ES2226368T3 - Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos. - Google Patents
Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: X1 es O o S; R1 es -(CH2)t((heterociclo de 4-10 eslabones), en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono en los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); los radicales -(CH2)t- de los grupos precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y el grupo R1 precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R2 es H.
Description
Derivados de isotiazol útiles como agentes
anticancerosos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1a
o una sal o solvato de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
X^{1} es O o S;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 4-10
eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono en los
heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos
con un radical oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos precedentes
incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y el grupo R^{1} precedentes, excepto H, están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
R^{2} es H
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 5-10
eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo
citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y
-N(R^{6})-con la condición de que dos
átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos
de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos
R^{3} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los
heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos
con un radicales oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}-de los grupos R^{3}
precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y los grupos R^{3} precedentes están opcionalmente sustituidos
con 1 a 5 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente de entre alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{5},
-C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5},
-NR^{6}C(O)OR^{5},
-OC(O)R^{5},
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7} donde j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7} donde j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
cada R^{5} se selecciona de manera
independiente de entre H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10
eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo
citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y
-N(R^{6})-con la condición de que dos
átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos
de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos
R^{5} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; y los sustituyentes R^{5}
precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
cada R^{6} y R^{7} es de forma independiente
H o alquilo C_{1}-C_{6};
Entre otros compuestos preferidos se incluyen
aquellos de fórmula 1 en la que R^{2} es H y R^{1} es
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de
5-10 eslabones), donde t es un número entero de 0 a
5; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; y dicho grupo R^{1}, incluyendo
las partes opcionalmente condensadas de dicho grupo R^{1}, están
opcionalmente sustituidas por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
manera independiente de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi e hidroximetilo. Los
grupos heterocíclicos concretos preferidos de dicho grupo R^{1}
son el morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo,
piperidinilo y
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
la variable t de dicho grupo R^{1} está entre 2 y 5, y los grupos
heterocíclicos citados están opcionalmente sustituidos con
hidroxilo, hidroximetilo y metilo.
Entre otros compuestos preferidos se incluyen
aquellos de fórmula 1 en la que R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero entre
1 y 3 y dicho grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 4
grupos R^{4}. Entre los grupos R^{3} preferidos concretos se
incluyen el bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo y
alquilo C_{1}-C_{4}. Entre los grupos R^{3}
preferidos más concretos se incluyen el bencilo opcionalmente
sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera
independiente de entre metilo, flúor, cloro y bromo.
La invención también se refiere a un compuesto de
fórmula
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables para uso como un medicamento, en la
que:
X^{1} es O o S;
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}
-(heterociclo de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{1} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); los radicales -(CH_{2})_{t}-
de los grupos R^{1} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{1} precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
-(heterociclo de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{1} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); los radicales -(CH_{2})_{t}-
de los grupos R^{1} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{1} precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
R^{2} se selecciona de entre la lista de
sustituyentes dada en la definición de R^{1},
-SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-SO_{2}(CH_{2})_{t}
-(heterociclo de 5-10 eslabones), y -OR^{5}, t es un número entero de 0 a 5, los radicales -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{2} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{2} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
-(heterociclo de 5-10 eslabones), y -OR^{5}, t es un número entero de 0 a 5, los radicales -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{2} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{2} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
o R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el
nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo monocíclico
o policíclico saturado de 4-10 eslabones o un
anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, en el que
dichos anillos saturados y heteroarilo incluyen de manera opcional
1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S y
-N(R^{6})- además del nitrógeno al que están
unidos R^{1} y R^{2}, el -N(R^{6})-
citado es opcionalmente =N-o
-N= donde R^{1} y R^{2} se toman juntos como el grupo
heteroarilo citado, el anillo saturado citado puede estar de manera
opcional parcialmente insaturado al incluir 1 ó 2 dobles enlaces
carbono-carbono, y los anillos saturados y
heteroarilo citados, incluyendo el grupo R^{6} del
-N(R^{6})- citado, están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4}.
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 5-10
eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo
citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})-
con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de
S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a
otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{3} citados están
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los
heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos
con un radical oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{3}
precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y los grupos R^{3} precedentes están opcionalmente sustituidos
con 1 a 5 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente de entre alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{5},
-C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5},
-NR^{6}C(O)OR^{5},
-OC(O)R^{5},
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7} donde j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7} donde j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, donde m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
cada R^{5} se selecciona de manera
independiente de entre H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10
eslabones), donde t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo
citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})-
con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de
S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a
otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{5} citados están
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; y los sustituyentes R^{5}
precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo
C_{1}-C_{6}; y
cada R^{6} y R^{7} es de forma independiente
H o alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que dicho compuesto de
fórmula 1b no es
1-metil-3-(4-carbamoil-3-etoxi-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-etoxi-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-propioxi-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tiometil)-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tioetil)-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-(tioetil)-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tiopropil)-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-(tiopropil)-5-isotiazolil)urea
o
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tioisopropil)-5-isotiazolil)urea.
Entre las realizaciones concretas de la presente
invención se incluyen los siguientes compuestos:
amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido 3-(2,5
difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
sal mesilato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-(4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
sal clorhidrato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
y las sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos precedentes.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo
en un mamífero la cual comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición
farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de
cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático,
de mama, cabeza, cuello, renal, prostático, colorectal, de esófago,
ginecológico (tal como de ovario) o de tiroides. En otra
realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento
de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como
hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la
próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal
(incluyendo la glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal
inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1b, o una sal o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para impedir la implantación del blastocito en un
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la
vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1b, o
una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha
composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada
de entre el grupo formado por la angiogénesis tumoral, enfermedad
inflamatoria crónica tal como la artritis reumatoide,
aterosclerosis, enfermedades de la piel tal como la psoriasis,
eccema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía
de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad,
hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario,
mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere al uso de
compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En
una realización, dicho trastorno incluye cáncer tal como cáncer de
cerebro, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de mama,
cabeza, cuello, de esófago, próstata, colorectal, pulmón, renal,
ginecológico (tal como de ovario) o de tiroides. En otra
realización, dicho medicamento es para el tratamiento de un
trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia
benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la próstata (por
ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral
seleccionado de entre el grupo formado por inhibidores de la
mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores de factores crecimiento, inhibidores del
ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y
antiandrógenos en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para
impedir la implantación del blastocito en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1b, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la
angiogénesis en un mamífero. En una realización, el medicamento
citado es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de
entre el grupo formado por la angiogénesis tumoral, enfermedad
inflamatoria crónica tal como la artritis reumatoide,
aterosclerosis, enfermedades de la piel tal como la psoriasis,
eccema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía
de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad,
hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario,
mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
Además los compuestos de la presente invención se
pueden emplear como anticonceptivos en mamíferos.
Entre los pacientes que se pueden tratar con los
compuestos de fórmula 1a y 1b, y las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con
los procedimientos de esta invención se incluyen, por ejemplo,
pacientes a los que se les haya diagnosticado psoriasis, BPH, cáncer
de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer
de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer
uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal o cáncer de la región
anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores
ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las
trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello
del útero, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva),
enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino
delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las
glándulas tiroides, paratiroides o adrenales), sarcomas de tejidos
blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata,
leucemia crónica o aguda, tumores sólidos infantiles, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo,
linfoma principal del SNC, tumores de la médula espinal, gliomas del
tronco cerebral o adenomas de la pituitaria).
La presente invención también se refiere a
intermedios seleccionados de entre el grupo formado por
(2,6-difluoro-4-metil-fenil)-metanol,
(2,3,6-trifluoro-4-metil-fenil)-metanol,
(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-metanol,
(4-bromo-2,3,6-trifluoro-fenil)-metanol,
(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-metanol,
(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-metanol
y
(4-cloro-2,3,6-trifluoro-fenil)-metanol.
La presente invención también se refiere a un
intermedio seleccionado de entre el grupo formado por:
La presente invención también se refiere a un
intermedio seleccionado de entre el grupo formado por:
en la que R^{3} es tal como se
definió con
anterioridad.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1 que
comprende
(a) tratar un compuesto de fórmula 18
con un compuesto de fórmula
R^{3}-X en la que X es un grupo halo y R^{3} es
tal como se definió con anterioridad, y tratar el compuesto
resultante con un compuesto de fórmula R^{1}R^{2}NH en la que
R^{1} y R^{2} son tal como se definió con anterioridad;
o
(b) tratar un compuesto de fórmula 25
en la que R^{3} es tal como se
definió con anterioridad, con un compuesto de fórmula
R^{1}R^{2}NH en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definió
con
anterioridad.
El término "halo", tal como se usa en la
presente, a menos que se indique de otra forma, incluye flúor,
cloro, bromo o yodo. Son grupos halo preferidos el flúor, cloro y
bromo.
El término "alquilo", tal como se usa en la
presente, a menos que se indique de otra forma, incluye radicales
de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen radicales
lineales, cíclicos o ramificados. Se entiende que para radicales
cíclicos son necesarios al menos tres átomos de carbono en dicho
grupo alquilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en
la presente, a menos que se indique de otra forma, incluye
radicales de hidrocarburos monovalentes que tienen al menos un
doble enlace carbono-carbono y que también tienen
radicales lineales, cíclicos o ramificados con las condiciones
anteriores de la definición de "alquilo".
El término "alquinilo", tal como se usa en
la presente, a menos que se indique de otra forma, incluye
radicales de hidrocarburos monovalentes que tienen al menos un
triple enlace carbono-carbono y que también tienen
radicales lineales, cíclicos o ramificados con las condiciones
anteriores de la definición de "alquilo".
El término "alcoxilo", tal como se usa en la
presente, a menos que se indique de otra forma, incluye grupos
O-alquilo en los que "alquilo" es tal como se
definió con anterioridad.
El término "arilo", tal como se usa en la
presente, a menos que se indique de otra forma, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de
un hidrógeno tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4-10
eslabones", tal como se usa en la presente, a menos que se
indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y
no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionado cada
uno de entre O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene
entre 4 y 10 átomos en su anillo. Entre los grupos heterocíclicos
no aromáticos se incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su
anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al
menos 5 átomos en su anillo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4
eslabones es el azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo
de grupo heterocíclico de 5 eslabones es el tiazolilo y un ejemplo
de grupo heterocíclico de 10 eslabones es el quinolinilo. Entre los
ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos están el
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino,
tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo,
tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo,
diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo,
ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolizinilo. Entre los ejemplos de
grupos heterocíclicos aromáticos están el piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo,
benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos
precedentes, como derivados de los compuestos dados con
anterioridad, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando ello es
posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido a N) o
pirrol-3-ilo (unido a C).
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se usa en la presente, a menos
que se indique de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o
básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1a o
1b. Los compuestos de fórmula 1a o 1b que son de naturaleza básica
son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos
ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar
para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables
de tales compuestos básicos de fórmula 1a o 1b son aquellos que
forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato,
salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de fórmula 1a o 1b que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales base con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de tales
sales se incluyen las sales de metales alcalinos o metales
alcalino-térreos y concretamente, las sales de sodio
y potasio.
Determinados compuestos de fórmula 1a o 1b pueden
tener centros asimétricos y existir por tanto en diferentes formas
enantioméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los
isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1a
o 1b y las mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula 1
también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere
al uso de todos los tautómeros y las mezclas de los mismos.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, que son idénticos a los descritos en la fórmula 1a o
1b, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos con
un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de
la masa atómica o el número másico que se encuentran normalmente en
la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar a los compuestos de la invención se incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl,
respectivamente. Se encuentran dentro del alcance de esta invención
los compuestos de la presente invención, los profármacos de los
mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o de los profármacos citados que contienen los isótopos
mencionados con anterioridad y/u otros isótopos de otros átomos.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución tisular del fármaco y/o el sustrato. Los isótopos
tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir ^{14}C,
son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y
posibilidades de detección. Además, la sustitución con isótopos más
pesados tales como el deuterio, es decir ^{2}H, puede
proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de
su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la
semivida in vivo o necesidad de menor dosificación y, por
tanto, se pueden preferir en algunos casos. Los compuestos marcados
isotópicamente de fórmula 1a o 1b de esta invención y los
profármacos de los mismos se pueden preparar de manera general
llevando a cabo los procedimientos que se describen en los Esquemas
y/o en los Ejemplos y Preparaciones que siguen, sustituyendo un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente de fácil obtención.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden preparar tal como
se describe a continuación. A menos que se indique de otra forma,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definió con
anterioridad.
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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\newpage
Esquema
4
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\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
preparan fácilmente siguiendo los procedimientos señalados en los
Esquemas ilustrados anteriormente y los procedimientos de síntesis
familiares para aquellos expertos en la técnica. El Esquema 1
ilustra la condensación de malonitrilo con un isocianato, la
oxidación con azufre, la alquilación con un R^{3} que contiene el
compuesto y la hidratación del nitrilo para obtener el compuesto
final. En el paso 1 del Esquema 1, el compuesto de fórmula 4 se
puede preparar por tratamiento del compuesto de fórmula 3 y el
compuesto de fórmula 2 (R^{1} y R^{2} no son H sino que por el
contrario son como se definió anteriormente) con una base fuerte
adecuada, tal como, una alcóxido básico, preferiblemente etóxido
sódico, en un disolvente prótico tal como un alcohol,
preferiblemente etanol, a una temperatura en el intervalo de
-20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 25ºC, durante un
período de aproximadamente 12 a 24 horas. En el paso 2 del Esquema 1
el compuesto de fórmula 5 se puede preparar por tratamiento del
compuesto de fórmula 4 con azufre (aproximadamente 1 equivalente
hasta exceso) en un disolvente polar tal como un disolvente
alcohólico, preferiblemente metanol a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 65ºC,
durante un período de aproximadamente 12 a 48 horas,
preferiblemente aproximadamente 24 horas. En el paso 3 del Esquema 1
el compuesto de fórmula 6 se puede ser preparar por tratamiento del
compuesto de fórmula 5 con un electrófilo que contenga un R^{3}
tal como un haluro, preferiblemente un cloruro, bromuro o yoduro de
tal compuesto, en un disolvente polar, preferiblemente
tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetilformamida (DMF),
utilizando aproximadamente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente
un poco por encima de 1 equivalente y una base tal como una base
amina terciaria, preferiblemente diisopropilamina durante un
período de aproximadamente 12 a 48 horas, preferiblemente alrededor
de 24 horas y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC,
preferiblemente a aproximadamente 25ºC. En el paso 4 del Esquema,
el compuesto de fórmula 1 (en el que X^{1} es S) se puede preparar
por tratamiento del compuesto de fórmula 6 en condiciones
fuertemente ácidas tales como ácido sulfúrico concentrado durante
un período de aproximadamente 1 a 12 horas, preferiblemente
alrededor de aproximadamente 1,5 horas, a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 25ºC, o
bajo condiciones básicas tales como una solución acuosa de
hidróxido sódico (10%), durante un período que oscila de 6 a 24
horas a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 120ºC,
preferiblemente a aproximadamente 100ºC.
El Esquema 2 ilustra otro método para la
preparación de un compuesto de fórmula 1 en el que X^{1} es S. En
el paso 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 7 se puede
preparar por condensación del compuesto de fórmula 3 con
isotiocianato de alcoxicarbonilo, tal como isotiocianato de
etoxicarbonilo, en presencia de una base fuerte, tal como una base
alcóxido, preferiblemente etóxido sódico, en un solvente polar, tal
como un solvente alcohólico, preferiblemente etanol, durante un
período que oscila de 12 a 24 horas a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a 30ºC. En el paso 2 del Esquema
2, el compuesto de fórmula 8 se puede preparar por ciclación del
compuesto de fórmula 7 por tratamiento del compuesto de fórmula 7
con aproximadamente un equivalente de azufre en un disolvente
alcohólico tal como metanol a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a 80ºC, preferiblemente aproximadamente a
65ºC, durante un período de aproximadamente 24 a 48 horas. En el
paso 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 9 se puede preparar
por tratamiento del compuesto de fórmula 8 con un electrófilo que
contenga un R^{3} tal como un haluro, preferiblemente un cloruro,
bromuro o yoduro de tal compuesto, en un disolvente polar, tal como
THF, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25ºC a
40ºC durante un período que oscila desde aproximadamente 12 a 24
horas. En el paso 4 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 10 se
puede preparar por hidrólisis del compuesto de fórmula 9 con un
ácido fuerte adecuado tal como ácido sulfúrico concentrado a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 80ºC a 120ºC durante
un período de aproximadamente 6 a 18 horas. En el paso 5 del
Esquema 2, el compuesto de fórmula 11 (en el que Ph es fenilo) se
puede preparar por tratamiento del compuesto de fórmula 10 con un
cloroformiato de arilo o alquilo, tal como cloroformiato de fenilo y
una base fuerte adecuada tal como la piridina en un disolvente
polar aprótico, preferiblemente THF o CH_{2}Cl_{2} a una
temperatura en el intervalo de 25ºC a 40ºC, durante un período de
aproximadamente 12 a 24 horas. En el paso 6 del Esquema 2, el
compuesto de fórmula 1 (en el que X^{1} es S) se puede preparar
por tratamiento del compuesto de fórmula 11 con un exceso
(aproximadamente de 1,1 a 6 equivalentes) de una amina secundaria o
primaria de la fórmula R^{1}R^{2}NH en un disolvente polar
aprótico tal como THF o una mezcla de THF/DMF a una temperatura en
el intervalo de aproximadamente 23ºC a 60ºC, durante un período que
oscila de 6 a 24 horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento para la
preparación de los compuestos de fórmula 1 en los que X^{1} es O.
El compuesto de partida de fórmula 4 se puede preparar como se ha
descrito anteriormente con relación al Esquema 1. En el paso 1 del
Esquema 3, una solución de la sal de fórmula 4 en un disolvente
inerte que contenga agua o, preferiblemente, en agua sola, se trata
con un reactivo oxidante, preferiblemente peróxido de dihidrógeno.
La mezcla se mantiene a una temperatura y un tiempo suficiente para
efectuar la disolución y la ciclación, preferiblemente a reflujo
durante aproximadamente 15 minutos y después se enfría para obtener
el compuesto de fórmula 12. En el paso 2 del Esquema 3, el
compuesto de fórmula 12 se añade a una solución ácida,
preferiblemente ácido sulfúrico concentrado, seguido de agua
suficiente para llevar a cabo la hidratación, preferiblemente
aproximadamente 10 equivalentes y se agita a una temperatura en el
intervalo de -20ºC a 100ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, durante un período para llevar a cabo la
hidratación, preferiblemente durante toda la noche. La mezcla se
trata con agua o preferiblemente con hielo para proporcionar el
compuesto de fórmula 13. En el paso 3 del Esquema 3 el compuesto de
fórmula 13 se trata con una base, preferiblemente
terc-butóxido potásico, en un disolvente
inerte, preferiblemente DMF, a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente -78ºC a 100ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente. A esta mezcla se le añade un R^{3} que
contenga un electrófilo tal como un R^{3} que contenga un haluro
o sulfonato de alquilo, preferiblemente un yoduro o un bromuro de
este compuesto. La mezcla se agita hasta que la reacción se
completa lo cual se determina por análisis TLC, para proporcionar el
compuesto de fórmula 1 (en el que X^{1} es O).
El Esquema 4 ilustra otro procedimiento para la
preparación de los compuestos de fórmula 1 en los que X^{1} es S.
En el paso 1 del Esquema 4, el procedimiento sigue el procedimiento
de síntesis indicado en M. Yokoyama y K. Sato, Synthesis,
813 (1988). Según esto, el compuesto de fórmula 3 se trata con un
alquil tiol, tal como 4-metoxi bencil mercaptano, y
una base fuerte, tal como hidróxido sódico en un disolvente polar
tal como una mezcla de alcohol/agua, preferiblemente etanol/agua
1:1 a una temperatura en el intervalo de -10ºC a 30ºC,
preferiblemente aproximadamente a 0ºC, durante un período de 2 a 6
horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas, para obtener el
compuesto de fórmula 14. En el paso 2 del Esquema 4, el compuesto
de fórmula 15 (Ph es fenilo) se puede preparar por tratamiento del
compuesto de fórmula 14 con un isotiocianato de alcoxicarbonilo,
tal como isotiocianato de fenoxicarbonilo, en un disolvente
aprótico, tal como acetato de etilo a aproximadamente 0ºC, durante
aproximadamente de 12 a 36 horas. En el paso 3 del Esquema 4, el
compuesto de fórmula 16 se puede preparar por tratamiento del
compuesto de fórmula 15 con un agente oxidante, tal como bromo o
yodo, preferiblemente yodo y una base suave como piridina en un
disolvente polar tal como acetonitrilo durante aproximadamente 1
hora a aproximadamente 0ºC. En el paso 4 del Esquema 4, el
compuesto de fórmula 17 se puede preparar por desprotección del
grupo 4-metoxi bencilo mediante el tratamiento del
compuesto de fórmula 16 con acetato mercúrico, aproximadamente 1
equivalente, en presencia de un ácido, preferiblemente ácido
trifluoroacético (TFA), con un exceso de anisol, preferiblemente 10
equivalentes a una temperatura en el intervalo de 0ºC a temperatura
ambiente, durante un período en el intervalo de 10 a 24 horas. En el
paso 5 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 18 se puede preparar
por hidratación del compuesto de fórmula 17 con un ácido fuerte
adecuado, tal como ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura
en el intervalo de 15ºC a 80ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un período en el intervalo de 12 a 24 horas,
preferiblemente 18 horas. En el paso 6 de el Esquema 4, el compuesto
de fórmula 1 se puede preparar por tratamiento del compuesto de
fórmula 18 con un electrófilo que contenga un R^{3} tal como un
haluro, preferiblemente un cloruro, bromuro o yoduro de tal
compuesto, y una base fuerte adecuada, tal como diisopropil etil
amina, en un disolvente polar, preferiblemente DMF, a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a 25ºC,
durante un período en el intervalo de 12 a 24 horas. El compuesto
resultante se trata después con una amina primaria o secundaria de
fórmula R^{1}R^{2}NH (aproximadamente 1,1 a 6 equivalentes) en
una mezcla de THF/DMF a una temperatura en el intervalo de 25ºC a
65ºC, durante un período en el intervalo de 18 a 36
horas.
horas.
El Esquema 5 ilustra otro procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula 1 en el que X^{1} es O. En
el paso 1 del Esquema 5, una mezcla de una sal de tiocianato,
preferiblemente tiocianato potásico, en un disolvente inerte,
preferiblemente acetato de etilo, se agita, preferiblemente
vigorosamente, bajo una atmósfera inerte durante toda la noche para
obtener la sal en polvo. Esta mezcla después se trata con un
cloroformiato de arilo de fórmula 19 (Ph es fenilo) y la mezcla
resultante se agita a una temperatura en el intervalo de
-40ºC a temperatura ambiente, preferiblemente a 5ºC, durante un
período suficiente para llevar a cabo la reacción, preferiblemente
aproximadamente 8 horas. El subproducto sólido se elimina por
filtración y el producto se mantiene fresco, preferiblemente a una
temperatura no superior a la ambiente. El producto se redisuelve en
un disolvente inerte adecuado, preferiblemente éter y se elimina un
subproducto adicional insoluble. Después de concentrar, el producto
se redisuelve otra vez en un disolvente inerte adecuado,
preferiblemente hexano, y se eliminan los subproductos adicionales
insolubles. Entonces se aísla el compuesto de fórmula 20. En el
paso 2 del Esquema 5, una solución ácida, preferiblemente HCl
etéreo, se trata con un compuesto de fórmula 3. Tras la disolución,
la solución se enfría, preferiblemente hasta 10ºC y se trata con
alcohol bencílico. Después de agitación adicional, la mezcla se
mantiene a una temperatura dada, preferiblemente a aproximadamente
5ºC durante un período suficiente como para permitir una reacción
completa, típicamente aproximadamente 4 días, para obtener el
compuesto de fórmula 21. En el paso 3 del Esquema 5, se trata una
solución del compuesto de fórmula 21 en un disolvente inerte
adecuado, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura en el
intervalo de -40ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente 0ºC, con una solución del compuesto de fórmula 20
en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente acetonitrilo. La
reacción se mantiene a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, para
llevar a cabo la reacción. Después la mezcla se mantiene a una
temperatura adecuada para incrementar la solidificación del
producto, preferiblemente a aproximadamente 5ºC, durante un período
suficiente para maximizar el rendimiento, preferiblemente
aproximadamente 2 días. Entonces se aísla el compuesto de fórmula
22 (Bn es bencilo). En el paso 4 del Esquema 5, el compuesto de
fórmula 22 se suspende en un disolvente inerte adecuado,
preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura en el intervalo de
-40ºC a 40ºC, preferiblemente 0ºC, y se trata con una
base, preferiblemente piridina y un oxidante, preferiblemente una
solución de bromo o yodo en un disolvente adecuado, preferiblemente
acetonitrilo. La mezcla se agita después a una temperatura
suficiente para llevar a cabo la reacción, preferiblemente a 0ºC,
durante aproximadamente 1 hora seguida de otra hora a temperatura
ambiente. Después se deja la mezcla en reposo a una temperatura
suficiente para incrementar la solidificación, preferiblemente a
5ºC, durante un período suficiente, preferiblemente durante toda la
noche. Después se aísla el compuesto de fórmula 23. En el paso 5
del Esquema 5, se lleva acabo la hidratación y la desprotección del
compuesto de fórmula 23 mediante el tratamiento con un ácido,
preferiblemente ácido sulfúrico concentrado. Si el compuesto de
fórmula 23 está suficientemente húmedo por el agua del paso previo,
no se añade agua adicional. Si el compuesto de fórmula 23 está
seco, entonces se añade más agua, preferiblemente aproximadamente 10
equivalentes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de -20ºC a 100ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, durante un período suficiente para llevar a
cabo una reacción completa, característicamente marcada por la
disolución completa y preferiblemente aproximadamente 3 horas.
Después de que la reacción se ha completado se añade ácido
sulfúrico adicional para alcanzar una conversión completa. La
mezcla se trata después con agua o preferiblemente con hielo. Se
aísla el compuesto de fórmula 24. En el paso 6 del Esquema 5, el
compuesto de fórmula 24 se combina con una fosfina trivalente,
preferiblemente trifenil fosfina y un R^{3} que contiene alcohol y
se trata con un derivado de azodicarboxilato, preferiblemente
azodicarboxilato de diisopropilo y se continúa agitando durante un
período de al menos 1 minuto. Entonces el compuesto de fórmula 25
se aísla. En el paso 7 de el Esquema 5, se trata una mezcla del
compuesto de fórmula 25 en un disolvente inerte adecuado,
preferiblemente THF, con una amina deseada de fórmula
R^{1}R^{2}NH y se mantiene a una temperatura suficiente para
llevar a cabo la reacción, normalmente 0ºC a 100ºC, preferiblemente
50ºC a 70ºC, durante un período que oscila desde 1 hora a 48 horas,
preferiblemente durante toda la noche. Entonces se aísla el
compuesto de fórmula 1 (en el que X^{1} es O).
Los compuestos de la presente invención tienen
átomos de carbono asimétricos. Estas mezclas diastereómeras se
pueden separar en los diastereómeros individuales en base a sus
diferencias físico químicas mediante procedimientos conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar
mediante la conversión de las mezclas enantiómeras en una mezcla
diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo
adecuado (por ejemplo alcohol), separando los diastereómeros y
convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros
individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos
isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros y enantiómeros
puros son considerados como parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son básicos por
naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales
diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque estas
sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración
a animales, en la práctica se desea con frecuencia aislar
inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como
una sal farmacéuticamente no aceptable y después convertir
simplemente la última en el compuesto base libre mediante el
tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la
última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de
esta invención se preparan con facilidad mediante el tratamiento del
compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en
un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene el sólido deseado.
La sal ácida deseada también se puede precipitar a partir de una
solución de base libre en un disolvente orgánico mediante la
adición de un ácido orgánico mineral adecuado a la solución.
Esos compuestos de fórmula 1 que son ácidos por
naturaleza, son capaces de formar sales básicas con varios cationes
farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de estas sales se
incluyen las sales de los metales alcalinos o alcalino térreos y en
concreto, las sales de potasio y de sodio. Estas sales se preparan
todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se
utilizan como reactivos para preparar las sales básicas
farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que
forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula 1. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de
estos cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio,
potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar
fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes
compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes
farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después la
solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión
reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando
soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el
alcóxio de metal alcalino deseado para después evaporar la solución
resultante hasta sequedad de la misma manera que se ha mencionado
antes. En cualquier caso, se prefiere emplear cantidades
estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la
finalización de la reacción y la obtención de rendimientos máximos
del producto final deseado.
En la presente invención se incluyen compuestos
idénticos a los compuestos de fórmula 1 pero por el hecho de que
uno o más átomos de hidrógeno o de carbono se reemplazan por
isótopos de los mismos. Estos compuestos son útiles como
herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Entre las
aplicaciones específicas en la investigación se incluyen ensayos de
unión de radioligandos, estudios de autoradiografías y estudios de
unión in vivo. Entre las formas marcadas de forma radiactiva
de los compuestos de fórmula 1 se incluyen los isótopos de tritio y
de C^{14} de los mismos.
La actividad in vitro de los compuestos de
fórmula 1 para inhibir los receptores KDR/VEGF puede ser
determinada mediante el siguiente procedimiento.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir la actividad de la tirosina quinasa puede
ser determinada utilizando una enzima recombinante en un ensayo que
mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación
del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, Sigma^{TM}, 4:1). El
dominio quinasa del receptor KDR/VEGF humano (aminoácidos
805-1350) se expresa en las células de insecto Sf9
como una proteína de fusión glutation S-transferasa
(GST) utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La
proteína se purifica a partir de los lisados de estas células
utilizando columnas de afinidad de glutation agarosa. El ensayo de
la enzima se lleva cabo en placas de 96 pocillos que están
recubiertas con sustrato PGT (0.625 \mug PGT por pocillo). Los
compuestos de ensayo se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO) y
después se añaden a las placas PGT de forma que la concentración
final de DMSO en el ensayo sea de 1,6% (v/v). La enzima
recombinante se diluye en tampón (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM, 24
mM MgCl_{2}). La reacción se inicia por adición de ATP a una
concentración final de 10 \muM. Después de una incubación de 30
minutos a temperatura ambiente con agitación, la reacción se aspira
y las placas se lavan con tampón (Tween-20 al 0,1%
que contiene PBS). La cantidad de PGT fosforilada es contabilizada
por incubación con un anticuerpo PY-54
(Transduction Labs) conjugado con HPP (HRP es peroxidasa de rábano
picante), revelada con peroxidasa TMB (TMB es
3,3',5,5'-tetrametilbencidina) y la reacción se
cuantifica en un lector Microplate de BioRad^{TM} a 450 nM. La
inhibición de la actividad enzimática quinasa por el compuesto de
ensayo se detecta como una absorbancia reducida y la concentración
del compuesto requerida para inhibir la señal al 50% se registra
como valor IC_{50} para el compuesto de ensayo.
Para determinar la capacidad de los compuestos
para inhibir la actividad de la tirosina quinasa KDR de la proteína
de longitud completa que existe en un contexto celular, pueden
utilizarse células endoteliales aorticas porcinas (PAE)
transfectadas con KDR humana (Waltenberger et al., J. Biol.
Chem. 269:26988, 1994). Las células se colocan en placas y se dejan
para que se les anexen placas de 96 pocillos en el mismo medio (Ham
F12) con FBS 10% (suero bovino fetal). Después se lavan las
células, se realimentan con medio sin suero que contiene albúmina
de suero bovino 0,1% (v/v) (BSA), y se dejan incubar durante 24
horas. Inmediatamente antes de dosificar con el compuesto, las
células se realimentan con medio sin suero (sin BSA). Los
compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en el medio
(concentración final de DMSO 0,5% (v/v)). Después de 2 horas de
incubación, se añade VEGF_{165} (50 ng/ml final) al medio para una
incubación de 8 minutos. Las células se lavan y lisan en tampón
HNTG (Hepes 20 mM, pH 7,5, 150 mM NaCl, Triton^{TM}
X-100 al 0,2%, glicerol al 10%, PMSF 0,2 mM
(fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 \mug/ml de pepstatina, 1
\mug/ml leupeptina, 1 \mug/ml de aprotonina, pirofosfato sódico
2 mM, ortovanadato sódico 2mM). El grado de fosforilación de KDR se
determina utilizando un ensayo ELISA. Las placas de 96 pocillos se
recubren con 1 \mug por pocillo de anticuerpo de cabra
anti-conejo. El anticuerpo no unido se retira de la
placa y los sitios restantes se bloquean con tampón Superblock
(Pierce) antes de la adición del anticuerpo C-20
anti-flk-1 (0,5 \mug por placa,
Santa Cruz). Cualquier anticuerpo no unido se retira de las placas
antes de la adición del lisado celular. Después de 2 horas de
incubación de los lisados con el anticuerpo flk-1,
la fosfotirosina asociada KDR se contabiliza mediante el revelado
con anticuerpo PY-54 conjugado con HRP y TMB como se
ha descrito antes. La capacidad de los compuestos para inhibir la
reacción de autofosforilación estimulada por VEGF en un 50%,
relativa a los controles estimulados por VEGF se registra como el
valor IC_{50} para el compuesto de ensayo.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
mitogénesis en células endoteliales humanas se determina por su
capacidad para inhibir la incorporación de
^{3}H-timidina a las células HUVE (células
endoteliales de la vena umbilical humana, Clonetics^{TM}). Este
ensayo está bien descrito en la bibliografía (Waltenberger J et
al. J. Biol. Chem. 269:26988, 1994; Cao Y et al.,
J.Biol. Chem. 271:3154, 1996). Brevemente, 10^{4} células se
colocan en placas de 24 pocillos recubiertas con colágeno y se dejan
hasta que se unen a la placa. Las células se realimentan en medio
sin suero y 24 horas después se tratan con varias concentraciones
de compuesto (preparado en DMSO, la concentración final de DMSO en
el ensayo es de 0,2% v/v) y 2-30 ng/ml
VEGF_{165}. Durante las 3 últimas horas de las 24 del tratamiento
del compuesto, a las células se les transmiten impulsos de timidina
^{3}H (NEN, 1 \muCl por pocillo). Después se retira el medio y
las células se lavan extensamente con solución salina equilibrada
de Hank en hielo y después 2 veces con ácido tricloroacético helado
(10% v/v). Las células son lisadas o destruidas por adición de 0,2
ml de NaOH 0,1 N y los lisados transferidos en viales de centelleo.
Los pocillos después se lavan con 0,2 ml de HCl 0,1 N y este lavado
se transfiere a los viales. El grado de incorporación de timidina
^{3}H se determina por contaje de centelleo. La capacidad de los
compuestos para inhibir la incorporación al 50%, relativa al
control (tratamiento VEGF solo con vehículo DMSO) se registra como
el valor IC_{50} para el compuesto de ensayo.
La actividad de los compuestos de fórmula 1,
in vivo, puede ser determinada por la cantidad de inhibición
del crecimiento del tumor de un compuesto de ensayo en relación a
un control. Se determinaron los efectos inhibitorios del
crecimiento del tumor de varios compuestos de acuerdo con los
procedimientos de Corbett T. H., et al., "Tumor induction
Relationships in Development of transplantable cancers of the Colon
in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen
Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439
(1975) y Corbett, T. H., et al., "A mouse
Colon-tumor Model for Experimental Therapy",
Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186
(1975), con ligeras modificaciones. Los tumores son inducidos en el
costado por inyección s.c. de 1 X 10^{6} células tumorales
cultivadas en fase logarítmica suspendidas en 0,2 ml de PBS. Después
de que haya transcurrido suficiente tiempo para que los tumores
lleguen a ser palpables (5-6 mm de diámetro), los
animales de ensayo (ratones atímicos) se tratan con el compuesto
activo (formulado por disolución en un diluyente adecuado, por
ejemplo agua o Gelucire^{TM} al 5% 44/14 rn PBS para las vías de
administración intraperitoneal (ip) u oral (po) una o dos veces al
día durante 5-10 días consecutivos. Con el fin de
determinar un efecto anti tumoral, el tumor se determina en
milímetros con calibradores VERNIER a lo largo de los dos diámetros
y el volumen del tumor (mm^{3}) se calcula utilizando la fórmula:
Peso del tumor= (longitud x anchura^{2})/2, de acuerdo con los
procedimientos de Geran, R.I., et al., "Protocols for
Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal
Tumors and Other Biological Systems", 3ª edición, Cancer
Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). La ubicación
lateral de la implantación del tumor proporciona efectos
dosis/respuesta reproducibles para una variedad de agentes
quimioterápicos y el procedimiento de medida (diámetro del tumor)
es un procedimiento fiable para la evaluación de las tasas de
crecimiento del tumor.
La administración de los compuestos de la
presente invención (de aquí en adelante los "compuestos
activos") se puede realizar por cualquier procedimiento que sea
capaz de liberar los compuestos en el lugar de acción. Estos
procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección
parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o infusión), tópica y administración rectal.
La cantidad de compuesto activo administrado
dependerá del sujeto que esté siendo tratado, la gravedad del
trastorno o enfermedad, la proporción de administración y el
criterio del facultativo que lo prescriba. Sin embargo, una dosis
eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 100 mg por kg de peso vivo por día, preferiblemente
aproximadamente de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día en dosis únicas
o divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sería de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente
aproximadamente de 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos
casos puede ser más adecuado el empleo de niveles de dosificación
más bajos que el límite más bajo del intervalo anteriormente
mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
todavía mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre
que estas dosis mayores sean divididas primero en varias pequeñas
dosis para ser administradas a lo largo del día.
El compuesto activo se puede aplicar como terapia
única o puede implicar una o más sustancias antitumorales
diferentes, por ejemplo aquellas seleccionadas entre, por ejemplo,
inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes
alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y
ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, citosina arabinosida e hidroxiurea
o por ejemplo uno de los anti-metabolitos preferidos
revelados en la solicitud de patente europea Nº: 239362 tales como
el ácido
N-(5-N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)
-N-metilamino)-2-tenoil)-L
glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del
ciclo celular; antibióticos de interpolación, por ejemplo
adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferon; y anti
hormonas, por ejemplo anti estrógenos tales como Nolvadex^{TM}
(tamoxifeno) o por ejemplo anti andrógenos tales como
Casodex^{TM}
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)
propionanilida). Este tratamiento conjunto puede conseguirse
mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo,
presentarse como una forma adecuada para la administración oral
como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvo, formulaciones de
liberación sostenida, soluciones, suspensiones, para la
administración parenteral como soluciones estériles, suspensiones o
emulsiones, para la administración tópica como ungüentos o cremas o
para la administración rectal como supositorios. La composición
farmacéutica puede presentarse como formas de dosificación
unitarias para la administración única de dosis concretas. La
composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención
como principio activo. Además puede incluir otros agentes
farmacéuticos o medicinales, vehículos, adyuvantes, etc.
Como ejemplo de las formas de administración
parenteral se incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos
activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de
dextrosa o propilenglicol acuosas. Estas formas de dosificación se
pueden tamponar adecuadamente, si así se desea.
Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables
se incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y varios disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se quiere,
contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes,
ligantes, excipientes y similares. Así para la administración oral
de comprimidos se pueden utilizar como excipientes el ácido cítrico
junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico
y ciertos silicatos complejos y con agentes ligantes tales como
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además con frecuencia con objeto
de formar comprimidos también se usan agentes lubricantes tales
como estearato magnésico, lauril sulfato sodico y talco. También se
pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas
de gelatina dura y blanda. Los materiales preferidos, por tanto,
incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilen glicoles de
elevado peso molecular. Cuando se quieren suspensiones acuosas o
elixires para la administración oral, el compuesto activo se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
colorantes y si se desea con agentes emulgentes o dispersantes,
junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina o combinaciones de los mismos.
Los procedimientos para la preparación de
composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de
compuesto activo son conocidos, o serán patentes para aquellos
expertos en la técnica. Por ejemplo, véase Remington's
pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.,
15ª edición (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a
continuación ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente
invención y los procedimientos para la preparación de estos
compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención
no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes
ejemplos y preparaciones.
Preparación
1
Se cargó un matraz de tres bocas de tres litros
provisto de un agitador mecánico, con cloruro de dimetilcarbamilo
(250 ml, 2,70 moles) en acetonitrilo anhídrido (1,5 l) y se calentó
a reflujo. Después se añadió tiocianato potásico (270 g, 2,8 moles,
presecado a 160ºC bajo alto vacío durante 3 horas), poco a poco
durante más de una hora con precaución, ya que la reacción
burbujeaba violentamente al comienzo de cada adición. Después de la
adición final, la mezcla se calentó a reflujo durante una hora más.
Se retiró la camisa de calentamiento y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas más y después se almacenó en
el refrigerador durante toda la noche. La mezcla se filtró para
retirar el material sólido que no se quería y se concentró el
filtrado. Al aceite resultante se le añadió éter (1 l) y se desecho
el sólido y el material espeso. El filtrado se concentró de nuevo
proporcionando el material deseado como un aceite opaco naranja
(204 g, 1,57 moles, 58%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
Se añadió a una solución 1M de etóxido sódico en
etanol (preparada por tratamiento de 110 ml de etanol anhidro con
2,5 g (0,11 moles) de sodio) malonitrilo (7,2 g, 0,11 moles) a 0ºC.
Se añadió dimetilcarbamoilisotio-cianato (14,3 g,
0,110 moles) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró a vacío. El
residuo se trató con hexanos y se concentró a vacío hasta obtener
un sólido. El residuo se trituró con hexanos, se recogió por
filtración y se secó a vacío proporcionando 20 g (83%) de;
2,2-diciano-1-(3,3-dimetil-ureido)-etenetiolato
sódico como un sólido incoloro: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H)
ppm; ^{13}C RMN (100 Mhz, DMSO-d_{6}): \delta
189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
Se agitó a reflujo durante 24 horas una mezcla de
2,2-diciano-1-(3,3-dimetil-ureido)-etenetiolato
sódico (5,0 g, 23 mmoles), azufre (0,734 g, 23 mmoles) y 46 ml de
metanol. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo 2
veces con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 M
(acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo sólido
se recogió y se secó a vacío obteniendo 2 g (40%) de
3-(4-ciano-3-mercapto-isotiazol-5-il)-1,1-dimetil-urea
como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s, 6H) ppm; EM (APCI,
m/z): 227
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
Se añadió diisopropiletilamina (0,116 g, 0,90
mmoles) a una mezcla de
3-(4-ciano-3-mercapto-isotiazol-5-il)-1,1-dimetil-urea
(0,20 g, 0,88 mmoles), el cloruro, bromuro o yoduro de alquilo
adecuado (0,90 mmoles) y THF o DMF. La mezcla resultante se agitó
durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre
HCl acuoso 1M y acetato de etilo. Se retiró la fase orgánica y la
fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron a vacío. El residuo se filtró a través de un
lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos
(1:1), proporcionando el producto alquilado.
Siguiendo el procedimiento general anterior
utilizando yodohexano (0,19 g, 0,90 mmoles) como el yoduro de
alquilo, se obtuvieron 0,14 g (51%) de
3-(4-ciano-3-hexilsulfanil-isotiazol-5-il)-1,1-dimetil-urea
como un sólido incoloro: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 9,82 (sa, 1H), 3,20 (t,
2H, J= 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J= 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H),
1,31 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J= 6,0 Hz) ppm; EM (APCl, m/z): 313
[M+H]^{+}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas
una mezcla de
3-(4-ciano-3-hexilsulfanil-isotiazol-5-il)-1,1-dimetil-urea
(0,09 g, 0,29 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (0,18 mmoles).
La mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo 3 veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío
proporcionando 0,076 g (78%) de amida del ácido
5-(3-3-dimetil-ureido)-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico
como un sólido incoloro: ^{1}H RMN (300 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 7,08 (sa, 2H), 3,20 (t,
2H, J= 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J= 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H),
1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J= 6,9 Hz) ppm; EM (APCl, m/z): 331
[M+H]^{+}.
Preparación
2
Se disolvió sodio metálico (1,01 g, 44 mmoles) en
40 ml de etanol a temperatura ambiente. La solución resultante se
enfrió en un baño de hielo y se añadió malonitrilo (2,91 g, 44
mmoles). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de un enfriamiento
hasta 0ºC, se añadió etoxicarbonilisotio-cianato
(5,77 g, 44 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta la
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró
a vacío y el residuo solidificó tras diluciones repetidas con
hexano y concentración a vacío. Se recogió y se seco a vacío el
sólido amarillo resultante, proporcionando 10,74 g (100%) de
2,2-diciano-1-etoxicarbonilamino-etenetiolato
sódico como un sólido amarillo claro que contenía 0,5 equivalentes
molares de etanol tal como se indicó mediante espectroscopía
^{1}H RMN:^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 4,36 (t, 0,5H, J= 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J= 7,1 Hz),
3,43 (dq, 1H, J= 5,0 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,06
(t, 1,5H, J= 7,0 Hz (EtOH)) ppm; EM (APCl, m/z): 197
[M-Na]^{-}.
Se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla
de
2,2-diciano-1-etoxicarbonilamino-etenetiolato
sódico (3,3 g, 15 mmoles), azufre (0,48 g, 15 mmoles) y metanol (30
mL). La mezcla se filtró y concentró a vacío y el residuo gomoso se
trituró 2 veces con éter-acetato de etilo 10:1
proporcionando 2,6 g (69%) de
4-ciano-5-etoxicarbonilamino-isotiazol-3-tiolato
sódico como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,99 (q, 2H, J= 6,8 Hz),
1,16 (t, 3H, J= 7,2 Hz)ppm; EM (APCl, m/z): 228
[M-Na]^{-}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
una mezcla de
4-ciano-5-etoxicarbonilamino-isotiazol-3-tiolato
sódico (5,0 g, 20 mmoles), 1-yodopentano (4,0 g, 20
mmoles) y THF (20 ml). Después de concentrar a vacío, el residuo se
dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se
extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
concentraron a vacío. El residuo se filtró a través de un lecho
corto de gel de sílice utilizando como eluyente acetato de
etilo-hexano 1:1. El filtrado se concentró y el
residuo se recristalizó en metanol acuoso frío proporcionando 2,5 g
(42%) de éster etílico del ácido
(4-ciano-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-carbámico
como un sólido incoloro. Se obtuvieron 0,5 g (8,4%) más
concentrando el licor madre y purificándolo mediante cromatografía
radial (plato de 4 mm, hexano-acetato de etilo 4:1).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta
11,1 (as, 1H), 4,32 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J= 7,2 Hz),
1,73 (p, 2H, J= 6,8 Hz) 1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t,
3H, J= 7,6 Hz) ppm; EM (APCl, m/z): 312 (M+Na)^{+}.
Se calentó hasta 100ºC durante 6 horas una mezcla
del éster etílico del ácido
(4-ciano-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-carbámico
(2,7 g, 9,0 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla se diluyó con un
baño de agua helada, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 2,2 g (100%) de
la amida del ácido
5-amino-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico
como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,26 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19
(m, 4H), 0,88 (t, 3H, J= 6,8 Hz) ppm.
Se añadió piridina (0,90 g, 11 mmoles) y
cloroformiato de fenilo (1,7 g 11 mmoles) a una solución de la
amida del ácido
5-amino-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico
82,2 g, 9,0 mmoles) en 36 mL de THF. Después de agitar durante 3
horas, se añadieron más piridina (0,15 g, 1,9 mmoles) y
cloroformiato de fenilo (0,29 g, 1,9 moles) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró a
vacío, se diluyó con agua y se extrajo 2 veces con
CH_{2}Cl_{2}, y una vez con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se
trituró durante 12 horas con éter-hexano y los
sólidos resultantes se recogieron y secaron a vacío proporcionando
2,6 g (79%) del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-carbámico
como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,41 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31
(t, 2H, J= 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H),
0,90 (t, 3H, J= 7,1 Hz) ppm; EM (APCl, m/z): 366
[M+H]^{+}.
Se añadió
N-3-aminopropilpirrolidina (0,175 g,
1,4 moles) a una mezcla del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-carbámico
(0,10 g, 0,27 mmoles) y 1 ml de THF. Después de agitar durante 72
horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre NaOH 1M, se
extrajo 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía radial
(plato de 2 mm, etanol -CH_{2}Cl_{2} 3%
- etanol - CH_{2}Cl_{2} 30% conteniendo
NH_{4}OH 0,5%), se concentró y se trituró el residuo con
éter-hexano y se obtuvieron 0,076 g (78%) de la
amida del ácido
3-pentilsulfanil-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,57 (as, 1H), 7,06 (as, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t,
2H, J= 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4-1,2
(m, 4H), 0,88 (t, 3H, J= 7,2 Hz) ppm; EM (APCl, m/z): 400
[M+H]^{+}.
Preparación
3
Se trató a temperatura ambiente con peróxido de
hidrógeno (14 ml de una solución 10 M) una solución de
3-(2,2-diciano-1-mercapto-vinil)-1,1-dimetil-urea
(sal sódica) (30 g, 137 mmoles) en agua (300 ml). La reacción se
calentó y espesó con la formación de un sólido y se trató con más
agua (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos,
produciéndose una disolución completa y después se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la
mezcla se concentró hasta peso constante (35 g, > 100% debido a
contenido de agua) y se utilizó inmediatamente en el paso
siguiente.
El sólido obtenido en la etapa anterior (35 g) se
añadió a ácido sulfúrico concentrado (150 ml) seguido de agua (5
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla se trató con hielo (500 g) y se agitó 2 horas. La mezcla se
filtró y se extrajo el aire de la torta durante toda la noche. El
sólido se trituró con un mortero y un almirez y se mantuvo bajo alto
vacío hasta peso constante (21,7 g, 94,2 mmoles, 69% tras los dos
pasos).
Se trató con KOtBu (107 mg, 0,96 mmoles) una
suspensión de la amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-hidroxi-isotiazol-4-carboxílico
(200 mg, 0,87 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente
consiguiéndose una disolución completa. Después se añadió
1-iodoheptano (1 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente hasta desaparición completa de los materiales
de partida determinado por TLC utilizando
hexano-acetato de
etilo-metanol-ácido acético
(48-48-2-2) como
eluyente. Después se concentró la mezcla de reacción por evaporación
rotatoria bajo alto vacío, el residuo se disolvió en acetato de
etilo y metanol y después se purificó mediante cromatografía radial
(plato de 2 mm) utilizando el mismo eluyente que para el TLC
proporcionando los 2 componentes. El material más polar se
identificó como el aducto N-alquilado (102 mg, 0,311
mmoles, 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t,
J= 6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H),
1,64-1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J= 7,2 Hz,
2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; ^{13}C RMN
(101 MHz, CDCl_{3}), \delta 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52,
31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; EM (APCl, m/z): 329
[M+H]^{+}. El material menos polar fue el aducto
O-alquilado (134 mg, 0,408 mmoles, 48%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H),
1,24-1,50 (m, 8H), 1,75-1,88 (m,
2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s,
1H parece estar superpuesto sobre el pico CDCl_{3}), 11,6 (s, 1H)
ppm; ^{13}C RMN (101 MHz, CDCl_{3}), \delta 13,94, 22,45,
25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20,
169,45 ppm; EM (APCl, m/z): 329 [M+H]^{+}.
Preparación
4
A una solución de hidróxido sódico (13 g, 0,32
mmoles) en 750 mL de etanol:agua 1:1 a 0ºC, se le añadieron
4-metoxibencilmercaptano (50 g, 0,324 mmoles) y
malonitrilo (21 g, 0,324 mmoles). Después de agitar durante 3 horas
a 0ºC, la mezcla se diluyó con 500 ml de NH_{4}Cl acuoso
saturado, se diluyó con 4 l de agua y se filtró. Los sólidos se
lavaron con éter y el filtrado se diluyeron con un volumen igual de
hexano y se filtraron. Los sólidos combinados se secaron a vacío,
proporcionando 43 g (60%) del éster 4-metoxi
bencílico del ácido
2-ciano-tioacetimídico como un
sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22
(d, 2H, J= 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,74 (as, 1H), 3,98
(s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; EM (APCl, m/z) 221
[M+H]^{+}.
A una solución del éster 4-metoxi
bencílico del ácido
2-ciano-tioacetimídico (42 g, 0,19
moles) en 191 ml de acetato de etilo a 0ºC se le añadió
fenoxicarboniliso-tiocianato (34 g, 0,19 moles) y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 24 horas. La mezcla se diluyó con
éter y se filtró. los sólidos se lavaron con éter, se recogieron y
se secaron a vacío, proporcionando 56 g (73%) del éster
4-metoxi-bencílico del ácido
2-ciano-3-mercapto-3-fenoxicarbonilamino-tioacrilimídico
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H),
7,28-6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,17 (s,
2H), 3,64 (s, 3H) ppm; EM (APCl, m/z) 400 [M+H]^{+}.
Se añadió piridina (4,4 g, 55 mmoles) a 0ºC a una
mezcla del 4-metoxi-bencil éster
del ácido
2-ciano-3-mercapto-3-fenoxicarbonilamino-tioacrilimídico
(11 g, 28 mmoles) y acetato de etilo (250 ml). Se añadió gota a
gota durante una hora una solución de iodo (7,0 g, 28 mmoles) en
350 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se agitó
durante 1 hora, se trató con 200 ml de HCl 1M y se filtró,
proporcionando 7,0 g (64%) del éster fenílico del ácido
[4-ciano-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-5-il]-carbámico
como un sólido incoloro. El filtrado se extrajo con 1 l de acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, obteniendo un
rendimiento adicional de 2,8 g (26%) del éster fenílico del ácido
[4-ciano-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-5-il]-carbámico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,95 (s, 1H), 7,35 (t,
2H, J= 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H,
J= 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; EM (APCl, m/z) 398
[M+H]^{+}.
Se añadió a 0ºC acetato mercúrico (0,80 g, 2,5
mmoles) a una mezcla del éster fenílico del ácido
4-ciano-3-(4-metoxi-bencilsulfanil-isotiazol-5-il)-carbámico
(1,0 g, 2,5 mmoles), ácido trifluoroacético (26 ml) y anisol (2,7
g, 25 mmoles). Se dejó que la mezcla se calentara hasta la
temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se
concentró a vacío y se diluyó con 100 ml de agua y 100 ml de
acetato de etilo. Se burbujeó en el interior sulfuro de hidrógeno
lentamente hasta que la precipitación de las sales de mercurio fue
completa. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo 3 veces con
200 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
filtraron a través de celite, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 0,70 g (100%)
del éster fenílico del ácido
(4-ciano-3-mercapto-isotiazol-5-il)
carbámico como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 7,47 (t, 2H, J= 7,6 Hz),
7,35-7,30 (m, 3H) ppm; EM (APCl, m/z): 276
[M+H]^{+}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla del éster fenílico del ácido
(4-ciano-3-mercapto-isotiazol-5-il)carbámico
(0,70 g, 2,5 mmoles),
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(BHT) (un cristal) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La mezcla
se diluyó con agua helada, se extrajo 3 veces con acetato de etilo
y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4},
se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 10
ml de etanol a 0ºC y se trató con 0,096 (2,5 mmoles) g de
NaBH_{4}. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se
acidificó con HCl 1M, se extrajo con acetato de etilo, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando
0,60 g (81%) del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-mercapto-isotiazol-5-il)carbámico
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 13,0 (s, 1H),
11,0-10,9 (as, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J=
6,8 Hz), 7,37-7,30 (m, 4H) ppm; EM (APCl, m/z): 296
[M+H]^{+}.
A una mezcla del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-mercapto-isotiazol-5-il)carbámico
(0,075 g, 0,25 mmoles) en 0,5 ml de DMF se le añadió
4-metilbencilcloruro (0,036 g, 0,25 mmoles) seguido
de N,N-diisopropiletilamina (0,033 g, 0,25 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas se añadió
THF (1 ml) seguido de
3-cloro-4-fluorobencilamina
(0,081 g, 0,51 mmoles). Después de agitar 24 horas a 45ºC, la
mezcla se diluyó con HCl 1M, se extrajo 3 veces con acetato de etilo
y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4},
se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía radial sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano, proporcionando 26 mg de la amida del
ácido
5-3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfani)-isotiazol-4-carboxílico
como un sólido incoloro. Tiempo de retención HPLC: 4,9 minutos.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 7,95
(as, 1H), 7,54 (dd, 1H, J= 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H),
7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01
(bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCl, m/z): 456
[M+H]^{+}.
Preparación
5
A una solución de HCl etéreo (4,00 l, 1M, 4,00
moles) se le añadió malonitrilo calentado (licuado) (252 ml, 4,00
moles). Tras la disolución, se enfrió la solución hasta 10ºC.
Después de le añadió alcohol bencílico (414 ml, 4,00 moles) y la
mezcla se agitó a 10ºC durante 0,5 horas. El matraz de reacción se
colocó en el refrigerador y se dejó en reposo a 5ºC durante 4 días.
El sólido obtenido se filtró frío, se lavó con éter frío (1,5 l) y
se secó a vacío (40 mm Hg) durante 1 hora proporcionando 545 g
(2,59 moles, 65%) del aducto Pinner como un sólido blanco. La
neutralización de esta sal HCl se realizó como se indica a
continuación. Se preparó una solución de carbonato potásico (359 g,
2,59 moles) en agua (700 ml) y se enfrió hasta 5ºC. El aducto
Pinner (545g, 2,59 moles) se añadió al embudo de decantación y éste
se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se desechó la capa acuosa
y se recogió la fase orgánica seguida de la filtración de las
partículas suspendidas. La fase orgánica se colocó otra vez en el
embudo de decantación, se agitó con salmuera y se dejó que se
decantara por completo para permitir la eliminación virtual
completa de la capa de salmuera. La fase orgánica se concentró en
un evaporador rotatorio y el producto inestable (327 g, 1,88
mmoles, 73%) se utilizó rápidamente en el paso siguiente.
Se agitó vigorosamente durante toda la noche bajo
atmósfera de nitrógeno una suspensión de KSCN (80 g, 823 mmoles,
preparada a partir de una botella nueva que no había sido abierta)
con el fin de obtener el polvo de KSCN. Después la suspensión fina
se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (100 mL, 800
mmoles) durante más de 1 hora. La reacción se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente y después se agitó a 5ºC durante 8
horas. El KCl producido se eliminó por filtración y se retiró el
disolvente por evaporación rotatoria teniendo cuidado de no
calentar el producto por encima de la temperatura ambiente. El
producto se volvió a disolver en éter (2 l), la precipitación
adicional se extrajo por filtración y se desechó, y la solución de
hexano del producto se concentró otra vez bajo presión reducida
teniendo cuidado de no calentar el producto por encima de la
temperatura ambiente. El producto así obtenido resultó tener una
elevada pureza (101 g, 564 mmoles, 68%) y pudo ser almacenado a
-5ºC por varios días o a temperatura ambiente durante
unas cuantas horas, aunque lo normal es que se utilice rápidamente
como en el presente ejemplo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,10-7,21 (m, 2H),
7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m,
2H) ppm; ^{13}C RMN (101 MHz, CDCl_{3}), \delta 120,75,
126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (puro) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751,
1960 cm-1.
A una solución agitada a 0ºC del éster bencílico
del ácido 2-ciano-acetimídico (327
g, 1,88 mmoles) en acetonitrilo (1 l) se le añadió una solución a
0ºC de fenoxicarbonilisotiocianato (353 g, 1,97 moles) en
acetonitrilo (1 L). Se dejó que la reacción se calentara hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después la
mezcla se colocó en el refrigerador y se dejó a 5ºC durante 48
horas. El sólido obtenido se filtró, se comprimió y se lavó con
acetonitrilo a 20ºC (3 x 200 ml). Después se extrajo el aire del
sólido relativamente estable, seguido de un secado bajo alto vacío
para obtener un sólido amarillo (282 g, 798 mmoles, 42%). ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO) \delta 5,39 (s, 2H),
7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m,
1H), 7,36-7,46 (m, 7H), 10,23 (s ancho, 1H), 10,67
(s, 1H), 12,19 (s ancho, 1H) ppm; EM (APCl, m/z); 354
[M+H]^{+}.
Se añadió piridina (129 ml, 1,60 moles) a una
suspensión a 0ºC del aducto del éster bencilo del ácido
2-ciano-3-mercapto-3-fenoxicarbonilaminoacrilimídico
(282 g, 798 mmoles) en acetonitrilo (2 l). Después se añadió una
solución de bromo (41,1 ml, 798 mmoles) en acetonitrilo (200 mL)
durante más de 15 minutos. La reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora más y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se colocó en el refrigerador y se dejó a 5ºC durante toda la
noche. El sólido se filtró y se lavó con éter (1 l) a 0ºC, se secó
en el mismo embudo por extracción del aire del sólido durante 4
horas. El sólido se añadió al agua (1 l), se agitó vigorosamente
durante 1 hora, se filtró y se secó en el mismo embudo por
extracción del aire del sólido durante toda la noche para obtener
un sólido blanco (320 g puros aun todavía conteniendo algo de agua)
que se utilizó, como tal, en el paso siguiente. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO) \delta 5,35 (s, 2H), 7,25-7,45 (m,
10H), 13,20 (s ancho, 1H) ppm; EM (APCl, m/z); 350
[M-H]^{-}.
El sólido húmedo, éster fenílico del ácido
(3-benciloxi-4-ciano-isotiazol-5-il)-carbámico
(320 g) se añadió lentamente a ácido sulfúrico concentrado (650 ml)
durante 1,5 horas. Se añadió ácido sulfúrico concentrado adicional
(100 ml) y la mezcla se agitó otras 3 horas. La solución viscosa se
diluyó mediante la adición de hielo (2000 g) seguida de una
agitación vigorosa durante 2 horas más. El ácido se retiró
parcialmente dividiendo la suspensión en 8 recipientes que se
colocaron en una centrífuga, girando a 3000 rpm durante 45 minutos
a 21ºC. Se desechó la fase acuosa, se añadió más agua pura, se
resuspendió el precipitado y se repitió el proceso. Después de 7
ciclos de
dilución-centrifugación-redilución,
el pH de la fase acuosa se había incrementado a aproximadamente 4.
Se recogió el sólido, se secó por extracción del aire de la torta
en un embudo durante 2 días. Se trituró el sólido menos húmedo, se
colocó otra vez en el filtro y se extrajo el aire del sólido otra
vez durante otro día. Este proceso se repitió hasta que el sólido se
secó para obtener un sólido tostado (234 g, 105% de los 2 pasos,
hubo impurezas menores presentes - no interfirieron de
forma apreciable con los pasos siguientes). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO) \delta 7,00 (s ancho, 1H), 7,27-7,31 (m,
3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),
11,92 (s, 1H); EM (APCl, m/z); 184 [M-(H y PhOH)]^{-}.
A una suspensión del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-hidroxi-isotiazol-5-il)-carbámico
(1,77 g, 6,23 mmoles), trifenilfosfina (1,99 g, 7,59 mmoles),
alcohol
o,o'-difluoro-p-metilbencílico
(1,00 g, 6,32 mmoles) en THF (21 ml) se le añadió azodicarboxilato
de diisopropilo (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmoles) ligeramente más rápido
que gota a gota. La mezcla de reacción se calentó y llegó a ser
transparente. Después de agitar durante 15 minutos, la mayoría del
THF se retiró por evaporación rotatoria y la mezcla cruda se
purificó en gel de sílice utilizando
cloroformo-acetona-ácido acético (98,5/0,75/0,75)
como eluyente para obtener un sólido blanco (802 mg, 1,91 mmoles,
30%).
Se añadió
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperacina
(70 mg, 0,45 mmol) a una suspensión del éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]
carbámico (125 mg, 0,298 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a
50ºC durante la noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y
se cargó directamente en un cromatógrafo radial seguido de elución
con cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (50/5/1) dando
un sólido blanco (121 mg, 0,251 mmol, 84%). RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,72 (t, J=5,81Hz, 2H),
2,20-2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H superpuestos en
multiplete de 2,20-2,85), 2,35 (s, 3H superpuestos
en multiplete de 2,20-2,85), 3,39 (t, J=5,4 Hz,
2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (sa 1H), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,05 (s,
1H), 7,58 (sa, 1H), 11,01 (sa, 1H) ppm; EM (APCI, m/z):
483[M+H]^{-}.
Se trató con hidrógeno gas (344,737 kPa) una
mezcla de
1-bromometil-3,5-difluoro-benceno
(75g, 0,362 mol), Pd/C (5%, 5g), y acetato sódico (208g, 2,54 mol)
en éter (300 ml) en un agitador Parr durante 2 días. La mezcla se
filtró a través de Celite y la solución orgánica se lavó tres veces
con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases
acuosas se lavaron con éter, y las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron parcialmente
por evaporación utilizando un baño de agua fría. El producto
volátil se obtuvo como una mezcla con éter, y la proporción (\sim
3:2, éter:producto, g:g) se calculó basándose en integración RMN
^{1}H, determinando el rendimiento real (45,5 g, 0,355 mol, 98%)
del producto para reactivos a escala en la reacción consiguiente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3H),
6,51-6,56 (m, 1H ), 6,58-6,60 (m,
2H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bromometil-2,3,5-trifluoro-benceno
por un procedimiento análogo al del
3,5-difluorotolueno anterior. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm; EM (APCI, m/z): [M+H]^{+}.
Una solución de
1,3-difluoro-5-metil-benceno
(45,5g, 0,355 mol, mezclada con un pequeño volumen de éter) en THF
seco (1,77 l) se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno y se
trató gota a gota con n-BuLi (142 ml de una
disolución en hexanos 2,5 M, 0,355 mol). La solución se agitó
durante 25 minutos adicionales y después se trató con DMF (27,5 ml,
0,355 mol). Después de agitar durante 45 minutos más, la solución
se trató con ácido acético (40,6 ml, 0,71 mol) y el matraz se sacó
del baño a -78ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se trató sucesivamente con agua (300 ml)
y MeOH (300 ml). A continuación, se añadió, a porciones, NaBH_{4}
(26,8 g, 0,71 mol) seguido de agitación durante 1 hora. El matraz
se enfrió en un baño de hielo y la mezcla se trató con HCl 6N hasta
pH\sim 5. La mezcla se concentró por evaporación rotativa para
eliminar el THF y el MeOH, y el producto se extrajo con éter y se
lavó varias veces con pequeños volúmenes de agua y una vez con
salmuera. La capa de éter se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando un aceite (45 g, 0,285 mol, 80%) que solidificó
bajo refrigeración. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,75
(t, J=6,5Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 (d,
J=7,9 Hz, 2H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
1,2,5-trifluoro-3-metil-benceno
por un procedimiento análogo al del
(2,6-difluoro-4-metil-fenil)-metanol,
anterior. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,87 (sa, 1H),
2,28 (d, J=1,9Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68-6,72 (m,
1H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bromo-3,5-difluoro-benceno
por un procedimiento análogo al del
(2,6-difluoro-4-metil-fenil)-metanol,
anterior, con la siguiente excepción: se utilizó diisopropilamida
de litio (LDA) en lugar de n-BuLi, y el tiempo de
desprotonación se extendió a 45 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,91 (t, J=6,5Hz, 1H ), 4,71(d, J=6,4Hz,
2H), 7,06-7,12 (m, 2H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bromo-2,3,5-trifluoro-benceno
por un procedimiento análogo al del
(2,6-difluoro-4-metil-fenil)-metanol,
anterior, con la siguiente excepción: se utilizó diisopropilamida
de litio (LDA) en lugar de n-BuLi, y el tiempo de
desprotonación se extendió a 45 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,89 (t, J=6,5Hz, 1H), 4,75 (d, J=6,4Hz, 2H),
7,11-7,15 (m, 1H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-cloro-2,4-difluoro-benceno
por un procedimiento análogo al del
(2,6-difluoro-4-metil-fenil)-metanol,
anterior. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (t, J=6,4
Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,4Hz, 2H), 6,87 (aproximadamente. dt, J=1,8,
8,9 Hz, 1H), 7,32 (aproximadamente. dt, J=5,8, 2,8 Hz, 1H) ppm.
Una solución de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (13,4 ml, 88,6
mmol) en THF (115 ml) se enfrió hasta -78ºC y se trató
con sec-BuLi (68,2 ml de disolución 1,3 M en
ciclohexano, 88,6 mmol). La disolución amarilla resultante se agitó
durante 20 minutos a -78ºC y se trató posteriomente con
disolución de
1-fluoro-3,5-dimetil-benceno
(10,0 g, 80,5 mmol) en THF (56 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora a -78ºC y se trató entonces con una disolución de
DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) en THF (26 ml). La mezcla marrón rojiza se
agitó una hora más, y se trató con AcOH (10 ml) y agua (200 ml). La
mezcla se templó hasta la temperatura ambiente, se extrajo con éter
(500 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter adicional (2 x 300
ml). Los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron
sucesivamente con HCl 0,2 M (2 x 200 ml), agua (500 ml) y salmuera
(300 ml). La fase orgánica se secó (Mg SO_{4}) y se concentró,
dando el aldehído como un aceite transparente (11,9 g, 78,2 mmol,
97%). Posteriormente, el aldehído se disolvió en THF (100 ml), MeOH
(100 ml), y agua (100 ml), y se trató con porciones de NaBH_{4}
(2,96 g, 78,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y se concentró después a baja presión para eliminar
el THF y el MeOH. La fase acuosa remanente se extrajo dos veces con
éter (600 ml y 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron
sucesivamente con HCl 0,1 M (300 ml), agua (300 ml) y salmuera (300
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró dando un
aceite (10,8 g, 70,4 mmol, 90%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J=10,6
Hz, 1H), 6,79 (s,1H) ppm.
Una disolución de
4-bromo-3-fluorotolueno
(12,2 g, 64,7 mmol) en THF (170 ml) se enfrió hasta
-78ºC y se trató gota a gota con n-BuLi (25,9 ml de
una disolución en hexanos 2,5 M, 65 mmol). Después de agitar
durante 1 hora, la disolución se trató con
N,N-dimetilformamida (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) y se
agitó durante 30 minutos adicionales, seguida de la adición de
ácido acético (12 ml). El matraz se sacó del baño frío y se dejó
templar hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió
agua y el producto se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con HCl diluido y salmuera, y entonces se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El procedimiento se repitió (utilizando
11,8 g de
4-bromo-3-fluorotolueno)
y el material combinado se sometió a la siguiente reducción: El
aldehído (17,6 g, 127 mmol) se disolvió en THF (165 ml), MeOH (165
ml), y agua (165 ml). A continuación, se añadió en porciones
NaBH_{4} (5,3 g, 140 mmol) durante algunos minutos (burbujeando,
exotérmica), y agitando se continuó durante 2 horas. La reacción se
diluyó con un gran volumen de éter y se trató con HCl para
terminar. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró dando el producto como un aceite (17,0
g, 121 mmol, 95%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,33
(s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J=11,2 Hz, 1H ), 6,93 (d, J=7,9 Hz,
1H), 7,24-7,28 (m, 1H) ppm.
A una mezcla de ácido
4-cloro-2,5-difluoro-benzoico
(15 g, 78 mmol), tetrahidrofurano (THF) (75 ml) y trimetilborato
(26 ml, 230 mmol) se añadió el complejo
borano-metilsulfuro (86 ml, 86 mmol, disolución 10 M
en DMS), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. Se añadió complejo borano-metilsulfuro
adicional (2,47 ml, 24,7 mmol) para completar la reacción. La
mezcla se vertió en NaOH acuoso 1M, se extrajo con éter 3x, y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío. La trituración del residuo
sólido con éter-hexano dió 14 g de
(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-metanol
como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,26 (dd, 1H, J=6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=6, 9,2 Hz), 4,71 (d,
2H, J=6,0Hz), 1,80 (t, 1H, J=6,0 Hz) ppm.
Se añadió
terc-butildimetilclorosilano (5,4 g, 36 mmol)
a una disolución de
(2,3-difluoro-fenil)-metanol
(5,0 g, 35 mmol), imidazol (4,9 g, 72 mmol) y DMF (40 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se
fraccionó entre 400 ml de éter y 100 ml de agua. La fase orgánica se
lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío, dando 6,8 g de
terc-butil-(2,3-difluoro-benciloxi)-dimetil-silano
como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H),0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H)
ppm.
Se añadió sec butilitio (20 ml, en hexano 1,3 M,
26 mmol) a una disolución de TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) en THF
(33 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 20 minutos,
se añadió gota a gota una disolución de
terc-butil-(2,3-difluoro-benciloxi)-dimetil-silano
(6,0 g, 23 mmol) en 17 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora,
la solución se añadió gota a gota a una disolución de yoduro de
metilo (8 ml) en THF (40 ml) a -20ºC. Después de
agitación durante 18 horas, la mezcla se terminó con NH_{4}Cl
acuoso saturado, se extrajo 3x en éter, y las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío, dando 6,6 g de
terc-butil-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-dimetil-silano
como un aceite amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,07 (aproximadamente t, 1H, J=7,2 Hz), 6,89
(aproximadamente t, 1H, J=7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J=1,9
Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07(s, 6H) ppm.
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (24 ml de
una disolución 1M en THF, 24 mmol) a una disolución de
terc-Butil-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-dimetil-silano
(6,5 g, 24 mmol) en THF (24 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 hora, la mezcla se vertió en agua, se acidificó
con HCl acuoso 1 M, se extrajo 3 x con acetato de etilo, y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (10:1 a 2:1 acetato de
hexano-acetato de etilo), dando
(2,3-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
como un aceite amarillo claro.
Se enfrió hasta -5ºC una mezcla de
2,5-difluorotolueno (25 g, 0,20 mol) y polvo de
hierro (11 g, 0,2 mol). Se añadió bromo gota a gota, de modo que la
temperatura interna de la reacción no sobrepasase los 0ºC. Después
de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluyó con éter, se filtró
y se lavó con disolución acuosa de tiosulfato sódico. La fase
acuosa se extrajo con éter, y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío.
La destilación a presión atmosférica dió 34 g de
1-bromo-2,5-difluoro-4-metil-benceno
como un aceite incoloro. (p.e. 180ºC). RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, 1H),
2,23 (s, 3H) ppm.
Una mezcla de
1-bromo-2,5-difluoro-4-metil-benceno
(3,3 g 16 mmol) y éter (75 ml) se enfrió hasta -78ºC, y
se añadió gota a gota una disolución de n-butilitio
en hexano (5,4 ml, 2,5M, 13,5 mmol). Después de agitar durante 1
hora, se añadió dimetilformamida (1,1 ml, 14 mmol) y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla se trató con HCl 1M y agua, se
templó hasta la temperatura ambiente y se extrajo 3 x con éter. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con
tetrahidrofurano (50 ml), y la mezcla se trató con borohidruro
sódico (0,50 g, 13,5 mmol) y etanol (2 ml). Después de agitar
durante 30 minutos, la mezcla se diluyó cuidadosamente con HCl
acuoso 0,5M, se extrajo 3 x con acetato de etilo, y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron a vacío. La recristalización del residuo en
hexano dió 1,24 g (54%) de
(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 4,68 (d,
2H, J=6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J=6,0 Hz)
ppm.
ppm.
El
(5-cloro-2-fluoro-4-metil-fenil)-metanol
se preparó de manera análoga al
(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
utilizando
2-cloro-5-fluorotolueno
como material de partida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,38 (d, 1H, J=6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=10 Hz), 4,69 (s,
2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
Se añadió una disolución de
n-butilitio en hexano (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol) a
una disolución de
3,5-difluoro-1-clorobenceno
(5,0 g, 34 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) a -78ºC.
Después de agitar durante 1 hora, se añadió dimetilformamida (5,2
ml, 67 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se templó la
mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter y se vertió
en 150 ml de HCl acuoso 0,5 M. La fase acuosa se extrajo 3 x en
éter, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron a vacío, dando 5,72 g (96%) de
4-cloro-2,6-difluoro-benzaldehído
como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz) ppm.
Se añadió borohidruro sódico (1,2 g, 32 mmol) a
0ºC a una mezcla de
4-cloro-2,6-difluoro-benzaldehído
(5,7 g, 32 mmol), tetrahidrofurano (150 ml) y etanol (20 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, se templó hasta temperatura
ambiente, y se añadió borohidruro de sodio adicional (0,40 g, 11
mmol) para conseguir que la reacción se completara (TLC). La mezcla
se concentró a vacío, se diluyó con éter y se trató cuidadosamente
con HCl 1M acuoso. La fase acuosa se extrajo 3x con éter y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y concentraron. La trituración del residuo con pentano
dió 4,8 g (83%) de
(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-metanol
como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04
(d, 2H, J=7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Se añadió dietilazodicarboxilato (1,3 ml, 8,0
mmol) a una mezcla del éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-hidroxi-isotiazol-5-il)-carbámico
(2,1 g, 7,6 mmol),
(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
(1,2 g, 7,6 mmol), trifenilfosfina (2,1 g, 8,0 mmol) y
tetrahidrofurano (19 ml). Después de agitar durante 16 horas a
temperatura ambiente, se añadieron
(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
(0,24 g, 1,5 mmol), trifenilfosfina (0,42 g, 1,6 mmol) y
dietilazodicarboxilato (0,30 ml, 1,8 mmol) adicionales, y la mezcla
se agitó durante 1 hora. Después de concentrar a vacío, la mezcla
se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetona-ácido acético-cloruro de metileno (0,5%,
0,5%, 99%), dando, después de trituración en
éter-hexano, 1,1 g (35%) del éster fenílico del
ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
como un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC:4,8 minutos.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3} OD) \delta 7,40 (t, 2H, J=8,0 Hz),
7,27 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H,
J=6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s,
3H) ppm.
La preparación del compuesto del título tal como
se describe en el ejemplo 3 utilizando
(2,3-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
dando 1,7 g (57%) del éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
como un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 4,8 minutos.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,38 (s, 1H), 7,40 (t,
2H, J=8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,14
(b,1H), 7,11 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J=7,2 Hz), 5,6 (b,
1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d,3H, J=1,7 Hz) ppm.
La preparación del compuesto del título tal como
se describe en el ejemplo 3 utilizando
(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-metanol
dió 0,86 g (26%) del éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-cloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
como un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 4,8 minutos.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,73
(s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H) 7,36 (m, 3H),
7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H)
ppm.
ppm.
La preparación del compuesto del título tal como
se describe en el ejemplo 3 utilizando
(2,6-difluoro-4-cloro-fenil)-metanol,
dando 0,86 g (26%) del éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-cloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
como un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 4,5 minutos.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, CD_{3}OD) \delta 7,31 (t, 2H,
J=8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,92 (d,
2H, J=7,2 Hz) 5,45 (s, 2H) ppm.
Se agitó durante 24 horas a
45-50ºC una mezcla del éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
(0,34 g, 0,81 mmol), 4-pirrolidinobutilamina (0,12
g, 0,81 mmol) y tetrahidrofurano (2,8 ml). La mezcla se concentró y
se purificó por cromatografía radial (plato 4mm,
CH_{3}OH-CHCl_{3}-NH_{4}OH
(10:89:1) a (15:84:1)), dando 0,31 g del compuesto del título como
un sólido incoloro. El material se disolvió en, aproximadamente, 10
ml de metanol-cloroformo 4:1 a -10ºC y
se trató con una disolución de ácido metanosulfónico (0,043 ml en
0,5 ml de CH_{3}OH). Después de agitar durante 5 minutos, la
mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con
metanol-éter, dando 0,35 g del compuesto del título (82%) como un
sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 3,3 minutos. RMN
^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 6,74 (dd, 1H, J=6,0, 9,6 Hz),
6,63(dd, 1H, J=6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H),
3,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m,
2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H),
1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H),
1,4-1,3 (m, 2H) ppm; EM (APCI, m/z): 468
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
5-amino-1-piperidin-1-il-pentan-2-ol
por un procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC: 3,3 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,18 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=6,0, 10 Hz), 5,47 (s,
2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J=6,4 Hz ), 2,7-2,4
(m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH), ppm; EM
(APCI, m/z): 512 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
(R)-1-(4-amino-butil)-pirrolidin-3-ol
por un procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,2 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,19 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,0, 10 Hz), 5,45 (s,
2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J=6,0, 10,4 Hz), 2,78
(m, 1H), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m,
1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm; EM (APCI, m/z): 484
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N1,N1-Dimetil-hexano-1,6-diamina
por un procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,4 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,18 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 5,45 (s,
2H), 3,19 (t, 2H, J=7,2 Hz ), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s,
6H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35-1,33
(m, 4H) ppm; EM (APCI, m/z): 470 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
(S)-[1-(4-amino-butil)-pirrolidin-2-il]-metanol
por un procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,2 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,18 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 5,45 (s,
2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,29-3,23
(m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H),
2,24 (d, 3H, J=1,6 Hz ), 2,02 (m, 1H), 1,88-1,56 (m,
7H) ppm; EM (APCI, m/z): 498 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-(4-amino-butil)-piperidin-3-ol
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,3 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,18 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=5,6, 10 Hz), 5,45 (s,
2H), 3,64 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H),
2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J=1,6 Hz),
1,99-1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H),
1,74-1,53 (m, 6H) ppm; EM (APCI, m/z): 498
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N1-isopropil-pentano-1,5-diamina
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,4 minutos. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,20 (dd, 1H, J=5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J=6,3, 10 Hz), 5,47 (s,
2H), 3,23 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J=6,3 Hz), 2,70 (m, 2H),
2,27 (d, 3H, J=1,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H),
1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J=6,6 Hz) ppm; EM
(APCI, m/z): 470 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-(4-amino-butil)-pirrolidin-3,4-diol
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,1 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,17 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01
(s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H),
1,54 (sa, 4H) ppm; EM (APCI, m/z): 500 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-pirrolidin-1-il-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,1 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 6,81
(d, 2H, J=7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H),
3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94
(m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; EM (APCI, m/z): 518
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-pirrolidin-1-il-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,3 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H,
J=6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H),
1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; EM
(APCI, m/z): 517 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-pirrolidin-1-il-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al del Ejemplo 6. Tiempo de retención
de HPLC:3,3 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H,
J=6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H),
1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; EM
(APCI, m/z): 517 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[(4-amino-butil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC:3,1 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,20
(dd, 1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s,
2H), 3,63 (t, 4H, J= 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H),
2,25 (d, 3H, J= 2,0 Hz), 1,56 (m,4H), ppm; EM (APCI, m/z): 502
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-(4-amino-butil)-pirrolidin-3,4-diol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 8. Tiempo de retención de
HPLC: minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,20 (dd,
1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,63 (t, 4H, J= 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m,2H), 2,25
(d, 3H, J= 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-amino-1-terc-butilamino-butan-2-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC:3,3 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,18
(dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,4, 10Hz), 5,45 (s,
2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s,
3H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; EM (APCI,
m/z): 486 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-cloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. RMN ^{1}H (400 MHz,
D_{2}O) \delta 6,86 (ma, 2H), 5,20 (s, 2H),
3,4-2,6 (ma, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67
(m, 2H) ppm; EM (APCI, m/z): 503 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-cloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-isopropilamino-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC: 3,2 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,17
(d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J= 6,4
Hz), 2,80 (s, 1H, J= 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H),
1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J= 6,0 Hz) ppm; EM
(APCI, m/z): 506 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-cloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-isopropilamino-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC: 3,2 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,17
(d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J= 6,4
Hz), 2,80 (s, 1H, J= 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H),
1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J= 6,0 Hz) ppm; EM
(APCI, m/z): 506 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[4-(6-amino-hexil)-piperazin-1-il]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC: 3,0 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,17
(d, 1H, J= 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H,
J= 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,7-2,4 (ma,
8H), 2,50 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m,
4H), 1,35 (m, 4H) ppm; EM (APCI, m/z): 555 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[4-(6-amino-hexil)-piperazin-1-il]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 6. Tiempo de retención de
HPLC: 3,0 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,17
(d, 1H, J= 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H,
J= 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,7-2,4 (ma,
8H), 2,50 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H,), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m,
4H), 1,35 (m, 4H) ppm; EM (APCI, m/z): 555 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por un procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 501
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 465
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N-isopropil-pentano-1,5-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 452
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-pirrolidin-1-il-butilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,63 (sa, 4H), 1,83 (sa, 4H), 2,34 (s, 3H),
2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50
(s, 2H), 6,74 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (sa, 1H),
10,83 (sa, 1H) ppm; EM (APCI, m/z): 468 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[4-(4-amino-butil)-piperazin-1-il]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 527
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-4-carbamoil-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-pirrolidin-1-il-butamina
por un procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 532 y
534 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
5-amino-1-piperidin-1-il-pentan-2-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 512
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-4-carbamoil-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 565 y
567 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 483
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-pirrolidin-1-il-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 498
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-pirrolidin-1-il-butilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 486
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-pirrolidin-1-il-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 516
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 472
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y
N,N-dimetil-butano-1,4-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 460
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N,N-dimetil-propano-1,3-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 446
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
1-amino-5-isopropilamino-pentan-3-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 504
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y
N-isopropil-propano-1,3-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 460
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 515
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[4-(4-amino-butil)-piperazin-1-il]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 545
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-pirroidin-1-il-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 472
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
5-amino-1-piperidin-1-il-pentan-2-ol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 530
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-[(4-amino-butil)-etil-amino]-etanol
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 504
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-4-carbamoíl-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 547 y
549 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina
por un procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 454
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N,N-dimetil-butano-1,4-diamina
por un procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 442
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y
N,N-dimetil-propano-1,3-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 428
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-4-carbamoil-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
4-pirrolidin-1-butilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 550 y
552 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N-metil-propano-1,3-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 432
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N-metil-propano-1,3-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 432
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y
N,N-dietil-butano-1,4-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 488
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
3-pirrolidin-1-il-propilamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 454
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y de
N,N-dietil-butano-1,4-diamina
por el procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 476
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster fenílico del ácido
[4-carbamoil-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-carbámico
y
2-[(4-amino-butil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
por un procedimiento análogo al Ejemplo 1. EM (APCI, m/z): 502
[M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos específicos se
prepararon utilizando los procedimientos sintéticos generales
descritos anteriormente en referencia a los Esquemas
1-5, y a los procedimientos sintéticos específicos
descritos en las preparaciones y ejemplos anteriores.
(3-Terc-butil-isotiazol-5-il)-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-amina;
Amida del ácido
3-etilsulfanil-5-(3-hexil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-bencil-ureido)-3-etilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-etilsulfanil-5-(3-etil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-etilsulfanil-5-[(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-etilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-propilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-metil-ureido)-3-propilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-propilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-metil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-isopropilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-pentilsulfanil-5-ureido-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-bencilsulfanil-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
(3-butoxi-4-carbamoil-isotiazol-5-il)-carbámico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-fenetilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-butilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-butoxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-butilsulfanil-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-ciclohexilsulfanil-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-metil-butilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-pentiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-prop-2-inilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-heptilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-isobutilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-metil-ureido)-3-fenilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-hidroxi-butilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-amino-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-propoxi-5-(3-propil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-etil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-pentil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-hexil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[(azetidin-1-carbonil)-amino]-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
4-Carbamoil-3-propoxi-isotiazol-5-il)-amida
del ácido
piperidín-1-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-fenetil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-propoxi-5-[(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-ciclopentilsulfanil-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-bencil-ureido)-3-propoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(naftalen-1-ilmetilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-[4-carbamoil-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-3-ilsulfanil]-propiónico;
Amida del ácido
3-propoxi-5-ureido-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-propoxi-5-(3-piridin-3-il-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metil-pentilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-acetilamino-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-benzoilamino-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-deciloxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
(4-Carbamoil-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-amida
del ácido
morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-hidroxi-etil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[(3-hidroxi-acetidin-1-carbonil)-amino]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-pentilsulfanil-5-(3-propil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-hexiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-heptiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-octiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-aliloxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-noniloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-metil-but-2-eniloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-fenil-aliloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-pent-2-eniloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-metil-aliloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-benciloxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-fenetiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-ciclohexil-etoxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-etil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-pentilsulfanil-5-(3-tiofen-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-metil-butil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-butil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-metoxi-propil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
(4-Carbamoil-3-pentilsulfonil-isotiazol-5-il)-amida
del ácido
4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-trifluorometil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,5-dimetil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
[3-(4-carbamoil-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-ureido]-acético;
Amida del ácido
5-[3-(5-metil-furan-2-ilmetil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-amino]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-pentilsulfanil-5-[3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-ciano-etil]-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil]-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-(3-propil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-fluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,5-difluoro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-heptiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-yodo-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-fenoxi-propoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-fenoxi-butoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-m-tolil-propoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-ciano-pentiloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-metoxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-pentiloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-ciano-butoxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-hexilsulfonil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-pentilsulfanil-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-hidroxi-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-ureido}-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-(3-butil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Ester
2-[4-carbamoil-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-3-iloxi]-etílico
del ácido benzoico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-fenoxi-etoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-benciloxi-propoxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3,3-difenil-propoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(6-cloro-hexiloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-etoxi-etoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-vinil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-ciclohexilmetoxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-fenilbutoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propoxi]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dimetil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(4-hidroxi-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-(3-bencil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-(3-pentil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(3-metil-butil-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-etil-ureido)-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3-pentilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-3-heptiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(2-hidroxi-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(5-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(2-hidroxi-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(4-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(5-metil-hexiloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(naftalen-1-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-fenil-propoxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metil-pentiloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-bromo-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dimetil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-(3-butil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-bencil-ureido)-3-(4-cloro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-(4-cloro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(3-pirrolidin-1-il)-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(5-hidroxi-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(4-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-3-hexilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(5-hidroxi-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2-hidroxi-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(5-hidroxi-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
1-(4-ciano-3-pentilsulfanil-isotiazol-5-il)-3-metil-urea;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2,4,6-trimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-trifluorometil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-trifluorometil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-fluorobencilsulfonil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(3-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-fluoro-3-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
1-Metil-3-[3-pentilsulfanil-4-(1H-tetrazol-5-il)-isotiazol-5-il]-urea;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-fluoro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dimetil-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1-bromo-naftalen-2-ilmetilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(bifenil-4-ilmetoxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-fluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-isopropil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2,3,4,5,6-pentametil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-{3-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-but-2-eniloxi-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(4-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-sec-butil-ureido)-3-(4-cloro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(2,2-dimetil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(1-etil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-ciclopropilmetil-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(1-metil-1-fenil-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-terc-Butil-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Éster fenílico del ácido
(4-carbamoil-3-mercapto-isotiazol-5-il)-carbámico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-(3,4-dicloro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dicloro-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dicloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
4-[4-carbamoil-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-3-ilsulfanilmetil]-benzoico;
Éster metílico del ácido
4-[5-(3-butil-ureido)-4-carbamoil-isotiazol-3-ilsulfanilmetil]-benzoico;
Éster metílico del ácido
4-{4-carbamoil-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-3-ilsulfanilmetil}-benzoico;
Amida del ácido
3-(3,3-difenil-propilsulfanil)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,3-difenil-propilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-butil-ureido)-3-(3,3-difenil-propilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(3,3-difenil-propilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-hexilsulfanil-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3,3-dimetil-ureido)-3-(2-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-(3,3-dimetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(3-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(2-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(2-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-{4-carbamoil-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-3-ilsulfanilmetil}-benzoico;
Amida del ácido
3-bencilsulfanil-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-metil-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-metoxi-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-metoxi-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
4-{4-carbamoil-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-3-ilsulfanilmetil}-benzoico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(2-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(3-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(3-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-fluoro-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,2-dimetil-propil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(3,4-dicloro-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-diclopropilmetil-ureido)-3-(3-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-bencilsulfanil)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(3,3-difenil-propilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metoxi-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-metil-bencilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(3-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(3,4-dimetil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-bencilsulfanil)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Ester metílico del ácido
3-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-3-ilsulfanilmetil}-benzoico;
Ester metílico del ácido
3-{4-carbamoil-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-3-ilsulfanilmetil}-benzoico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-fenetilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(2,4-dimetil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-terc-butil-bencilsulfanil)-5-(3,3-dimetilureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-metil-bencilsulfanil)-5-[3-(2-fenil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(1,2-dimetil-propil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,5-difluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ureido}-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-fluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-ureido]-3-(4-metil-bencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-butil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2,2-dimetil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-ciclobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3,3-dimetil-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-fenil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclohexilmetil-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-3-(5-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(5-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(5-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3,4-difluoro-bencil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2,3-dicloro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-sec-butilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(5-metil-furan-2-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3,4-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxilíco;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del
ácido3-(2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-sec-butilamino-etil)-ureido]-3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-sec-butilamino-etil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3,3-dimetil-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,2-dimetil-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-furán-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-fenil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclobutil-ureido)-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,3-difluoro-bencil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
[4-Carbamoil-3-(2,3-dicloro-benciloxi)-isotiazol-5-il]amida
del ácido
2-aminometil-morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-alil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperacín-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-alil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclohexilmetil-ureido)-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-Difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-piperidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-metil-3-piperidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxilíco
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-metil-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
[4-Carbamoil-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-amida
del ácido
2-aminometil-morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-yodo-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-i]-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-furán-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-etil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-propil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propil]-ureido}-3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del
ácido-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dibutilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dietilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dibutilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxilíco;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2,3
dihidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
[4-Carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-amida
del ácido
2-aminometil-morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(tetrahidro-furán-2-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dietilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metoxi-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-furan-2-ilmetil-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2,3-dihidroxi-propil)-ureido]-3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
[4-carbamoil-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-amida
del ácido
2-aminometil-morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(4-etil-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
3-(2,5-Difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del
ácido3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-azepan-1-il-etil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
[4-carbamoil-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-amida
del ácido
2-aminometil-morfolin-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-morfolin-2-ilmetil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-fluoro-2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[7-(4-metil-piperazin-1-il)-heptil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-heptil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[7-(4-metil-piperazin-1-il)-heptil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-heptil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[7-(4-metil-piperazin-1-il)-heptil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]heptil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[6-(4-propil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-{3-[7-(4-metil-piperazin-1-il)-heptil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-(3-{7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-heptil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Ester terc-butílico del
ácido
7-{3-[4-carbamoil-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-ureidometil}-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(2,4,5-trifluorobenciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-heptil}-ureido)-3-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-penti]]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-bicicio[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
ácido
4-{3-[4-carbamoil-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-5-il]-ureido}-butírico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
3-(2-cloro-5-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-i])-propil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Ester terc-butílico del
ácido
7-{3-[4-carbamoil-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-5-il]-ureidometil}-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-dicloro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,4-dimetil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(4-etil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorobenciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4,6-dimetil-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-[1-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-[1-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-[1-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-etoxi]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-[1-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-heptiloxi-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-heptiloxi-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-i)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(5-cloro-2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafiuoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-i[)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-hexil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pentil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-isobutilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-terc-butilamino-3-hidroxi-butil)-ureido]-3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-i1-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-i]-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-i])-butil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-isobutilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-morfolin-4-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(7-dimetilamino-6-hidroxi-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-piperidin-1-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-etil-2,3-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexi])-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-morfolin-4-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-morfolin-4-i1-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-morfolin-4-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-piperidin-1-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(7-dimetilamino-6-hidroxi-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-piperidin-1-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(7-dimetilamino-6-hidroxi-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-isobutilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-isobutilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-i¡)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,5-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-etil-3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-etil-3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-etil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-etil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-i])-propil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-etil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-etil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-metil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-etil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclobutil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-isobutil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(7-dimetilamino-6-hidroxi-heptil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-i])-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metilbenciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metilbenciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metilbenciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-metil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-metil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-hidroxi-7-piperidin-1-il-heptil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-hidroxi-7-morfolin-4-il-heptil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
5-{3-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il]-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-ciclobutil-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-alil-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-isobutil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(7-dimetilamino-6-hidroxi-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-bicicio[2.2.1
]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-3-metil-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-5-ureido-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-piperidin-1-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-morfolin-4-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-morfolin-4-il-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-hidroxi-7-morfolin-4-il-heptil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-morfolin-4-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-hidroxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-ureido-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-etil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-ciclopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-etil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-metil-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-amino-etil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-amino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-amino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-amino-hexil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(7-amino-heptil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(1,3-difluoro-naftalen-2-ilmetoxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-terc-butilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-metil-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del
ácido5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-ciclohexilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-amino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(2-amino-etoxi)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-amino-butil)-ureido]-3-(4-chloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(7-amino-heptil)-ureido]-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(5-amino-pentil)-ureido]-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-amino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-azepan-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-dietilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-2-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(piridín-2-ilamino)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(6-amino-hexil)-ureido]-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-2-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-2-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(piridín-2-ilamino)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(piridín-2-ilamino)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-ciclopropilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-amino-etil)-ureido]-3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(2-amino-etil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(7-amino-heptil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-amino-propil)-ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-4-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-4-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(piridín-4-ilamino)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula 1a
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X^{1} es O o S;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}((heterociclo de 4-10
eslabones), en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono en los
heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos
con un radical oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos precedentes
incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y el grupo R^{1} precedentes, excepto H, están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
R^{2} es H
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 5-10
eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; el grupo
alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})-
con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de
S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a
otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{3} citados están
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los
heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos
con un radicales oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{3}
precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y los grupos R^{3} precedentes están opcionalmente sustituidos
con 1 a 5 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente de entre alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{5},
-C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5},
-NR^{6}C(O)OR^{5},
-OC(O)R^{5}, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7}, en el que j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y-N(R^{6})-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
-OC(O)R^{5}, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7}, en el que j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y-N(R^{6})-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los heteroradicalescíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
cada R^{5} se selecciona de manera
independiente de entre H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10
eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; el grupo
alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S y -N(R^{6})-
con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de
S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a
otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{5} citados están
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; y los sustituyentes R^{5}
precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; y
-C(O)OR^{6}, -CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; y
cada R^{6} y R^{7} es de forma independiente
H o alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el resto heterocíclico de dicho grupo R^{1} se
selecciona entre morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo,
piperazinilo, piperidinilo y
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
la variable t de dicho grupo R^{1} está entre 2 y 5, y dicho
grupo R^{1} está opcionalmente sustituido con hidroxilo,
hidroximetilo y metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), en el que t es un número entero
entre 1 y 3 y dicho grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con
1 a 4 grupos R^{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que R^{3} es bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo y
alquilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R^{3} es bencilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de manera independiente de entre metilo, flúor, cloro
y bromo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre el grupo constituido por:
sal mesilato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Sal clorhidrato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]butil}-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
Amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
y las sales, profármacos y solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que dicho compuesto es la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 o la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es la sal
clorhidrato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 o la reivindicación 7, en el quedicho compuesto es la sal
mesilato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico.
10. Un compuesto de fórmula
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X^{1} es O o S;
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-
(heterociclo de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o
(heterociclo de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o
-C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo
de 5-10 eslabones), en los que t es un número
entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional
1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y
-N(R^{6})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de
forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{1}
citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los
radicales heterocíclicos precedentes están opcionalmente
sustituidos con un radical oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{1}
precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y los grupos R^{1} precedentes, excepto H, están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
R^{2} se selecciona de entre la lista de
sustituyentes dada en la definición de R^{1},
-SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-SO_{2}(CH_{2})_{t}-
(heterociclo de 5-10 eslabones), y -OR^{5}, t es un número entero de 0 a 5, los radicales -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{2} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{2} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
(heterociclo de 5-10 eslabones), y -OR^{5}, t es un número entero de 0 a 5, los radicales -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{2} precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{2} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4};
o R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el
nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo monocíclico
o policíclico saturado de 4-10 eslabones o un
anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, en el que
dichos anillos saturados y heteroarilo incluyen de manera opcional
1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S y
-N(R^{6})- además del nitrógeno al que están
unidos R^{1} y R^{2}, el -N(R^{6})-
citado es opcionalmente =N- o
-N= donde R^{1} y R^{2} se toman juntos como el grupo
heteroarilo citado, el anillo saturado citado puede estar de manera
opcional parcialmente insaturado al incluir 1 ó 2 dobles enlaces
carbono-carbono, y los anillos saturados y
heteroarilo citados, incluyendo el grupo R^{6} del
-N(R^{6})- citado, están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4}.
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 5-10
eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; el grupo
alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S
y-N(R^{6})-con la condición
de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no
están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y
heterocíclicos R^{3} citados están opcionalmente condensados con
un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los
radicales heterocíclicos precedentes están opcionalmente
sustituidos con un radical oxo (=O); los radicales
-(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{3}
precedentes incluyen de manera opcional un enlace doble o triple
carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a
5; y los grupos R^{3} precedentes están opcionalmente sustituidos
con 1 a 5 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente de entre alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{5},
-C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5},
-NR^{6}C(O)OR^{5},
-OC(O)R^{5},
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7}, en el que j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en los que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y-N(R^{6})-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los radicales heterocíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
-NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -S(O)_{j}R^{7}, en el que j es un número entero entre 0 y 2, -SO_{3}H, -NR^{5}(CR^{6}R^{7})_{t}OR^{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 eslabones) y -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en los que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; el grupo alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales seleccionados de entre O, S y-N(R^{6})-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y heterocíclicos R^{4} citados están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 5-10 eslabones; 1 ó 2 átomos de carbono de los radicales heterocíclicos precedentes están opcionalmente sustituidos con un radical oxo (=O); y los radicales alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R^{4} precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{6}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{6}C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{6}R^{7})_{m}OR^{6}, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR^{5} y los sustituyentes que se dan en la definición de R^{5};
cada R^{5} se selecciona de manera
independiente de entre H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10
eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; el grupo
alquilo citado incluye de manera opcional 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados de entre O, S
y-N(R^{6})-con la condición
de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no
están unidos de forma directa uno a otro; los grupos arilo y
heterocíclicos R^{5} citados están opcionalmente condensados con
un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de
5-10 eslabones; y los sustituyentes R^{5}
precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{6}; y
-C(O)OR^{6}, -CO(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{6} y R^{7} es de forma independiente
H o alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que dicho compuesto de
fórmula 1b no es
1-metil-3-(4-carbamoil-3-etoxi-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-etoxi-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-propioxi-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tiometil)-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tioetil)-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-(tioetil)-5-isotiazolil)urea,
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tiopropil)-5-isotiazolil)urea,
1,1-dimetil-3-(4-carbamoil-3-(tiopropil)-5-isotiazolil)urea
o
1-metil-3-(4-carbamoil-3-(tioisopropil)-5-isotiazolil)urea
para uso como un medicamento.
11. Uso de un compuesto de fórmula 1b, como se
define en la reivindicación 10, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo
en un mamífero.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido
por:
sal mesilato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
sal clorhidrato de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
\newpage
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido 3-(2,5
difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-(4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico;
y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que dicho compuesto es la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}isotiazol-4-carboxílico.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la
reivindicación 13, en el que dicho compuesto es la sal clorhidrato
de la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la
reivindicación 13, en el que dicho compuesto es la sal mesilato de
la amida del ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 a 15,
en el que dicho trastorno hiperproliferativo es un cáncer
seleccionado entre cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas,
vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón,
ovarios, próstata, colorectal, esofágico, ginecológico y
tiroideo.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 a 15,
en el que dicho trastorno es un trastorno hiperproliferativo no
canceroso.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en
el que dicho trastorno es una hiperplasia benigna de la piel o de
próstata.
19. Uso de un compuesto de fórmula 1b, como se ha
definido en la reivindicación 10, en combinación con un agente anti
tumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores
mitóticos, agentes alquilantes, anti metabolitos, antibiótico
intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas,
modificadores de la respuesta biológica, anti hormonas, antagonista
del receptor NK1, antagonista del receptor
5-HT_{3}, inhibidores de COX-2,
inhibidores de EGFR y anti andrógenos, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo
en un mamífero.
20. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula 1b, como se ha definido en la reivindicación 10, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 20, en la que dicho trastono hiperproliferativo
es un cáncer seleccionado entre cáncer de, cerebro, pulmón, células
escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello,
renal, riñon, ovarios, próstata, colorectal, esofágico, ginecológico
y tiroideo.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 20, en la quedicho trastorno es un trastorno
hiperproliferativo no canceroso.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22, en la que dicho trastorno es una hiperplasia
benigna de la piel o de próstata.
24. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
25. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
en la que R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación
1.
26. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula 1a según la reivindicación 1, que
comprende
- (a)
- tratar un compuesto de fórmula 18
con un compuesto de fórmula
R^{3}-X en la que X es un grupo halo y R^{3} es
como se define en la reivindicación 1, y tratar el compuesto
resultante con un compuesto de fórmula R^{1}R^{2}NH en la que
R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1;
o
- (b)
- tratar un compuesto de fórmula 25
en la que R^{3} es como se define
en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
R^{1}R^{2}NH en la que R^{1} y R^{2} son como se define en
la reivindicación
1.
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