PL198151B1 - Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie - Google Patents

Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie

Info

Publication number
PL198151B1
PL198151B1 PL344691A PL34469199A PL198151B1 PL 198151 B1 PL198151 B1 PL 198151B1 PL 344691 A PL344691 A PL 344691A PL 34469199 A PL34469199 A PL 34469199A PL 198151 B1 PL198151 B1 PL 198151B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
isothiazole
methylbenzyloxy
carboxylic acid
ureido
Prior art date
Application number
PL344691A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344691A1 (en
Inventor
Eric Robert Larson
Mark Carl Noe
Thomas George Gant
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL344691A1 publication Critical patent/PL344691A1/xx
Publication of PL198151B1 publication Critical patent/PL198151B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodne izotiazolu o ogólnym wzorze 1 w którym X 1 oznacza O lub S; R 1 oznacza C 1 -C 10 -alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grup a mono- lub di-C 1 -C 4 - -alkiloaminow a, w której C 1 -C 4 -alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezale znie wybranymi spo sród atomu chlorowca i C 1 -C 3 -alkilu, albo piperazynylo-C 2 -C 6 - -alkil, pirolidynylo-C 2 -C 6 -alkil lub piperydynylo-C 2 -C 6 -alkil, ka zdy piperazynylo-C 2 -C 6 -alkil, pirolidynylo- C 2 -C 6 -alkil lub piperydynylo-C 2 -C 6 -alkil jest ewentualnie podstawiony w pier scieniu C 1 -C 3 -alkilem, hy- droksy-C 1 -C 3 -alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1 -C 3 -alkil; a R 3 oznacza C 1 -C 8 -alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezale znie wybranymi spo sród atomu chlorowca i C 1 -C 3 -alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie. Nowe pochodne izotiazolu są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak raki, u ssaków.
Wiadomo, że komórka może stać się rakowata w wyniku transformacji fragmentu jej DNA w onkogen (to jest gen, którego aktywacja prowadzi do tworzenia złośliwych komórek nowotworowych). Wiele onkogenów koduje białka, które są nieprawidłowo działającymi kinazami tyrozynowymi zdolnymi do wywołania transformacji komórki. Alternatywnie nadmierna ekspresja genu normalnej protoonkogennej kinazy tyrozynowej może również prowadzić do zaburzeń proliferacyjnych, czasem o fenotypie złośliwym. Wykazano, że pewne kinazy tyrozynowe mogą być zmutowane lub ulegać nadekspresji w wielu rakach u ludzi, takich jak raki mózgu, pł uc, komórek płaskich nabł onka, pę cherza, ż o łądka, sutka, głowy i szyi, przełyku, narządów rodnych i tarczycy. Ponadto nadekspresja ligandu dla kinazy tyrozynowej może spowodować podwyższenie stanu aktywności receptora, co powoduje proliferację komórek nowotworowych lub komórek śródbłonka. Zatem sądzi się, że inhibitory receptora kinazy tyrozynowej, takie jak związki według wynalazku, będą użyteczne jako selektywne inhibitory wzrostu ssaczych komórek rakowych.
Wiadomo, że polipeptydowe czynniki wzrostu, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) o wysokim powinowactwie do ludzkiego receptora zawierającego domenę insertu kinazy (KDR) lub mysiego receptora płodowej kinazy wątrobowej 1 (FLK-1), są związane z proliferacją komórek śródbłonka, a zwłaszcza z powstawaniem i rozwojem naczyń. Patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT nr WO 95/21613 (opublikowana 17 sierpnia 1995 r.). Substancje, takie jak związki według wynalazku, które są zdolne do wiązania lub modulowania receptora KDR/FLK-1, mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń, takich jak cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposiego oraz rak jajników, sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, okrężnicy i naskórka.
Pochodne izotiazolu, użyteczne jako herbicidy, ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4059433 i 4057416 (FMC Corporation).
Wynalazek dotyczy pochodnych izotiazolu o ogólnym wzorze 1
w którym
X1 oznacza O lub S;
R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynyloC2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami;
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; a
R3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
2
Do korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, przy czym każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
PL 198 151 B1
Do szczególnie korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R1 jest wybrany spośród propylu, butylu, pentylu i heksylu, przy czym grupy R1 są ewentualnie podstawione grupą dimetyloaminową, hydroksylem i grupą etylo-(2-hydroksyetylo)aminową.
2
Do innych korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
1
Spośród powyższych związków korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu hydroksylem, hydroksymetylem i metylem.
3
Do jeszcze innych korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza benzyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
Spośród powyższych związków korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza benzyl podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród metylu, atomu fluoru, atomu chloru i atomu bromu.
Konkretne postaci według wynalazku obejmują następujące związki:
amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
PL 198 151 B1 amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
Wynalazek także dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, zdefiniowany wy ż ej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
Środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaka, przy czym takie zaburzenie hiperproliferacyjne stanowi rak, taki jak rak mózgu, pł uc, rak pł askokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych (takich jak jajniki) lub tarczycy. Środek farmaceutyczny służy ponadto do leczenia niekancerogennych zaburzeń hiperproliferacyjnych, takich jak łagodny rozrost skóry (np. łuszczyca) lub prostaty (np. łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)).
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób trzustki lub nerek (w tym proliferacyjnego zapalenia kłębuszków nerkowych i wywołanej cukrzycą choroby nerek) u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do zapobiegania implantacji blastocytu u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej angiogenezę nowotworową, przewlekłe zapalenie, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzina skóry, cukrzycę, retynopatię cukrzycową, fibroplazję pozasoczewkową, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniaka krwionośnego, glejaka, czerniaka, mięsaka Kaposi'ego i raki jajnika, sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy i naskórzaka.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanego wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka.
Korzystne jest zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej raki mózgu, płuc, rak płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, jajnika, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych lub tarczycy.
Ponadto korzystne jest zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia niekancerogennego zaburzenia hiperproliferacyjnego, a zwłaszcza do leczenia łagodnego rozrostu skóry (np. łuszczycy) lub prostaty (np. łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH)).
Związki według wynalazku można także stosować do leczenia chorób trzustki lub nerek u ssaka.
Ponadto związki według wynalazku można również stosować w celu zapobiegania zagnieżdżeniu się blastocytu u ssaka, oraz w leczeniu chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka, zwł aszcza do leczenia choroby wybranej z grupy obejmują cej nowotworową angiogenezę , chroniczne stany zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzinę skóry, cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, fibroplazja pozasoczewkowa, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposi'ego oraz rak jajnika, raka sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy i naskórzak.
Związki według wynalazku można także stosować jako środki antykoncepcyjne dla ssaków.
Pacjenci, którzy mogą być leczeni sposobami z użyciem związków o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmują np. pacjentów, u których zdiagnozowano łuszczycę, BPH, raka płuc, raka kości, raka trzustki, raka skóry, raka głowy i szyi, czerniaka skóry lub wewnątrzgałkoPL 198 151 B1 wego, raka macicy, raka jajnika, raka odbytu, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, nowotwory narządów rodnych (np. mięsaka macicy, raka jajowodów, raka trzonu macicy, raka szyjki macicy, raka pochwy lub raka sromu), chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wydzielniczego (np. raka tarczycy, przytarczyc lub gruczołów nadnerczy), raka tkanki miękkiej, raka cewki moczowej, raka penisa, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, nowotwory lite wieku dziecięcego, chłoniaki układu limfoidalnego, raka pęcherza, raka nerki lub moczowodu (np. raka komórek nerkowych, raka miedniczek nerkowych) lub nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego kręgosłupa, glejaki pnia mózgu lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, polegającego na tym, że (a) związek o wzorze 18
poddaje się działaniu związku o wzorze R3-X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R3 ma wyżej podane znaczenie, oraz na otrzymany związek działa się związkiem o wzorze R1R2NH, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie; albo (b) związek o wzorze 25
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku o wzorze R1R2NH, w którym 12
R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich, wybranych z grupy obejmującej:
PL 198 151 B1
Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich, wybranych z grupy obejmującej:
gdzie R3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca”, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy fluoru, chloru i bromu.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu okreś lenie „alkil” obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym, cyklicznym lub rozgałęzionym. Należy zdawać sobie sprawę, że w przypadku łańcuchów cyklicznych alkil zawiera co najmniej 3 atomy węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu okreś lenie „farmaceutycznie dopuszczalna(e) sól (sole)”, obejmuje sole grup kwasowych lub zasadowych, które mogą występować w związkach o wzorze 1. Te związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Do kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takich zasadowych związków o wzorze 1, należą kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pantotenian, wodorowinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentyzynian, fumaran, glukonian, glukuronian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Te związki o wzorze 1, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do przykładowych soli należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe.
Pewne związki o wzorze 1 zawierają centra asymetrii i z tego względu występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich izomerów optycznych i stereoizomerów związków o wzorze 1 oraz ich mieszanin. Związki o wzorze 1 mogą również występować jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin.
Zakresem wynalazku są objęte także izotopowo znaczone związki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, identyczne ze związkami o wzorze 1, z tym, że jeden lub większa liczba atomów została zastąpiona atomem o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby masowej zazwyczaj występującej w przyrodzie. Do przykładowych izotopów, które można wprowadzić do związków według wynalazku, należą izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, fluoru i chloru, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F i 36Cl. Związki według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków, które zawierają wyżej wspomniane izotopy i/lub inne izotopy innych atomów, są objęte zakresem wynalazku. Pewne izotopowo znaczone związki według wynalazku, np. takie, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H i 14C, są przydatne w testach rozkładu leku i/lub substratu w tkance. Trytowane, czyli 3H, oraz węgiel-14, czyli 14C, izotopy, są szczególnie korzystne z uwagi na łatwość wytwarzania i wykrywalność. Ponadto podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter, czyli 2H, mogą dostarczać pewnych terapeutycznych korzyści wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększonego okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenie wymaganej dawki, a tym samym mogą być korzystne w pewnych przypadkach. IzoPL 198 151 B1 topowo znaczone związki o wzorze 1 według wynalazku można ogólnie wytwarzać postępując zgodnie z procedurami ujawnionymi poniżej na schematach i/lub w przykładach oraz przepisach, przez zastąpienie łatwo dostępnym, izotopowym reagentem nie znaczonego izotopowo reagenta.
Związki o wzorze 1, zawierające wolne grupy aminowe, amidowe, hydroksylowe lub karboksylowe, można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasu lub łańcuch polipeptydowy dwóch lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych łączy się kowalencyjnie poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z wolną grupą aminową, hydroksylową lub grupą kwasu karboksylowego w związkach o wzorze 1. Reszty aminokwasowe obejmują, ale nie wyłącznie, 20 naturalnie występujących aminokwasów, zazwyczaj określanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioniny.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać takie proleki związków o wzorze 1. Ponadto w sposobach leczenia zakażeń bakteryjnych mogą znaleźć zastosowanie takie proleki związków o wzorze 1.
Wynalazek obejmuje również dodatkowe typy proleków. Przykładowo wolne grupy karboksylowe można przeprowadzać w pochodne stanowiące amidy lub estry alkilowe. Grupy amidowe i estrowe mogą wprowadzać grupy obejmujące, ale nie wyłącznie, eterowe, aminowe i karboksylowe grupy funkcyjne. Wolne grupy hydroksylowe można przeprowadzać w pochodne z użyciem takich grup jak, ale nie wyłącznie, półbursztyniany, estry fosforanowe, dimetyloaminooctany i grupy fosforyloksymetyloksykarbonylowe, jak to opisali D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Dotyczy to także karbaminianowych proleków grup hydroksylowych i aminowych, a także proleków węglanowych i estrów siarczanowych związków zawierających grupy hydroksylowe. Dotyczy to także przeprowadzania grup hydroksylowych w etery (acyloksy)metylowe i (acyloksy)etylowe, w których grupa acylowa może być w postaci estru alkilowego, ewentualnie podstawionego grupami, takimi jak funkcyjne grupy eterowe, aminowe i kwasu karboksylowego, albo w których grupę acylowa stanowi ester aminokwasu, jak to opisano powyżej. Proleki tego typu opisali R.P. Robinson i inni, J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć sposobami przedstawionymi poniżej. O ile nie zaznaczono inaczej, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
PL 198 151 B1
PL 198 151 B1
PL 198 151 B1
Związki według wynalazku łatwo wytwarza się sposobami przedstawionymi na schematach zilustrowanych powyżej oraz z zastosowaniem typowych procedur syntezy znanych fachowcom. Schemat 1 ilustruje kondensację malononitrylu z izocyjanianem, utlenianie siarką, alkilowanie związkiem zawierającym grupę R3 oraz uwodnianie nitrylu prowadzące do związku końcowego. W etapie 1 schematu 1 związek o wzorze 4 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 3 i związek o wzorze 2 (R1 i R3 nie oznaczają atomów wodoru, ale poza tym mają wyżej podane znaczenie) odpowiednią mocną zasadą, taką jak zasada alkoholanowa, korzystnie etanolan sodu, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, korzystnie etanol, w temperaturze od -20°C do 50°C, korzystnie 0°C-25°C, przez okres czasu od około 12 do 24 godzin. W etapie 2 schematu 1 związek o wzorze 5 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 4 siarką (od około 1 równoważnika do nadmiaru) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik alkoholowy, korzystnie metanol, w temperaturze 25°C-80°C, korzystnie około w 65°C, przez okres czasu od około 12 do 48 godzin, korzystnie około 24 godziny. W etapie 3 schematu 1 związek o wzorze 6 można wytworzyć przez podziałanie na 3 związek o wzorze 5 związkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek takiego związku, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuraPL 198 151 B1 nie (THF) lub N,N-dimetyloformamidzie (DMF), użytym w ilości od około 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości nieznacznie przekraczającej 1 równoważnik, i w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa zasada aminowa, korzystnie diizopropyloetyloamina, przez okres czasu od około 12 do 48 godzin, korzystnie około 24 godziny, w temperaturze 0°C-80°C, korzystnie w około 25°C. W etapie 4 schematu 1 związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza S) można wytworzyć przez poddawanie związku o wzorze 6 działaniu silnie kwasowych warunków, np. działaniu stężonego kwasu siarkowego, przez okres czasu od około 1 do 12 godzin, korzystnie około 1,5 godziny, w temperaturze 25°C-100°C, korzystnie około 25°C, albo działaniu warunków zasadowych, np. działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10%), przez okres czasu 6-24 godzin, w temperaturze 25°C-120°C, korzystnie w około 100°C.
Schemat 2 ilustruje inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza S. W etapie 1 schematu 2 związek o wzorze 7 moż na wytworzyć przez kondensację związku o wzorze 3 z izotiocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izotiocyjanian etoksykarbonylu, w obecnoś ci mocnej zasady, takiej jak zasada alkoholanowa, korzystnie etanolan sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik alkoholowy, korzystnie etanol, przez okres czasu 12-24 godzin, w temperaturze od około 0°C do 30°C. W etapie 2 schematu 2 związek o wzorze 8 można wytworzyć drogą utleniającej cyklizacji związku o wzorze 7 przez podziałanie na związek o wzorze 7 około 1 równoważnikiem siarki w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze od około 50°C do 80°C, korzystnie w około 65°C, przez okres czasu 24-48 godzin. W etapie 3 schematu 2 związek o wzorze 9 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 8 związkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek takiego związku, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze 25°C-40°C przez okres czasu 12-24 godzin. W etapie 4 schematu 2 związek o wzorze 10 można wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze 9 odpowiednio mocnym kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy, w temperaturze 80°C-120°C przez okres czasu od około 6 do 18 godzin. W etapie 5 schematu 2 związek o wzorze 11 (w którym Ph oznacza fenyl) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 10 chloromrówczanem arylu lub alkilu, takim jak chloromrówczan fenylu, odpowiednią mocną zasadą, taką jak pirydyna, w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF lub CH2Cl2, w temperaturze 25°C-40°C, przez okres czasu 12-24 godzin. W etapie 6 schematu 2, związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza S) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 11 nadmiarem (od około 1,1 do 6 równoważników) pierwszo- lub drugorzędowej aminy o wzorze R1R2NH w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub mieszanina THF/DMF, w temperaturze 23°C-60°C przez okres czasu 6-24 godzin.
Schemat 3 ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza 0. Związek wyjściowy o wzorze 4 można wytworzyć w sposób opisany powyżej w odniesieniu do schematu 1. W etapie 1 schematu 3 na roztwór soli o wzorze 4 w obojętnym rozpuszczalniku zawierającym wodę lub, korzystnie, w samej wodzie, działa się środkiem utleniającym, korzystnie nadtlenkiem wodoru. Mieszaninę utrzymuje w warunkach temperatury i czasu wystarczających do doprowadzenia do rozpuszczenia i cyklizacji, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 15 minut, po czym chłodzi się ją i otrzymuje związek o wzorze 12. W etapie 2 schematu 3 związek o wzorze 12 dodaje się do roztworu kwasu, korzystnie stężonego kwasu siarkowego, po czym dodaje się wody w ilości wystarczającej do osiągnięcia uwodnienia, korzystnie około 10 równoważników, i całość miesza się w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu wystarczający do osiągnięcia uwodnienia, korzystnie przez noc. Następnie na mieszaninę działa się wodą lub, korzystnie, lodem, i otrzymuje się związek o wzorze 13. W etapie 3 schematu 3 na związek o wzorze 13 działa się zasadą, korzystnie t-butanolanem potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia. Do tej mieszaniny dodaje się związku elektrofilowego zawierającego grupę R3, takiego jak halogenek lub sulfonian alkilu zawierający grupę R3, korzystnie jodek lub bromek takiego związku. Mieszaninę reakcyjną miesza się aż do zakończenia reakcji, ustalonego na podstawie analizy metodą TLC i otrzymuje się zwią zek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza 0).
Schemat 4 ilustruje inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza S. W etapie 1 schematu 4 postępuje się zgodnie z procedurą, którą podali M. Yokoyama i K. Sato, Synthesis, 813 (1988). Następnie na związek o wzorze 3 działa się alkilotiolem, takim jak merkaptan 4-metoksybenzylowy, i odpowiednio mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak mieszanina alkohol/woda, korzystnie mieszanina 1:1 etanol/woda, w temperaturze od -10°C do 30°C, korzystnie w około 0°C, przez okres czasu 2-6 godzin, korzystnie przez około
PL 198 151 B1 godziny, i otrzymuje się związek o wzorze 14. W etapie 2 schematu 4 związek o wzorze 15 (Ph oznacza fenyl) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 14 izotiocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izotiocyjanian fenoksykarbonylu, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, w temperaturze około 0°C przez około 12-36 godzin. W etapie 3 schematu 4 związek o wzorze 16 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 15 środkiem utleniającym, takim jak brom lub jod, korzystnie jod, oraz łagodną zasadą, taką jak pirydyna, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, przez około 1 godzinę w około 0°C. W etapie 4 schematu 4 związek o wzorze 17 moż na wytworzyć przez odbezpieczenie grupy 4-metoksybenzylowej w wyniku podział ania na związek o wzorze 16 octanem rtęciowym, w ilości około 1 równoważnika, w obecności kwasu, korzystnie kwasu trifluorooctowego (TFA), nadmiarem anizolu, korzystnie 10 równoważników, w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia, przez okres czasu 10-24 godzin. W etapie 5 schematu 4 związek o wzorze 18 można wytworzyć przez uwodnienie związku o wzorze 17 odpowiednio mocnym kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy, w temperaturze 15°C-80°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu 12-24 godzin, korzystnie 18 godzin. W etapie 6 schematu 4, związek o wzorze 1 moż na wytworzyć przez podział anie na zwią zek o wzorze 18 zwią zkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek związku, oraz odpowiednio mocną zasadą, taką jak diizopropyloetyloamina, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, w temperaturze 0°C-50°C, korzystnie w 25°C, przez okres czasu 12-24 godzin. Nastę pnie na otrzymany związek działa się pierwszo lub drugorzędową aminą o wzorze R1R2NH (około 1,1-6 równoważników) w mieszaninie THF/DMF, w temperaturze 25°C-65°C przez okres czasu 18-36 godzin.
Schemat 5 ilustruje inny sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X1 oznacza O. W etapie 1 schematu 5 mieszaninę tiocyjanianu, korzystnie tiocyjanianu potasu, w oboj ę tnym rozpuszczalniku, korzystnie w octanie etylu, miesza się, korzystnie intensywnie, w atmosferze obojętnej, przez noc, w celu otrzymania soli w postaci proszku. Następnie na tę mieszaninę działa się chloromrówczanem arylu o wzorze 19 (Ph oznacza fenyl) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od -40°C do temperatury otoczenia, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji, korzystnie przez około 8 godzin. Stały produkt uboczny odsącza się, a produkt utrzymuje się w stanie ochł odzonym, korzystnie w temperaturze nie wyż szej niż temperatura otoczenia. Produkt rozpuszcza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, i usuwa się dodatkową ilość nierozpuszczalnego produktu ubocznego. Po zatężeniu produkt ponownie rozpuszcza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w heksanie, i usuwa się dodatkową ilość nierozpuszczalnego produktu ubocznego. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 20. W etapie 2 schematu 5 na roztwór kwasu, korzystnie HCl w eterze, działa się związkiem o wzorze 3. Po rozpuszczeniu roztwór chłodzi się, korzystnie do 10°C, i dodaje się alkoholu, korzystnie alkoholu benzylowego. Po dodatkowym mieszaniu mieszaninę utrzymuje się w danej temperaturze, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji do końca, zazwyczaj przez około 4 dni, i otrzymuje się związek o wzorze 21. W etapie 3 schematu 5 na roztwór związku o wzorze 21 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturze od -40°C do temperatury otoczenia, korzystnie w 0°C, działa się roztworem związku o wzorze 20 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, w celu doprowadzenia do zajścia reakcji. Następnie mieszaninę utrzymuje się w temperaturze odpowiedniej do zwiększenia stopnia zestalenia się produktu, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do uzyskania maksymalnej wydajności, korzystnie przez około 2 dni. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 22 (Bn oznacza benzyl). W etapie 4 schematu 5 związek o wzorze 22 roztwarza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w 0°C, po czym działa się na niego zasadą, korzystnie pirydyną, oraz środkiem utleniającym, korzystnie roztworem bromu lub jodu w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze wystarczającej do zajścia reakcji, korzystnie w 0°C przez około 1 godzinę, a potem przez kolejną godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę odstawia się w temperaturze odpowiedniej do zwiększenia stopnia zestalenia się produktu, korzystnie w 5°C, na wystarczający okres czasu, korzystnie na noc. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 23. W etapie 5 schematu 5 uwodnienie i odbezpieczanie związku o wzorze 23 przeprowadza się przez podziałanie kwasem, korzystnie stężonym kwasem siarkowym. Gdy związek o wzorze 23 zawiera wystarczającą ilość wody z poprzedniego etapu, nie wprowadza się dodatkowej ilości wody. Gdy związek o wzorze 23 jest suchy, wprowadza się dodatkową ilość wody, koPL 198 151 B1 rzystnie około 10 równoważników. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji do końca, o czym świadczy zazwyczaj całkowite rozpuszczenie, korzystnie przez około 3 godziny. Po zajściu reakcji do końca dodaje się więcej kwasu siarkowego w celu zapewnienia całkowitej przemiany. Na mieszaninę działa się następnie wodą lub, korzystnie, lodem, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 24. W etapie 6 schematu 5 związek o wzorze 24 łączy się z trójwartościową fosfiną, korzystnie z trifenylofosfiną, oraz alkoholem zawierającym grupę R3, działa się pochodną azodikarboksylanu, korzystnie azodikarboksylanem diizopropylu, i mieszanie kontynuuje się przez co najmniej 1 minutę. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 25. W etapie 7 schematu 5 na mieszaninę związku o wzorze 25 w odpowiednim oboję tnym rozpuszczalniku, korzystnie w THF, dział a się żądaną amin ą o wzorze R1R2NH i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wystarczającej do zajścia reakcji, zazwyczaj 0°C-100°C, korzystnie 50°C-70°C, przez okres czasu od 1 godziny do 48 godzin, korzystnie przez noc. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza O).
Związki według wynalazku mogą mieć asymetryczne atomy węgla. Takie mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielić na ich poszczególne diastereoizomery w oparciu o różnice w ich właściwościach fizykochemicznych sposobami znanymi fachowcom, np. drogą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej. Enancjomery można rozdzielić poprzez przeprowadzenie mieszanin enancjomerycznych w mieszaninę diastereoizomeryczną drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. alkoholem), rozdzielenie diastereoizomerów i przeprowadzenie (np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszelkie takie izomery, w tym mieszaniny diastereoizomerów i czyste enancjomery, uważa się za objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z wieloma róż nymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole, gdy mają być podawane ssakowi, muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, często pożądane jest w praktyce wstępne wyodrębnienie związku o wzorze 1 z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna i którą następnie po prostu ponownie przeprowadza się w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym wolną zasadę przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjn ą z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zwi ą zków w postaci zasady łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek w postaci zasady zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika otrzymuje się żądaną sól w postaci stałej. Żądaną sól z kwasem można wytrącić z roztworu wolnej zasady w dowolnym rozpuszczalniku organicznym przez dodanie do roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki o wzorze 1, które mają charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli należą przykładowo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad, które stosuje się jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad ze związkami kwasowymi o wzorze 1. Do takich nietoksycznych soli zasad należą sole pochodzą ce od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. Sole takie można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je również wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i alkoholanu żądanego metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyż ej. W każ dym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne iloś ci reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i osiągnięcie maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego.
Wynalazek obejmuje również swym zakresem związki identyczne ze związkami o wzorze 1, w których jeden lub wię ksza liczba atomów wodoru lub wę gla zastą piona jest ich izotopami. Takie związki są przydatne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w testach wiązania. Konkretne zastosowania w badaniach obejmują testy wiązania radioligandu, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo. Radioznaczone postacie związków o wzorze 1 obejmują zwią zki zawierające tryt i izotop 14C.
PL 198 151 B1
Aktywność in vitro związków o wzorze 1 w hamowaniu receptora KDR/VEGF można określić drogą następującej procedury.
Zdolność związków według wynalazku do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej można mierzyć z użyciem zrekombinowanego enzymu w próbie, w której mierzy się zdolność związków do hamowania fosforylacji substratu egzogennego, poly-GluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Domenę kinazową ludzkiego receptora KDR/VEGF (aminokwasy 805-1350) eksprymuje się w komórkach owadzich Sf9 jako białko fuzyjne transferazy S glutationowej (GST) z użyciem bakulowirusowego układu ekspresji. Białko oczyszcza się z lizatów tych komórek z użyciem kolumn agarozowych z powinowactwem do glutationu. Oznaczenie enzymu wykonuje się na płytkach 96-studzienkowych, które są powleczone substratem PGT (0,625 μg PGT na studzienkę). Badane związki rozcieńcza się dimetylosulfotlenkiem (DMSO), a następnie nanosi się na płytki PGT, tak aby stężenie końcowe DMSO w próbie wynosiło 1,6% (obj./obj.). Zrekombinanowany enzym rozpuszcza się w buforze do fosforylacji (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakcję inicjuje się przez dodanie ATP do stężenia końcowego 10 gM. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej z wytrząsaniem, mieszaninę odsysa się i płytki przemywa się buforem do przemywania (PBS zawierający 0,1% Tween-20). Ilość fosforylowanego PGT oznacza się drogą inkubacji ze sprzężonym z HRP (HRP oznacza peroksydazę chrzanową) przeciwciałem PY-54 (Transduction Labs), wywoływane peroksydazą TMB (TMB oznacza 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę) i mieszaninę reakcją oznacza się ilościowo z użyciem czytnika BioRad™ Microplate przy 450 nM. Hamowanie aktywności enzymatycznej kinazy przez badany związek wykrywa się jako zmniejszoną absorbancję, a stężenie związku wymagane do 50% hamowania sygnału podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Aby zmierzyć zdolność związków do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej KDR dla całej długości białka, które występuje w zawartości komórki, można użyć komórek śródbłonka aorty świni (PAE) transfekowanych ludzkimi KDR (Waltenberger i inni, J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994). Komórki wysiewa się i pozwala się by przyczepiły się do 96-studzienkowych płytek w tej samej pożywce (Ham'a F12) z 10% FBS (płodowa surowica bydlęca). Następnie zasilone komórki przemywa się, dodaje pożywkę zubożoną w surowicę, która zawiera 0,1% (obj./obj.) albuminy surowicy bydlęcej (BSA) i pozwala na inkubację przez 24 godziny. Bezpośrednio przed dodaniem związku komórki zasila się pożywką zubożoną w surowicę (bez BSA). Badane związki rozpuszcza się w DMSO, rozcieńcza pożywką (końcowe stężenie DMSO wynosi 0,5% (obj./obj.). W dwóch ostatnich godzinach inkubacji, dodaje się VEGF165 (końcowe stężenie wynosi 50 ng/ml) do pożywki i prowadzi się inkubację przez 8 minut. Komórki przemywa się i poddaje lizie w buforze HNTG (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% Triton™ X-100, 10% gliceryna, 0,2 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotoniny, 2 mM pirofosforan sodu, 2 mM ortowanadan sodu). Zakres fosforylacji KDR mierzy się w teście ELISA. Na płytki o 96 studzienkach nanosi się w ilości 1 μg na studzienkę przeciwkrólicze przeciwciało kozie. Niezwiązane przeciwciało zmywa się z płytki, a pozostałe miejsca blokuje się buforem Superblock (Pierce) przed dodaniem przeciwciała przeciw-flk-1 C-20 (0,5 gg na płytkę, Santa Cruz). Jakiekolwiek niezwiązane przeciwciało zmywa się z płytki przed dodaniem lizatu komórki. Po 2 godzinach inkubacji lizatu z przeciwciałem flk-1, fosfotyrozynę związaną z KDR oznacza się ilościowo przez wywołanie przeciwciałem PY-54 sprzężonym z HRP i TMB, jak wyżej opisano. Zdolność związków do 50% hamowania reakcji autofosforylacji stymulowanej VEGF względem prób kontrolnych stymulowanych VEGF podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Zdolność związków do hamowania mitogenezy w ludzkich komórkach śródbłonka mierzy się jako ich zdolność do hamowania wbudowywania się 3H-tymidyny do komórek HUVE (komórki śródbłonkowe ludzkiej żyły pępkowej, Clonetics™). Tę próbę dobrze opisano w literaturze (Waltenberger J. i inni, J. Biol. Chem. 269:26988, 1994; Cao Y. i inni, J. Biol. Chem. 271:3154, 1996). Krótko mówiąc, na płytki 24-studzienkowe powleczone kolagenem nanosi się 104 komórek i pozwala się by komórki przyczepiły się. Komórki ponownie zasila się w pożywce wolnej od surowicy i w 24 godziny później działa się na nie związkiem w różnych stężeniach (przygotowanym w DMSO, stężenie końcowe DMSO w próbie wynosi 0,2% obj./obj.) i 2-30 ng/ml VEGF165. W trakcie ostatnich 3 godzin 24 godzinnego działania związku, komórki wytrząsa się z 3H tymidyną (NEN, 1 μ Ci na studzienkę). Następnie pożywkę usuwa się i komórki intensywnie przemywa się lodowato-chłodnym zrównoważonym roztworem soli Hank'a, po czym dwukrotnie lodowato-chłodnym kwasem trichlorooctowym (10% obj./obj.). Komórki poddaje się lizie przez dodanie 0,2 ml 0,1N NaOH, a lizaty przenosi się do fiolek do scyntylacji. Następnie studzienki przemywa się z użyciem 0,2 ml 0,1N HCl, a płyn z przemycia dodaje się do fiolek. Zakres wbudowania 3H tymidyny mierzy się na drodze pomiarów scyntylacyjnych. Zdolność
PL 198 151 B1 związków do 50% hamowania wbudowania względem próby kontrolnej (działanie VEGF z samym DMSO jako nośnikiem) podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Aktywność in vivo związków o wzorze 1 można określić jako stopień hamowania czynnika wzrostu nowotworu przez związek badany względem próby kontrolnej. Działania hamujące wzrost nowotworu dla różnych związków mierzy się według metody Corbetta T. H. i inni, „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975), oraz Corbett, T. H. i inni, „A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Część 2), 5, 169-186 (1975), z niewielkimi modyfikacjami. Nowotwory wywołuje się w lewym boku przez iniekcję podskórną 1 x 106 wyhodowanych komórek nowotworowych w logarytmicznej fazie wzrostu w postaci zawiesiny w 0,1-0,2 ml PBS. Po upływie wystarczającego czasu nowotwory stają się namacalne (5-6 mm średnicy) i zwierzętom badanym (myszom bez grasicy) podaje się związek czynny (przygotowany przez rozpuszczenie w odpowiednim rozcieńczalniku, np. w wodzie lub w 5% roztworze Gelucire™ 44/14 rn PBS) śródotrzewnowo (ip) lub doustnie (po) raz lub dwa razy dziennie przez 5-10 kolejnych dni. Aby określić działanie przeciwnowotworowe, dokonuje się pomiaru nowotworu w milimetrach z użyciem suwmiarki Vernier Caliper wzdłuż dwóch średnic i oblicza się objętość nowotworu (w mm3) ze wzoru: Waga nowotworu = (długość x [szerokość]2)/2, według metod Gerana R.L i inni „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, Wydanie trzecie, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Miejsce z boku wszczepionego nowotworu dostarcza powtarzalnych zależności dawka/odpowiedź w przypadku wielu środków chemioterapeutycznych, a sposób pomiaru (średnica guza) stanowi prawidłową metodę oceny szybkości wzrostu nowotworu.
Podawanie związków według wynalazku (w dalszym ciągu opisu „związek czynny (związki czynne)”) można zrealizować dowolnym sposobem, który umożliwia dostarczanie związków do miejsca działania. Te sposoby obejmują drogi podawania doustnego, do dwunastnicy, przez iniekcję pozajelitową (w tym dożylną, podskórną, domięśniową, donaczyniową lub infuzję), miejscowego i doodbytniczego.
Ilość podawanego związku czynnego będzie zależeć od leczonego pacjenta, ostrości zaburzenia lub stanu, szybkości podawania i osądu lekarza przepisującego lek. Jednakże skuteczne dawkowanie mieści się w zakresie od około 0,001 do około 100 mg/kg wagi ciała/dzień, korzystnie około 1 do około 35 mg/kg/dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Dla 70 kg człowieka ta ilość będzie wynosić od około 0,05 do około 7 g/dzień, korzystnie około 0,2 do około 2,5 g/dzień. W pewnych przypadkach poziomy dawki poniżej dolnej granicy wyżej wspomnianego zakresu mogą być odpowiedniejsze, podczas gdy w innych przypadkach jeszcze większe dawki można stosować bez powodowania żadnych ubocznych skutków szkodliwych, pod warunkiem, że takie większe dawki najpierw podzielone są na kilka mniejszych dawek do podawania przez cały dzień.
Związek czynny można stosować w leczeniu jako jedną substancję bądź można podawać jeden lub większą liczbę innych substancji przeciwnowotworowych, np. wybranych spośród inhibitorów mitotycznych, np. winblastyny; środków alkilujących, np. cisplatyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; antymetabolitów, np. 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika, albo np. jednego z korzystnych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; antybiotyków interkalacyjnych, np. adriamycyny i bleomycyny; enzymów, np. interferonu; oraz antyhormonów, np. antyestrogenów, takich jak Nolvadex™ (tamoksyfen) lub np. antyandrogenów, takich jak Casodex™ (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionoanilid). Takie skojarzone leczenie można osiągnąć przez równoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie poszczególnych środków leczniczych.
Środek farmaceutyczny może być np. w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszek, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, roztwory, zawiesiny, do iniekcji pozajelitowej, w postaci jałowego roztworu, zawiesiny lub emulsji, do miejscowego podawania w postaci maści lub kremu, względnie do podawania doodbytniczego w postaci czopków. Środek farmaceutyczny może być w postaci odpowiednich jednostek dawkowych do podawania jednorazowo w ściśle określonych dawkach. Środek farmaceutyczny będzie zawierać znany noś nik farmaceutyczny lub zaróbkę i związek według wynalazku jako składnik czynny. Ponadto może zawierać inne środki medyczne lub farmaceutyczne, nośniki, substancje pomocnicze, itp.
PL 198 151 B1
Do przykładowych postaci do podawania pozajelitowego należą roztwory lub zawiesiny związków czynnych w jałowych roztworach wodnych, takich jak np. wodny roztwór glikolu propylenowego lub dekstrozy. Takie postacie dawkowane mogą być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby.
Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Środki farmaceutyczne mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowo-zapachowe, wypełniacze, zaróbki itp. Zatem tabletki do podawania doustnego zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, można stosować łącznie z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, oraz ze środkami wiążącymi, takimi jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często użyteczne w celach tabletkowania. Stałe kompozycje podobnego rodzaju można również stosować w miękkich i twardych napełnionych kapsułach żelatynowych. Korzystne stosowane w nich substancje obejmują laktozę czyli cukier mlekowy i glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy są pożądane zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego, związek czynny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub środkami dyspergującymi, łącznie z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich połączenia.
Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych z określoną ilością związku czynnego są znane lub będą oczywiste dla fachowców. Przykładowo patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, wydanie 15 (1975).
Poniższe przykłady i przepisy ilustrują i przedstawiają przykładowe związki według wynalazku i sposoby wytwarzania takich związków.
Przepis 1
Izotiocyjanian dimetylokarbamoilu
W trzylitrowej, trójszyjnej kolbie wyposaż onej w mieszadło mechaniczne, umieszczono chlorek dimetylokarbamylu (250 ml, 2,70 mola) w bezwodnym acetonitryl (1,5 litra) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie dodano porcjami tiocyjanianu potasu (270 g, 2,8 mola, wstępnie wysuszonego w 160°C pod wysoką próżnią przez 3 godziny) w ciągu 1 godziny, zachowując ostrożność, gdyż na początku dodawania każdej porcji następowało intensywne wydzielanie się pęcherzyków gazu. Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodatkowo przez 1 godzinę. Płaszcz grzejny usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia dodatkowo przez 2,5 godziny, po czym wstawiono ją na noc do zamrażarki. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia niepożądanej substancji stałej i przesącz zatężono. Do otrzymanego oleju dodano eteru (1 litr) i stałą i gęstą substancję odrzucono. Przesącz ponownie zatężono i otrzymano żądany produkt w postaci mętnego, pomarańczowego oleju (204 g, 1,57 mola, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
2,2-Dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolan sodu
Do 1 M roztworu etanolanu sodu w etanolu (otrzymanego przez podziałanie na 110 ml bezwodnego etanolu 2,5 g (0,11 mola) sodu) dodano malononitrylu (7,2 g, 0,11 mola) w 0°C. Dodano izotiocyjanianu dimetylokarbamoilu (14,3 g, 0,110 mola) i otrzymaną mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano heksanów i całość zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Pozostałość roztarto z heksanami, odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 20 g (83%)
2,2-dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolanu sodu w postaci bezbarwnej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
3-(4-Cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznik
Mieszaninę 2,2-dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolanu sodu (5,0 g, 23 mmole), siarki (0,734 g, 23 mmole) i 46 ml metanolu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono wodą i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dwa razy octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1 M HCl (w wodzie) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Stałą pozostałość zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,0 g (40%) 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika w postaci żółtej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]-.
PL 198 151 B1
Ogólny sposób alkilowania 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika Do mieszaniny 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika (0,20 g, 0,88 mmola), odpowiedniego chlorku alkilu, bromku alkilu lub jodku alkilu (0,90 mmola) i THF lub DMF dodano diizopropyloetyloaminy (0,116 g, 0,90 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 1M HCl w wodzie i octan etylu. Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przesączono przez mały wkład z żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną octan etylu-heksany (1:1), w wyniku czego otrzymano alkilowany produkt.
3-(4-Cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznik
Postępując zgodnie z powyższą ogólną procedurą i stosując jodoheksan (0,19 g, 0,90 mmola) jako jodek alkilu otrzymano 0,14 g (51%) 3-(4-cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika w postaci bezbarwnej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI. m/z): 313 [M+H]+.
P r z y k ł a d 1
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heksylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę 3-(4-cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika (0,09 g, 0,29 mmola) i stężonego kwasu siarkowego (0,18 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,076 g (78%) amidu kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heksylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stał ej: 1H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 7,08 (bs, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6, 9 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 331 [M+H]+.
Przepis 2
2,2-Dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenotiolan sodu
Metaliczny sód (1,01 g, 44 mmole) rozpuszczono w 40 ml etanolu w temperaturze otoczenia.
Otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano malononitrylu (2,91 g, 44 mmole). Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu do 0°C, dodano izotiocyjanianu etoksykarbonylu (5,77 g, 44 mmole) i mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość doprowadzono do zestalenia się w wyniku powtarzanego rozcieńczania heksanem i zatężania pod próżnią. Otrzymaną żółtą substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 10,74 g (100%) 2,2-dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenetiolanu sodu w postaci jasnożółtej substancji stałej, która zawierała 0,5 równoważnika molowego etanolu, co wykazała spektroskopia 1H NMR. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t, 0,5 H, J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na]+.
4-Cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolan sodu
Mieszaninę 2,2-dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenotiolanu sodu (3,3 g, 15 mmoli), siarki (0,48 g, 15 mmoli) i metanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią, a gumowatą pozostałość roztarto dwa razy z mieszaniną 10:1 eter-octan etylu, w wyniku czego otrzymano 2,6 g (69%) 4-cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolanu sodu w postaci żółtej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na]-.
Ester etylowy kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Mieszaninę 4-cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolanu sodu (5,0 g, 20 mmoli), 1-jodopentanu (4,0 g, 20 mmoli) i tetrahydrofuranu (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego z użyciem mieszaniny 1:1 octan etylu-heksan jako eluentu. Przesącz zatężono i pozostałość poddano rekrystalizacji z zimnej mieszaniny metanolu z wodą, w wyniku czego otrzymano 2,5 g (42%) estru etylowego kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Dodatkowe 0,5 g (8,4%) produktu otrzymano w wyniku zatężenia ługu macierzy18
PL 198 151 B1 stego i oczyszczania metodą chromatografii krążkowej (płytka 4 mm, 4:1 heksan-octan etylu). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 312 [M+Na]+.
Amid kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę estru etylowego kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego (2,7 g, 9,0 mmoli) i stężonego kwasu siarkowego (5 ml) ogrzewano w 100°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,2 g (100%) amidu kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego w postaci żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego Do roztworu amidu kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego (2,2 g,
9,0 mmola) w 36 ml tetrahydrofuranu dodano pirydyny (0,90 g, 11 mmoli) i chloromrówczanu fenylu (1,7 g, 11 mmoli). Po mieszaniu przez 3 godziny dodano więcej pirydyny (0,15 g, 1,9 mmola) i chloromrówczanu fenylu (0,29 g, 1,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano 2 x CH2Cl2, 1 x octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcierano przez 12 godzin z eterem-heksanem i otrzymaną substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,6 g (79%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
P r z y k ł a d 2
Amid kwasu 3-pentylosulfanylo-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylo-propylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,10 g, 0,27 mmola) i 1 ml tetrahydrofuranu dodano N-3-aminopropylopirolidyny (0,175 g,
1,4 mmola). Po mieszaniu przez 72 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do 1M NaOH, wyekstrahowano dwa razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii krążkowej (płytka 2 mm, 3% etanol-CH2Cl2 - 30% etanol-CH2Cl2 zawierający 0,5% NH4OH), a następnie zatężenia i ucierania pozostałości z eterem-heksanem otrzymano 0,076 g (78%) amidu kwasu 3-pentylosulfanylo-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4 - 1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
Przepis 3
Sól sodowa 3-(4-cyjano-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika
Do roztworu soli sodowej 3-(2,2-dicyjano-1-merkaptowinylo)-1,1-dimetylomocznika (30 g,
137 mmoli) w wodzie (300 ml) dodano w temperaturze otoczenia nadtlenku wodoru (14 ml 10 M roztworu). Mieszanina rozgrzała się i zgęstniała w wyniku wytrącenia się substancji stałej, tak że dodano więcej wody (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, co doprowadziło do całkowitego rozpuszczenia, po czym ochłodzono ją do temperatury otoczenia. Po 1 godzinie w temperaturze otoczenia mieszaninę zatężono do stałej masy (35 g, >100% z uwagi na zawartość wody) i zastosowano natychmiast w następnym etapie.
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-hydroksyizotiazolo-4-karboksylowego
Substancję stałą otrzymaną w poprzednim etapie (35 g) dodano do stężonego kwasu siarkowego (150 ml), po czym dodano wody (5 ml) i całość mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano lodu (500 g) i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przez placek filtracyjny przepuszczano powietrze przez noc. Substancję stałą pokruszono w moździerzu i trzymano pod wysoką próżnią do stałej masy (21,7 g, 94,2 mmola, 69% z 2 etapów).
P r z y k ł a d 3
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heptyloksyizotiazolo-4-karboksylowego
Do zawiesiny amidu kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-hydroksyizotiazolo-4-karboksylowego (200 mg, 0,87 mmola) w DMF (5 ml) dodano KO-tBu (107 mg, 0,96 mmola) w temperaturze otoczenia,
PL 198 151 B1 co spowodowało całkowite rozpuszczenie. Następnie dodano 1-jodoheptanu (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia aż do całkowitego zaniku związków wyjściowych, co ustalono metodą TLC z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu/metanol/kwas octowy (48/48/2/2) jako eluenta. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie w wyparce obrotowej pod wysoką próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i metanolu, po czym poddano ją oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej (płytka 2 mm) z użyciem tego samego eluenta, jak w przypadku TLC, w wyniku czego otrzymano 2 składniki. Bardziej polarny produkt zidentyfikowano jako N-alkilowany addukt (102 mg, 0,311 mmola, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H), 1,64-1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Mniej polarny produkt stanowił O-alkilowany addukt (134 mg, 0,408 mmola, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,50 (m, 8H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H, nakłada się na pik CDCl3), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI. m/z); 329 [M+H]+.
Przepis 4
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-cyjanotioacetimidowego
Do roztworu wodorotlenku sodu (13 g, 0,32 mola) w 750 ml mieszaniny 1:1 etanol-woda w 0°C dodano 4-metoksybenzylomerkaptanu (50 g, 0,324 mola) i malononitrylu (21 g, 0,324 mola). Po mieszaniu przez 3 godziny w 0°C, mieszaninę rozcieńczono 500 ml nasyconego wodnego roztworu NH4Cl, rozcieńczono 4 litrami wody i przesączono. Substancję stałą przemyto eterem, po czym przesącz rozcieńczono równą objętością heksanu i przesączono. Połączone substancje stałe wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 43 g (60%) estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjanotioacetimidowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego
Do roztworu estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjanotioacetimidowego (42 g, 0,19 mola) w 191 ml octanu etylu w 0°C dodano izotiocyjanianu fenoksykarbonylu (34 g, 0,19 mola) i mieszaninę mieszano w 0°C przez 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem i przesączono. Substancję stałą przemyto eterem, zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 56 g (73%) estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) 7,28 - 6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 (M-H)+.
Ester fenylowy kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do mieszaniny estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego (11 g, 28 mmoli) i octanu etylu (250 ml) dodano, w 0°C, pirydyny (4,4 g, 55 mmoli). Roztwór jodu (7,0 g, 28 mmoli) w 350 ml octanu etylu wkroplono w ciągu 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę, dodano 200 ml 1 M HCl i mieszaninę przesączono, w wyniku czego otrzymano 7,0 g (64%) estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Przesącz wyekstrahowano 1 litrem octanu etylu i fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano dodatkowo 2,8 g (26%) estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
Ester fenylowy kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (1,0 g, 2,5 mmola), kwasu trifluoroctowego (26 ml) i anizolu (2,7 g, 25 mmoli) w 0°C dodano octanu rtęciowego (0,80 g, 2,5 mmola). Mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po zatężeniu pod próżnią mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Siarkowodór powoli przepuszczano w postaci pęcherzyków, aż do całkowitego wytrącenia soli rtęci. Mieszaninę rozcieńczono solanką, wyekstrahowano 3 x 200 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przesączono przez celit, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod
PL 198 151 B1 próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,70 g (100%) estru fenylowego kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [M-H]-.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,70 g,
2,5 mmola), 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolu (BHT) (jeden kryształ) i stężonego kwasu siarkowego (3 ml) mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 x octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu w 0°C i dodano 0,096 g (2,5 mmola) NaBH4. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę zakwaszono 1 M HCl, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,60 g (81%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci żółtej substancji stałej, 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0-10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
P r z y k ł a d 4
Amid kwasu 5-[3-(3-chloro-4-fluorobenzylo)ureido]-3-(4-metylobenzylosulfanylo)izotiazolo-4-karboksylowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,075 g, 0,25 mmola) w 0,5 ml DMF dodano chlorku 4-metylobenzylu (0,036 g, 0,25 mmola), a następnie N,N-diizopropyloetyloaminy (0,033 g, 0,25 mmola). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia dodano tetrahydrofuranu (1 ml), a następnie 3-chloro-4-fluorobenzyloaminy (0,081 g, 0,51 mmola). Po mieszaniu przez 24 godziny w 45°C, mieszaninę rozcieńczono 1M HCl, wyekstrahowano 3 x octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem octanem etylu-heksanem, w wyniku czego otrzymano 26 mg amidu kwasu 5-[3-(3-chloro-4-fluorobenzylo)ureido]-3-(4-metylobenzylosulfanylo)izotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,9 minuty. 1H NMR (400 MHz, acetond6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Przepis 5
Ester benzylowy kwasu 2-cyjano-acetimidowego
Do roztworu HCl w eterze (4,00 litra, 1M, 4,00 mole) dodano ogrzanego (upłynnionego) malononitrylu (252 ml, 4,00 mole). Po rozpuszczeniu roztwór ochłodzono do 10°C. Następnie dodano alkoholu benzylowego (414 ml, 4,00 mole) i mieszaninę mieszano w 10°C przez 0,5 godziny. Kolbę reakcyjną umieszczono w lodówce i odstawiono na 4 dni w 5°C. Otrzymaną substancję stałą odsączono na zimno, przemyto zimnym eterem (1,5 litr) i wysuszono pod próżnią (53,33 hPa) przez 1 godzinę, w wyniku czego otrzymano 545 g (2,59 mola, 65%) adduktu Pinnera w postaci białej substancji stałej. Chlorowodorek ten zobojętniono w następujący sposób. Przygotowano roztwór węglanu potasu (359 g, 2,59 mola) w wodzie (700 ml) i ochłodzono do 5°C. Roztwór wlano do rozdzielacza wraz z eterem (2 litry) i THF (500 ml). Cały rozdzielacz umieszczono w łaźni z lodem, aż do osiągnięcia temperatury roztworu ekstrakcyjnego 5°C. Następnie do rozdzielacza dodano adduktu Pinnera (545 g, 2,59 mola) i zawartość rozdzielacza energicznie wytrząsano przez 5 minut. Warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną zebrano, po czym odsączono zawieszone cząstki. Warstwę organiczną umieszczono ponownie w rozdzielaczu, wytrząsano z solanką i pozostawiono do całkowitego rozwarstwienia się, aby umożliwić praktycznie całkowite usunięcie warstwy solanki. Warstwę organiczną zatężono w wyparce obrotowej i nietrwały produkt (327 g, 1,88 mmola, 73%) zastosowano natychmiast w następnym etapie.
Izotiocyjanian fenoksykarbonylu
Zawiesinę KSCN (80 g, 823 mmole, ze świeżej, uprzednio nie otwieranej butelki) w octanie etylu (2 litry, bezwodny) mieszano intensywnie przez noc w atmosferze azotu w celu przeprowadzenia KSCN w proszek. Do subtelnej zawiesiny wkroplono następnie chloromrówczan fenylu (100 ml, 800 mmoli) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, a następnie mieszano w 5°C przez 8 godzin. Powstały KCl odsączono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, zwracając uwagę, aby nie ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Produkt rozpuszczono w eterze (2 litry), dodatkowo wytrącony osad odsączono i odrzucono, a roztwór eterowy produktu ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zwracając uwagę, aby nie
PL 198 151 B1 ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Produkt rozpuszczono w heksanie (2 litr), dodatkowo wytrącony osad odsączono i odrzucono, a roztwór produktu w heksanie ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zwracając uwagę, aby nie ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Otrzymany w ten sposób produkt (101 g, 564 mmole, 68%) był bardzo czysty i można go było przechowywać w -5°C przez kilka dni, lub w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, z tym, że zazwyczaj używano go szybko, jak w niniejszym przykładzie. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,21 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (sam związek) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm-1.
Ester benzylowy kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminoakryloimidowego
Do mieszanego w 0°C roztworu estru benzylowego kwasu 2-cyjanoacetimidowego (327 g, 1,88 mola) w acetonitrylu (1 litr) dodano ochłodzonego do 0°C roztworu izotiocyjanianu fenoksykarbonylu (353 g, 1,97 mola) w acetonitrylu (1 litr). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę umieszczono następnie w lodówce i pozostawiono w spokoju w 5°C na 48 godzin. Stały produkt odsączono, odciśnięto i przemyto acetonitrylem o temperaturze 20°C (3 x 200 ml). Następnie przez stosunkowo trwałą substancję stałą przepuszczano powietrze, po czym zastosowano suszenie pod wysoką próżnią i otrzymano żółtą substancję stałą (282 g, 798 mmoli, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,36-7,46 (m, 7H), 10,23 (szeroki s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
Ester fenylowy kwasu (3-benzyloksy-4-cyjanoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Do utrzymywanej w 0°C zawiesiny adduktu, estru benzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminoakryloimidowego (282 g, 798 mmoli) w acetonitrylu (2 litry) dodano pirydyny (129 ml, 1,60 mola). Następnie dodano roztworu bromu (41,1 ml, 798 mmoli) w acetonitrylu (200 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C dodatkowo przez 1 godzinę , a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę umieszczono w lodówce i utrzymywano w temperaturze 5°C przez noc. Stały produkt odsączono i przemyto eterem o temperaturze 0°C (1 litr) i wysuszono na tym samym lejku przez zasysanie powietrza przez substancję stałą w ciągu 4 godzin. Substancję stałą dodano do wody (1 litr), mieszano energicznie przez 1 godzinę , odsączono i wysuszono na tym samym lejku przez zasysanie przez noc powietrza przez substancję stałą, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (320 g, czystą, choć w dalszym ciągu zawierającą trochę wody), którą w takiej postaci zastosowano w następnym etapie. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 10H), 13,20 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]-.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Wilgotną substancję stałą, ester fenylowy kwasu (3-benzyloksy-4-cyjanoizotiazol-5-ilo)karbaminowego, (320 g) dodano powoli do stężonego kwasu siarkowego (650 ml) w ciągu 1,5 godziny. Dodano więcej stężonego kwasu siarkowego (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 3 godziny. Lepki roztwór rozcień czono przez powolne dodanie lodu (2000 g), po czym mieszaninę dodatkowo energicznie mieszano przez 2 godziny. Kwas częściowo usunięto przez rozdzielenie zawiesiny do 8 pojemników, które umieszczono w wirówce i wirowano z szybkością 3000 obrotów/minutę przez 45 minut w 21°C. Warstwę wodną odrzucono, dodano czystej wody, osad zdyspergowano i procedurę powtórzono. Po 7 cyklach rozcieńczanie/wirowanie/ponowne rozcieńczanie pH warstwy wodnej podwyższono do ~ 4, substancję stałą zebrano i wysuszono przez zasysanie powietrza przez placek na lejku w ciągu 2 dni. Podsuszoną substancję stałą pokruszono, umieszczono ponownie na filtrze i powietrze ponownie zasysano przez substancję stałą przez kolejny dzień. Procedurę tę powtarzano aż do wysuszenia substancji stałej, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą (234 g, 105% w 2 etapach, obecne niewielkie ilości zanieczyszczeń, które nie zakłócają w znaczący sposób następnych etapów). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,00 (szeroki s, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H i PhOH)]-.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do zawiesiny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego (1,77 g, 6,23 mmola), trifenylofosfiny (1,99 g, 7,59 mmola) i alkoholu o,o'-difluoro-p-metylobenzylowego (1,00 g, 6,32 mmola) w THF (21 ml) dodano azodikarboksylanu diizopropylu (DIAD,
1,49 ml, 7,59 mmola), nieco szybciej niż po kropli. Mieszanina reakcyjna rozgrzała się i wyklarowała.
Po mieszaniu przez 15 minut większość THF usunięto w wyparce obrotowej i surową mieszaninę
PL 198 151 B1 oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chloroform/aceton/kwas octowy (98,5/0,75/0,75) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (802 mg, 1,91 mmol, 30%).
P r z y k ł a d 5
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Do zawiesiny estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (125 mg, 0,298 mmola) w THF (1 ml) dodano 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny (70 mg, 0,45 mmola). Mieszaninę wytrząsano w 50°C przez noc, ochłodzono do temperatury otoczenia, i wprowadzono bezpośrednio do chromatografu krążkowego, po czym przeprowadzono eluowanie mieszaniną chloroform/metanol/stężony wodorotlenek amonu (50/5/1), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (121 mg, 0,251 mmola, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1,72 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,20-2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H, nakłada się na multiplet przy 2,20-2,85), 2,35 (s, 3H, nakłada się na multiplet przy 2,20-2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (szeroki s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (szeroki s, 1H), 11,01 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Synteza reprezentatywnych pochodnych fluorotoluenu
1,3-Difluoro-5-metylobenzen (G = H)
Mieszaninę 1-bromometylo-3,5-difluorobenzenu (75 g, 0,362 mola), Pd/C (5%, 5 g) i octanu sodu (208 g, 2,54 mola) w eterze (300 ml) uwodorniano gazowym wodorem (0,34 MPa) w wytrząsarce Parra przez 2 dni. Mieszaninę przesączono przez Celit i roztwór organiczny przemyto 3 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwy wodne przemyto eterem i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i częściowo zatężono przez odparowanie z użyciem zimnej łaźni wodnej. Lotny produkt otrzymano jako mieszaninę z eterem w stosunku eter:produkt ~ 3:2, g:g, obliczenia oparte na cał kowaniu widma 1H NMR w celu ustalenia rzeczywistej wydajnoś ci (45,5 g, 0,355 mola, 98%) produktu w przypadku zwiększania skali reagentów w późniejszej reakcji. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 3H), 6,51-6,56, (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H) ppm.
1,2,5-Trifluoro-3-metylobenzen (G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromometylo-2,3,5-trifluorobenzenu sposobem analogicznym do opisanego powyżej w odniesieniu do 3,5-difluorotoluenu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
Synteza reprezentatywnych alkoholi benzylowych do przeprowadzania w R3
(2,6-Difluoro-4-metylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = F)
Roztwór 1,3-difluoro-5-metylobenzenu (45,5 g, 0,355 mola, zmieszanego z niewielką objętością eteru) w bezwodnym THF (1,77 litra) ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu i wkroplono n-BuLi (142 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 0,355 mola). Roztwór mieszano dodatkowo przez 25 minut, po czym dodano DMF (27,5 ml, 0,355 mola). Po dodatkowym mieszaniu przez 45 minut do roztworu dodano kwasu octowego (40,6 ml, 0,71 mola) i kolbę wyjęto z łaźni o temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym dodano do niej kolejno wody (300 ml) i MeOH (300 ml). Następnie dodano porcjami NaBH4 (26,8 g, 0,71 mola), po czym całość mieszano przez 1 godzinę. Kolbę ochłodzono w łaźni z lodem i do mieszaniny dodano 6 N HCl, do pH ~ 5. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej w celu usunięcia THF i MeOH, po czym produkt wyekstrahoPL 198 151 B1 wano eterem i przemyto szereg razy małymi objętościami wody i raz solanką. Warstwę eteru wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej (45 g, 0,285 mol, 80%), który zestalił się podczas zamrażania. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),
4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm.
(2,3,6-Trifluoro-4-metylofenylo)metanol (G = F, G' = Me, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1,2,5-trifluoro-3-metylobenzenu sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,87 (szeroki s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68-6,72 (m, 1H) ppm.
(4-Bromo-2,6-difluorofenylo)metanol (G = H, G' Br, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromo-3,5-difluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej, z następującym wyjątkiem; diizopropyloamidek litu (LDA) zastosowano zamiast n-BuLi, a czas odprotonowania wydłużono do 45 minut. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H) ppm.
(4-Bromo-2,3,6-trifluorofenylo)metanol (G = F, G' = Br, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej, z następującym wyjątkiem: diizopropyloamidek litu (LDA) zastosowano zamiast n-BuLi, a czas odprotonowania wydłużono do 45 minut. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H) ppm.
(3-Chloro-2,6-difluorofenylo)metanol (G = Cl, G' = H, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-chloro-2,4-difluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (pozorny dt, J = 1,8, 8,9 Hz, 1H), 7,32 (pozorny dt, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H) ppm.
(2-Fluoro-4,6-dimetylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = Me)
Roztwór N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (13,4 ml, 88,6 mmola) w THF (115 ml) ochłodzono do -78°C i dodano sec-BuLi (68,2 ml 1,3 M roztworu w cykloheksanie, 88,6 mmola). Otrzymany żółty roztwór mieszano przez 20 minut w -78°C, po czym dodano roztworu 1-fluoro-3,5-dimetylobenzenu (10,0 g, 80,5 mmola) w THF (56 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -78°C, po czym dodano roztworu DMF (6,86 ml, 88,6 mmola) w THF (26 ml). Czerwonawo-brunatną mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 1 godzinę, po czym dodano do niej HOAc (10 ml) i wody (200 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia, wyekstrahowano eterem (500 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo eterem (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 0,2 M HCl (2 x 200 ml), wodą (500 ml) i solanką (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd w postaci klarownego oleju (11,9 g,
78,2 mmola, 97%). Aldehyd rozpuszczono następnie w THF (100 ml), MeOH (100 ml) i wodzie (100 ml), po czym dodano porcjami NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF i MeOH. Pozostałą warstwę wodną wyekstrahowano dwa razy eterem (600 ml i 200 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 0,1 M HCl (300 ml), wodą (300 ml) i solanką (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej (10,8 g, 70,4 mmola, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
(2-Fluoro-4-metylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = H)
Roztwór 4-bromo-3-fluorotoluenu (12,2 g, 64,7 mmola) w THF (170 ml) ochłodzono do -78°C i wkroplono do niego n-BuLi (25,9 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 65 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę do roztworu dodano N,N-dimetyloformamidu (DMF) (5,5 ml, 71 mmoli) i ca ł o ść mieszano dodatkowo przez 30 minut, po czym dodano kwasu octowego (12 ml). Kolbę wyjęto z łaźni chłodzącej i pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Nastę pnie dodano wody i produkt wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno rozcieńczonym HCl i solanką, po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono. Procedurę powtórzono (z użyciem 11,8 g 4-bromo-3-fluorotoluenu) i połączone produkty poddano redukcji w nastę pujący sposób: Aldehyd (17,6 g, 127 mmoli) rozpuszczono w THF (165 ml), MeOH (165 ml) i wodzie (165 ml). Następnie dodano porcjami NaBH4 (5,3 g, 140 mmoli) w ciągu kilku minut (wydzielanie pęcherzy, reakcja egzotermiczna) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dużą objętością eteru i dodano rozcień24
PL 198 151 B1 czonego HCl w celu przerwania reakcji. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju (17,0 g, 121 mmoli, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H) ppm.
(4-Chloro-2,5-difluorofenylo)metanol
Do mieszaniny kwasu 4-chloro-2,5-difluorobenzoesowego (15 g, 78 mmoli), tetrahydrofuranu (THF) (75 ml) i boranu trimetylu (26 ml, 230 mmoli) dodano kompleksu borowodór-sulfid metylowy (86 ml, 86 mmoli, 10 M roztwór w DMS) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano więcej kompleksu borowodór-sulfid metylowy (2,47 ml, 24,7 mmola) w celu doprowadzenia reakcji do końca. Mieszaninę wylano do 1M wodnego roztworu NaOH, wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesą czono i zatężono pod próżnią. W wyniku ucierania stałej pozostałości z eterem-heksanem otrzymano 14 g (4-chloro-2,5-difluorofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
t-Butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilan
Do roztworu (2,3-difluorofenylo)metanolu (5,0 g, 35 mmoli) imidazolu (4,9 g, 72 mmole) i DMF (40 ml) dodano t-butylodimetylochlorosilanu (5,4 g, 36 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny mieszaninę rozdzielono pomiędzy 400 ml eteru i 100 ml wody. Warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono nad MgSO4 przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,8 g t-butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilanu w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
t-Butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilan
Do roztworu TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmoli) w THF (33 ml) w -78°C dodano sec-butylolitu (20 ml, 1,3 M w heksanie, 26 mmoli). Po mieszaniu przez 20 minut wkroplono roztwór t-butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilanu (6,0 g, 23 mmole) w 17 ml THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór wkroplono do roztworu jodku metylu (8 ml) w THF (40 ml) w -20°C. Po mieszaniu przez 18 godzin reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl, wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,6 g t-butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilanu w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (pozorny t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (pozorny t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
(2,3-Difluoro-4-metylofenylo)metanol
Do roztworu t-butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilanu (6,5 g, 24 mmole) w THF (24 ml) dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (24 ml 1M roztworu w THF, 24 mmole). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę mieszaninę wylano do wody, zakwaszono 1M kwasem solnym, wyekstrahowano 3 x octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10:1 do 2:1 heksan-octan etylu), w wyniku czego otrzymano (2,3-difluoro-4-metylofenylo)-metanol w postaci jasnożółtego oleju.
1-Bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzen
Mieszaninę 2,5-difluorotoluenu (25 g, 0,20 mola) i proszku żelaza (11 g, 0,2 mola) ochłodzono do -5°C. Brom wkroplono z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosła powyżej 0°C. Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę rozcieńczono eterem, przesączono i przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym otrzymano 34 g 1-bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzenu w postaci bezbarwnego oleju (temperatura wrzenia 180°C). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0,
8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
(2,5-Difluoro-4-metylofenylo)metanol
Mieszaninę 1-bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzenu (3,3 g, 16 mmoli) i eter (75 ml) ochłodzono do -78°C, po czym wkroplono roztwór n-butylolitu w heksanie (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano dimetyloformamidu (1,1 ml, 14 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 1 M HCl i wody, ogrzano ją do temperatury otoczenia i wyekstrahowano 3 x eterem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono tetrahydrofuranem (50 ml) i do mieszaniny dodano
PL 198 151 B1 borowodorku sodu (0,50 g, 13,5 mmola) i etanolu (2 ml). Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę ostrożnie rozcieńczono 0,5 M kwasem solnym i wyekstrahowano 3 x octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku rekrystalizacji pozostałości z heksanu otrzymano 1,24 g (54%) (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
(5-Chloro-2-fluoro-4-metylofenylo)metanol (5-Chloro-2-fluoro-4-metylofenylo)metanol otrzymano w analogiczny sposób, jak (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanol, z użyciem 2-chloro-5-fluorotoluenu jako związku wyjściowego. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
4-Chloro-2,6-difluorobenzaldehyd
Do roztworu 3,5-difluoro-1-chlorobenzenu (5,0 g, 34 mmole) w tetrahydrofuranie (70 ml) w -78°C dodano roztworu n-butylolitu w heksanie (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano dimetyloformamidu (5,2 ml, 67 mmoli) i mieszanin ę reakcyjną mieszano przez
1,5 godziny. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia, rozcieńczono eterem i wylano do 150 ml 0,5 M kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
5,72 g (96%) 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehydu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ppm.
(4-Chloro-2,6-difluorofenylo)metanol
Do mieszaniny 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehydu (5,7 g, 32 mmole), tetrahydrofuranu (150 ml) i etanolu (20 ml) dodano borowodorku sodu (1,2 g, 32 mmole) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, ogrzano do temperatury otoczenia i dodano więcej borowodorku sodu (0,40 g, 11 mmoli) w celu doprowadzenia reakcji do końca (TLC). Mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono eterem i ostrożnie dodano 1M kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku ucierania pozostałości z pentanem otrzymano 4,8 g (83%) (4-chloro-2,6-difluorofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Ogólna procedura wytwarzania izotiazolokarbaminianów fenylu:
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego (2,1 g, 7,6 mmola), (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu (1,2 g, 7,6 mmola), trifenylofosfiny (2,1 g, 8,0 mmoli) i tetrahydrofuranu (19 ml) dodano azodikarboksylanu dietylu (1,3 ml, 8,0 mmoli). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, dodano więcej (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu (0,24 g, 1,5 mmola), trifenylofosfiny (0,42 g, 1,6 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (0,30 ml, 1,8 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod próżnią mieszaninę poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną aceton-kwas octowy-chlorek metylenu (0,5%, 0,5%, 99%), w wyniku czego otrzymano, po ucieraniu z eterem-heksanem, 1,1 g (35%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,8 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,3-difluoro-4-metylofenylo)metanolu i otrzymano 1,7 g (57%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji; 4,8 minuty. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,5-difluoro-4-chlorofenylo)metanolu i otrzymano 0,86 g (26%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,526
PL 198 151 B1
-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,8 minut. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,6-difluoro-4-chlorofenylo)metanolu i otrzymano 0,86 g (26%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,5 minuty. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6, Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
Ogólna procedura wytwarzania izotiazolomoczników
P r z y k ł a d 6
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (0,34 g, 0,81 mmola), 4-pirolidynobutyloaminy (0,12 g, 0,81 mmola) i tetrahydrofuranu (2,8 ml) wytrząsano w 45-50°C przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono i poddano oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej (płytka 4 mm, CH3OH-CHCl3-NH4OH (10:89:1) do (15:84:1)), w wyniku czego otrzymano 0,31 g tytu ł owego zwią zku w postaci bezbarwnej substancji stał ej. Substancję tę rozpuszczono w około 10 ml mieszaniny 4:1 metanol-chloroform w -10°C i dodano roztworu kwasu metanosulfonowego (0,043 ml w 0,5 ml CH3OH). Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość roztarto z metanolem-eterem, w wyniku czego otrzymano 0,35 g tytułowego związku (82%) w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 6,4. 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
P r z y k ł a d 7
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
P r z y k ł a d 8
Amid kwasu (R)-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i (R)-1-(4-aminobutylo)pirolidyn-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
P r z y k ł a d 9
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N1,N1-dimetyloheksano-1,6-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6 HPLC - czas retencji: 3,4 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Pr z y k ł a d 10
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylopirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i (S)-[1-(4-aminobutylo)pirolidyn-2-ylo]-metanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88-1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 11
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)piperydyn-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,6, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99-1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 12
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N1-izopropylopentano-1,5-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,4 minuty. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
P r z y k ł a d 13
Amid kwasu 3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)pirolidyno-3,4-diolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
P r z y k ł a d 14
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji; 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]+.
P r z y k ł a d 15
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
P r z y k ł a d 16
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72
PL 198 151 B1 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
P r z y k ł a d 17
Amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino)butylo}ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)-(2-hydroksyetylo)amino]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
P r z y k ł a d 18
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)pirolidyno-3,4-diolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 8. HPLC - czas retencji: minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 19
Amid kwasu 5-[3-(4-t-butyloamino-3-hydroksybutylo)ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-amino-1-t-butyloaminobutan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}-izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4-2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI. m/z): 503 [M+H]+.
P r z y k ł a d 21
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
P r z y k ł a d 22
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
P r z y k ł a d 23
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]heksylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,0 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
P r z y k ł a d 24
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,5-difluorobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,0 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z); 555 [M+H]+.
P r z y k ł a d 25
Amid kwasu 5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
P r z y k ł a d 26
Amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
P r z y k ł a d 27
Amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]-karbaminowego i N-izopropylopentano-1,5-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
P r z y k ł a d 28
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (br s, 4H), 1,83 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 10,83 (br s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
P r z y k ł a d 29
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-(3-{4-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(4-aminobutylo)piperazyn-1-ylo]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
P r z y k ł a d 30
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 532 i 534 [M+H]+.
P r z y k ł a d 31
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
P r z y k ł a d 32
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 565 i 567 [M+H]+.
P r z y k ł a d 33
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
P r z y k ł a d 34
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 35
Amid kwasu 5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z]: 486 [M+H]+.
P r z y k ł a d 36
Amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
P r z y k ł a d 37
Amid kwasu 5-{3-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
P r z y k ł a d 38
Amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z]: 460 [M+H]+.
P r z y k ł a d 39
Amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
P r z y k ł a d 40
Amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
P r z y k ł a d 41
Amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-izopropylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
P r z y k ł a d 42
Amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
P r z y k ł a d 43
Amid kwasu 5-(3-{4-{4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(4-aminobutylo)piperazyn-1-ylo]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]+.
P r z y k ł a d 44
Amid kwasu 5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-pirolidyn-1-ylopropyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
P r z y k ł a d 45
Amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
P r z y k ł a d 46
Amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)etyloamino]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
P r z y k ł a d 47
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 547 i 549 [M+H]+.
P r z y k ł a d 48
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
P r z y k ł a d 49
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]+.
P r z y k ł a d 50
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
P r z y k ł a d 51
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 550 i 552 [M+H]+.
P r z y k ł a d 52
Amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-metylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
P r z y k ł a d 53
Amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-metylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
P r z y k ł a d 54
Amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dietylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
P r z y k ł a d 55
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-pirolidyn-1-ylopropyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
P r z y k ł a d 56
Amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dietylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
P r z y k ł a d 57
Amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)-(2-hydroksyetylo)amino] etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne izotiazolu o ogólnym wzorze 1 w którym
    X1 oznacza O lub S;
    1
    R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynyloC2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami;
    R2 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; a
    R3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynyloC2-C6-alkil, przy czym każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
    1
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 jest wybrany spośród propylu, butylu, pentylu i heksylu, przy czym grupy R1 są ewentualnie podstawione grupą dimetyloaminową , hydroksylem i grupą etylo-(2-hydroksyetylo)aminową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu hydroksylem, hydroksymetylem i metylem.
    3
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza benzyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym R3 oznacza benzyl podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród metylu, atomu fluoru, atomu chloru i atomu bromu.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    PL 198 151 B1 amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)-izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
    amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 zdefiniowany w zastrz. 1 w terapeutycznie skutecznej ilości.
  10. 10. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej raki mózgu, płuc, rak płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, jajnika, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych lub tarczycy.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 10, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia niekancerogennego zaburzenia hiperproliferacyjnego.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia łagodnego rozrostu skóry lub prostaty.
  14. 14. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że
    PL 198 151 B1 (a) związek o wzorze 18 poddaje się działaniu związku o wzorze R -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, oraz na otrzymany związek działa się związkiem o wzorze R1R2NH, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo (b) związek o wzorze 25
    3 1 2 w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się działaniu związku o wzorze R R NH, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  15. 15. Związki pośrednie wybrane z grupy obejmującej gdzie R3 oznacza C1-C8 alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
    PL 198 151 B1
    Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 zł.
PL344691A 1998-06-04 1999-05-03 Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie PL198151B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) 1998-06-04 1999-05-03 Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344691A1 PL344691A1 (en) 2001-11-19
PL198151B1 true PL198151B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344691A PL198151B1 (pl) 1998-06-04 1999-05-03 Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6235764B1 (pl)
EP (1) EP1084114B1 (pl)
JP (2) JP3735254B2 (pl)
KR (1) KR100392434B1 (pl)
CN (2) CN1616386A (pl)
AP (1) AP1309A (pl)
AR (1) AR016725A1 (pl)
AT (1) ATE275553T1 (pl)
AU (1) AU3342199A (pl)
BG (1) BG65104B1 (pl)
BR (1) BR9910900B1 (pl)
CA (2) CA2333703C (pl)
CO (1) CO5011121A1 (pl)
CZ (1) CZ298559B6 (pl)
DE (1) DE69920009T2 (pl)
EA (1) EA004935B1 (pl)
ES (1) ES2226368T3 (pl)
GE (1) GEP20084337B (pl)
GT (1) GT199900070A (pl)
HN (1) HN1999000080A (pl)
HR (1) HRP20000835B1 (pl)
HU (1) HUP0102422A3 (pl)
ID (1) ID27006A (pl)
IL (1) IL138776A0 (pl)
IS (1) IS2269B (pl)
MA (1) MA26638A1 (pl)
MY (1) MY130668A (pl)
NO (1) NO318798B1 (pl)
NZ (1) NZ507009A (pl)
OA (1) OA11504A (pl)
PA (1) PA8472301A1 (pl)
PE (1) PE20000568A1 (pl)
PL (1) PL198151B1 (pl)
PT (1) PT1084114E (pl)
SA (1) SA99200217B1 (pl)
SI (1) SI1084114T1 (pl)
SK (1) SK286405B6 (pl)
TN (1) TNSN99106A1 (pl)
TR (1) TR200003478T2 (pl)
TW (1) TW561154B (pl)
UA (1) UA60365C2 (pl)
UY (1) UY25619A1 (pl)
WO (1) WO1999062890A1 (pl)
YU (1) YU70100A (pl)
ZA (1) ZA993752B (pl)

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
KR100722344B1 (ko) 1999-04-15 2007-05-29 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 환형 단백질 티로신 키나제 억제제
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
US6555693B2 (en) 2000-03-16 2003-04-29 Genesoft, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
EP1307462A2 (en) 2000-08-09 2003-05-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
ATE357444T1 (de) 2000-08-17 2007-04-15 Lumera Corp Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind
BR0113258A (pt) 2000-08-18 2003-07-15 Agouron Pharma Compostos, pró-drogas, metabólitos ou sais, métodos de tratamento de condição doentia em mamìferos, mediada pela atividade de proteìna cinase e métodos de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
DE60126997T2 (de) 2000-10-20 2007-10-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
HUP0302553A3 (en) * 2000-11-28 2009-03-30 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and process for their preparation and use for the preparation of anti-hyperproliferation agents
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1521577A1 (en) * 2002-06-13 2005-04-13 QLT, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
MXPA05000950A (es) * 2002-07-25 2005-05-16 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos.
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
BR0313593A (pt) * 2002-08-19 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
CA2513140A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EA200701782A3 (ru) 2003-04-24 2008-04-28 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
PL1723128T3 (pl) 2004-01-06 2013-04-30 Novo Nordisk As Pochodne heteroarylowe mocznika oraz ich zastosowanie jako aktywatory glukokinazy
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005082001A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2322215A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
NZ552866A (en) 2004-08-26 2010-06-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
PL1784183T3 (pl) * 2004-08-26 2012-07-31 Pfizer Sposoby wytwarzania pochodnych izotiazolu
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
ATE477495T1 (de) 2005-03-16 2010-08-15 Osi Pharm Inc Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
RU2413735C2 (ru) 2005-03-31 2011-03-10 Эдженсис, Инк. Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
KR20080024211A (ko) 2005-07-08 2008-03-17 노보 노르디스크 에이/에스 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
PT1933871E (pt) 2005-09-07 2013-07-17 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 do tipo receptor de activina
ATE533057T1 (de) 2005-09-20 2011-11-15 Osi Pharm Inc Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1987023B1 (en) * 2006-02-10 2010-11-24 Amgen, Inc Hydrate forms of amg706
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) * 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
PT2076502E (pt) * 2006-06-08 2011-06-07 Lilly Co Eli Carboxamidas substituídas
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2673652A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2396741T3 (es) * 2007-02-26 2013-02-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de pirrol que tiene un grupo ureído y un grupo aminocarbonilo como sustituyentes
EP2137535B1 (en) * 2007-04-13 2015-06-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
PT2188313T (pt) 2007-08-21 2017-12-12 Amgen Inc Proteínas de ligação ao antigénio c-fms humano
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
KR20140020368A (ko) 2008-12-23 2014-02-18 제넨테크, 인크. 암 환자에서의 진단 목적용 방법 및 조성물
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
RU2011142974A (ru) 2009-03-25 2013-04-27 Дженентек, Инк. НОВЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ α5β1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CN106148547A (zh) 2009-07-13 2016-11-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于癌症治疗的诊断方法和组合物
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
WO2011021597A1 (ja) 2009-08-19 2011-02-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体含有医薬組成物
US20110064732A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Sanne Lysbet De Haas Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
EP2515941B1 (en) 2009-12-21 2019-11-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation of bevacizumab
EP3597651A1 (en) 2010-02-12 2020-01-22 Pfizer Inc Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
EP3135692B8 (en) 2010-06-16 2019-03-20 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
CA2806921C (en) 2010-07-23 2019-11-26 Trustees Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
WO2012129344A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2623652T3 (es) 2011-12-28 2017-07-11 Allergan, Inc. Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboximida y 3-amino-5-fenilisotiazol como inhibidores de cinasa
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
MY189047A (en) 2013-03-13 2022-01-21 Genentech Inc Antibody formulations
RU2019119893A (ru) 2013-03-14 2019-08-09 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
EP2968650B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
PT3126528T (pt) 2014-04-04 2021-09-09 Crown Bioscience Inc Taicang Métodos para determinar a responsividade a inibidores de mek/erk
DK3524595T3 (da) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivat af høj renhed og fremgangsmåde til fremstilling deraf
KR20170057339A (ko) 2014-09-15 2017-05-24 제넨테크, 인크. 항체 제형
RU2768652C1 (ru) 2014-09-17 2022-03-24 Паноптика, Инк. Офтальмологические составы для доставки лекарств и защиты переднего отдела глаза
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
CA2972592A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3527574B1 (en) 2015-05-18 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
MX381976B (es) 2015-08-20 2025-03-13 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapéutico contra tumores.
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
SG11201804360XA (en) 2015-12-03 2018-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
WO2018147275A1 (ja) 2017-02-08 2018-08-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
AU2019287437A1 (en) 2018-06-12 2020-09-10 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US12441705B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
ES3051917T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
MX2022005357A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114728960B (zh) 2019-11-14 2025-05-27 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
US12252497B2 (en) 2021-05-05 2025-03-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
MX2024010828A (es) 2022-03-07 2024-09-17 Amgen Inc Procedimiento para preparar 4-metil-2-propan-2-il-piridin-3-carbon itrilo.
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CR20250141A (es) 2022-10-14 2025-05-26 Black Diamond Therapeutics Inc Métodos de tratamiento del cáncer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2023416218A1 (en) * 2022-12-28 2025-07-10 Beyang Therapeutics Co., Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitor and medical use thereof
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026002133A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的盐型
WO2026002126A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其眼用制剂
WO2026002142A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的半琥珀酸盐晶型
WO2026002137A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂游离碱的晶型
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
AU738792B2 (en) 1997-10-27 2001-09-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
HUP0302553A3 (en) * 2000-11-28 2009-03-30 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and process for their preparation and use for the preparation of anti-hyperproliferation agents
CA2513140A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK286405B6 (sk) 2008-09-05
HRP20000835B1 (hr) 2008-01-31
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
CN1172918C (zh) 2004-10-27
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
ZA993752B (en) 2000-12-04
BR9910900A (pt) 2001-02-13
BG104998A (en) 2001-07-31
NO20006071L (no) 2000-11-30
US7405218B2 (en) 2008-07-29
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
UA60365C2 (uk) 2003-10-15
US6548526B2 (en) 2003-04-15
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
NZ507009A (en) 2003-11-28
CA2333703C (en) 2005-06-14
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
TW561154B (en) 2003-11-11
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
IS2269B (is) 2007-07-15
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
PT1084114E (pt) 2004-12-31
EP1084114B1 (en) 2004-09-08
IL138776A0 (en) 2001-10-31
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
HN1999000080A (es) 1999-09-29
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
AP1309A (en) 2004-09-14
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
ID27006A (id) 2001-02-22
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
AU3342199A (en) 1999-12-20
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
OA11504A (en) 2004-05-17
CN1616386A (zh) 2005-05-18
UY25619A1 (es) 2000-02-23
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
US6235764B1 (en) 2001-05-22
AR016725A1 (es) 2001-07-25
PL344691A1 (en) 2001-11-19
GEP20084337B (pl) 2008-03-25
YU70100A (sh) 2004-07-15
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
IS5690A (is) 2000-10-27
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
US7790902B2 (en) 2010-09-07
CN1303380A (zh) 2001-07-11
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
CA2475113C (en) 2008-03-18
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
GT199900070A (es) 2000-11-10
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
MY130668A (en) 2007-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198151B1 (pl) Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie
CA2883545C (en) Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine
EP3615534B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
JP3692041B2 (ja) 抗がん剤として有用な複素環式誘導体
KR20210135561A (ko) 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용
US20040242596A1 (en) Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
CA2880790C (en) Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
HK40058586B (en) Process for preparing fused pentacyclic imidazole derivatives and uses thereof as modulators of tnf activity
HK40024466B (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
HK40024466A (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100503