SK286405B6 - Derivát izotiazolu, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb - Google Patents

Derivát izotiazolu, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb Download PDF

Info

Publication number
SK286405B6
SK286405B6 SK1778-2000A SK17782000A SK286405B6 SK 286405 B6 SK286405 B6 SK 286405B6 SK 17782000 A SK17782000 A SK 17782000A SK 286405 B6 SK286405 B6 SK 286405B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isothiazole
ureido
benzyloxy
carboxamide
methyl
Prior art date
Application number
SK1778-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17782000A3 (sk
Inventor
Eric Robert Larson
Mark Carl Noe
Thomas George Gant
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK17782000A3 publication Critical patent/SK17782000A3/sk
Publication of SK286405B6 publication Critical patent/SK286405B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Derivát izotiazolu všeobecného vzorca (1), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v opise, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutickákompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb; použitie tohto derivátu na výrobu liečiva.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka ďalej definovaných derivátov izotiazolu, spôsobov a medziproduktov na ich prípravu a tiež farmaceutických kompozícií s ich obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb, ako zhubných nádorov, u cicavcov, predovšetkým ľudí. Ďalej sa vynález týka týchto derivátov na použitie ako liečiv a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Je známe, že bunka sa môže zmeniť na nádorovú bunku transformáciou podielu jej DNA na onkogén (t. j. na gén, ktorý pri aktivácii vedie k tvorbe malígnych tumorových buniek). Veľa onkogénov kóduje aberantné proteíntyrozínkinázy, ktoré môžu vyvolať transformáciu bunky. Alternatívne môže nadmerná expresia normálnej protoonkogénnej tyrozínkinázy mať za následok proliferatívne choroby, v niektorých prípadoch v malígnom fenotype. Bolo preukázané, že v mnohých ľudských zhubných nádoroch, ako sú nádory mozgu, pľúc, dlaždicobunkový karcinóm, mechúra, zažívacieho ústrojenstva, prsníka, hlavy a krku, pažeráka, a gynekologické nádory a nádory štítnej žľazy môže dochádzať pri určitých tyrozínkinázach k ich mutácii alebo k ich nadmernej expresii. Ďalej, nadmerná expresia ligandu receptora tyrozínkinázy môže viesť k zvýšeniu aktivačného stavu receptora, ktorý má za následok proliferáciu tumorových buniek alebo endoteliálnych buniek. Predpokladá sa preto, že inhibítory receptora tyrozínkináz, akými sú zlúčeniny podľa vynálezu, sú vhodné ako selektívne inhibítory rastu nádorových buniek u cicavcov.
Je známe, že polypeptidové rastové faktory, ako je vaskulámy endoteliálny rastový faktor (VEGF), majúce vysokú afinitu k receptoru obsahujúcemu doménu s inzertom ľudskej kinázy (KDR) alebo k receptoru myšej fetálnej pečeňovej kinázy 1 (FLK-1) majú súvislosť s proliferáciou endoteliálnych buniek a predovšetkým s vaskulogenézou a angiogenézou. Pozri PCT medzinárodnú publikovanú prihlášku č. MO 95/21613 (zverejnená 17. augusta 1995). Prostriedky, akými sú prostriedky podľa vynálezu, ktoré sú schopné viazať sa na KDF/FLK-1 receptor alebo ho modulovať, je možné použiť na liečbu chorôb pri ktorých dochádza k vaskulogenéze alebo k angiogenéze, ako je diabetes, diabetická retinopatia, hemangióm, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a zhubné nádory vaječníkov, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidný karcinóm.
V U.S. patentoch č. 4,059,433 a č. 4,057,416 sú uvedené izotiazolové deriváty vhodne ako herbicídy, kde obidva patenty sú udelené FMC Corporation.
Podstata vynálezu
Prvým aspektom predmetu vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la)
NHj
(la), kde
X1 znamená O alebo S;
R1 znamená - (CH2)t(4-10členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s C6-C|0arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických zvyškoch sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšok vzorca -(CH2)t- v uvedenej skupine prípadne obsahuje dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená atóm vodíka, CpC^alkyl skupinu, C2-C10-alkenylskupinu, C2-Cl0alkinylskupinu, skupinu vzorca -(CH2)t(C6-C]oaryl) alebo -(CH2)t(5 - 10 členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a hete rocyklická skupiny R3 sú prípadne kondenzované s Có-CI9arylovou skupinou, C5-Cg nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 -10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R3 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolený z C|-Ci0 alkylskupiny, C2-Cioalkenylskupiny, C2-C10alkinylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupmy, azidoskupiny, skupiny vzorca -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5Ró, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10aryl), -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2)t(C<5-C10aryl), -O(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2),(5 - 10 členný heterocyklus), alebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 sú prípadne kondenzované s C6-C10arylovou skupinou, C5-C6 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); alkylová, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupín R4 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)Rs, -C(O)NR5R6, -nr5r6, - (CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5, skupiny vzorca -OR5 alebo substituentov uvedených v definícii R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolený z vodíka, C rCj „alkyl skupiny, skupiny vzorca - (CH2)t(C6-C10aryl) a (CH2)t(5 - 10 členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 sú prípadne kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; a uvedené skupiny R5 s výnimkou vodíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny alebo C|-C6alkoxyskupiny; a každý zo symbolov R6 a R7 nezávisle znamená atóm vodíka alebo CrC6alkylskupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
Prvým prednostným rozpracovaním prvého aspektu podľa vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la) definovaný v uvedenom hlavnom uskutočnení, kde heterocyklický zvyšok skupiny R1 je zvolený z morfolinoskupiny, pyrolidinylskupiny, imidazolylskupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5diazabicyklo[2,2,l]-hept-2-ylskupiny, premenná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymetylskupinou alebo metylskupinou.
Druhým prednostným rozpracovaním prvého aspektu podľa vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la) definovaný v uvedenom hlavnom uskutočnení, kde R3 znamená skupinu vzorca -(CH2)t(C6-C10aryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, pričom skupina R3 je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami R4.
Tretím prednostným rozpracovaním prvého aspektu podľa vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la) definovaný v uvedenom druhom prednostnom uskutočnení, kde R3 znamená benzylovou skupinu prípadne substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu a C|-C4-alkylskupiny.
Štvrtým prednostným rozpracovaním prvého aspektu podľa vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la) definovaný v uvedenom treťom prednostnom uskutočnení, kde R3 znamená benzylovú skupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi zvolenými z metylskupiny, fluóru, chlóru a brómu.
Druhým aspektom predmetu vynálezu je derivát izotiazolu všeobecného vzorca (lb)
nr'r2 kde
X1 znamená O alebo S;
R1 znamená atóm vodíka, CrC10alkyl skupinu, C2-C10alkenylskupinu, C2-C10alkinylskupinu, skupinu vzorca -C(0)CrCioalkyl), -(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2)t(4-10 členný heterocyklus), -C(0)CH2)t(C8-Cioaryl) alebo -C(O)(CH2)t(5-10 členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R1 sú prípadne kondenzované s C6-C10arylovou skupinou, C5-Cg nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R1 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R1, s výnimkou atómu vodíka, sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená niektorý zo substituentov uvedených v definícii R1, skupinu vzorca -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -SO2(CH2)t(5-10 členný heterocyklus) alebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5; zvyšky - (CH2)t- v uvedených skupinách R prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R2 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4;
alebo skupiny R1 a R2, brané dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria stvor- až desaťčlenný nasýtený monocyklický alebo polycyklický kruh, alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, pričom uvedený nasýtený alebo heterocyklický kruh prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z O, S a -N(R6) -, okrem atómu dusíka, ku ktorému sú pripojené skupiny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)je prípadne skupina =N- alebo -N=, kde R1 a R2 sú brané dohromady ako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasýtený kruh je prípadne sčasti nenasýtený v dôsledku prítomnosti jednej alebo dvoch dvojných väzieb uhlík-uhlík; a uvedený nasýtený alebo heteroarylový kruh, vrátane skupiny R6 v uvedenej skupine -NR6- je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami R4;
R3 znamená atóm vodíka, CrC|oalkyl skupinu, C2-C10-alkenylskupinu, C2-Ci0alkinylskupinu, skupinu vzorca -ÍCH2)t(C6-C|oaryl) alebo -(CH2)t(5 - 10 členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 sú prípadne kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R3 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolený z Ci-CiOalkylskupiny, C2-C10alkenylskupiny, C2-Ci0alkinyl skupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -OR5, -C(O)R5, -C(O)0R5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Cl0aryl), -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2),(C6-C10aryl), -O(CH2)t(Cs-C10aryl), -(CH2)t(5 - 10 členný heterocyklus) alebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 sú pripadne kondenzované s C(,-C|oarylovou skupinou, Cs-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 -10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=O); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupín R4 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5, skupiny vzorca -OR5 alebo substituentov uvedených v definícii R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolený z vodíka, Cj-C^alkylskupiny, skupiny vzorca -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2)t(5 - 10 členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina pripadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 sú prípadne kondenzované s C8-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; a uvedené skupiny R5 s výnimkou vodíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, NR6R7, hydroxyskupiny, C!-C6alkylskupiny alebo CrC6alkoxy skupiny; a každý zo symbolov R6 a R7 nezávisle znamená atóm vodíka alebo C|-C6alkylskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát;
s výnimkou
-mety 1-3 -(4-karbamoyl-3 -etoxy-5 -izotiazolyljmočoviny,
1,1 -dimetyl-3 -(4-karbamoyl-3 -etoxy-5 -izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izotiazolyl)močoviny, 1,1 -dimetyl-3 -(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5 -izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-izotiazolyl)močoviny, l,l-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-izotiazolyl)močoviny alebo l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(izopropyltio)-5-izotiazolyl)močoviny; na použitie ako liečivo.
Tretím aspektom predmetu vynálezu je použitie definovaného derivátu izotiazolu vzorca (lb) na výrobu liečiva na liečenie hyperproliferatívnych chorôb u cicavcov.
Derivát všeobecného vzorca (lb) sa pritom môže tiež používať v kombinácii s protinádorovým prostriedkom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné prostriedky, antimetabolity, interkalačné antibiotiká, inhibítory rastového faktora, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modifikátory biologickej odozvy, antihormóny, antagonisty receptora NK1, antagonisty receptora 5-HT3, inhibítory COX-2, inhibítory EGFR a antiandrogény, na výrobu liečiva na liečenie hyperproliferatívnej choroby u cicavcov.
Štvrtým aspektom predmetu vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie hyperproliferatívnych chorôb u cicavcov, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo definovaného derivátu izotiazolu všeobecného vzorca (lb) a farmaceutický prijateľný nosič.
Pri použití podľa tretieho aspektu predmetu vynálezu a pri farmaceutickej kompozícii podľa štvrtého aspektu predmetu vynálezu môže byť uvedenou hyperproliferatívnou chorobou zhubný nádor zahŕňajúci nádor mozgu, pľúc, spinocelulámy karcinóm, nádor mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, renálny nádor, nádor obličiek, vaječníkov, prostaty, kolorektálny nádor, nádor pažeráka, gynekologický nádor alebo nádor štítnej žľazy, alebo môže ísť o nezhubnú hyperproliferatívnu chorobu, ako benígnu hyperpláziu kože alebo prostaty.
Konkrétny derivát izotiazolu podľa vynálezu je zvolený zo súboru skladajúceho sa z mezylátovej soli 3 -(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5 -[3 -(4-pyrolidin-1 -ylbutyl)ureido} izotiazol-4-karboxamidu; 5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlor-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2-fluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxy-etyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimetylaminohexyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2-fluór-4-metylbeiizyloxy)-5-[3-(5-izopropylaminopentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; hydrochloridovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido] izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-I-yl]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrolidin-l-yl]butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetylpyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5 - {3 -[4-(2-hydroxymetylpyrolidin-1 -yl)butyl]ureido} izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazm-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxainidu; 5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5- [3 -(3 -hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido] -3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-metylpyrolidm-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-1 -ylbutyl) ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifhiórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetylpyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido} -3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-hydroxy-5-izopropropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-izopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5- {3 - [4-(4-metylpiperazin-1 -yl)butyl]ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-pyrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-diíluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-(2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentylureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5- {3 -[2-( 1 -metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido) izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimetylaminopropyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3, 6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]propyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy}-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]propyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-metylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-aminopropyl)-3-metylureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-dietylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-ylpropyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu a
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov.
V prvom až štvrtom aspekte predmetu vynálezu sa z derivátov izotiazolu venuje prednosť predovšetkým 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu, hydrochloridovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidm-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu a mezylátovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyI)ureido]izotiazol-4-karboxamidu.
Piatym aspektom predmetu vynálezu je spôsob prípravy derivátu izotiazolu všeobecného vzorca (la) definovaného v prvom aspekte predmetu vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa buď
a) na zlúčeninu vzorca (18)
HS
(18) , kde Ph znamená fenylskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca
R3-X, kde X znamená halogénovú skupinu a R3 má význam uvedený pri prvom aspekte predmetu vynálezu, a na vzniknutú zlúčeninu sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca r'r2nh, kde R1 a R2 majú význam uvedený pri prvom aspekte predmetu vynálezu; alebo sa
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (25)
(25) , kde R3 má význam uvedený pri prvom aspekte predmetu vynálezu a Ph znamená fenylskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca
R'R2NH, kde R1 a R2 majú význam uvedený pri prvom aspekte predmetu vynálezu.
Šiestym aspektom predmetu vynálezu je derivát izotiazolu zvolený zo zlúčeniny vzorca (16), (17) alebo (18)
kde Ph znamená fenylskupinu.
(16)
Konečne siedmym aspektom predmetu vynálezu je derivát izotiazolu zvolený zo zlúčeniny vzorca (23) alebo (25)
BnO CN
U-(23)
kde R3 má význam uvedený pri prvom aspekte predmetu vynálezu, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu je výhodne použiteľná na liečenie pankreatídy a chorôb obličiek, vrátane proliferatívnej glomerulonefritídy a chorôb obličiek indukovaných diabetes.
Ďalej je táto kompozícia použiteľná na zabránenie implantácie blastocytov u cicavcov. Zlúčeniny a kompozície podľa vynálezu je teda možné tiež použiť ako antikoncepčné prostriedky.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu určenú na liečbu chorôb súvisiacich s vaskulogenézou u cicavcov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej hydrátu, a farmaceutický prijateľný nosič. Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sa kompozícia použije na liečbu choroby zo skupiny zahŕňajúcej angiogenézu tumoru, chronickú zápalovú chorobou, ako je reumatoidná artritída, ateroskleróza, kožné choroby, ako je psoriáza, ekzém, sklerodermia, diabetes, retinopatia, predčasná retinopatia, makuláma degenerácia súvisiaca s vekom, hemangióm, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a zhubný nádor vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidný karcinóm.
Rovnaké aplikácie prichádzajú všeobecne do úvahy pri derivátoch izotiazolu všeobecného vzorca (lb) na použitie ako liečiv alebo pri ich použití na výrobu liečiv, ako je to uvedené pri opise jednotlivých aspektov vynálezu.
Medzi pacientov, ktorých je možné liečiť zlúčeninami vzorca (1) a ich farmaceutický prijateľnými soľami a hydrátmi spôsobom podľa vynálezu patria napríklad pacienti so stanovenou diagnózou choroby zahŕňajúcej psoriázu, BPH, zhubný nádor pľúc, kostí, pankreasu, kože, hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, maternice, zhubný nádor maternice, vaječníka, rekta alebo análnej oblasti, žalúdka, hrubého čreva, prsníka, gynekologické tumory (sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, karcinóm endometria, karcinóm maternicového hrdla, karcinóm vagíny alebo vulvy), Hodgkinovu chorobu, zhubný nádor pažeráka, tenkého čreva, endokrinného systému (napríklad zhubný nádor štítnej žľazy, prištítneho telieska a nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, zhubný nádor močovej trubice, penisu, prostaty, chronickú a akútnu leukémiu, solídne tumory u deti, lymfocytické lymfómy, zhubné nádory mechúra, obličiek alebo močovodu (napríklad karcinóm renálnych buniek, karcinóm obličkovej panvičky), alebo neoplazma centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory spinálnej osi, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy).
Vynález sa tiež týka medziproduktov zahŕňajúcich (2,6-difluór-4-metylfenyl)metanol, (2,3,6-trifluór-4-metylfenyljmetanol, (4-bróm-2,6-difluórfenyl)metanol, (4-bróm-2,3,6-trifluórfenyl)metanol, (4-chlór-2,6-difluórfenylj-metanol, (3-chlór-2,6-difluórfenyl)metanol a (4-chlór-2,3,6-trifluórfenyl)metanol.
Výraz „halogén“ použitý v tomto texte znamená, pokiaľ to nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné haloskupiny sú fluór, chlór a bróm.
Výraz alkyl použitý v tomto texte, pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená nasýtený jednomocný uhľovodíkový radikál s priamym, cyklickým alebo rozvetveným reťazcom. Pri cyklických skupinách sa rozumie, že uvedená cyklická alkylová skupina obsahuje najmenej tri atómy uhlíka.
Výraz alkenyl použitý v tomto texte a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená jednomocný uhľovodíkový radikál obsahujúci najmenej jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík a majúci priamy, cyklický' alebo rozvetvený reťazec tak, ako je uvedené v opise výrazu alkyl.
Výraz alkinyl použitý v tomto texte a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená jednomocný uhľovodíkový radikál obsahujúci najmenej jednu trojnú väzbu uhlík-uhlik a majúci priamy, cyklický alebo rozvetvený reťazec tak, ako je uvedené v opise výrazu alkyl.
Výraz alkoxy použitý v tomto texte, a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená O-alkylové skupiny, kde alkyl má uvedený význam.
Výraz aryl použitý v tomto texte, a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená organický radikál odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka, a zahŕňa skupiny, ako je fenyl alebo naftyl.
Výraz 4 - 10 členný heterocyklus sa týka, pokiaľ to nie je uvedené inak, aromatických a nearomatických heterocyklických skupín obsahujúcich jeden alebo viac heteroatómov, z ktorých každý je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, kde každá táto heterocyklická skupina obsahuje 4 a 10 atómov usporiadaných do kruhového systému. Nearomatické heterocyklické skupiny zahŕňajú skupiny majúce iba 4 atómy v kruhu, ale aromatické heterocyklické skupiny musia obsahovať najmenej 5 atómov v kruhu. Príkladom 4-člennej heterocyklickej skupiny je azetidinyl (odvodený od azetidínu). Príkladom 5-člennej heterocyklickej skupiny je tiazolyl a príkladom 10-člennej heterocyklickej skupiny je chinolinyl. Príklady nearomatických heterocyklických skupín zahŕňajú skupiny ako pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, tiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridmyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditialanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo-[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]-heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Príklady aromatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Predchádzajúce skupiny, tak ak sú uvedené, môžu byť pripojené cez atóm C alebo cez atóm N, tak ako je to možné. Napríklad skupina odvodená od pyrolu môže byť skupina pyrol-l-yl (pripojenie cez N) alebo pyrol-3-yl (pripojenie cez C).
Výraz farmaceutický prijateľná soľ (soli) použitý v tomto texte, pokiaľ to nie je uvedené inak, zahŕňa soli tvorené kyslými bázickými skupinami, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (1) obsahovať. Zlúčeniny vzorca (1), ktoré majú bázický charakter, sú schopné vytvárať rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré je možné použiť na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s uvedenými bázickými zlúčeninami vzorca (1) sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické kyslé adičné soli, t. j. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosforečnan, kyslý fosforečnan, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyslý citrát, tartrát, pantotenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukoronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (t. j. l,ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát).
Zlúčeniny vzorca (1), ktoré majú kyslý charakter, môžu tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, najmä soli sodné a draselné.
Určité zlúčeniny vzorca (1) môžu obsahovať asymetrické centrá a môžu preto existovať v rôznych enantiomémych formách. Vynález zahŕňa použitie všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín vzorca (1) a ich zmesí. Zlúčeniny vzorca (1) môžu rovnako existovať v tautomémych formách. Vynález zahŕňa použitie všetkých tautomémych foriem a ich zmesí.
Vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny značené izotopom a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú rovnaký význam ako zlúčeniny opísané pre všeobecný vzorec (1) až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov je nahradených jedným alebo viacerými atómami majúcimi atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo iné ako sa v prírode zvyčajne vyskytuje. Príklady izotopov, ktoré je včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je napríklad 2H, 3H, +3C, l4C, 15N, 18O, l7O, 35S, 18F, a 36C1.
Vynález zahŕňa zlúčeniny podľa vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených proliečiv obsahujúce uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Určité zlúčeniny podľa vynálezu značené izotopmi, napríklad zlúčeniny s včlenenými rádioaktívnymi izotopmi ako 3H a 14C, sú vhodné ako liečivá a/alebo prostriedky na stanovenie distribúcie v tkanivách. Osobitne výhodné sú trítiované izotopy, t. j. 3H izotopy, a izotopy s uhlíkom-14, t. j. l4C izotopy a to vzhľadom na ľahkú príprav a ľahkú detekciu. Ďalej môže substitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium, t. j. 2H, poskytnúť určité terapeutické výhody vyplývajúce z väčšej metabolickej stability, napríklad zvýšenia polčasu in vivo alebo možností nižšieho dávkovania, čo môže byť v niektorých prípadoch žiaduce. Zlúčeniny vzorca (1) značené izotopom sa všeobecne pripravujú spôsobmi uvedenými ďalej v schémach a/alebo v príkladoch a v prípravách substitúciou činidla neznačeného izotopom za ľahko dostupné činidlo značené izotopom.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce proliečivá zlúčenín vzorca (1) a spôsoby liečby bakteriálnych infekcií podávaním proliečiv zlúčenín vzorca (1). Zlúčeniny vzorca (1), obsahujúce voľnú amínovú skupinu, amidovú skupinu, hydroxyskupinu a karboxylovú skupinu je možné premeniť na proliečivá. Uvedené proliečivá zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidového reťazca obsahujúceho dva alebo viac (napríklad dva, tri alebo štyri) aminokyselinové zvyšky, je kovalentne
SK 286405 Β6 pripojený amidovou alebo esterovou väzbou k voľnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxylovej skupine zlúčeniny vzorca (1). Zvyšky aminokyselín zahŕňajú zvyšky 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín zvyčajne označovaných symbolmi s tromi písmenami, ale nie sú obmedzené len na nich, a rovnako zahŕňajú 4-hydroxyprolín, hydroxylyzin, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, kyselinu gama-aminobutyrovú, citrulín, homocysteín, homoserín, omitín a metionínsulfón.
Vynález zahŕňa rovnako ďalšie typy proliečiv. Napríklad voľné karboxylové skupiny je možné derivatizovať na formu amidov alebo alkylesterov. Uvedené amidové a esterové skupiny môžu zahŕňať, funkčné skupiny zahŕňajúce, ale neobmedzené len na ne, éterovú, amínovú a karboxylovú funkčnú skupinu. Voľné hydroxyskupiny je možné derivatizovať na skupiny zahŕňajúce, ale neobmedzené len na ne, hemisukcináty, estery kyseliny fosforečnej, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyl-oxykarbonyly, spôsobmi uvedenými v práci autorov D. Fleisher, R. Bong, B.H.Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Vynález rovnako zahŕňa karbamátové proliečivá vzniknuté s hydroxyskupinami a aminoskupinami, a rovnako karbonátové proliečivá a síranové estery s uvedenými hydroxyskupinami.
Vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny s derivatizovanými hydroxyskupinami, ako sú (acyloxy)metylétery a (acyloxy)-etylétery, kde acylová skupina môže tvoriť alkylester, prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej éter, aminoskupinu a karboxylovú skupinu, alebo kde acylová skupina tvorí ester aminokyseliny, ako je uvedené. Proliečivá tohto typu sú opísané v práci Robinsona R. P. et al., J. Medicinal Chemistry (1966) 39, 10.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty je možné pripraviť opísanými spôsobmi. Pokiaľ to nie je uvedené inak, R1, R2 a R3 majú uvedený význam.
Schéma 1
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
Schéma 5
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné ľahko pripraviť spôsobmi podľa schém znázornených pri použití syntetických spôsobov bežne známych pracovníkom v odbore. Schéma 1 znázorňuje spôsob zahŕňajúci kondenzáciu nitrilu kyseliny malónovej s izokyanátom, oxidáciu so sírou, alkyláciu so zlúčeninou obsahujúcou R3 a hydratáciu nitrilu za získania konečnej zlúčeniny. V stupni 1 schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (3) so zlúčeninou vzorca (2) (R1 a R2 majú význam uvedený s tým, že neznamenajú H), s vhodnou silnou bázou, ako je alkoxid, výhodne etoxid sodný, v protickom rozpúšťadle, ako je alkohol, výhodne etanol, pri teplote v rozmedzí od -20 °C do 50 °C, výhodne v rozmedzí 0 °C až 25 °C, v rozmedzí času spracovania asi 12 až 24 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca (4). V stupni 2 schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (4) so sírou (v prebytku asi 1 ekvivalentu) v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol, výhodne metanol, pri teplote v rozmedzí od 25 °C do 80 °C, výhodne pri asi 65 °C, v rozmedzí času spracovania asi 12 až 48 hodín, výhodne počas asi 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca (5). V stupni 3 podľa schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (5) so zlúčeninou obsahujúcou R3 - v spojení s elektrofilnou skupinou, ako je halogenid, výhodne chlorid, bromid alebo jodid, v polárnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne (THF) alebo v N,N-dimetylformamide (DMF), pri použití 1 až 5 ekvivalentov, výhodne trocha viac ako 1 ekvivalentu, a s bázou, ako je terciámy amín, výhodne diizopropyletylamín, pri čase spracovania asi 12 až 48 hodín, výhodne počas 24 hodín, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 80 °C, výhodne pri asi 25 °C pripraví zlúčenina vzorca (6).
V stupni 4 podľa schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (6) za silne kyslých podmienok, ako pri použití koncentrovanej kyseliny sírovej, počas asi 1 až 12 hodín, výhodne počas asi 1,5-hodiny pri teplote v rozmedzí od 25 °C do 100 °C, výhodne pri asi 25 °C, alebo za silne bázických podmienok, ako pri spracovaní s vodným hydroxidom sodným (10%) pri čase spracovania asi 6 do 24 hodín, pri teplote v rozmedzí od 25 °C do 120 °C, výhodne pri asi 100 °C, pripraví zlúčenina vzorca (1) (v ktorej X1 znamená S).
Schéma 2 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých X1 znamená S.
V stupni 1 schémy 2 sa kondenzáciou zlúčeniny vzorca (3) s alkoxykarbonylizotiokyanátom, ako je etylkarbonylizotiokyanát, v prítomnosti silnej bázy, ako je alkoxidová báza, výhodne etoxid, v polárnom rozpúšťadle, ako je alkoholové rozpúšťadlo, výhodne etanol, vykonanou počas 12 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do 30 °C pripraví zlúčenina vzorca (7). V stupni 2 schémy 2 sa oxidačnou cyklizáciou zlúčeniny vzorca (7), spracovaním zlúčeniny vzorca (7) s asi 1 ekvivalentom síry v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, pri teplote v rozmedzí od asi 50 °C do 80 °C, výhodne pri asi 65 °C, počas asi 24 až 48 hodín pripraví zlúčenina 8. V stupni 3 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (8) so zlúčeninou obsahujúcou R3 - v spojení s elektrofilnou skupinou, ako je halogenid, výhodne chlorid, bromid alebo jodid, v polárnom rozpúšťadle, ako je THF, pri teplote v rozmedzí od asi 25 °C do 40 °C, pri čase spracovania 12 až 48 hodín, pripraví zlúčenina 9. V stupni 4 schémy 2 sa hydrolýzou zlúčeniny vzorca (9) vhodnou silnou kyselinou, ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 80 °C do 120 °C, vykonanou počas asi 6 až 12 hodín, pripraví zlúčenina vzorca (10). V stupni 5 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (10) s aryl- alebo s alkylchlórformiátom, ako je fenyl-chlórformiát, a s vhodnou bázou, ako je pyridín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v THF alebo v CH2CI2, pri teplote v rozmedzí od 25 °C do 40 °C, vykonaným počas asi 12 až 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca (11) (kde Ph znamená fenylovú skupinu). V stupni 6 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (11) s prebytkom (asi 1,1 až 6 ekvivalentov) primárneho alebo sekundárneho amínu vzorca R'R*NH v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je THF alebo zmes THF/DMF, pri teplote v rozmedzí od 23 °C do 60 °C, vykonaným počas 6 až 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca (1) (kde X1 znamená S).
Schéma 3 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých X1 znamená O. Východiskovú zlúčeninu vzorca (4) je možné pripraviť spôsobom opísaným pre schému 1. V stupni 1 schémy 3 sa roztok soli zlúčeniny 4 v inertnom rozpúšťadle obsahujúcom vodu, alebo výhodne iba vo vode, spracuje s oxidačným prostriedkom, výhodne s peroxidom vodíka. Táto zmes sa potom udržuje dostatočný čas a pri teplote dostačujúcej na rozpustenie a cyklizáciu, výhodne pri teplote spätného toku asi 15 minút, a po ochladení sa tak získa zlúčenina vzorca (12). V stupni 2 schémy 3 sa zlúčenina vzorca (12) pridá k roztoku kyseliny, výhodne ku koncentrovanej kyseline sírovej, a potom sa pridá dostatočné množstvo vody na vykonanie hydratácie, výhodne asi 10 ekvivalentov, a reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od -20 °C do 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti, v čase dostatočnom na uskutočnenie hydratácie, výhodne cez noc. Táto zmes sa potom spracuje s vodou, alebo výhodne s ľadom na získanie zlúčeniny vzorca (13). V stupni 3 schémy 3 sa zlúčenina 13 spracuje s bázou, výhodne s terc.-butoxidom draselným, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v DMF, pri teplote v rozmedzí od -78 °C do 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá zlúčenina obsahujúca elektrofílnú skupinu v spojení s R3, ako je alkylhalogenid alebo sulfonát obsahujúci R3, výhodne jodid alebo bromid tvoriaci takú zlúčeninu. Táto zmes sa mieša tak dlho, kým pomocou TLC analýzy sa nepreukáže koniec reakcie a reakciou sa získa zlúčenina vzorca (1), (kde X1 znamená O).
Schéma 4 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých X1 znamená S. Stupeň 1 podľa schémy 4 sa vykoná spôsobom syntézy opísaným autormi M. Yokoyama a K. Sato, Synthesis, 813 (1988). Podľa opísaného spôsobu sa zlúčenina vzorca (3) spracuje s alkyltiolom, ako je 4-metoxybenzylmerkaptan, a s vhodnou silnou bázou, ako s hydroxidom sodným, v polárnom rozpúšťadle, ako je zmes alkohoľvoda, výhodne v zmesi etanol/voda 1 : 1, pri teplote v rozmedzí od -10 °C do 30 °C, výhodne pri asi 0 °C, s časom spracovania v rozmedzí od 2 do 6 hodín, výhodne asi 3 hodiny, čím sa získa zlúčenina vzorca (14). V stupni 2 schémy 4 sa zlúčenina vzorca (14) spracuje s alkoxykarbonylizotiokynátom, ako je fenoxykarbonylizotiokanát, v aprotickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, pri teplote asi 0 °C, pri čase spracovania asi 12 až 36 hodín a pripraví sa tak zlúčenina vzorca (15), (kde Ph znamená fenylovú skupinu). V stupni 3 schémy 4 sa spracovaním zlúčeniny vzorca (15) s oxidačným prostriedkom, ako je bróm alebo jód, výhodne jód, a slabou bázou, ako je pyridín, v polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pri asi 0 °C a čase spracovania asi 1 hodiny, pripraví zlúčenina vzorca (16). V stupni 4 podľa schémy 4 sa deprotekciou
4-metoxybenzylovej skupiny spracovaním zlúčeniny vzorca (16) s octanom ortuťnatým, s asi 1 ekvivalentom, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej (TFA), s prebytkom anizolu, výhodne 10 ekvivalentov, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti, v rozmedzí času spracovania od 10 do 24 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca (17). V stupni 5 schémy 4 sa hydratáciou zlúčeniny vzorca (17) vhodnou silnou kyselinou, ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 15 °C do 80 °C, výhodne pri teplote miestnosti, pri spracovaní v rozmedzí 12 až 24 hodín, výhodne počas 18 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca (18). V stupni 6 podľa schémy 4 sa zlúčenina vzorca (1) pripraví spracovaním zlúčeniny vzorca (18) so zlúčeninou obsahujúcou R3 - a elektrofilnú skupinu, ako je halogenid, výhodne je to chlorid, bromid alebo jodid tvoriaci takúto zlúčeninu, s vhodnou silnou bázou, ako je diizopropyletylamín, v polárnom rozpúšťadle, výhodne v DMF, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 50 °C, výhodne pri 25 °C, a pri čase spracovania v rozmedzí od 12 do 24 hodín. Získaná zlúčenina sa potom spracuje s primárnym alebo so sekundárnym aminom vzorca R!R2NH (asi 1,1 až 6 ekvivalenty) v zmesi THF/DMF pri teplote v rozmedzí od 25 °C do 65 °C a čase spracovania od 18 do 36 hodín.
Schéma 5 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (1), kde X1 znamená O. V stupni 1 podľa schémy 5 sa zmes tiokyanatanovej soli, výhodne tiokyanatanu draselného, v inertnom rozpúšťadle výhodne v etylacetáte, intenzívne mieša cez noc v inertnej atmosfére, aby sa soľ rozmelnila. Táto zmes sa potom spracuje s arylchlórformiátom vzorca (19), (kde Ph znamená fenylovú skupinu) a získaná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od -40 °C do teploty miestnosti, výhodne pri asi 5 °C, v čase dostatočnom na priebeh reakcie, výhodne asi 8 hodín. Pevný vedľajší produkt sa odfiltruje a požadovaný produkt sa udržuje v chlade, výhodne pri teplote neprevyšujúcej teplotu miestnosti. Potom sa produkt opäť rozpustí v inertnom rozpúšťadle, výhodne v éteri, a ďalší nerozpustený podiel sa odfiltruje. Po zahustení sa produkt opäť znovu rozpusti v inertnom rozpúšťadle, výhodne v hexáne, a ďalšie nerozpustené vedľajšie produkty sa odfiltrujú. Potom sa izoluje zlúčenina vzorca (20). V stupni 2 podľa schémy 5 sa kyslý roztok, výhodne éterický roztok HC1, spracuje so zlúčeninou vzorca (3). Pri rozpúšťaní sa roztok chladí, výhodne na 10 °C a potom sa spracuje s alkoholom, výhodne s benzylalkoholom. Potom sa ďalej mieša pri danej teplote, výhodne pri asi 5 °C, dostatočne dlhý čas umožňujúci úplný priebeh reakcie, zvyčajne asi 4 dni, a získa sa tak zlúčenina vzorca (21). V stupni 3 podľa schémy 5 sa roztok zlúčeniny 21 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, pri teplote v rozmedzí od -40 °C do teploty miestnosti, výhodne pri 0 °C, spracuje s roztokom zlúčeniny 20 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile. Potom sa reakčná zmes udržuje pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti tak, aby sa umožnil priebeh reakcie. Zmes sa potom udržuje pri teplote podporujúcej zvýšenie solidifikácie produktu, výhodne pri asi 5 °C, v čase potrebnom na maximálny výťažok, výhodne 2 dni. Potom sa vyizoluje zlúčenina vzorca (22), (kde Bn znamená benzylovú skupinu). V stupni 4 podľa schémy 5 sa zlúčenina 22 vyberie do vhodného inertného rozpúšťadla, výhodne do acetonitrilu, pri teplote v rozmedzí od -40 °C do 40 °C, výhodne pri 0 °C, a spracuje sa s bázou, výhodne s pyridinom, a s oxidačným prostriedkom, výhodne s roztokom brómu alebo jódu vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Táto zmes sa potom mieša pri teplote dostatočnej na priebeh reakcie, výhodne asi 1 hodinu pri 0 °C a potom ďalšiu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa nechá v pokoji pri teplote dostatočnej na zvýšenie solidifikácie, výhodne pri 5 °C, dostatočný čas, výhodne cez noc. Potom sa izoluje zlúčenina 23. V stupni 5 schémy 5 sa vykoná hydratácia a deprotekcia zlúčeniny 23 spracovaním s kyselinou, výhodne s koncentrovanou kyselinou sírovou. V prípade, že zlúčenina 23 je dostatočne zvlhčená vodou z predchádzajúceho stupňa, nie je nutný žiadny ďalší prídavok vody. Keď je zlúčenina 23 suchá, pridá sa ďalšia voda, výhodne asi 10 ekvivalentov. Uvedená reakcia sa vykoná pri teplote v rozmedzí od -20 °C do 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti, s časom spracovania dostačujúcim na úplný priebeh reakcie zvyčajne sa prejavujúcim úplným rozpustením, ktorý je výhodne asi 3 hodiny. Po ukončení reakcie sa pridá ďalšia kyselina sírová na dosiahnutie úplnej konverzie. Táto zmes sa potom spracuje s vodou alebo výhodne s ľadom. Potom sa vyizoluje zlúčenina 24. V stupni 6 podľa schémy 5 sa zlúčenina 24 spojí s trivalentným fosílnom a s alkoholom obsahujúcim skupinu R3, a spracuje sa azodikarboxylatovým derivátom, výhodne s diizopropylazodikarboxylátom, a v miešaní sa pokračuje najmenej jednu minútu. Potom sa vykoná izolácia zlúčeniny 25. V stupni 7 podľa schémy 5 sa zmes zlúčeniny 25 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v THF, spracuje s požadovaným aminom R'R2NH a reakčná zmes sa udržuje pri teplote dostatočnej na priebeh reakcie, zvyčajne pri 0 °C až 100 °C, pri čase spracovania v rozmedzí 1 hodiny až 48 hodín, výhodne cez noc. Potom sa uskutoční izolácia zlúčeniny vzorca (1), (kde X1 znamená O).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. Diastereoméme zmesi je možné separovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemicky rozdielnych vlastností spôsobmi známymi v odbore, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné rozdeliť konverziou enantiomérnych zmesí na diastereomému zmes reakciou s vhodnými opticky aktívnymi zlúčeninami (napríklad alkoholmi), separáciou diastereomérov a konverziou (napríklad hydrolýzou) oddelených diastereomérov, na čisté enantioméry. Všetky uvedené izoméry, zahŕňajúce diastereoméme zmesi a čisté enantioméry sú súčasťou predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (1), ktoré majú bázický charakter, sú schopné tvoriť veľké množstvo rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Hoci uvedené soli musia byť pri podaní zvieratám farmaceutický prijateľné, často je v praxi žiaduce najskôr vykonať izoláciu zlúčeniny vzorca (1) z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom ju jednoduchým spôsobom spätne premeniť na zlúčeninu vo forme voľnej bázy a následne na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa pripravia ľahkým spôsobom, zahŕňajúcim spracovanie bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa tak ľahko získa požadovaná soľ. Požadovanú soľ s kyselinou je tiež možné vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.
Zlúčeniny vzorca (1), ktoré majú kyslý charakter, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a draselné. Uvedené soli sa pripravia obvyklými spôsobmi. Bázické zlúčeniny použité ako prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa vynálezu sú prostriedky tvoriace netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami vzorca (1). Uvedené netoxické bázické soli zahŕňajú soli tvorené farmakologicky prijateľnými katiónmi, ako sú katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Tieto soli sa ľahko pripravujú spracovaním príslušných kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť zmiešaním alkanolických roztokov obsahujúcich tieto kyslé zlúčeniny a požadované alkoxidy alkalických kovov a následne odpariť získaný roztok uvedeným spôsobom. V každom prípade sa výhodne použijú stechiometrické množstvá uvedených reakčných zložiek, aby sa zaistil kvantitatívny priebeh reakcie a maximálny výťažok požadovaného produktu.
Predložený vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny totožné so zlúčeninami vzorca (1) až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov vodíka alebo uhlíka je nahradených ich izotopmi. Tieto zlúčeniny sú vhodné na výskumné účely a ako diagnostické prostriedky vo farmakokinetických štúdiách metabolizmu a na stanovenie väzby. Špecifické stanovenia vo výskume zahŕňajú stanovenie väzby s rádioligandom, autorádigrafické stanovenia a stanovenia väzby in vivo. Rádioaktívne značené zlúčeniny vzorca (1) zahŕňajú tiež zlúčeniny obsahujúce trítiové a C14 izotopy.
Schopnosť zlúčenín vzorca (1) inhibovať receptor KDR/VEGF je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať aktivitu tyrozinkinázy je možné stanoviť pri použití rekombinantného enzýmu spôsobom stanovenia, pri ktorom sa meria schopnosť zlúčenín inhibovať fosforyláciu exogénneho substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4 : 1). Kinázová doména ľudského KDR/VEGF receptora (aminokyseliny 805-1350) sa exprimuje hmyzími bunkami Sffl ako fúzny proteín s glutatión-S-transferázou (GST) v expresnom systému s bakulovírusom. Proteín sa potom získa prečistením lyzátu buniek pri použití glutatión-agarózových afinitných kolón. Enzymatické stanovenie sa vykoná na doštičkách s 96 jamkami potiahnutých substrátom PGT (0,625 pg PGT na jamku). Skúšané zlúčeniny sa zriedia v dimetylsulfoxide (DMSO) a nanášajú sa na PGT doštičky tak, aby konečná koncentrácia DMSO pri stanovení bola 1,6 % (obj./obj.). Rekombinantný enzým sa zriedi vo fosforylačnom tlmivom roztoku (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakcia sa začne prídavkom ATP s výslednou koncentráciou 10 pM. Po 30 minútach inkubácie za miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odsaje a doštičky sa premyjú premývacím tlmivým roztokom (PBS-obsahujúci 0,1 % Tweenu-20). Množstvo fosforylovaného PGT sa kvantifikuje inkubáciou s HRP (HRP je chrenová peroxidázaj-konjugovanou s protilátkou PY-54 (Transduction Labs), detekcia sa vykoná TMB peroxidázou (TMB je 3,3',5,5'-tetrametylbenzidín), a kvantitatívne vyhodnotenie sa vykoná na vyhodnocovacom zariadení BioRad™ Microplate Reader, pri 450 nm. Inhibícia enzymatickej aktivity kinázy hodnotenou zlúčeninou sa detekuje znížením hodnoty absorbancie, a koncentrácia zlúčeniny potrebná na zníženie signálu o 50 % určuje hodnotu IC50 hodnotenej zlúčeniny.
Schopnosť zlúčenín inhibovať aktivitu KDR tyrozinkinázy v celej dĺžke jej proteínového reťazca vyskytujúceho sa v bunkách, je možné hodnotiť pomocou aortálnych endoteliálnych buniek ošípaných (PAE) transfektovaných ľudským KDR (Waltenberger et al., J.Biol. Chem. 269:26988, 1994). Uvedené bunky sa nanesú a ponechajú sa prichytiť v rovnakom médiu (Hams F12) s 10 % FBS (fetálne hovädzie sérum) na 96-jamkové doštičky. Potom sa bunky premyjú, obnoví sa médium bez séra, ale obsahujúce 0,1 % (obj./obj.) hovädzieho sérového albumínu (BSA) a bunky sa inkubujú 24 hodín. Bezprostredne pred pridaním hodnote nej zlúčeniny sa bunkám obnoví médium, bez séra (bez BSA). Hodnotené zlúčeniny rozpustené v DMSO sa nariedia do uvedeného média (konečná koncentrácia DMSO je 0,5 % obj./obj.). Po 2 hodinách inkubácie sa k reakčnému médiu pridá na 8 minútovú inkubáciu VEGF165 (konečné riedenie 50 ng/ml). Potom sa bunky premyjú a vykoná sa ich lýza v HNTG tlmivom roztoku (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton™ x-100, 10 % glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 pg/ml pepstatín, 1 pg/'ml leupeptín, 1 pg/ml aprotinín, 2 mM pyro-sfosforečnan sodný, 2 mM ortovanadičnan sodný). Rozsah fosforylácie vyvolaný KDR sa stanoví spôsobom ELISA. 96-jamková doštička sa potiahne kozou anti-králičou protilátkou. Nenaviazaná protilátka sa z doštičky vymyje, zostávajúce miesta sa zablokujú tlmivým roztokom Superblock (Pierce) a potom sa pridá protilátka anti-flk-1 C-20 (na doštičku 0,5 pg, Šanta Cruz). Nenaviazaná protilátka sa vymyje a potom sa pridá bunkový lyzát. Po 2 hodinách inkubácie lyzátu s protilátkou flk-1 sa KDR spojený s fosfotyrozínom kvantifikuje vyvinutím s HRP-konjugovanou s protilátkou PY-54 a s TMB, ako je to opísané. Schopnosť zlúčenín inhibovať autofosforyláciu stimulovanú VEGF o 50 %, vzhľadom na autofosforyláciu stimulovanej VEGF pri kontrolných vzorkách, sa označuje ako hodnota IC50 hodnotenej zlúčeniny.
Schopnosť zlúčenín inhibovať mitózu ľudských endoteliálnych buniek sa hodnotí ich schopnosťou inhibovať inkorporáciu 3H-tymidínu do HUVE buniek (endoteliálne bunky ľudskej pupočnej vény, Clonetics™). Uvedené stanovenie je z literatúry dobre známe (Waltenberger et al., J.Biol.Chem., 269: 26988, 1994; CaO Y. et al., J. Biol. Chem., 271:3154, 1996). Stručne opísané, sa v uvedenom spôsobe na 24-jamkové doštičky potiahnuté kolagénom nanesie 104 buniek, ktoré sa nechajú pripojiť. Potom sa k bunkám pridá nové médium bez séra, a po 24 hodinách sa spracujú s rôznymi koncentráciami hodnotené zlúčeniny (roztok pripravený v DMSO, konečná koncentrácia DMSO pri stanovení je 0,2 % obj./obj), a s 2 - 30 ng/ml VEGF165. Počas posledných troch hodín 24 hodinového spracovania s hodnotenými zlúčeninami sa bunky spracujú s 3H tymidínom (NEN, 1 pCi na jamku). Potom sa médium odstráni a bunky sa dokonale premyjú ľadovo chladným Hanksovým vyváženým soľným roztokom a potom 2-krát ľadovo chladnou kyselinou trichlóroctovou (10 % obj./obj.). Potom sa vykoná prídavkom 0,2 ml 0,1 N NaOH lýza buniek a lyzáty sa premiestnia do scintilačných nádobiek. Jamky sa potom premyjú 0,2 ml 0,1 N HC1 a premývacie roztoky sa rovnako premiestnia do fľaštičiek. V scintilačnom detektore sa potom vyhodnotí rozsah včlenenia 3H tymidínu. Schopnosť hodnotených zlúčenín inhibovať uvedené včlenenie o 50 % vzhľadom na kontrolnú vzorku (spracovanie iba s VEGF v DMSO) vyjadruje hodnotu IC50 týchto zlúčenín.
Aktivitu zlúčenín vzorca (1) in vivo je možné stanoviť formou veľkosti inhibície rastu tumoru hodnotenou zlúčeninou vzhľadom na kontrolný pokus. Inhibičné účinky rôznych hodnotených zlúčenín sa stanovia s menšími modifikáciami spôsobmi podľa prác Corbett T.H. et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with Note on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) a Corbett T.H. et al., A Mouse Colontumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (Part.2), 5, 169-186 (1975). Tumory sa indukujú subkutánnym injekčným podaním 1 x 106 kultivovaných tumorových buniek v logaritmickej fáze v 0,2 ml PBS do slabín zvierat. Po dostatočnom čase, keď sa tumory pri testovaných zvieratách (atymické myši) stanú hmatateľné (dosiahnu priemer 5 - 6 mm) sa zvieratá ošetria aktívnou zlúčeninou (spracovanou rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle napríklad vo vode alebo v 5 % Gelucire™ 44/14 v PBS) intraperitoneálnym (i.p.) alebo orálnym (p.o.) podaním aplikovaným raz alebo dvakrát denne 5 - 10 po sebe idúcich dni. Na vyhodnotenie protinádorového účinku sa pomocou Vemierovho meradla zmerajú dva priečne rozmery tumoru a objem tumoru (mm3) a vyrátajú sa pomocou nasledujúceho vzorca: hmotnosť tumoru = (dĺžka x [širka]2/2) podľa práce Geran R.I. et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Tumors and other Biological Systems, 3.vydanie, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Implantácia tumorov do slabín umožňuje dosiahnutie reprodukovateľných výsledkov dávka/odozva pre rôzne chemoterapeutikí, a spôsob merania (priemer tumoru) predstavuje spoľahlivý spôsob hodnotenia rýchlosti rastu tumorov.
Podávanie zlúčenín podľa vynálezu (ďalej uvádzaných ako aktívna zlúčenina (zlúčeniny)) je možné vykonávať všetkými spôsobmi umožňujúcimi transport uvedených zlúčenín na miesto pôsobenia. Tieto spôsoby zahŕňajú orálne spôsoby podania, intraduodenálne spôsoby, parenterálne injekčné spôsoby intravenózne, subkutánne, intramuskuláme, intravaskuláme alebo infuzne, topické a rektálne podanie.
Množstvo podanej aktívnej zlúčeniny závisí od subjektu liečby, závažnosti choroby alebo stavu, rýchlosti podávania a posúdenia ošetrujúcim lekárom. Ale účinná dávka býva v rozmedzí asi 0,001 až asi 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne je asi 1 až asi 35 mg/kg/deň v jednej alebo v rozdelenej dávke. Pre človeka s hmotnosťou 70 kg robí táto dávka asi 0,05 až asi 7 g/deň, výhodne asi 0,2 až asi 2,5 g/deň. V niektorých prípadoch môžu byť vhodnejšie dávky pod uvedeným rozmedzím dávok, zatiaľ čo v iných prípadoch je možné aplikovať dávky ešte vyššie bez toho, aby vyvolali škodlivý vedľajší účinok s tou výhradou, že uvedené vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších dávok, ktoré sa podávajú počas dňa.
Aktívna zlúčenina môže byť aplikovaná samostatne alebo sa môže aplikovať v terapii s jedným alebo viacerými protinádorovými prostriedkami, napríklad prostriedkami zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, ako je napríklad vinblastín; alkylačné prostriedky, ako je napríklad cis-platinum, karboplatinum a cyklofos famid; antimetabolity, ako je napríklad 5-fluórouracil, cytozín arabinozid a hydroxymočovina, alebo napríklad niektorý z výhodných antimetabolík uvedených v európskej patentovej prihláške č. 239362, ako je kyselina N-5-N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oxochinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino-2-tenoyl)-L-glutámová; inhibítor}' rastového faktora; inhibítory bunkového cyklu; antibiotika s interkalačným mechanizmom, napríklad adriamycín a bleomycin; enzýmy, napríklad interferón; antihormóny, napríklad antiestrogény, ako je Nolvadex™ (tamoxifén), alebo napríklad antiandrogény, ako je Casodex™ (4-kyán-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-metyl-3-(trifluórmetyl)propioanilid). Uvedenú kombinovanú liečbu je možné uskutočňovať súčasným, následným alebo samostatným podávaním jednotlivých terapeutických zložiek.
Farmaceutická kompozícia môže byť napríklad vo forme vhodnej na orálne podávanie, ako sú tablety, tobolky, pilulky, prípravky s riadeným uvoľňovaním, roztok, suspenzie, vo forme parenterálnej injekcie, ako je sterilný roztok, suspenzie alebo emulzie, forme na topické podávanie, ako je masť alebo krém, alebo forme na rektálne podanie, ako sú čapíky. Farmaceutická kompozícia môže byť v jednodávkovej forme, vhodnej na jednotlivé podávania presných dávok. Farmaceutická kompozícia obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu ako aktívnu zložku a farmaceutický obvyklý nosič alebo prísadu. Okrem toho môže obsahovať ďalšie liečivé alebo farmaceutické prostriedky, nosiče, adjuvansové prostriedky a pod.
Príklady liekových foriem na parenterálne podanie zahŕňajú roztoky alebo suspenzie aktívnych zlúčenín v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodnom roztoku propylénglykolu alebo dextrózy. Keď je to potrebné, môžu uvedené liekové formy zahŕňať tlmivé prostriedky.
Vhodné farmaceutické nosiče zahŕňajú inertné riedidlá alebo plnivá, vodu a rôzne organické rozpúšťadlá. Keď je to žiaduce, môžu uvedené farmaceutické kompozície obsahovať ďalšie zložky, ako prostriedky ovplyvňujúce chuť a vôňu, spojivá, prísady a podobne. Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je kyselina citrónová spoločne s prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť, ako je škrob, kyselina alginová a určité komplexné kremičitany, a so spojivami, ako je sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho sa na prípravu tabliet často používajú klzné prostriedky, ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typuje možné použiť pri príprave plnených tvrdých a mäkkých želatínových toboliek. Medzi výhodné zložky preto patrí laktóza teda mliečny cukor a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pretože je potrebné pripraviť vodné suspenzie alebo tinktúry, je možné aktívnu zlúčeninu spojiť s rôznymi sladidlami a prostriedkami ovplyvňujúcimi chuť a vôňu, prostriedkami na farbenie alebo farbivami, a keď je to žiaduce, s emulgačnými alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín alebo ich kombinácie.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich špecifikované množstvo aktívnej zlúčeniny sú pracovníkom v odbore známe alebo ľahko dostupné. Pozri napríklad Remington's Pharamceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).
Príklady a prípravy uvedené ďalej znázorňujú zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby prípravy týchto zlúčenín. Nasledujúce príklady a prípravy však žiadnym spôsobom neovplyvňujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Dimetylkarbamoylizotiokyanát
Do trojhrdlej banky s objemom troch litrov vybavenej mechanickým miešadlom sa vnesie dimetylkarbamoylchlorid (250 ml, 2,70 mol) v bezvodom acetonitrile (1,5 1) a zahrieva sa pri teplote spätného toku. Potom sa pridá po častiach počas jednej hodiny, a opatrne, pretože pri každom prídavku sa intenzívne uvoľňujú plyny za bublania, tiokyanatan draselný (270 g, 2,8 mol, vopred vysušený pri 160 °C vo vysokom vákuu počas 3 hodín). Po konečnom prídavku sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku ďalšiu jednu hodinu. Potom sa odstráni vyhrievacie hniezdo a zmes sa mieša ďalšie 2,5-hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá cez noc v chladničke. Získaná zmes sa sfiltruje na odstránenie nežiaducich pevných podielov a filtrát sa zahustí. K získanému oleju sa pridá éter (1 1) a pevné a zahustené podiely sa odstránia. Filtrát sa potom opäť zahustí a požadovaný produkt sa získa vo forme nevýrazne zafarbeného oranžového oleja (204 g, 1,57 mol, 58 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
2,2-Dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolát sodný
K 1 M roztoku etoxidu sodného v etanole (pripraveného spracovaním 110 ml bezvodého etanolu s 2,5 g (0,11 mol) sodíka) sa pri 0 °C pridá nitril kyseliny malónovej (7,2 g, 0,11 mol). Potom sa pridá dimetylkarbamoylizotiokyanát (14,3 g, 0,110 mol) a získaná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a ponechá sa cez noc. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s hexánmi a potom sa zahustí vo vákuu na pevný zvyšok. Zvyšok sa trituruje s hexánmi, odfiltruje sa, a vysušením vo vákuu sa získa 20 g (83 %) 2,2-dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolátu sodného vo forme bezfarbého pevného produktu.
*H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) δ 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d()) δ 189,9, 154,3,121,4,118,7,57,9, 36,5 ppm.
3-(4-Kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močovina
Zmes 2,2-dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolátu sodného (5,0 g, 23 mmol), síry (0,734 g, 23 mmol) a 46 ml metanolu sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi vodou a výsledná zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí 1 M HC1 (vodnou) a extrahuje sa do etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, sfiltruje sa a zahustí sa. Pevný zvyšok sa oddelí a vysušením vo vákuu sa získajú 2,0 g 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny vo forme žltého pevného produktu. *H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]+.
Všeobecný spôsob alkylácie 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny
K zmesi 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny (0,20 g, 0,88 mmol), vhodného alkylchloridu, alkylbromidu alebo alkyljodidu (0,90 mmol) a THF alebo DMF sa pridá diizopropyletylamín (0,116 g, 0,90 mmol). Výsledná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom rozdelí medzi 1 M vodnú HC1 a etylacetát. Organická vrstva sa potom oddelí a vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa sfiltruje cez vrstvičku silikagélu pri použití zmesi etylacetát-hexány (1:1) ako elučného prostriedku, a získa sa tak alkylovaný produkt.
3- (4-Kyán-3 -hexylsulfanyl-izotiazol-5 -y 1)-1,1 -dimetyl-močo vina
Pripraví sa opísaným všeobecným spôsobom s použitím j ódhexánu (0,19 g, 0,90 mmol) ako alkylačného jodidu, a získa sa 0,14 g (51 %) 3-(4-kyán-3-hexylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny vo forme bezfarbého pevného produktu; 'H NMR (400 MHz, acetón-ds) δ 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J-7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=6,0 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 313 [M+H]+.
Príklad 1
5-(3,3-Dimetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid
Zmes 3-(4-kyán-3-hexylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močoviny (0,09 g, 0,29 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (0,18 ml) sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Táto zmes sa potom zriedi ľadovou vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,076 g (78 %) 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamidu vo forme bezfarbého pevného produktu; *H NMR (300 MHz, acetón-d^) δ 7,08 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J=7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J=6,9 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 331 [M+H]+.
Príprava 2 2,2-Dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolát sodný
Kovový sodík (1,01 g, 44 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v 40 ml etanolu. Získaný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa nitril kyseliny malónovej (2,91 g, 44 mmol). Potom sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes opäť ochladí na 0 °C a pridá sa etoxykarbonylizotiokyanát (5,77 g, 44 mmol) a roztok sa nechá cez noc s ohriatím na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa zahustí vo vákuu a opakovaným zriedením hexánom a zahustením vo vákuu sa získa pevný zvyšok. Získané pevné žlté podiely sa spoja a vysušením vo vákuu sa získa 10,74 g (100 %) 2,2-dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolátu sodného vo forme svetložltého pevného produktu obsahujúceho 0,5 mol.ekv. etanolu ako bolo potvrdené 'H NMR spektroskopiou. *H NMR (300 MHz, DMSO-cf) δ 4,36 (t, 0,5H, J=5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,43 (dq, 1H, J=5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J=7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na]’.
4- Kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolát sodný
Zmes 2,2-dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolátu sodného (3,3 g, 15 mmol), síry (0,48 g, 15 mmol) a metanolu (30 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa potom sfiltruje a zahustí sa vo vákuu a dvojnásobnou trituráciou gumovitého zvyšku zmesou éteru-etylacetátu 10 : 1 sa získa 2,6 g 4-kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolátu sodného vo forme žltého pevného produktu. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 3,99 (q, 2H, J=6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na]’.
Etylester (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny
Zmes 4-kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolátu sodného (5,0 g, 20 mmol), 1-jódpentánu (4,0 g, 20 mmol) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a soľný roztok. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom, spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa sfiltruje cez vrstvu silikagélu s použitím zmesi etylacetát-hexán 1 : 1 ako elučného prostriedku. Sfiltrovaný podiel sa zahustí a rekryštalizáciou z chladného vodného metanolu sa získa 2,5 g (42 %) etylesteru (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. Ďalší podiel 0,5 g (8,4 %) sa získa zahustením materského roztoku a prečistením radiálnou chromatografiou (doska 4 mm, hexán-etylacetát 4 : 1). ’H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J=6,8 Hz), 1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J=7,6 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 312 [M+Na]+.
5-Amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid
Zmes etylesteru (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (2,7 g, 9,0 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (5 ml) sa zahrieva 6 hodín pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi ľadovou vodou, extrahuje trikrát etylacetátom, spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 5-amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid vo forme žltého oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,26 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=6,8 Hz) ppm.
Fenylester (4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 5-amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamidu (2,2 g, 9,0 mmol) v 36 ml tetrahydrofuránu sa pridá pyridín (0,90 g, 11 mmol) a fenylchlórformiát (1,7 g, 11 mmol). Po 3 hodinách miešania sa pridá ďalší pyridín (0,15 g, 1,9 mmol) a fenylchlórformiát (0,29 g, 1,9 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, zriedi sa vodou a extrahuje sa dvakrát CH2C12 a raz etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa MgSO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje 12 hodín v zmesi éter-hexán, získané pevné podiely sa oddelia a vysušením vo vákuu sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 2,6 g (79 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny. ’H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 7,41 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J=7,l Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
Príklad 2
3-Pentylsulfanyl-5 - [3 -(3 -pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid
K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (0,10 g, 0,27 mmol) a 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá Ν-3-aminopropylpyrolidín (0,175 g, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 1 M NaOH, extrahuje sa dvakrát etyl-acetátom a spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí radiálnou chromatografiou (doska 2 mm, 3 % etanol-CH2Cl2 - 30 % etanol-CH2Cl2 s obsahom 0,5 % NH4OH) a následným zahustením atrituráciou zvyšku zmesou éter-hexán sa získa 0,076 g (78 %) 3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu vo forme bezfarbého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 400 [M+H]*.
Príprava 3 3-(4-Kyán-3-hydroxy-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močovina (sodná soľ)
Roztok 3-(2,2-dikyán-l-merkaptovinyl)-l,l-dimetyl-močoviny (sodnej soli) (30 g, 137 mmol) vo vode (300 ml) sa spracuje pri teplote miestnosti s peroxidom vodíka (14 ml 10 M roztoku). Počas reakcie sa zmes zahrieva a hustne a spracuje sa preto s ďalším podielom vody (100 ml). Reakčná zmes sa potom zahrieva 15 minút pri teplote spätného toku k úplnému rozpusteniu zmesi a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes zahustí do konštantnej hmotnosti (35 g, > 100 % vzhľadom na obsah vody) a ihneď sa použije v nasledujúcom stupni.
5-(3,3-Dimetyl-ureido)-3-hydroxy-izotiazol-4-karboxamid
K pevnému produktu pripravenému v predchádzajúcom stupni (35 g) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (150 ml) a potom voda (5 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom spracuje s ľadom (500 g) a mieša sa 2 hodiny. Potom sa zmes sfiltruje a filtračným koláčom sa nechá cez noc prechádzať vzduch. Potom sa pevný produkt rozmelí v trecej miske a potom sa nechá vo vysokom vákuu až do konštantnej hmotnosti (21,7 g, 94,2 mmol, 69 % v obidvoch stupňoch).
Príklad 3
5-(3,3-Dimetyl-ureido)-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid
Suspenzia 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hydroxy-izotiazol-4-karboxamidu (200 mg, 0,87 mmol) v DMF (5 ml) sa spracuje s KOtBu (107 mg, 0,96 mmol) pri teplote miestnosti do úplného rozpustenia. Potom sa pridá 1-jódheptán (1 ml) a reakčná zmes sa mieša až do úplného zreagovania východiskovej zložky, čo sa sleduje metódou TLC s použitím zmesi hexán/etylacetát/ metanol/kyselina octová (48 : 48 : 2 : 2) ako elučného prostriedku. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke za vysokého vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a metanole a prečistí sa radiálnou chromatografiou (doska 2 mm) pri použití rovnakého elučného prostriedku ako pre TLC, a získajú sa tak dve zložky. Polámejšia zložka bola identifikovaná ako N-alkylovaný adukt (102 mg, 0,311 mmol, 36 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H), 1,64-1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) d 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
Menej polárna zložka je O-alkylovaný adukt (134 mg, 0,408 mmol, 48 %). ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,24-150 (m, 8H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J=6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H prekrytý s pikom CDC13) d 11,6 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60,36,11,68,69,97,69,154,15,162,27,166,20,169,45 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
Príprava 4
4-Metoxy-benzylester kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej
K roztoku hydroxidu sodného (13 g, 0,32 mol) v 750 ml zmesi etanolu-vody 1 : 1 sa pri 0 °C pridá 4-metoxybenzyl-merkaptán (50 g, 0,324 mol) a nitril kyseliny malónovej (21 g, 0,324 mol). Zmes sa mieša hodiny pri 0 °C, potom sa zriedi 500 ml nasýteného vodného NH4C1, zriedi sa 4 1 vody a sfiltruje sa. Pevné podiely sa premyjú éterom a vysušením vo vákuu sa získa 43 g (60 %) 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej vo forme bezfarbého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 d, 2H, J=7,6 Hz), 6,84 (d, 2H,J=8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s,3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
4-Metoxy-benzylester kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxy-karbonylamino-tioakrylimidovej
K roztoku 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej (42 g, 0,19 mol) v 191 ml etylacetátu sa pri 0 °C pridá fenoxykarbonylizotiokyanát (34 g, 0,19 mol) a zmes sa mieša 24 hodín pri 0 °C. Potom sa zmes zriedi éterom a sfiltruje sa. Pevné podiely sa premyjú éterom, oddelí sa a vysušením vo vákuu sa získa 56 g (73 %) 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-tioakrylimidovej vo forme žltého pevného produktu. ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 12,81 (S, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,28-6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
Fenylester [4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
K zmesi 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-tioakrylimidovej (11 g, 28 mmol) a etylacetátu (250 ml) sa pridá pri 0 °C pyridín (4,4 g, 55 mmol). Potom sa po kvapkách počas 1 hodiny pridá roztok jódu (7,0 g, 28 mmol) v 350 ml etylacetátu. Získaná suspenzia sa mieša 1 hodinu a potom sa spracuje s 200 ml 1 M HC1, sfiltruje sa a získa sa tak 7,0 g (64 %) fenylesteru [4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. Filtrát sa extrahuje 1 1 etylacetátu, organická fáza sa premyje vodným NaHCO3, vysuší sa Na2SO4, sfiltruje sa a zahustením sa získa ďalších 2,8 g fenylesteru 4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl-karbámovej kyseliny. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J=8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
Fenylester (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny
K zmesi fenylesteru [4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (1,0 g, 2,5 mol), kyseliny trifluóroctovej (26 ml) a anizolu (2,7 g, 25 mmol) sa pri 0 °C pridá octan ortutnatý (0,80 g, 2,5 mmol). Táto zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa zmes zriedi 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Potom sa pomaly nechá prebublávať sírovodík až do ukončenia zrážania solí ortuti. Zmes sa potom zriedi soľným roztokom, extrahuje sa 3 x 200 ml etylacetátu, spojené organické vrstvy sa sfiltrujú cez celit, vysuší sa Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,70 g (100 %) fenylesteru (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 7,47 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,35-7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [Μ-H]'.
Fenylester (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny
Zmes fenylesteru (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-di-terc-butyl-4-metylfenolu (BHT) (jeden kryštál) a koncentrovanej kyseliny sírovej (3 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi ľadovou vodou, extrahuje sa 3 x etylacetátom, spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa potom rozpustí pri 0 °C v 10 ml etanolu a potom sa spracuje s 0,096 g (2,5 mmol) NaBH. Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút a potom sa okyslí 1 M HC1, extrahuje sa do etylacetátu, vysuší sa Na2SO4, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,60 g (81 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme žltého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, acetón-drj δ 13,0 (s, 1H), 11,0-10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J=6,8 Hz), 7,37-7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
Príklad 4
5-[3-(3-Chlór-4-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzyl-sulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid
K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny v 0,5 ml DMF sa pridá 4-metylbenzyl-chlorid (0,036 g, 0,25 mmol) a potom N,N-diizopropyletylamín (0,033 g, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá tetrahydrofurán (1 ml) a potom 3-chlór-4-fluórbenzylamín (0,081 g, 0,51 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 24 hodín pri 45 °C, potom sa zriedi 1 M HC1, extrahuje sa 3 x etylacetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku radiálnou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu-hexánu ako elučného prostriedku sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 26 mg 5-[3-(3-chlór-4-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamidu. Retenčný čas pri HPLC: 4,9 min. 1 ľI NMR (400 MHz, acetón-dý) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 211, J=8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Príprava 5
Benzylester 2-kyán-acetimidovej kyseliny
K roztoku HC1 v éteri (4,00 1, 1 M, 4,00 mol) sa pridá ohriaty (tekutý) nitril kyseliny malónovej (252 ml, 4,00 mol). Po rozpustení sa roztok ochladí na 10 °C. Potom sa pridá ben-zylalkohol (414 ml, 4,00 mol) a zmes sa mieša 0,5-hodiny pri 10 °C. Potom sa reakčná banka umiestni do chladničky a ponechá sa v nej 4 dni pri 5 °C. Vzniknutý pevný podiel sa za chladu odfiltruje, premyje sa chladným éterom (1,5 1) a sušením vo vákuu (40 mm Hg) 1 hodinu sa získa 545 g (2,59 mol, 65 %) Pinnerovho aduktu vo forme bielej pevnej hmoty. Potom sa vykoná nasledujúcim spôsobom neutralizácia tejto HC1 soli. Pripraví sa roztok uhličitanu draselného (359 g, 2,59 mol) vo vode a ochladí sa na 5 °C. Tento roztok sa vnesie do deliaceho lievika celého umiestneného v ľadovom kúpeli, kým teplota extrakčného prostriedku nedosiahne 5 °C. Potom sa do deliaceho zariadenia vnesie Pinnerov adukt (545 g, 2,59 mmol) a obsah sa v deliacom zariadení intenzívne pretrepáva 5 minút. Vodná vrstva sa odstráni a organická vrstva sa oddelí, a suspendované častice sa odfiltrujú. Potom sa organická vrstva opäť vnesie do deliaceho zariadenia, pretrepe sa sa soľným roztokom a ponechá sa v pokoji, aby bolo možné úplne oddeliť vrstvu soľného roztoku. Potom sa organická vrstva zahustí na rotačnej odparke a nestabilný produkt (327 g, 1,88 mmol, 73 %) sa ihneď použije v ďalšom stupni.
Fenoxykarbonylizotiokyanát
Suspenzia KSCN (80 g, 823 mmol, z fľaše dosiaľ neotvorenej) v etylacetáte (2 1) sa intenzívne mieša cez noc v atmosfére dusíka tak, aby došlo k rozmeleniu KSCN. Získaná jemná suspenzia sa potom po kvapkách spracuje počas 1 hodiny s fenylchlórformiátom (100 ml, 800 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa mieša 8 hodín pri 5 °C. Vzniknutý KC1 sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, pričom sa dbá, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Potom sa zvyšok opäť rozpustí v éteri (2 1), ďalšia vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a odstráni, éterický roztok sa opäť zahustí pri zníženom tlaku s tým, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Zvyšok sa rozpustí v hexáne (2 1), ďalšia vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a odstráni a hexánový roztok sa opäť zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa opäť dbá na to, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Týmto spôsobom pripravený produkt (101 g, 564 mmol, 68 %) má vysokú čistotu a môže byť uchovávaný pri -5 °C niekoľko dni a/alebo niekoľko hodín pri teplote miestnosti, ale zvyčajne sa rýchlo spracuje tak, ako je opísané v tomto príklade. ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,21 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H) ppm; l3C NMR (101 MHz, CDC13) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (v čistom stave) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm1.
Benzylester 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-akryl-imidovej kyseliny
K miešanému roztoku benzylesteru 2-kyán-acetimidovej kyseliny (327 g, 1,88 mol) s teplotou 0 °C v acetonitrile (1 1) sa pridá pri teplote 0 °C roztok fenoxykarbonylizotiokyanátu (353 g, 1,97 mol) v acetonitrile (1 1). Potom sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa po tom umiestni do chladničky a udržuje sa 48 hodín pri 5 °C. Pevný produkt sa odfiltruje, stlačí sa a premyje sa pri 20 °C acetonitrilom (3 x 200 ml). Relatívne stabilným pevným produktom sa nechá prechádzať vzduch a ďalším sušením vo vysokom vákuu sa získa žltý pevný produkt (282 g, 798 mmol, 42 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, IH), 7,36-7,46 (m, 7H), 10,23 (široký s, IH), 10,67 (s, IH), 12,19 (široký s, IH) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
Fenylester (3 -benzyloxy-4-kyán-izotiazol-5 -yl)-karbámovej kyseliny
K suspenzii aduktu, benzylesteru 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-akrylimidovej kyseliny (282 g, 798 mmol) v acetonitrile (2 1) s teplotou 0 °C sa pridá pyridín (129 ml, 1,60 mol). Potom sa pridá počas 15 minút roztok brómu (41,1 ml, 798 mmol) v acetonitrile (200 ml). Reakčná zmes sa potom mieša jednu hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes umiestni do chladničky a udržuje sa cez noc pri teplote 5 °C. Pevný produkt sa odfiltruje a premyje sa éterom (1 1) s teplotou 0 °C a pevným produktom v lieviku sa nechá prechádzať 4 hodiny vzduch. Potom sa k pevnému produktu pridá voda (1 1), zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu, sfiltruje sa a pevným produktom sa opäť nechá prechádzať cez noc vzduch a získa sa tak biely pevný produkt (320 g, čistý, obsahujúci však ešte podiel vody), ktorý sa použije v nasledujúcom stupni. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 10H), 13,20 (široký s, IH) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]\
Fenylester (4-karbamoyl-3 -hydroxy-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny
K vlhkému pevnému fenylesteru (3-benzyloxy-4-kyán-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (320 g) sa pomaly počas 1,5-hodiny pridá koncentrovaná kyselina sírová (650 ml). Potom sa pridá ďalší podiel koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml) a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Viskózny roztok sa potom zriedi pomalým pridávaním ľadu (2000 g) a potom sa intenzívne mieša ďalšie 2 hodiny. Kyselina sa čiastočne odstráni tak, že suspenzia sa rozplní do ôsmich nádobiek na odstreďovanie a odstreďuje sa 45 minút pri 3000 otáčkach/min. a pri teplote 21 °C. Potom sa vodná vrstva odstráni, pridá sa ďalšia čistá voda, pelety sa resuspendujú a postup odstreďovania sa opakuje. Po vykonaní 7 cyklov riedenia/odstreďovania/opätovného riedenia, keď sa hodnota pH vodnej vrstvy zvýši na ' 4, sa pevný podiel oddelí a vysuší sa vzduchom, ktorý sa nechá dva dni prechádzať filtračným koláčom v lieviku. Pevný produkt čiastočne zbavený vlhkosti sa rozmelí, vnesie sa na filter a opäť sa ním nechá prechádzať ďalší deň vzduch. Tento postup sa opakuje až do získania suchého, trieslovo zafarbeného pevného produktu (234 g, 105 % pre obidva stupne, s obsahom menších množstiev nečistôt, ktoré však neinterferujú patmým spôsobom v nasledujúcich stupňoch). 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,00 (široký s, IH), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,89 (s, IH), 8,08 (s, IH), 11,92 (s, IH); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H a PhOH)]’.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
K suspenzii fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxy-izo-tiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (1,77 g, 6,23 mmol), tri-fenylfosfinu (1,99 g, 7,59 mmol), o,o'-difluór-p-metylbenzyl-benzylakoholu (1,00 g, 6,32 mmol) v THF (21 ml) sa pridá o niečo rýchlejšie ako po kvapkách diizopropylazodikarboxylát (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol). Potom sa reakčná zmes zahreje na vyčírenie. Po 15 minútach premiešavania sa hlavný podiel THF odparí na rotačnej odparke a prečistením surovej zmesi na silikagéli pri použití zmesi chloroform/acetón/kyselina octová (98,5/0,75/0,75) ako elučného prostriedku sa získa biely pevný produkt (802 mg, 1,91 mmol, 30 %).
Príklad 5
3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
K suspenzii fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (125 mg, 0,298 mmol) v THF (1 ml) sa pridá l-(3-aminopropyl)-4-metyl-piperazín (70 mg, 0,45 mmol). Táto zmes sa pretrepáva cez noc pri 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a ihneď sa spracuje radiálnou chromatografiou pri použití zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (50 : 5 : : 1) za výťažku bieleho pevného produktu (121 mg, 0,251 mmol, 84 %). ‘H NMR (400 MHZ, CDC13) δ 1,72 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,20-2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H prekrytý na multiplet od 2,20-2,85), 2,35 (s, 3H prekrytý na multiplet od 2,20-2,85), 3,39 (t, J=5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (široký s, IH), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, IH) 7,58 (široký s, IH), 11,01 (široký s, IH ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Syntézy charakteristických fluórtoluénových derivátov
l,3-Difluór-5-metyl-benzén (G=H)
Zmes l-brómmetyl-3,5-difluór-benzénu (75 g, 0,362 mol). Pd/C (5 %, 5 g) a octanu sodného (208 g, 2,54 mol) v éteri (300 ml) sa spracuje s plynným vodíkom (50 psi) v Parkerovej trepačke pri čase spracovania 2 dni. Zmes sa potom sfiltruje cez celit a organický roztok sa trikrát premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodné podiely sa premyjú éterom a spojené organické podiely sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a čiastočne sa zahustia odparením pri použití chladiaceho vodného kúpeľa. Získaný prchavý produkt je vo forme zmesi s éterom, ktorý bol vyhodnotený (3 : 2 éter: produkt, hmotn./hmotn.) integráciou kriviek ’H NMR, aby mohol byť vyrátaný skutočný výťažok (45,5 g, 0,355 mol, 98 %) produktu na úpravu množstiev činidiel v ďalších reakciách. ’H NMR (400 MHZ, CDC13) δ 2,25 (s, 3H, 6,51-6,56 (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H) ppm.
l,2,5-Trifluór-3-metyl-benzén (G=F)
Titulná zlúčenina sa pripraví z l-brómmetyl-2,3,5-tri-fluór-benzénu spôsobom podobným spôsobu uvedenému na prípravu 3,5-difluórtoluénu. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
Syntézy charakteristických benzylalkoholov pre konverziu na R3
(2,6-Difluor-4-metyl-fenyl)-metanol (G=H, G-Me, G=F)
Roztok l,3-difluór-5-metyl-benzénu (45,5 g, 0,355 mol, v zmesi s malým objemom éteru) v suchom THF (1,77 1) sa v atmosfére dusíka ochladí na -78 °C a potom sa spracuje po kvapkách s BuLi (142 ml 2,5 M roztoku v hexánoch, 0,355 mol). Spracovaný roztok sa mieša ďalších 25 minút a potom sa spracuje s DMF (27,5 ml, 0,355 mol). Potom sa roztok ďalej mieša 45 minút a potom sa spracuje s kyselinou octovou (40,6 ml, 0,71 mol) a banka sa z kúpeľa s teplotou -78 °C vyberie. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa postupne spracuje s vodou (300 ml) a MeOH (300 ml). Potom sa po častiach pridá NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Banka sa potom vnesie do ľadového kúpeľa a zmes sa spracuje s 6 N HC1 až pH roztoku dosiahne 5. Potom sa zmes zahustí na rotačnej odparke a odstráni sa tak THF a MeOH a produkt sa extrahuje éterom, premyje sa niekoľkokrát malými objemami vody a raz sa premyje soľným roztokom. Éterová vrstva sa vysuší (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa olej ((45 g, 0,285 mol, 80 %) ktorý pri státí v chladničke tuhne. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,75 (t, J=6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J=7,9 Hz, 2H) ppm.
(2,3,6-Trifluór-4-metyl-fenyl)-metanol (G=F, G'-Me, G-F)
Titulná zlúčenina sa pripraví z l,2,5-trifluór-3-metyl-benzénu spôsobom podobným uvedenému spôsobu na prípravu (2,6-difluór-4-metyl-fenyl)-metanolu. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,87 (široký s, 1H), 2,28 (d, J=l,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68-6,72 (m, 1H) ppm.
(4-Bróm-2,6-difluór-fenyl)-metanol (G=H, G'=Br, G=F)
Titulná zlúčenina sa pripraví z l-bróm-3,5-difluór-benzénu spôsobom podobným uvedenému spôsobu na prípravu (2,6-difluór-4-metyl-fenyl)-metanolu s nasledujúcimi výnimkami: miesto BuLi sa použije lítiumdiizopropylamid (LDA) a čas deprotonácie sa predĺži na 45 minút. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,91 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H) ppm.
(4-Bróm-2,3,6-trifluór-fenyl)-metanol (G=F, G=Br, G=F)
Titulná zlúčenina sa pripraví z l-bróm-2,3,5-trifluórbenzénu spôsobom podobným uvedenému spôsobu na prípravu (2,6-difluór-4-metyl-fenyl)-metanolu s nasledujúcimi výnimkami: miesto BuLi sa použije lítiumdiizopropylamid (LDA) a čas deprotonácie sa predĺži na 45 minút. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,89 (t, J=6,5 HZ, 1H), 4,75 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H) ppm.
(3-Chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol (G=C1, G'=H, G=F)
Titulná zlúčenina sa pripraví z l-chlór-2,4-difluór-benzénu spôsobom podobným uvedenému spôsobu na prípravu (2,6-diíluór-4-metyl-fenyl)-metanolu. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,90 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,87 (app. dt, J=l,8 8,9 Hz, 1H).
(2-Fluór-4,6-dimetyl-fenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G=Me)
Roztok Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu (13,4 ml, 88,6 mmol) v THF (115 ml) sa ochladí na -78 °C a spracuje sa so sek.-Buli (68,2 ml 1,3 M roztoku cyklohexánu, 88,6 mmol). Vzniknutý žltý roztok sa mieša 20 minút pri -78 °C a potom sa spracuje s roztokom l-fluór-3,5-dimetyl-benzénu (10,0 g, 80,5 mmol) v THF (56 ml). Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom sa spracuje s roztokom DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) v THF (26 ml). Červenastohnedá zmes sa potom mieša ďalšiu 1 hodinu a potom sa spracuje s HOAc (10 ml) a vodou (200 ml). Takto spracovaná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, extrahuje sa éterom (500 ml) a vodná vrstva sa extrahuje ďalším éterom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa postupne premyjú 0,2 M HC1 (2 x 200 ml), vodou (500 ml) a soľným roztokom (300 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (MgSO4) a zahustením sa získa vo forme číreho oleja aldehyd (11,9 g, 78,2 mmol, 97 %). Aldehyd sa potom rozpustí v THF (100 ml), MeOH (100 ml) a vode (100 ml) a potom sa spracuje s NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol) pridávaným po častiach. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránil THF a MeOH. Zvyšná vodná vrstva sa extrahuje dvakrát éterom (600 ml a 200 ml) a spojené organické podiely sa postupne premyjú 0,1 M HC1 (300 ml) a soľným roztokom (300 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (MgSO4) a zahustením sa získa olej (10,8 g, 70,4 mmol, 90 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J=10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
(2-Fluór-4-metyl-fenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G=H)
Roztok 4-bróm-3-fluórtoluénu (12,2 g, 64,7 mmol) v THF (170 ml) sa ochladí na -78 °C a spracuje sa po kvapkách s BuLi (25,9 ml 2,5 M roztoku v hexánoch, 65 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa roztok spracuje s Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) a mieša sa ďalších 30 minút, potom sa pridá kyselina octová (12 ml). Potom sa banka vyberie z chladiaceho kúpeľa a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa postupne premyje zriedenou HC1 a soľným roztokom a potom sa vysuší (MgSO4) a zahustí sa. Celý postup sa opakuje (pri použití 11,8 g 4-bróm-3-fluórtoluénu) a spojený produkt sa podrobí nasledujúcej redukcii: aldehyd (17,6 g, 127 mmol) sa rozpustí v THF (165 ml), v MeOH (165 ml) a vo vode. Potom sa pridá po častiach a počas niekoľkých minút (vývoj plynov, exotermný priebeh) NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedi veľkým objemom éteru a spracuje sa so zriedenou HC1, aby sa ukončila reakcia. Vrstvy sa potom oddelia a organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a jej zahustením sa vo forme oleja získa požadovaný produkt (17,0 g, 121 mmol, 95 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (S, 2H), 6,86 (d, J=ll,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H) ppm.
(4-Chlór-2,5 -difluór-fenylj-metanol
K zmesi kyseliny 4-chlór-2,5-difluórbenzoovej (15 g, 78 mmol), tetrahydrofuránu (THF)(75 ml) a trimetylborátu (26 ml, 230 mmol) sa pridá komplex bóran-metylsulfid (86 ml, 86 mmol, 10 M roztok v DMSO) a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ďalší podiel komplexu boran-metylsulfid (2,47 ml, 24,7 mmol), aby sa urýchlil koniec reakcie. Potom sa zmes vleje do 1 M vodného NaOH, zmes sa extrahuje 3 x éterom a spojené organické podiely sa vysušia bezvodým MgSO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Trituráciou pevného zvyšku zmesou éter-hexán sa získa 14 g (4-chlór-2,5-difluórfenyl)-metanolu vo forme bezfarbého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (dd, 1H, J=6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J=6,0 Hz) ppm.
Terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetyl-silan
K roztoku (2,3-diíluór-fenyl)-metanolu (5,0 g, 35 mmol), imidazolu (4,9 g, 72 mmol) a DMF (40 ml) sa pridá terc.-butyl-dimetylchlórsilan (5,4 g, 36 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi 400 ml éteru a 100 ml vody. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa MgSO4, sfiltruje sa a jej zahustením vo vákuu sa získa 6,8 g terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetyl-silanu vo forme bezfarbého oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
Terc.-butyl-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-dimetyl-silan
K roztoku TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) v THF (33 ml) sa pri -78 °C pridá sek.-butyllítium (20 ml, 1,3 M roztok v hexáne, 26 mmol). Po 20 minútach miešania sa pridá po kvapkách roztok terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetyl-silanu (6,0 g, 23 mmol) v 17 ml THF. Po 1 hodine miešania sa tento roztok pridá po kvapkách k roztoku metyljodidu (8 ml) v THF (40 ml) pri teplote -20 °C. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného vodného NH4C1, zmes sa extrahuje 3 x éterom a spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa vo forme svetložltého oleja 6,6 g terc.-butyl-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-dimetyl-silanu. '11 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,07 (app. t, 1H, J=7,2 Hz), 6,89 (app. t, 1H, J=7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J=l,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
(2,3-Difluór-4-metyl-fenyl)-metanol
K roztoku terc.-butyl-(2,3-difluór-4-metyl-bcnzyloxy)-dimetyl-silanu (6,5 g, 24 mmol) v THF (24 ml) sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (24 ml 1 M roztoku v THF, 24 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody, zmes sa potom okyslí s 1 M vodnou HCI, extrahuje sa 3 x etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (hexán-etylacetát 10 : 1 až 2 : 1) a získa sa tak vo forme svetložltého oleja (2,3-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol.
l-Bróm-2,5-difluór-4-metyl-benzén
Zmes 2,5-difluórtoluénu (25 g, 0,20 mol) a práškového železa (11 g, 0,2 mol) sa ochladí na -5 °C. Potom sa pridá po kvapkách bróm takým spôsobom, aby vnútorná teplota reakčnej zmesi neprevýšila 0 °C. Po 3 hodinovom miešaní sa zmes zriedi éterom, siltruje sa a premyje sa vodným roztokom tiosíranu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje éterom, spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Destiláciou pri atmosférickom tlaku sa vo forme bezfarbého oleja (t.v. 180 °C) získa 34 g l-bróm-2,5-difluór-4-metyl-benzénu. ‘H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
(2,5-Difluór-4-metyl-fenyl)-metanol
Zmes l-bróm-2,5-difluór-4-metyl-benzénu (3,3 g, 16 mmol) a éteru (75 ml) sa ochladí na -78 °C a po kvapkách sa pridá roztok butyllítia v hexáne (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol). Po 1 hodine miešania sa pridá dimetylformamid (1,1 ml, 14 mmol) a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Potom sa zmes spracuje s 1 M HCI a s vodou, ohreje sa na teplotu miestnosti a 3 x sa extrahuje éterom. Spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (50 ml) a potom sa spracuje s tetrahydroborátom sodným (0,50 g, 13,5 mmol) a etanolom (2 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút, potom sa opatrne zriedi 0,5 M vodnou HCI, extrahuje sa 3 x etylacetátom a spojené organické podiely sa vysušia Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou zvyšku z hexánu sa získa 1,24 g (54 %) (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanolu vo forme bezfarbého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,05 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J=6,0 Hz) ppm.
(5-Chlór-2-fluór-4-metyl-fenyl)-metanol (5-Chlór-2-fluór-4-metyl-fenyl)-metanol sa pripraví obdobným spôsobom ako (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol, ale pri použití 2-chlór-5-fluórtoluénu ako východiskovej zložky. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 1H, J=6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
4-Chlór-2,6-difluór-benz aldehyd
K roztoku 3,5-difluór-l-chlórbenzénu (5,0 g, 34 mmol) v tetrahydrofiiráne (70 ml) sa pri -78 °C pridá roztok butyllitia v hexáne (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá dimetylformamid (5,2 ml, 67 mmol) a mieša sa ďalších 1,5-hodiny. Potom sa zmes ohreje na teplotu miestnosti, zriedi sa éterom a vleje sa do 150 ml 0,5 M vodnej HC1. Vodná fáza sa 3 x extrahuje éterom, spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 5,72 g (96 %) 4-chlór-2,6-difluór-benzaldehydu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz) ppm.
(4-Chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol
K zmesi 4-chlór-2,6-difluór-benzaldehydu (5,7 g, 32 mmol), tetrahydrofuránu (150 ml) a etanolu (20 ml) sa pridá pri 0 °C tetrahydroborát sodný (1,2 g, 32 mmol). Zmes sa mieša 30 minút, potom sa ohreje na teplotu miestnosti, a potom sa pridá ďalší podiel tetrahydroborátu sodného (0,40 g, 11 mmol) na rýchlejšie dokončenie reakcie (podľa TLC). Získaná zmes sa zahustí vo vákuu, zriedi sa éterom a opatrne sa spracuje s 1 M vodnou HC1. Vodná fáza sa potom extrahuje 3 x éterom a spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a zahustia sa. Trituráciou zvyšku s pentánom sa vo forme bezfarbého pevného produktu získa 4,8 g (83 %) (4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,04 (d, 2H, J=7,l Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Všeobecný spôsob prípravy izotiazol-fenylkarbamáttov
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxy-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanolu (1,2 g, 7,6 mmol), trifenylfosfínu (2,1 g, 8,0 mmol) a tetrahydrofuránu (19 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (1,3 ml, 8,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalší (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol (0,24 g, 1,5 mmol), trifenylfosfín (0,42 g, 1,6 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,30 ml, 1,8 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení vo vákuu sa zmes prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi acetón-kyselina octová-metylénchlorid (0,5 %, 0,5 %, 99 %) ako elučného prostriedku a po triturácii zmesou éter-hexán sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 1,1 g (35 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,3-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 1,7 g (57 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J=7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J=l,7 Hz) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,5-difluór-4-chlór-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-chlórbenzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ’H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H)ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,6-diíIuór-4-chiór-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,5 min. ’H NMR (400 MHz, CDC13, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
Všeobecný spôsob prípravy izotiazol-močovín
Príklad 6 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Zmes fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (0,34 g, 0,81 mmol), 4-pyrolidínbutylaminu (0,12 g, 0,81 mmol) a tetrahydrofuránu (2,8 ml) sa pretrepáva 24 hodín pri 45 - 50 °C. Zmes sa potom zahusti a prečistením radiálnou chromatografiou (doska 4 mm, CH3OH-CHCI3-NH4OH (10 : 89 : 1) až (15 : 84 : 1)), sa získa 0,31 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého pevného produktu. Tento produkt sa rozpustí v asi 10 ml zmesi metanol-chloroform 4 : 1 pri teplote -10 °C a spracuje sa s roztokom kyseliny metánsulfónovej (0,043 ml v 0,5 ml CH3OH). Zmes sa mieša 5 minút, potom sa zahustí vo vákuu a trituráciou zvyšku zmesou metanol-éter sa vo forme bezfarbého pevného produktu získa 0,35 g titulnej zlúčeniny. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J=6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J=6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Príklad 7 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J=6.0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=6,0, 10,0 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Príklad 8 (R)-3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a (R)-l-(4-amino-butyl)-pyrolidin-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,0, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J=6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 411) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
Príklad 9 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N’,N’-dimetyl-hexán-l,6-diamínu. Retenčný čas HPLC: 3,4 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J-6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J=6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Príklad 10 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a (S)-l-(4-amino-butyl)-pyrolidin-2-yl-metanolu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62- 3,56 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J=l,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88-1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Príklad 11 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-(4-amino-butyl)-piperidin-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=5,6, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1Η), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J=l,6 Hz), 1,99-1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
SK 286405 Β6
Príklad 12
3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N'-izopropyl-pentán-fó-diamínu. Retenčný čas HPLC: 3,4 min. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J=6,3, 10 HZ), 5,47 (s. 2H), 3,23 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J=6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J=l,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J=6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Príklad 13 3-(2,3-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5 -yl] -karbámovej kyseliny a l-(4-amino-butyl)-pyrolidín-3,4-diolu. Retenčný čas HPLC: 3,1 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
Príklad 14
Metánsulfonátová soľ 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,1 min. ‘H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]+.
Príklad 15
Metánsulfonátová soľ 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1 -amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Príklad 16
Metánsulfonátová soľ 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Príklad 17
5-(3-{4-[bis(2-Hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-[(4-amino-butyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanolu. Retenčný čas HPLC: 3,1 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J=5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J=2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Príklad 18 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 8 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-(4-amino-butyl)-pyrolidin-3,4-diolu. Retenčný čas HPLC: min. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, IH,
J=6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J=5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J=2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
Príklad 19 5-[3-(4-terc.-Butylamino-3-butyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-amino-l-terc.-butylamino-butan-2-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Príklad 20
Hydrochloridová soľ 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propylaminu. 'H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4-2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H]'.
Príklad 21 3-(4-Chlór-2,6-diíluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropyl-amino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxami d
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1 -amino-5-izopropylamino-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J=7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J=6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J=6,0 Hz) ppm; MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Príklad 22 3-(4-Chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropyl-amino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-amino-5-izopropylamino-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J=7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J=6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J=6,0 Hz) ppm; MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Príklad 23 3-(2,5-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(6-amino-hexyl)-piperazin-1 -yl-etanolu. Retenčný čas HPLC: 3,0 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J=6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J-6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Príklad 24 3-(4-Chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(6-amino-hexyl)-piperazin-l-yl-etanolu. Retenčný čas HPLC: 3,0 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J=6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (S, 2H), 3,64 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Príklad 25 5-{3-[3-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-51-yI-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
Príklad 26
3-(2-Fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Príklad 27 3-(2-Fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-izopropyl-pentán-l,5-diamínu. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
Príklad 28 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-pyro-lidin-l-yl-butylamínu. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,63 (br.s, 4H), 1,83 (br.s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br.s, 1H), 10,83 (br.s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Príklad 29 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(4-amino-butyl)-piperazin-l-yl)-etanolu. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
Príklad 30 3-(4-Bróm-2,6-diíluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyroIidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyl-oxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovei kyseliny a 4-pyrolidin-1 -yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 532 a 534 [M+H]+.
Príklad 31 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yll-karbámovei kyseliny a 5-amino-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Príklad 32 3-(4-Bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 565 a 567 [M+H]+.
Príklad 33 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Príklad 34 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difhiór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yľ|-karbámoveí kyseliny a l-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]'.
Príklad 35
5-[3-(4-Pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5]-yl-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Príklad 36
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-51-yl-karbámovej kyseliny a l-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
Príklad 37
5-{3-[2-(l-Metyl-pyrolidin-l-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6- -trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yll-karbámovei kyseliny a 2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etylamínu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
Príklad 38
5-[3-(4-Dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yll-karbámovei kyseliny a N,N-dimetyl-bután-l,4-diammu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Príklad 39
5-[3-(3-Dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-propán-l,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
Príklad 40
5-[3-(3-Hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido-3]-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-amino-5-izopropylamino-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Príklad 41
5-[3-(3-Izopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-izopropyl-propán-l,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Príklad 42
5-{3-[4-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-(4-metylzin-l-yl)-butylamínu. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
Príklad 43
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(4-amino-butyl)-piperazin-l-yl-etanolu. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]Č
Príklad 44 5-[3-(3-Pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-pyrolidin-l-yl-propylamínu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
Príklad 45 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
Príklad 46 5-(3-{4-[Etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yll-karbámovej kyseliny a 2-ľ(4-amino-butyl)-etyl-aminol-etanolu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Príklad 47 3-(4-Bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 547 a 549 [M+H]+.
Príklad 48 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yll-karbámovei kyseliny a 2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etylamínu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
Príklad 49 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-ylTkarbámovei kyseliny a N,N-dimetyl-bután-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 442 [M+HJ
Príklad 50 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-propán-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
Príklad 51 3-(4-Bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazoI-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yll-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 550 a 552 [M+H]+.
Príklad 52 5-[3-(3-Metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-metyl-propán-1,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Príklad 53 5-[3-(3-Amino-propyl)-3-metyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-metyl-propán-l,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Príklad 54 5-[3-(4-Dietylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dietyl-bután-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
Príklad 55 3-(2,6-Difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-pyrolidin- 1-yl-propylamínu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
Príklad 56 3-(3-Chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol]-5-yl-karbámovej kyseliny a N,N-dietyl-bután-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
Príklad 57 5-(3-{4-[bis-(2-Hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-diíluór-4-metyl-benzyloxy)-izotazol-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a -2-(4-amino-butyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino-etanolu. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Nasledujúce špecifické zlúčeniny sa pripravia pri použití opísaných všeobecných spôsobov prípravy pomocou schém 1-5 a pomocou opísaných špecifických spôsobov syntézy formou príprav a príkladov: (3 -terc, -butyl-izotiazol-5-y 1)-(6,7-dimetoxy-chinolin-4-yl)-amín; 3-etylsulfanyl-5-(3-hexyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-benzyl-ureido)-3-etylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 3-etylsulfanyl-5-(3-etyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-etylsulfanyl-5-[(pyrolidín-l-karbonyl)-amino]-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-butyl-ureido)-3-etylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-metyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-butyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-metyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-izopropylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
etylester (3-butoxy-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-fenetylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-chlór-butylsulfanyl)-5 -(3,3 -dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-butoxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
-butylsulfanyl-5 -(3,3 -dimetyl-ureido} -izotiazol-4-karboxamid; 3-cyklohexylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido}-3-(3-metyl-butylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido}-3-pentyloxy-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido}-3-prop-2-inylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-heptylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-izobutylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-metyl-ureido)-3-fenylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido}-3-(3-hydroxy-butylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
-amino-3 -propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3 -propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-etyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
-(3 -pentyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-hexyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-[(azetidin-l-karbonyl)-amino]-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
piperidin-1 -karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-propoxy-izotiazol-5-yl)-amid;
5-(3-fenetyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-propoxy-5-[(pyrolidín-l-karbonyl)-atnino]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-metylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-cyklopentylsulfanyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazoI-4-karboxamid;
5-(3-benzyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-l-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-3-ylsulfanyl]-propiónová kyselina;
3-propoxy-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-pyridin-3-yl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-pentylsulfanyl)-izotiazoI-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-acetylamino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-benzoylamino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-decyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
morfolin-4-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-amid;
5-[3- (2-hydroxy-etyl) ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[(3-hydroxy-azetidin-l-karbonyl)-amino]-3-pentyl-sulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-3,3-dimetyl-ureido)-3-hexyloxy-izotiazol-4-karboxaniid;
5-3,3-dimetyl-ureido)-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-3-izobutyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-3-furan-2-ylmetyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-3,3-dimetyl-ureido)-3-oktyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-alyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-3,3-dimetyl-ureido)-3-nonyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-2-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-but-2-enyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenyl-alyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-pent-2-enyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-metyl-alyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-fenetyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-cyklohexyl-etoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-etyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- pentylsulfanyl-5-(3-tiofen-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-metyl-butyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (4-hydroxy-butyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-metoxy-propyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
4- hydroxy-piperidine-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-amid;
5- (3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-trifluórmetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxainid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,5-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; metylester [3-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-ureido]-octovej kyseliny;
5-[3-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-[(2,5-dihydro-pyrol-l-karbonyl)-amino]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 5-{3-[2- (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 3-pentylsulfanyl-5-[3- (tetrahydro-furan-2-ylmetyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-kyán-etyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
-(3 -cyklopropylmetyl-ureido)-3 -pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-urcido)-3-(3-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; 3-(3,5-difluór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
-(3 -butyl-ureido} -3 -heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
-(3,3 -dimetyl-ureido)-3 -(3 -] ód-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenoxy-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-fenoxy-butoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-m-tolyl-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-kyán-pentyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-metoxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-pentyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-kyán-butoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5- [3 - (3 -hydroxy-propyl) -ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3- (3-pyrolidín-1-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2- (l-metyl-lH-pyrol-2-yl-etyl]-ureido}-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3 -butyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
2- [4-karbamoyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-3-yloxy]-etylester benzoovej kyseliny; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fenoxy-etoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (3-benzyloxy-propoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3,3-difenyl-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(6-chlór-hexyloxy )-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-etoxy-etoxy)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-vinyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-cyklohexylmetoxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-fenyl-butoxy)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-[3-(3-metoxy-fenyl)-propoxy]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3- (4-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-benzyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-(3-pentyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-metyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-etyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3- (3-hydroxy-2, 2-dimetyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxy-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(4-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(5-metyl-hexyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-l-ylmetoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenyl-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-pentyloxy)-izotiazol-4-karboxamíd;
3-(3-bróm-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-morfolm-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamld;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-benzyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dimetylanuno-propyl) -ureido]-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5 - {3 - [3 - (2-oxo-pyrolidin-l-yl) -propyl] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3- (4-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3- (2-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2, 3-dihydroxy-propyl) -ureido]-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxy-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
l-(4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-3-metyl-močovma;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2,4,6-trimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-trifluórmetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-kaiboxamid·,,
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-trifluórometyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-3-metyl-benzyl-sulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
l-metyl-3-[3-pentylsulfanyl-4- (lH-tetrazol-5-yl) -izotiazol-5-yl]-močovina;
-(3,3 -dimetyl-ureido)-3 -(4-fluór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-l-bróm-naftalen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureído)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(bifenyl-4-ylmetoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-izopropyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2,3,4,5,6-pentametyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-{3-[2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-benzyf sulfanyl) -5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-but-2-enyloxy-5-(3,3-dirnetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxaniid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
-(2,4-difluor-benzyloxy)-5-(3,3 -dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-sek.-butyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(l-etyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-bcnzylsulfanyl)-5-[3-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-terc.-butyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
fenylester (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny;
5-(3-butyl-ureido)-3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxaniid;
3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
metylester 4-[4-karbamoyl-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny;
metylester 4-[5-(3-butyl-ureido)-4-karbamoyl-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny;
metylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}-benzoovej kyseliny;
3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-butyl-ureido)-3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-metoxy-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
-benzylsulfanyl-5 - [3 -(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(2-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(2-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
metylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}benzoovej kyseliny;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-metyl-benzylsulfanyl)-5 - [3 -(3 -pyrolidln-1 -yl-propyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
metylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}-benzoovej kyseliny;
3-(2-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(2-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(3-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-3-metyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyI-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4_bróm-2-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyl-sulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2, 2-dimetyl-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-metyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (3-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karoxamid;
metylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}-benzoovej kyseliny;
metylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}-benzoovej kyseliny;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-fenetylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-kaTboxamid;
5-(3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-terc.-butyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-fenyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(l,2-dimetyl-propyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,5-difluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[l-(4-fluór-fenyl)-etyl]-ureido}-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-fluór-benzyl) -ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (4-fluór-2-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-chlór-4-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-butyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-cyklobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3,3-dimetyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy}-5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (3-fenyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-izopropylamino-etyI) -ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklohexylmetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3, 4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-y 1 -etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamld;
3-(5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(4-chlór-benzyIoxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxarmd;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-{2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-fiiran-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy) -5-(3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2, 3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 3-dichlór-benzyloxy)-5-[3- (3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2, 3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2, 3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-(3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(l-etyl-pyrolidin-2-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-dietylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-sek.-butylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-(2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolm-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxarnid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy) -5-(3-(2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidm-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fhiór-benzyloxy)-5-[3-(5-inetyl-furan-2-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5 - [3 -(3 -hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolm-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fkiór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(3,4-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyľ)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-iinidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-y1-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
-(4-chlór-benzyloxy)-5 -(3-(3 -morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3-(2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-sek.-butylamino-etyl)-ureido]-3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyIoxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(2-sek.-butylamino-etyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(3,3-dimetyl-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxarmd;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
-(3 -fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5 -[3-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-íluÓT-benzyloxy)-5-[3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-pyTolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2,3-dichlói-benzyloxy)-5-(3-(2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 3-dichlór-benzyloxy) -5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxarmd;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-iinidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamíd;
-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5 -[3 -(3 -morfolin-4-yl-propyl)-ureido] -izotiazol-4-kaiboxamid;
3- (2, 4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(2-hydroxy-3-morfolm-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxaniid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylrnetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureÍdo}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-(2-(3 H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5 -[3 -(3 -fenyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(2,3-difluór-benzyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-inetyl-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl}-ureido}-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-ízotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5- (3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
2- aimnometyl-morfblin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;
3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (2-metyl-3-morfolm-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-alyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetylamino-2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxarnid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxaniid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5 -difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 - [3 -(3 -izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido)-3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-dietylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxanúd;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimetyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxanid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(2-oxo-pyrolidm-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-pipeTazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-alyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazoI-4-karboxarnid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(2-metyI-3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklohexylmetyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-piperidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-kaiboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-piperidm-l-yl-propyl)-ureido] izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-|3-[3-(2,(3-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(l-benzyI-pyrolidin-3-yl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(l-etyl-pyrolidin-2-ylmetyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimetylamino-2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-metyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(2,3 -difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 - [3-morfolin-2-ylmetyl-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
2- aminometyl-morfolin-4-karboxylová kyselina- [4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl)-amid;
3- (2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-iodo-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-etyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy}-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-metyl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyľ)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3-(3-dibutylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-dietylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-metyl-piperidin-í-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dibutylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fIuór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxanid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-urcido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
2- aminometyl-morfolín-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-netyl-piperazm-l-yl}-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-cyklohexylamíno-propyl) -ureido]-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamÍd;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dietylatnino-propyl) -ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-[3-(3-morfoliti-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; z
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido)-3-2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-ízotiazol-4-karboxamid;
5- [3 - (4-dimetylamino-butyl)-ureido) -3 -(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylarmno-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-5 - [3 -(3 -hydroxy-propyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difhiór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-mctyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
2- aminometyl-morfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;
3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yľ]-propyl}-ureido)-izotiazol-4karbo-xamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-chlór-2,5-diíluór-benzyloxy)-5 - [3 - [3 -(4-netyl-piperazm-l-yl)-propyl]-ureido} -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxylamid;
3-(2-chlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxaniid;
3-(2-chlór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid; 3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc.-butylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-trifluórmetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-|3-[3-(4-metyl-piperazm-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino}-propyl}-ureido)-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2, 5-difluór-benzyloxy)-5- {3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4- (4-benzyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-3- (4-chlór-2,5-dlfluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylarmno-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-pTopyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-azepan-l-yl-etyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-4-ylmetyl) -ureido]-3- (2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-l-metyl-pyrolidin-2-ylmetyl-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-dietylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-liydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
2- aminometyl-morfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-5-ylj-amid;
3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chIór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[2-(l-metyl-pyrolidm-2-yl)-etylJ-ureido}-izotiazol-4-karboxanid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido) -3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazoI-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-morfolm-4-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[7-(4-metyl-piperazin-l-yl)-heptyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid:
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-metyl-piperazin-l-yl)-heptyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-ŕluór-4-metyl-benzyloxy)5-{3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-hexyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[7-(4-metyl-piperazin-l-yl)-heptyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-propyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{5-[4- (2-hydroxy-etyl-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{6-[4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl}-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-{3-[7-(4-metyl-piperazin-l-yl)-heptyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3-{4-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; terc.-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-ureidometyl}-oktahydro-pyrido-[l,2-a]pyrazín-2-karboxylovej kyseliny;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,4,5-triíluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,4,5-trífluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl) -piperazm-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{7-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy) -5-{3-[2- (l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylainino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid; 5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-mctyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
4- {3-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzy]oxy)-izotiazol-5-yl]-ureido}-maslová kyselina;
5- (3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
-(2-chlór-5 -fluór-4-metyl-benzyloxy)-5 - [3 -(5 -izopropylamino-pentyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-[3-(bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl)-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,(5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc.-butylamino-propyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazm-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-|3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karkoxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxaimid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-kaboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-('4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
terc.-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -izotiazol-5-yl]-ureidometyl}-oktahydro-pyrido-[l,2a]-pyrazín-2-karboxylovej kyseliny;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3-dichlór-4-metyl.benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-karboxamid;
3- (2, 3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-[4-(3-hydroxy-propyľ)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4- (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3- (4-etyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[5-[4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazln-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5- [3 -(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5- (3- {3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl} -ureido) -3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-bcnzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyIoxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperaziii-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-urcido)-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-{(5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-etoxy]-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-etoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-[l-4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-etoxy]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl}-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-etoxy]-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-píperazin-l-yl]-pentyI}-ureido)-3-(4-metyI-benzyloxy)-izotiazoI-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl}-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
- [3 -(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3 -heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlÓT-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[2-(oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazm-7-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yľ)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazm-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyIoxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyI)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-hydroxy-5-piperidín-1-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-izobutylamino-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-(3-(4-metyl-piperazm-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolm-4-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolm-4-yl-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidiri-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidm-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3 -(5-hydroxy-6-izobutylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 - [3 -(5 -hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido] -izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-dlfluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluói-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxainid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-metoxymetyl-pyroIidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidm-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-metoxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidiii-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidm-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-izobutylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-izobutylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5 -difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 -(3 - [4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidm-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy) -5-[3- (4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-bcnzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
SK 286405 Β6
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidm-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]ureido}-izotiazol-4-karboxanid; 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-Chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-etyl-3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-etyl-3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxanid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidm-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-|3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difIuór-benzyloxy)-5-{3-etyl-3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-etyl-3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-etyl-3-(4-piperidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-etyl-3-(4-piperidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-metyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3 -etyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-alyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-izobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,(5-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[6-(4-metyl-piperazm-l-yl)-hexyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxarmd;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-metyl-3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-metyl-3-(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-beiizyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-netyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;
- [3 -(3 -terc. -butylamino-propyl)-ureido]-3 -(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-metoxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-metyl-3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
-(2,5 -difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 - {3-metyl-3 - [3 -(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido} -izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-betizyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-mctyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidm-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5- {3 -[4-(3-hydroxy-piperidin-1 -yl)-butyl]-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidm-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 5-(3-alyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-netyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino- -propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5 -(3 - [4-(4-metyl-piperazin-l-yl} -butyl] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-metyl-piperazm-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yľ)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifIuór-benzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; 5-{3-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-3-metyl-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5- {3 -[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid; 3-(4-bróm-2,3,6-trifIuór-benzyloxy)-[3-(4-pyrolidin-I-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidm-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidm-l-yl-heptyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolm-4-yl-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-morfolm-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc.-butylamino-propyI)-ureido]-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-metoxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxy-pipendin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2d]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-etyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-cyklopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
-(4-chlór-2,6-difluór-benzy loxy)- 5-(3 - {3 - [etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino] -propyl} -ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
- [3 -(4-dimetylamino-butyl)-ureido] -3 -(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-(4-[4-(3-hydroxy-propyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-etyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-metyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (2-amino-etyl) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-amino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-amino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-amino-hexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-kaTboxamid;
5-[3-(7-amino-heptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-(3-[2-( l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-(3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidm-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc.-butylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidiii-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3- (5-metyl-2, 5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl) -propyľj-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexyIamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifIuór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-amino-propyl) -ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-(2-amino-etoxy)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-amino-butyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(7-amino-heptyl)-ureido]-3-(4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-amino-pentyl) -ureido]-3-(4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-amino-butyl) -ureido]-3-(2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-azepan-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dietylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(2-me1:yl-piperidin-l-yl) -propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxa57 mid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3- (6-amino-hexyl)-ureido]-3- (4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxainid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-cyklopropylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-amino-propyl)-3-metyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetylammo-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;
- [3 -(2-amino-etyl)-ureido] -3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotíazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-amino-etyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(7-amino-heptyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-amino-propyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-(pyridin-4-ylamino-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-{pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát izotiazolu všeobecného vzorca (la) (la), kde
    X1 znamená O alebo S;
    R1 znamená - (CH2)t(4-10-členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s C6-C|oarylovou skupinou, C5-Ca nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických zvyškoch sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšok vzorca -(CH2)t- v uvedenej skupine prípadne obsahuje dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4;
    R2 znamená atóm vodíka;
    R3 znamená atóm vodíka, CrCiOalkyl skupinu, C2-C|0-alkenylskupinu, C2-C10alkinylskupinu, skupinu vzorca -(CH2)t(C6-C 10aryl) alebo - (CH2)t (5-10-členný heterocyklus) , kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina pripadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 sú prípadne kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, Cs-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=O); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R3 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R4;
    každý substituent R4 je nezávisle zvolený z C]-Ci0 alkylskupiny, C2-C10alkenylskupiny, C2-C10alkinylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR’R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO5H, -NR5(CR6R')tOR6, -(CH2)t(C6-Cioaryl), -S02(CH2)t(C6-Cioaryl), -S(CH2)t(C6-Cioaryl), -O(CH2)t(C6-Ci0aryl), - (CH2),(5-10-členný hetero58 cyklus), alebo - (CR6R7)raOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené Z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 sú prípadne kondenzované s C6-C10arylovou skupinou, C5-C6 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (—O); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupín R4 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)ORS, -OC(O)R5, -NR6C(O)RS, -C(O)NR5R6’ -NR5R6,
    - (CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5, skupiny vzorca -OR5 alebo substituentov uvedených v definícii R5;
    každý substituent R5 je nezávisle zvolený z vodíka, Ci-Cioalkylskupiny, skupiny vzorca -(CH2)t(C6-C|oaryl) a (CH2)t(5-10-členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 sú prípadne kondenzované s C6-C10arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; a uvedené skupiny R5 s výnimkou vodíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -C(O)RS, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, C[-(^alkylskupiny alebo C[-C6alkoxy-skupiny; a každý zo symbolov R6 a R7 nezávisle znamená atóm vodíka alebo C|-C6alkylskupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
  2. 2. Derivát izotiazolu podľa nároku 1, kde hetero-cyklický zvyšok skupiny R1 je zvolený z morfolinoskupiny, pyrolidinylskupiny, imidazolylskupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl-skupiny, premenná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymetyl skupinou alebo metylskupinou.
  3. 3. Derivát izotiazolu podľa nároku 1, kde R3 znamená skupinu vzorca -(CH2)t(C6-Cioaryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, pričom skupina R3 je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami R4.
  4. 4. Derivát izotiazolu podľa nároku 3, kde R3 znamená benzylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu a C[-C4alkylskupiny.
  5. 5. Derivát izotiazolu podľa nároku 4, kde RJ znamená benzylovú skupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi zvolenými z metylskupiny, fluóru, chlóru a brómu.
  6. 6. Derivát izotiazolu podľa nároku 1 zvolený zo súboru skladajúceho sa z mezylátovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    5-{3- [3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2-fluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxyetyl)-piperazin-l-yl]butyl)ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    hydrochloridovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-ylpropyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)piperazín-l-yl]butyl]ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)pentyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl]butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluóbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3- (2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-ylpropyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-rnetyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyiolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxainidu; 5-{3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-(3- {4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl] butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-pyrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-(2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxy-metylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3 -(4-chlór-2,3,6-trifluóbenzyloxy)-5 - [3 -(3 -hydroxy-5-pyrolidin-1 -ylpentylureido] izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu a
    3 -(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5 - [3 -(3-pyrolidin-l-yl-propyl)ureido] izotiazol-4-karboxamidu a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov.
  7. 7. Derivát podľa nároku 6, ktorým je 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]-izotiazol-4-karboxamid.
  8. 8. Derivát podľa nároku 6 alebo 7, ktorým je hydrochloridová soľ 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-1 -ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu.
  9. 9. Derivát podľa nároku 6 alebo 7, ktorým je mezylátová soľ 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-1 -ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu.
  10. 10. Derivát izotiazolu všeobecného vzorca (lb) nr'r2 (lb), kde
    X1 znamená O alebo S;
    R1 znamená atóm vodíka, Ci-C10alkyl skupinu, C2-C10-alkenylskupinu, C2-Cloalkinylskupinu, skupinu vzorca -C(O)CrC10alkyl), -(CH2)t(C6-CiOaryl), -(CH2)t(4-10-členný heterocyklus), -C(O)CH2)t(C8-Ci0aryl) alebo -C(O)(CH2)t(5-10-členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklická skupiny R1 sú prípadne kondenzované s C6-Cioarylovou skupinou, Cs-Cg nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R1 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R1, s výnimkou atómu vodíka, sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4;
    R2 znamená niektorý zo substituentov uvedených v definícii R1, skupinu vzorca -S02(CH2)t(C6-C|oaryl), -SO2(CH2)t(5-10-členný heterocyklus) alebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5; zvyšky - (CH2)t- v uvedených skupinách R2 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R2 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R4; alebo skupiny R1 a R2, brané dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria stvor- až desaťčlenný nasýtený monocyklický alebo polycyklický kruh alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, pričom uvedený nasýtený alebo heterocyklický kruh prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z O, S a -N(R6)-, okrem atómu dusíka, ku ktorému sú pripojené skupiny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)- je prípadne skupina =N- alebo -N=, kde R1 a R2 sú brané dohromady ako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasýtený kruh je prípadne sčasti nenasýtený v dôsledku prítomnosti jednej alebo dvoch dvojných väzieb uhlík-uhlík; a uvedený nasýtený alebo heteroarylový kruh, vrátane skupiny R6 v uvedenej skupine -NR6-je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami R4;
    R3 znamená atóm vodíka, CrC10alkyl skupinu, C2-C10-alkenylskupmu, C2-C10alkinylskupinu, skupinu vzorca - (CH2)t(C6-C|oaryl) alebo -(CH2)t(5-10-členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za predpokladu, že dva atómy S, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 sú prípadne kondenzované s C6-C10arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 - 10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); zvyšky -(CH2)t- v uvedených skupinách R3 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, pokiaľ t znamená číslovku od 2 do 5; a uvedené skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R4;
    každý substituent R4 je nezávisle zvolený z Ci-C|0-alkylskupiny, C2-C|0alkenyl skupiny, C2-C10alkmyl skupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)|R7, kde j znamená číslovku od 0 do 2,-SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C]Oaryl), -SO2(CH2)t(C6-Ci0aryl), -S(CH2)t(C6-C10aryl), -O(CH2)((C6-Ci0-aryl), -(CH2)t(5-10-členný heterocyklus), alebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od l do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené Z O, S a -N (R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 sú prípadne kondenzované s C6-Cio-arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 -10 členmi; v uvedených heterocyklických skupinách sú 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne nahradené oxoskupinou (=0); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupín R4 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CRsR7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5, skupiny vzorca -OR5 alebo substituentov uvedených v definícii R5;
    každý substituent R5 je nezávisle zvolený z vodíka, Ci-C10alkylskupiny, skupiny vzorca - (CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2)t(5-10-členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; pričom uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za predpokladu, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú vzájomne priamo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 sú prípadne kondenzované s C8-Ci0-arylovou skupinou, C5-C8 nasýtenou cyklickou skupinou alebo heterocyklickou skupinou s 5 -10 členmi; a uvedené skupiny R5 s výnimkou vodíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyano-skupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorca -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7,
    -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxy-skupiny, CrC6alkylskupiny alebo C|-C6alkoxyskupiny; a každý zo symbolov R6 a R7 nezávisle znamená atóm vodíka alebo Ci-C6alkylskupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát; s výnimkou l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močoviny,
    1,1 -dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3 -(4-karbamoyl-3 -propoxy-5-izotiazoly ljmočoviny, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-izotiazolyl)močoviny,
    1 -metyl-3-(4-karbamoy 1 -3 -(etyltio)-5 -izotiazolyljmočoviny,
    1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izotiazolyl)močoviny, l-metyl-3 -(4-karbamoyl-3 -(propyltio)-5-izotiazolyl)močoviny,
    1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-izotiazolyI)močoviny alebo l-metyl-3 -(4-karbamoyl-3 -(izopropyltio)-5-izotiazolyljmočoviny;
    na použitie ako liečivo.
  11. 11. Použitie derivátu izotiazolu vzorca (lb) podľa nároku 10 na výrobu liečiva na liečenie hyperproliferatívnych chorôb u cicavcov.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, kde derivát vzorca (lb) je zvolený zo súboru skladajúceho sa z mezylátovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy) izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)amino]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2-fhiór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxy-etyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2-fluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(5-izopropylaminopentyl)-ureido]izotiazol-4-karboxamidu; hydrochloridovej soli 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl) ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3 -(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5 - {3 - [3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl]ureido} izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)pentyI)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl]butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5 -difluór-4-metylbenzyloxy)-5 - {3 - [4-(3 -hydroxy-pyrolidin-1 -yl)butyl]ureido} izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)amino]butyl}ureido)izotiazol-4-karboxainidu;
    3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-(3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3 -(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5- {3 -[3-(4-metylpiperazin-1 -y lpropy 1] ureido} izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5- {3 - [2-( 1 -metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido} izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxy-metylpyrolidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(4-dimetylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-dimetylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(3-hydroxy-5-izopropropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-izopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-{3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-(3-{4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-pyrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-(2,3,6-trifhiórbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxy-metylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-ylpentylureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-diíluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)ureido}izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimetylamino-propyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-bróm-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(4-chlór-2,3,6-difluórbenzy]oxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]propyl}ureido)ízotiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlór-2,3,6-trifluórbenzyloxy}-5-(3-{3-[etyl-(2-hydro-xyetyl)amino]propyl}ureido)izotiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-metylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(3-aminopropyl)-3-metylureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 5-[3-(4-dietylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu; 3-(2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu; 3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimetyl-aminobutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu a 5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyetyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-di-fluór-4-metylbenzyloxy)izotiazol-4-karboxamidu a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde derivátom izotiazolu je 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)ureido]izotiazol-4-karboxamid.
  14. 14. Použitie podľa nároku 12 alebo 13, kde derivátom izotiazolu je hydrochloridová soľ 3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]-izotiazol-4-karboxamidu.
  15. 15. Použitie podľa nároku 12 alebo 13, kde derivátom izotiazolu je mezylátová soľ 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyl-oxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-ylbutyl)ureido]izotiazol-4-karboxamidu.
  16. 16. Použitie podľa ktoréhokolvek z nárokov 11 až 15, kde uvedenou hyperproliferatívnou chorobou je zhubný nádor zahŕňajúci nádor mozgu, pľúc, spinocelulámy karcinóm, nádor mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, renálny nádor, nádor obličiek, vaječníka, prostaty, kolorektálny nádor, nádor pažeráka, gynekologický nádor alebo nádor štítnej žľazy.
  17. 17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 15, kde uvedená hyperproliferatívna choroba je nezhubná.
  18. 18. Použitie podľa nároku 17, kde uvedenou chorobou je benígna hyperplázia kože alebo prostaty.
  19. 19. Použitie derivátu vzorca (lb) podľa nároku 10 v kombinácii s protinádoTOvým prostriedkom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné prostriedky, antimetabolity, interkalačné antibiotiká, inhibítory rastového faktora, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modifikátory biologickej odozvy, antihormóny, antagonisty receptora NK1, antagonisty receptora 5-HT3, inhibítory COX-2, inhibítory EGFR a antiandrogény, na výrobu liečiva na liečenie hyperproliferatívnej choroby u cicavcov.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia na liečenie hyperproliferatívnych chorôb u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu izotiazolu všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že hyperproliferatívnou chorobou je zhubný nádor zahŕňajúci nádor mozgu, pľúc, spinocelulámy karcinóm, nádor mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, renálny nádor, nádor obličiek, vaječníka, prostaty, kolorektálny nádor, nádor pažeráka, gynekologický nádor alebo nádor štítnej žľazy.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že hyperproliferatívna choroba je nezhubná.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že hyperproliferatívnou chorobou je benígna hyperplázia kože alebo prostaty.
  24. 24. Derivát izotiazolu zvolený zo zlúčeniny vzorca (16), (17) alebo (18) (16) (17) kde Ph znamená fenylskupinu.
  25. 25. Derivát izotiazolu zvolený zo zlúčeniny vzorca (23) alebo (25)
    BnO CN
    Λ cr OPh ;
    (23) kde R3 má význam uvedený v nároku 1, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.
  26. 26. Spôsob prípravy derivátu izotiazolu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa buď
    a) na zlúčeninu vzorca (18) (18) , kde Ph znamená fenylskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca
    R3-X, kde X znamená halogénovou skupinu a R3 má význam uvedený v nároku 1, a na vzniknutú zlúčeninu sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca r’r2nh, kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1; alebo sa b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (25) (25), kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a Ph znamená fenyl-skupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
    r‘r2nh,
SK1778-2000A 1998-06-04 1999-05-03 Derivát izotiazolu, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb SK286405B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) 1998-06-04 1999-05-03 Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17782000A3 SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
SK286405B6 true SK286405B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1778-2000A SK286405B6 (sk) 1998-06-04 1999-05-03 Derivát izotiazolu, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb

Country Status (46)

Country Link
US (4) US6235764B1 (sk)
EP (1) EP1084114B1 (sk)
JP (2) JP3735254B2 (sk)
KR (1) KR100392434B1 (sk)
CN (2) CN1616386A (sk)
AP (1) AP1309A (sk)
AR (1) AR016725A1 (sk)
AT (1) ATE275553T1 (sk)
AU (1) AU3342199A (sk)
BG (1) BG65104B1 (sk)
BR (1) BR9910900B1 (sk)
CA (2) CA2333703C (sk)
CO (1) CO5011121A1 (sk)
CZ (1) CZ298559B6 (sk)
DE (1) DE69920009T2 (sk)
EA (1) EA004935B1 (sk)
ES (1) ES2226368T3 (sk)
GE (1) GEP20084337B (sk)
GT (1) GT199900070A (sk)
HK (1) HK1036982A1 (sk)
HN (1) HN1999000080A (sk)
HR (1) HRP20000835B1 (sk)
HU (1) HUP0102422A3 (sk)
ID (1) ID27006A (sk)
IL (1) IL138776A0 (sk)
IS (1) IS2269B (sk)
MA (1) MA26638A1 (sk)
MY (1) MY130668A (sk)
NO (1) NO318798B1 (sk)
NZ (1) NZ507009A (sk)
OA (1) OA11504A (sk)
PA (1) PA8472301A1 (sk)
PE (1) PE20000568A1 (sk)
PL (1) PL198151B1 (sk)
PT (1) PT1084114E (sk)
SA (1) SA99200217B1 (sk)
SI (1) SI1084114T1 (sk)
SK (1) SK286405B6 (sk)
TN (1) TNSN99106A1 (sk)
TR (1) TR200003478T2 (sk)
TW (1) TW561154B (sk)
UA (1) UA60365C2 (sk)
UY (1) UY25619A1 (sk)
WO (1) WO1999062890A1 (sk)
YU (1) YU70100A (sk)
ZA (1) ZA993752B (sk)

Families Citing this family (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
DE60128551D1 (de) * 2000-03-16 2007-07-05 Genesoft Inc Geladene verbindungen mit einer nukleinsäure-bindenden einheit sowie deren verwendungen
AU2001277285A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
US6716995B2 (en) 2000-08-17 2004-04-06 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced NLO materials for electro-optic applications
ATE295354T1 (de) 2000-08-18 2005-05-15 Agouron Pharma Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
KR20030059275A (ko) * 2000-11-28 2003-07-07 화이자 프로덕츠 인크. 이소티아졸-4-카복사미드의 염 및 과증식-억제제로서의그의 용도
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US7265134B2 (en) 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2003232551A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Qlt Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
AU2003281664A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
ATE502635T1 (de) * 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
EP1562931A2 (en) 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
EP1587529A4 (en) 2002-12-10 2009-08-12 Oscient Pharmaceuticals Corp ANTIBACTERIAL COMPOUNDS HAVING A PATTERN (CARBOXAMIDE PYRROLE) - (BENZAMIDE) - (IMIDAZOLE CARBOXAMIDE)
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
HUE026904T2 (en) * 2003-04-24 2016-08-29 Incyte Holdings Corp Aza-spiroalkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
CA2526617C (en) 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
JP5105874B2 (ja) 2003-07-18 2012-12-26 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005082001A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
BRPI0514667A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer Prod Inc processos para a preparação de derivados de isotiazol
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
DE602006016085D1 (de) 2005-03-16 2010-09-23 Genentech Inc Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
NZ562453A (en) 2005-03-31 2010-04-30 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007212696B2 (en) * 2006-02-10 2011-05-19 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
JP5269762B2 (ja) * 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
KR101051559B1 (ko) * 2006-06-08 2011-07-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｉ군 대사친화성 수용체 길항제로서의 치환된 카르복스아미드
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2008103277A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
EP2116530B1 (en) * 2007-02-26 2012-11-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents
WO2008127707A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
KR101596539B1 (ko) 2008-12-23 2016-02-22 제넨테크, 인크. 암 환자에서의 진단 목적용 방법 및 조성물
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
NZ594343A (en) 2009-03-25 2013-10-25 Genentech Inc Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
SG10201510152RA (en) 2009-07-13 2016-01-28 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CN102612566B (zh) 2009-09-17 2016-02-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于癌症患者中诊断学用途的方法和组合物
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
KR101989628B1 (ko) 2009-12-21 2019-06-14 제넨테크, 인크. 항체 제제
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2851602T3 (es) 2011-12-28 2021-09-08 Allergan Inc Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboxamida como inhibidores de cinasa
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
BR112015022210A8 (pt) 2013-03-13 2018-01-23 Genentech Inc formulações de anticorpo
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US10092549B2 (en) 2013-03-14 2018-10-09 Panoptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN111808957A (zh) 2014-04-04 2020-10-23 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
BR112017004393A2 (pt) 2014-09-15 2018-02-27 Genentech Inc formulações de anticorpo
EP3193867B1 (en) 2014-09-17 2021-01-20 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery and protection of the anterior segment of the eye
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
WO2019241089A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
ES2267873T3 (es) 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
KR20030059275A (ko) * 2000-11-28 2003-07-07 화이자 프로덕츠 인크. 이소티아졸-4-카복사미드의 염 및 과증식-억제제로서의그의 용도
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.

Also Published As

Publication number Publication date
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
TW561154B (en) 2003-11-11
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
CA2333703C (en) 2005-06-14
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
NO20006071L (no) 2000-11-30
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
US6235764B1 (en) 2001-05-22
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
US6548526B2 (en) 2003-04-15
CA2475113C (en) 2008-03-18
PT1084114E (pt) 2004-12-31
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
HRP20000835B1 (en) 2008-01-31
YU70100A (sh) 2004-07-15
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
US7790902B2 (en) 2010-09-07
US7405218B2 (en) 2008-07-29
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
NZ507009A (en) 2003-11-28
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
BG104998A (en) 2001-07-31
MY130668A (en) 2007-07-31
AP1309A (en) 2004-09-14
IL138776A0 (en) 2001-10-31
GEP20084337B (sk) 2008-03-25
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
UY25619A1 (es) 2000-02-23
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
UA60365C2 (uk) 2003-10-15
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
GT199900070A (es) 2000-11-10
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
AU3342199A (en) 1999-12-20
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
CN1616386A (zh) 2005-05-18
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
IS5690A (is) 2000-10-27
AR016725A1 (es) 2001-07-25
CN1172918C (zh) 2004-10-27
CN1303380A (zh) 2001-07-11
PL344691A1 (en) 2001-11-19
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
ID27006A (id) 2001-02-22
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
BR9910900A (pt) 2001-02-13
ZA993752B (en) 2000-12-04
HN1999000080A (es) 1999-09-29
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
EP1084114B1 (en) 2004-09-08
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
OA11504A (en) 2004-05-17
IS2269B (is) 2007-07-15
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286405B6 (sk) Derivát izotiazolu, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom na liečenie hyperproliferatívnych chorôb
JP3692041B2 (ja) 抗がん剤として有用な複素環式誘導体
DE69836332T2 (de) Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen
DE60113283T2 (de) Thiadiazole und oxadiazole sowie ihre verwendung als phosphodiesterase-7 inhibitoren
JPH10508875A (ja) 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
JP2023518774A (ja) 置換ピリミジンまたはピリジルアミン誘導体、その組成物及び医薬的使用
US20090239853A1 (en) Fused heterocycle derivative
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
AU2007203344A1 (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
EP0502885B1 (en) Imidazoquinoxaline compounds, their preparation and use
WO2019149205A1 (zh) 苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
NZ754385A (en) Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100503