MXPA05005664A - Derivados de isotiazol. - Google Patents

Abstract

Se describen nuevos derivados de isotiazol, con inclusion de derivados de los mismos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso medicinal. Los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes del camino de senalizacion del factor de crecimiento transformante ("TGF")-(. Dichos compuestos son utiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados con TGF que incluyen, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos y enfermedades fibroticas.

Description

DERIVADOS DE ISOTIAZOL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de isotiazol, con inclusión de derivados de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los con-tienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes del camino de señalización del factor del crecimiento transformante ("TGF")-p. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad relaciones con TGF-ß que incluyen, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos (v.g. tumores, cáncer) y enfermedades fibróticas. Derivados de isotiazol útiles como agentes anticáncer se describen en los documentos US 6.235.764 y WO 99/62890. Existe todavía necesidad en la técnica de compuestos que inhiban el camino de señalización de TGF-ß. La presente invención, como se describe a continuación, responde a dicha necesidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un compuesto de fórmula (I): y una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente acepta-ble de la misma, en donde: R1 es alquilo(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-Cio)(CH2)t-, arilo(C6-C-io)(CH2)t-, o (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-, en donde dicho R1 está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo(Ci-Cs), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), haIo-alcoxi(Ci-C6), oxo, y amino; preferiblemente, R1 es alquilo(C-i-Cio); preferiblemente, R1 es ci-cloalquilo(C3-Cio)(CH2)t-; preferiblemente, R1 es arilo(C6-Cio)(CH2)t-¡ preferi-blemente, R1 es (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-; t es un número entero de 0 a 5; R3 es (heteroaril de 5-10 miembros)(CH2)s-, (heterociclo de 5-10 miembros) (CH2)s-, en donde dicho R3 está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), halo-a!coxi(Ci-C6), oxo, y amino; y s es un número entero de 0 a 5. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (I), como se ha indicado arriba, en donde: R es como se ha indicado arriba; R3 es un (2-piridinil)(CH2)s-, (3-piridinil)(CH2)s- o (4-piridinil) (CH2)S-; t es un número entero de 0-4; preferiblemente, 0-3; y s es un número entero de 1-5; preferiblemente, 1-3. La invención proporciona también un compuesto de fórmula (II): II y una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: R1 es alquilo(Ci-Cio), (cicloalquilo C3-Cio)(CH2)t-, (arilo C6-Ci0)(CH2)t-, o (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-, en donde dicho R1 está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcox¡(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci-C6), oxo, y amino; preferiblemente, R1 es alquilo(Ci-Cio); preferiblemente, R1 es (c¡-cloalquil C3-Cio)(CH2)t-; preferiblemente, R1 es (aril C6-Cio)(CH2)t-; preferiblemente, R1 es (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-; t es un número entero de 0 a 4; R4 es H o alquilo(Ci-Cio); cada R5 es independientemente H, alquilo(Ci-Cio), alquenilo(C2-Cio), a!quinilo(C2-Cio), halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -NR7C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR7S02R6, -S02NR6R7, -NR7C(0)R6, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -S(0)jR8, -S03H, -NR6(CR7R8)pOR7, -(CH2)P(arilo Ce-Cío), -S02(CH2)p(arilo Ce-Cío), -S(CH2)P-arilo(C6-Cio), -0(CH2)parilo(C6-Cio), -(CH2)p(hetero-ciclo de 5-10 miembros), y -(CR7R8)mOR7; m es un número entero de 1 a 5; p es un número entero de 0 a 5; j es un número entero de 0 a 2; cada R6 se selecciona independientemente de H, alqui!o(Ci-Cio), arilo(C6-Cio)(CH2)k-, y (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)k-; k es un número entero de 0 a 5; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo(Ci-Ce); y n es un número entero de 1 a 4. En una modalidad preferida, la invención proporciona un compues-to de fórmula (II), como se ha expuesto anteriormente, seleccionado del grupo constituido por: amida del ácido 5-[3-(2-ciclohex-1-enil-etil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-dimetil-bencil)-ureido]-3-(pirid¡n-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3,5-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(p¡ridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-etoxi-bencil)-ureido]-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3— [2— (2— etoxi— fenil)— etil— ureido}— 3— (piridin— 3— ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxíl¡co; amida del ácido 5-(3-fenetil-ureido)-3-(p¡ridin-3-ilmetox¡)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-ureldo}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-ure¡do}-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-/'sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(pir¡diri-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-Lireido}-3-(piridin-3-ilmetox¡)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-i lmetoxi)-isotiazol-4-carboxíl ico ; amida del ácido 5-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-(2-(3-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(pir¡din-3-i lmetoxi)-isotiazol-4-ca rboxí I i co ; amida del ácido 5-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etiI]-ureido}-3-(p¡r¡d¡n-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3-[2— (3— fluoro— fenil)— etil]— ureido}— 3— (piridin— 3— ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3-[2— (4— fluoro— fenil)-etil]— ureido}— 3— (piridiri— 3— ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-(2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(pirid¡n-3-¡lmetoxi)-¡sotiazol-4-carboxíl¡co; amida del ácido 5— {3-[2-(3-etoxi-4-metoxi-fe n il)— etil]— ureido}— 3— (piridin-3-¡lmetoxi)-¡sot¡azol-4-carboxíl¡co; amida del ácido 5-{3-[2-(2,5-d¡metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol?4-carboxilico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-difluorometox¡-bencil)-ureido]-3-(p¡ridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,6-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-dicloro-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— [3— (2— morfolin— 4-il-etil)— ureido]— 3— (piridin— 3— i I metoxi)-isotiazol-4-carboxíl i co ; amida del ácido 5-[3—(2-dietilamino-etil)— ureido]— 3-(piridin— 3— ¡Imetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3— [2— ( 1 — met i I— i r ro I i d i n— 2— i I )— et i I]— u re i d o)— 3— (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil-ureido}-3- (piridin-3-ilmetox¡)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido (R),(R)-5-[3-(2-hldroxi-cicloheptil-metil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido (R),(R)-5-[3-(2-hidroxi-ciclooctil-metil)-ureido]-3-(pirid¡n-3-ilmetox¡)-¡sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-hidroxi-etil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-hidroxi-butil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[3-(2-oxo-pir Olidin-1-il)-prop¡l]-ureido}-3- (piridin-3-ilmetoxi)-lsotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ure¡do]-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-bencil-ureido)-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-difluoro-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3— (1 — pi rid i n— 3— i I— etoxi)— 5— (3— pi rid¡ n— 2— i I meti I— ureido)-isotiazo -carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,6-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(1-piridin-3-il-etoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-(3-metil-ureido)-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-ca/t)oxílico; amida del ácido 5-(3-metil-ureido)-3-(1-pir/'din-3-il-etoxi)-isotiazol-4-carboxílico; y amida del ácido 5-[3-(3,5-dicloro-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmeíoxi)-isotiazol-4-carboxílico. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente acep-table, cada uno de ellos como se indica en esta memoria. La invención proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero que sufre el estado de enfermedad relacionado con TGF una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la inven-ción, cada uno de ellos como se indica en esta memoria. En una modalidad preferida de la invención, el estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo constituido por trastornos hiperproliferativos y enfermedades fibróticas. Ejemplos de un trastorno hiperproliferativo incluyen, pero sin carácter limitante, un tumor y cáncer. Ejemplos de una enfermedad fibrótica incluyen, pero sin carácter limitante, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia de la íntima y restenosis, es-cleroderma, y escaras dérmicas. Un compuesto de la invención puede utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero, cada uno de ellos como se describe en esta memoria. DEFINICIONES Tal como se utiliza en esta memoria, el artículo "un" y "uno" se refiere a las formas tanto singular como plural del objeto al que se refiere el mismo, a no ser que se indique otra cosa. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en esta memo-ria (v.g., alcoxi) hace referencia a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado (v.g., metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, G?— butilo, /'so-butilo, sec-butilo, y ferc-butilo). Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo carbocíclico mono- o bicíclico (v.g., ciclopropilo, ciclobu-tilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, clclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y ciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y bici-clo[5.2.0]nonanilo).

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" o "halo" hace referencia a fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "alquilo sustituido con halo" o "haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha indicado anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, como se ha indicado arriba. Ejemplos incluyen, pero sin carácter limitante, clorometilo, diclorometi-lo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquenilo" hace referencia a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos incluyen, pero sin carácter limitante, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), /so-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquinilo" hace re-ferencia a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que contiene al menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero sin carácter limitante, etinilo, propinilo y butinilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alcoxi" hace referencia a un resto "-O-alquilo" en el cual "alquilo" es como se define anterior-mente. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "carbonilo" hace referencia a un resto ">C=0". Alcoxicarbonilamino (es decir, alcox¡(C=0)-NH-) hace referencia a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo se define también equivalentemente en esta memoria como (C=0). Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" hace referencia a un radical aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heteroarilo" hace referencia a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Preferiblemente, el término "heteroarilo" hace referencia a un grupo aromático de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Por ejemplo, grupos heteroarilo incluyen, pero sin carácter limitante, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, {v.g., 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo, (v.g., 1 ,2— tiazolilo, 1 ,3— tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, (v.g., 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4— triazolilo), oxadiazolilo {v.g., 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo, (v.g., 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinoiilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, e indolilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heterociclo", "hete-rocícllco" o "heterociclilo" hace referencia a un grupo C3-C20 mono-, bi- o po-licíclico saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S. Preferiblemente, el término "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" hace referencia a un sistema de anillos de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero sin carácter limitante, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi-nilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxitia-zinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzo-cazinilo, etcétera. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3~ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin— 1— ilo, pirrolidin— 2— ilo, pirro-lidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin— 2— ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin— 3— ilo, 1 ,2— pirazolidin— 2— ilo, 1 ,3— pirazolidin— 1— ilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfo-linilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, y 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo. El término "oxo" hace referencia a un resto oxígeno con un enlace doble, es decir, =0. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" hace referencia a las sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (v.g., potasio y sodio) y cationes de metal alcalino-térreo (v.g. , calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (me-glumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales con bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" hace referencia a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anula la actividad terapéutica de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados rutinariamente por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, alcoxi o heteroa-ralcoxi, HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dial-quilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y análogos. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "estado de enfermedad relacionado con TGF" hace referencia a cualquier estado de enfermedad mediado por la producción de TGF-ß. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "trastorno hiper-proliferativo" hace referencia a cualquier trastorno resultante de una tasa de división celular anormalmente alta que da como resultado una proliferación rápida de las células. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un compuesto de la invención puede prepararse fácilmente si-guiendo los procedimientos reseñados en los esquemas que se ¡lustran a continuación y procedimientos de síntesis típicos familiares para los expertos en la técnica. Debe entenderse que el alcance de la invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes.

Esquema 1 El Esquema 1 ¡lustra un método de preparación de un compuesto 1_. El compuesto de partida de fórmula 4 se preparó por tratamiento de malonitrilo 3 e isocianato 2 (R1 y R2 no son H, pero por lo demás son como se ha definido arriba) con una base convenientemente fuerte, tal como una base alcóxido, preferiblemente etóxido de sodio, en un disolvente prótico, tal como un alcohol, preferiblemente etanol, a una temperatura comprendida entre -20°C y 50°C, preferiblemente 0°C a 25°C, durante un período de aproximadamente 12 a 24 horas. A continuación, en el paso 1 del Esquema 1 , una solución de la sal de fórmula 4 en un disolvente inerte que contiene agua o, preferiblemente, en agua sola, se trató con un reactivo oxidante, preferiblemente peróxido de dihidrógeno. La mezcla se mantuvo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para efectuar la disolución y ciclación, preferiblemente a reflujo durante aproximadamente 15 minutos, y se enfrió luego para proporcionar el compuesto de fórmula 12. En el paso 2 del Esquema 1 , el compuesto de fór-muía 12 se añadió a una solución ácida, preferiblemente ácido sulfúrico concentrado, seguida por agua suficiente para efectuar la hidratación, con preferencia aproximadamente 10 equivalentes, y se agitó a una temperatura comprendida entre -20°C y 100°C, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante un período para efectuar la hidratación, preferiblemente durante una noche. La mezcla se trató luego con agua o, preferiblemente, hielo para proporcionar el compuesto de fórmula 13. En el paso 3 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 13 se trató con una base, preferiblemente terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte, preferiblemente DMF, a una temperatura comprendida entre -78°C y 100°C, preferiblemente a la temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla un reactivo electrófilo que contenía R3, tal como un haluro o sulfonato de alquilo que contenía R3, preferiblemente un yoduro o bromuro de un compuesto de este tipo. La mezcla se agitó hasta que la reac-ción fue completa a juzgar por análisis cromatográfico en capa delgada (TLC) para proporcionar un compuesto 1 El Esquema 2 ilustra otro método de preparación de un compuesto 1. En el paso 1 del Esquema 2, una mezcla de una sal tiocianato, preferiblemente tiocianato de potasio, en un disolvente inerte, preferiblemente acetato de etilo, se agitó, con preferencia enérgicamente, en una atmósfera inerte, durante una noche para pulverizar la sal. Esta mezcla se trató luego con un cloroformiato de arilo de la fórmula 19 (Ph es fenilo) y la mezcla resultante se agitó a una temperatura comprendida entre -40°C y la temperatura ambiente, con preferencia aproximadamente 5°C, durante un período suficiente para efectuar la reacción, con preferencia aproximadamente 8 horas. El subproducto sólido se separó por filtración y el producto se mantuvo frío, preferiblemente no por encima de la temperatura ambiente. El producto se redisolvió en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente éter, y se eliminó el subproducto insoluble adicional. Después de concentración, el producto se redisolvió nue-vamente en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente hexano, y se eliminaron los subproductos insolubles adicionales. Se aisló luego el compuesto de fórmula 20. En el paso 2 del Esquema 2, una solución ácida, preferiblemente HCI etéreo, se trató con el compuesto de fórmula 3. Después de la di- solución, se enfrió la solución, preferiblemente a 10°C, y se trató con un alcohol, preferiblemente alcohol bencílico. Después de agitación adicional, la mezcla se mantuvo a una temperatura dada, con preferencia aproximadamente 5°C, durante un período suficiente para permitir la reacción completa, por lo general aproximadamente 4 días, a fin de proporcionar el compuesto de fórmula 21. En el paso 2 del Esquema 2, una solución del compuesto de fórmula 21 en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre -40°C y la temperatura ambiente, preferiblemente 0°C, se trató con una solución del compuesto de la fórmula 20 en un disolven-te inerte adecuado, preferiblemente acetonitrilo. La reacción se mantuvo a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, preferiblemente a la temperatura ambiente, para efectuar la reacción. La mezcla se mantuvo luego a una temperatura apropiada para aumentar la solidificación del producto, con preferencia aproximadamente 5°C, durante un período suficiente para maximlzar el rendimiento, con preferencia aproximadamente 2 días. Se aisló luego el compuesto de fórmula 22 (Bn es bencilo). En el paso 4 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 22 se recogió en un disolvente inerte adecuado, con preferencia acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, con preferencia 0°C, y se trató con una base, preferiblemente piridina, y un oxidante, preferiblemente una solución de bromo o yodo en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente acetonitrilo. La mezcla se agitó luego a una temperatura suficiente para efectuar la reacción, preferiblemente a 0°C durante aproximadamente una hora, seguido por otra hora a la temperatura ambien- te. La mezcla se dejó luego en reposo a una temperatura suficiente para aumentar la solidificación, preferiblemente a 5°C, durante un período suficiente, preferiblemente durante una noche. Se aisló luego el compuesto de fórmula 23. En el paso 5 del Esquema 2, se efectuó la hidratación y desprotección del compuesto de fórmula 23 por tratamiento con un ácido, preferiblemente ácido sulfúrico concentrado. Si el compuesto de fórmula 23 estaba suficientemente húmedo con agua procedente del paso anterior, no se añadió agua adicional alguna. Si el compuesto de fórmula 23 estaba seco, se añadió entonces agua adicional, con preferencia aproximadamente 10 equivalentes. La reacción se llevó a cabo a una temperatura comprendida entre -20°C y 100°C, con preferencia a la temperatura ambiente, durante un período suficiente para efectuar la reacción completa, marcada típicamente por disolución completa y con preferencia durante aproximadamente 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ácido sulfúrico adicional para conseguir una conversión completa. La mezcla se trató luego con agua o, preferiblemente, hielo. Se aisló luego el compuesto de fórmula 24. En el paso 6 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 24 se combinó con una fosfina trivalente, preferiblemente trifenil-fosfina, y un alcohol que contenía R3, y se trató con un derivado de azodicarboxilato, preferiblemente azodicarboxilato de diisopropilo, y se continuó la agitación durante un período de al menos 1 minuto. Se aisló luego el compuesto de fórmula 25. En el paso 7 del Esquema 2, una mezcla del compuesto de fórmula 25 en un disolvente inerte adecuado, preferiblemente TF, se trató con una amina deseada de la fórmula R1R2NH y se mantuvo a una temperatura sufi- cíente para efectuar la reacción, típicamente 0°C a 100°C, preferiblemente 50°C a 70°C, durante un período comprendido entre una hora y 48 horas, preferiblemente durante una noche. Se aisló entonces un compuesto J_. Todas las sales, los profármacos, hidratos y solvatos farmacéuti-camente aceptables de un compuesto de la invención están abarcados también por la invención. Un compuesto de la invención que es de naturaleza básica es capaz de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a un mamífero, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, convertir luego simplemente la última de nuevo en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir subsiguientemente la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un medio disolvente orgánico, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede precipitarse también a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico por adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la solución.

Un compuesto de la invención que es de naturaleza ácida es capaz de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas ellas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporación posterior de la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, aquéllas se pueden preparar también por mezcla de soluciones de los compuestos ácidos y el al-cóxido del metal alcalino deseado juntos en alcanoles inferiores, y evaporación posterior a sequedad de la solución resultante de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades es-tequiométricas de los reactivos con objeto de asegurar la finalización de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado. Un derivado marcado isotópicamente de un compuesto de la invención está dentro del alcance de esta invención. De acuerdo con la invención, un derivado marcado isotópicamente es idéntico al compuesto correspondien- te de la invención excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 70, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos de la invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustra-tos en los tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, los que contienen 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo se-mi-vida in vivo incrementada o requerimientos reducidos de dosificación y, por consiguiente, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Un compuesto de la invención marcado isotópicamente se puede preparar utilizando medios conocidos en la técnica. En general, un compuesto de la invención marcado isotópicamente se puede preparar empleando un reactivo fácilmente disponi-ble marcado isotópicamente en sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente. Están abarcados también profármacos de un compuesto de la invención. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivatizarse como amidas o alquil-ésteres. Los restos amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin carácter limitante, grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar utilizando grupos que incluyen, pero sin carácter limitante, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxi-carbonilos, como se reseña en D. Fleisher, R. Bong, D.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) (l)9, 115. Están incluidos también profármacos carbamato de grupos hidroxi y ami-no, como lo están los profármacos carbonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi)metil- y (aciloxi)etil-éteres en los cuales el grupo acilo puede ser un alquil-éster, sustituidos op-cionalmente con grupos que incluyen, pero sin carácter limitante, grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico, o en los cuales el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito arriba, están también abarcados. Profármacos de este tipo se describen en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996)39, 10. Un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídi-ca que contenga dos o más {v.g. , dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la invención. Los residuos de aminoácido incluyen, pero sin carácter limitante, los 20 aminoácidos exis-tentes naturalmente designados comúnmente por símbolos de tres letras, e incluye también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona.

Un compuesto de la invención puede tener un centro asimétrico o quiral y existe por consiguiente en formas enantlómeras o diastereoisómeras diferentes. Dichas mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeras individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar por conversión de las mezclas enantioméricas en una mezcla de diastereo-isómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (v.g., alcohol), separación de los diastereoisómeras y conversión (v.g., por hidrólisis) de los diastereoisómeras individuales en los enantiómeros puros correspondientes. La totalidad de dichos Isómeros, con inclusión de mezclas de diastereoisómeras y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y es-tereoisómeros de un compuesto de la invención y mezclas de los mismos. Un compuesto de la invención puede existir también en forma de tautomeros. Esta invención se refiere al uso de la totalidad de dichos tautomeros y mezclas de los mismos. La presente invención proporciona también una composición far-macéutica que contiene al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido en la técnica con inclusión de los que se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (compilador A.R. Gennaro, 1985). Una composición farmacéutica de la invención puede, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglomerantes, excipientes y análogos. Así, para administración oral se pueden emplear tabletas que contienen diversos exci-pientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglomerantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son útiles a menudo para propósitos de fabricación de tabletas. Composicio-nes sólidas de un tipo similar puede emplearse también en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura. Por consiguiente, materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilen-glicoles de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto de la invención puede combinarse en dichas preparaciones con diver-sos agentes edulcorantes o saborizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyen-tes tales como agua, etanol, propilen— glícol, glicerina, o combinaciones de los mismos. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar por medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la invención se puede utilizar en el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF o trastorno hiperproliferativo, cada uno de ellos como se describe en esta memoria, en un mamífero. Así, un compuesto de la invención puede formularse como una composición farmacéutica para administración por cualquier método que permita el suministro del compuesto al sitio de acción que incluye, por ejemplo, la administración oral, tópica, bucal, intranasal, parenteral, v.g., intravenoso, intramuscular, intravascular, por infusión o subcutánea), intraduodenal o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, o pildora preparada por medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un agente aglomerante (v.g., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); carga (v.g., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante [v.g., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrante (v.g., almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agente humectante (v.g., lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, solución, jarabe o sus-pensión, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente de suspensión (v.g., jarabe de sorbitol, metil-celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsionante (v.g. , lecitina o goma arábiga); vehículo no acuoso {v.g., aceite de almendras, éteres grasos o alcohol etílico); y conservante (v.g., p-hidroxlbenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Un compuesto de la presente invención se puede formular también para suministro de liberación prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones pueden encontrarse en las Patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.1 19.742, y 3.492.397, las cuales se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad. Un compuesto de la invención se puede formular para administración parenteral por inyección, con inclusión de la utilización de técnicas con-vencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, v.g., en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante añadido. Tales formas de dosificación pueden estar convenientemente tamponadas, en caso deseado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emul-siones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación tal como un agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, v.g., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización. Un compuesto de la invención se puede formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g., que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración tópica, un compuesto de la invención puede formularse como un ungüento o crema. Para administración ¡ntranasal o administración por inhalación, un compuesto de la invención puede suministrarse convenientemente en la forma de una solución o suspensión desde un envase de pulverización con bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g., diclorodifluorometano, triclorofluorome-taño, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto de la invención. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un adulto humano medio para el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF es aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, con preferencia aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones aerosol para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente en el adulto humano medio se disponen preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol con-tiene aproximadamente 20 pg a aproximadamente 10.000 pg, con preferencia aproximadamente 20 pg a aproximadamente 1000 pg de un compuesto de la invención. La dosis diaria total en el caso de un aerosol estará comprendida dentro del intervalo que va desde aproximadamente 100 pg a aproximadamente 00 mg, con preferencia aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 mg. La administración puede realizase varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones aerosol de combinación para el tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente en el adulto humano medio se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, de modo más preferible desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de un compuesto de este tipo. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para tratamiento de las afecciones que se ha hecho referencia anteriormente en el adulto humano medio se dis-ponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, con preferencia, aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención, de modo más preferible desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen y métodos de tratamiento que comprenden administrar un profármaco de al menos un compuesto de la invención. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "profármaco" hace referencia a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de fármaco originaria que requiere biotrans-formación, sea espontánea o enzimática, en el interior del organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de esta invención que tienen grupos susceptibles de escisión en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente aceptables in vivo, cuando aquellos sufren solvólisis en condiciones fisiológicas o sufren degradación enzimática. Los compuestos profármaco de esta invención pueden denominarse simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de pasos de biotrans-formación requeridos para liberar el fármaco activo en el interior del organismo, y que indican el número de grupos funcionales presentes en una forma de tipo precursor. Las formas de profármaco ofrecen a menudo ventajas de solu-bilidad, compatibilidad con los tejidos, o liberación retardada en el organismo del mamífero (véase Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401 Academic Press, San Diego, California., 1992). Profármacos conocidos comúnmente en la técnica incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ásteres preparados por reacción de los ácidos originarios con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido originario con una amina, o grupos básicos que reaccionan para formar un derivado adiado básico. Además, los derivados profármaco de esta invención se pueden combi-nar con otras características expuestas en esta memoria para mejorar la biodisponibilidad. Por ejemplo, un compuesto de la Invención que tenga grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres puede convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los cuales un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (v.g., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están unidos covalentemente por enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos existentes naturalmente, designados comúnmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los cuales carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de un compuesto de la invención a través de la cadena lateral del profármaco con carbono de carbonilo. Un compuesto de la invención es un inhibidor potente del camino de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")- y es por consiguiente útil en terapia. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con TGF en un mamífero (animal o humano) que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención al animal o humano que padece el estado de enfermedad relacionado con TGF. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a una cantidad de un compuesto de la invención requerida para inhibir el camino de señalización de TGF-ß. Como sería comprendido por una persona con experiencia en la técnica, una "canti-dad terapéuticamente eficaz" variará de un paciente a otro y se determinará sobre una base casuística. Factores a considerar incluyen, pero sin carácter limitante, el paciente sometido a tratamiento, el peso, la salud, el compuesto administrado, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración y el criterio del médico que prescribe el tratamiento, etc. Existen numerosos estados de enfermedad que pueden ser tratados por inhibición del camino de señalización de TGF-ß. Dichos estados de enfermedad incluyen, pero sin carácter limitante, todos los tipos de trastornos hiperproliferativos (v.g., cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, melanoma, todas las enfermedades malignas hematológicas, etc.) así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (v.g. glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia arterial y restenosis, escleroderma y escaras dérmicas). Otros estados de enfermedad que pueden tratarse por inhibición del camino de señalización de TGF-ß incluyen también los descritos en la patente U.S. 6.235.764. De acuerdo con la invención, en el tratamiento de un estado de en-fermedad relacionado con TGF, un compuesto de la invención, como se describe en esta memoria, sea solo o como parte de una composición farmacéutica, puede combinarse con otro u otros compuestos de la invención y/o con otro u otros agentes terapéuticos. Ejemplos de agente(s) terapéuti-co(s) adecuado(s) incluyen, pero sin carácter limitante, agentes antiinflamato-rios estándar no esferoidales (en lo sucesivo NSAID's) {v.g., plroxicam, diclofenaco), ácidos propiónicos (v.g., naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (v.g., ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (v.g., fenilbutazona), salicilatos (v.g., aspirina), inhibidores COX-2 (v.g., celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y terapias intraarticulares (v.g., corticosteroides) y ácidos hialurónicos (v.g. hyalgán y synvisc), agentes anticáncer (v.g., endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (v.g., adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotere), alcaloides (v.g., vincristina), y antimetabolltos (v.g., metotrexa-to), agentes cardiovasculares (v.g., bloqueantes de los canales de calcio), agentes de reducción de los lípidos (v.g., estatinas), fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores Ace, antagonistas de los receptores de la angiotensi-na-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes activos sobre el CNS (v.g., como antidepresivos (tales como sertralina)), fármacos anti— parkinsonianos (v.g., deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOP (v.g., selegina y rasagilina), inhibidores de comP (v.g., Tasmar), inhibidores A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sin-tasa de óxido nítrico neuronal), fármacos anti-Alzheimer (v.g., donepecil, ta-crina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes activos sobre la osteoporosis (v.g., roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax), agentes inmunosupresores (v.g., FK-506 y rapamicina), una sustancia antitu-moral (v.g., inhibidores mitóticos (v.g. vinblastina)), un agente de alquilación (v.g., cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida), un anti-metabolito (v.g., 5-fluorouracilo, cltosina-arabinosido e hidroxiurea, o uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 239.362 tales como ácido N-(5-| ^-(3,4-dihidro-2-metil- -oxoquinazolin-6-ilmetil)-N- metilamino]-2-teno¡l)-L-glutámi-co), un inhibidor de factores de crecimiento, un inhibidor del ciclo celular, un antibiótico de intercalación (v.g., adriamicina y bleomicina), una enzima {v.g., interferón), y una anti-hormona tal como un anti-estrógeno {v.g., Nolvadex® (tamoxifeno)) o un anti-andrógeno (v.g., Ca-sodex®(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil) propionanilida)). Dicho tratamiento conjunto puede realizarse por dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. ACTIVIDAD BIOLÓGICA La actividad de los compuestos de la invención para los diversos estados de enfermedad relacionados con TGF descritos en esta memoria se puede determinar de acuerdo con uno o más de los ensayos siguientes. De acuerdo con la invención, un compuesto de la invención exhibe un valor CI50 in vitro de aproximadamente 0,1 nM-1000 nM. Los compuestos de la presente invención poseen también actividad diferencial (es decir son selectivos) para T RIl sobre TPRI y TpRIII. La selectividad se mide en ensayos estándar como una relación CI50 de inhibición en cada ensayo. Protocolo de Ensayo de la Quinasa TGF-ß Tipo II Receptora (TPRII) La fosforilación de la proteína básica mielina (MBP) por la quinasa T RIl se midió como sigue: se añadieron a cada pocilio de una placa de filtración de 0,65 micrómetros Multiscreen-DP Millipore de 96 pocilios (#MADP-NOB50) 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology #13-104) diluida en tampón de reacción de quinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCk 5 mM, pH 7,2 para dar una concentración final de MBP 3 micromolar. Se añadieron 20 microlltros de inhibidor diluido en KRB a pocilios apropiados para dar la concentración final deseada (10-0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma #A-5394) y 33P-ATP (Perkin Elmer #NEG/602H) diluida en KRB para dar una concentración final de ATP 0,25 micromolar y 0,02 microcuries de 33P-ATP por pocilio. Se añadieron a cada pocilio 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T RIl (glutatión-S-transferasa en el extremo N-terminal del dominio citoplásmico de los amino-ácidos 193-567 de TPRII con cambio de A por V en 438) diluida en KRB para dar una concentración final de GST-TpRIl 27 nanomolar. Se mezclaron las placas y se incubaron durante 90 minutos a la temperatura ambiente. Después de la incubación de la mezcla de reacción, se añadieron 100 microlitros de ácido tricloroacético al 20% frío (Aldrich #25, 139-9) por pocilio y las placas se mezclaron e incubaron durante 60 minutos a 4°C. Se retiró luego el líquido de los pocilios utilizando un colector de vacío Millipore. Se lavaron las placas una sola vez con 200 microlitros por pocilio de ácido tricloroacético al 10% frío seguido por dos lavados con 100 microlitros por pocilio de ácido tricloroacético al 10% frío. Se dejó que se secaran las placas durante una noche a la tempe-ratura ambiente. Se añadieron a cada pocilio 20 microlitros de cóctel de centelleo Wallac OptiPhase SuperMix. Se sellaron las placas y se sometieron a recuento utilizando un contador de centelleo de líquidos Wallac 1450 Microbe- ta. La potencia de los inhibidores se determinó por su capacidad para reducir la fosforilación mediada por T RIl del sustrato MBP. Protocolo de Ensayo de la Quinasa ALK-5 (T RI) Los ensayos de quinasas se realizaron con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCI2 5 mM, CaCI2 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y ATP 3 _M. Las reacciones se incubaron con 0,5 _Ci de [33P]_ATP durante 3 h a 30°C. La proteína fosforilada se capturó sobre papel P-81 (What-man, Maidstone, Inglaterra), se lavó con ácido fosfórico al 0,5%, y se sometió a recuento por centelleo de líquido. Alternativamente, se aplicó también en forma de capa la proteína Smad3 o Smadl sobre Microplacas Básicas Estériles Flash-Plate (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA). Los ensayos de quinasa se realizaron luego en Flash-Plates con las mismas condiciones de ensayo utilizando o bien el dominio de quinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio de quinasa de ALK6 (receptor BMP) con Smadl como sustrato. Las placas se lavaron tres veces con tampón de fosfato y se sometieron a recuento por TopCount (Packard Bioscience, Meriden, CT). (Laping, N.J. et al. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)). Protocolo de Ensayo del Receptor KDR VEGF La actividad ¡n vitro y un compuesto de la invención en la inhibición del receptor KDR/VEGF puede determinarse por el procedimiento siguiente. La capacidad de un compuesto de la invención para inhibir la actividad de tirosina-quinasa puede medirse utilizando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosfori- lación del sustrato exógeno, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). El dominio de quinasa del receptor humano KDR/VEGF (aminoácidos 805-1350) se expresa en células de insecto Sf9 como una proteína de fusión glutatión-S-transferasa (GST) utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifi-ca a partir de los lisados de estas células utilizando columnas de afinidad glu-tatlón-agarosa. El ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocilios que están recubiertas con el sustrato PGT (0,625 pg de PGT por pocilio). Los compuestos de ensayo se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO), y se añaden luego a las placas PGT de tal manera que la concentración final de DMSO en el ensayo es 1 ,6% (v/v). La enzima recombinante se diluye en tampón de fosforilación (Hepes 50 mM, pH 7,3, NaCI 125 mM, MgC 24 mM). La reacción se inicia por la adición de ATP a una concentración final de 10 µ??. Después de una incubación de 30 minutos a la temperatura ambiente con agitación mediante sacudidas, se aspira la mezcla de reacción, y se lavan las placas con tampón de lavado (PBS que contiene 0,1% de Tween-20). La cantidad de PGT fosforilada se cuantifica por incubación con un anticuerpo PY-54 conjugado a HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs), se reveló con TMB-peroxidasa (TMB es S.S'.S.S'-tetrametilbencidina), y la reacción se cuantifica en un lector Microplate BioRad™ a 450 nM. La inhibición de la actividad enzimática de quinasa por el compuesto de ensayo se detecta como una absorbancia reducida, y la concentración del compuesto que se requiere para inhibir la señal en un 50% se consigna como el valor CI50 para el compuesto de ensayo.

Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la tirosina-quinasa KDR para la proteína de longitud total que existe en un contexto celular, pueden utilizarse las células endoteliales aórticas de porcino (PAE) transfectadas con la KDR humana (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Las células se extienden en placas y se deja que se fijen a cápsulas de 96 pocilios en el mismo medio (Ham's F12) con FBS (suero bovino fetal) al 10%. Las células se lavan luego, se realimentan con medio empobrecido en suero que contiene 0,1% (v/v) de sero-albúmina bovina (BSA), y se dejan incubar durante 24 horas. Inmediatamente antes de realizar la dosifi-cación con el compuesto, las células se realimentan con el medio empobrecido en suero (sin BSA). Los compuestos de ensayo, disueltos en D SO, se diluyen en el medio (concentración final de DMSO 0,5% (v/v)). Al final de una incubación de 2 horas, se añade VEGF165 (concentración final 50 ng/ml) al medio para una incubación de 8 minutos. Las células se lavan y se someten a lisis en tampón HNTG (Hepes 20 mM, pH 7,5, NaC1 50 mM, 0,2% de Tritón™ X-100, 10% glicerol, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 0,2 mM, 1 pg/ml de pepstatina, 1 pg/ml de leupeptina, 1 pg/ml de aprotonina, pirofosfato de sodio 2 mM, ortovanadato de sodio 2 mM). Se mide la extensión de la fosforilación de KDR utilizando un ensayo ELISA. Las placas de 96 pocilios se recubren con 1 pg por pocilio de anticuerpo de cabra anti-conejo. El anticuerpo sin fijar se elimina de la placa por lavado y los sitios remanentes se bloquean con tampón Superblock (Pierce) antes de la adición del anticuerpo anti-flk-1 C-20 (0,05 pg por placa, Santa Cruz). Cualquier anticuerpo no fijado se elimina de las placas por lavado antes de la adición del lisado de células. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo flk-1 se cuantifica la fosfotirosina asociada a KDR por revelado con el anticuerpo PY-54 conjugado con HRP y TMB, como se ha descrito arriba. La capacidad de los com-puestos para inhibir la reacción de autofosforilación estimulada por VEGF en un 50%, con relación a los controles estimulados por VEGF se consigna como el valor CI50 para el compuesto de ensayo. La capacidad de los compuestos para inhibir la mitogénesis en las células endoteliales humanas se mide por su capacidad para inhibir la incor-poración de 3H-timidina en células HUVE (células endoteliales de la vena umbilical humana, Clonetics™). Este ensayo ha sido bien descrito en la bibliografía (Waltenberger J et al. J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y et al. J. Biol. Chem. 271 :3154, 1996). Resumidamente, se extienden 104 células en placas de 24 pocilios recubiertas con colágeno y se deja que se fijen. Las células se realimentan en medio exento de suero, y 24 horas más tarde se tratan con diversas concentraciones de compuesto (preparado en DMSO, la concentración final de DMSO en el ensayo es 0,2% v/v), y 2-30 ng/ml de VEGF165. Durante las 3 últimas horas del tratamiento de 24 horas con el compuesto, las células se someten a pulsos con 3H-timidina (NEN, 1 µ?\ por poci-lio). Se retiran luego los medios, y las células se lavan extensamente con solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo, y luego 2 veces con ácido tricloroacético enfriado en hielo (10% v/v). Las células se lisan por la adición de 0,2 mi de NaOH 0,1 N, y los lisados se transfieren a viales de cen- telleo. Los pocilios se lavan luego con 0,2 mi de HCI 0,1 N, y este lavado se transfiere luego a los viales. La extensión de la incorporación de 3H-timidina se mide por recuento de centelleo. La capacidad de los compuestos para inhibir la incorporación en un 50%, con relación al control (tratamiento de VEGF con vehículo de DMSO solamente) se consigna como el valor CI50 para el compuesto de ensayo. La actividad de los compuestos de la invención, in vivo, puede determinarse por la cantidad de inhibición del crecimiento tumoral por un compuesto de ensayo con relación a un control. Los efectos inhibidores del crecimiento de tumores de diversos compuestos se miden de acuerdo con los métodos de Corbett T.H., et al. "Tumor Induction Relationships in Develop-ment of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemoterapy Assays with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res.. 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T.H., et al., "A Mouse Colon-tumor odel for Experimental Terapy", Cáncer Chemother. Rep. ÍPart 2V. 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Se introducen los tumores en el flanco por inyección s.c. de 1 x 10s células tumorales cultivadas en fase logarítmica suspendidas en 0,1-0,2 mi de PBS. Después que ha transcurrido un tiempo suficiente para que los tumores lleguen a hacerse palpables (de 5-6 mm de diámetro), los animales de ensa-yo (ratones atímicos) se tratan con el compuesto de la invención (formulado por disolución en diluyente apropiado, por ejemplo agua o 5% Gelucire™ 44/14 m PBS por las rutas de administración intraperitoneal (ip) u oral (po) una o dos veces al día durante 5-10 días consecutivos. Para determinar el efecto anti-tumoral, se mide el tumor en milímetros con calibres Vernier a través de dos diámetros y se calcula el volumen del tumor (mm3) utilizando la fórmula: peso del tumor = (longitud x [anchura]2)/2, de acuerdo con los métodos de Ge-ran, R.I., et al. "Protocole for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3a edición, Cáncer Chemother. Rep.. 3, 1-104 (1972). El sitio del flanco de implantación del tumor proporciona efectos reproducibles dosis/respuesta para una diversidad de agentes quimioterapéuticos, y el método de medida (diámetro del tumor) es un método fiable para evaluar las tasas de crecimiento de los tumores. EJEMPLOS Ejemplo 1. Acoplamiento de Mitsunobu (1) Se combinó el carbamato (1) (1 ,0 eq.) con 1 ,0 eq. del alcohol R3OH, donde R3 es como se define en esta memoria, y 1 ,5 eq. de trifenilfosfi-na en TF anhidro bajo nitrógeno en un matraz secado a la llama. El recipiente de reacción se rodeó por un baño de agua a la temperatura ambiente para controlar cualquier exotermia durante la adición subsiguiente. Se añadió lentamente gota a gota una solución de 1 ,5 eq. de una solución 1 M de azodicar-boxilato de dietilo en TF anhidro durante 20 minutos. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos más a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inhibió por adición de una pequeña cantidad de metanol y se concentró a sequedad. El residuo bruto se disolvió en cloroformo y se vertió en agua, después de lo cual se extrajo 3 veces con cloroformo. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El material se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado (2). Ejemplo 2. Formación de Urea O) (4) Se combinaron 1 ,0 eq. del carbamato (3) 0,2 M en N,N-dimetilacetamida y 3,75% de N-metilmorfolina con 1 ,5 eq. de la amina R1 H2 0,2 en ?,?-dimetilacetamida con 3,75% de N-metilmorfolina. R1 y R3 son cada uno como se define en esta memoria. La mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas a 80°C durante 2 horas y se dejó enfriar luego a la tempe-ratura ambiente. Se añadieron 10,0 eq. de resina de anhídrido N-metilisatoico, y la mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas durante una noche a la temperatura ambiente. Se eliminó la resina por filtración y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (4).

Acti¬ LC- vidad Ejemplo Compuesto Datos HPLC MS de TpRIl t = (min) % pureza M+ u Amida del ácido 5-[3-(2- ciclohex-1-enil-etil)-ureido]- 3 5,55 99 402 1,61 3-(pirid¡n-3-ilmetoxi)- isotiazol-4-carboxflico Amida del ácido 5-[3-(2,5- dimetil-bencil)-ureido]-3- 4 5,57 100 412 1 ,6 (piridin— 3— ilmetox' -isotiazol— 4-carboxílico Amida del ácido 5-[3-(3,5- dimetoxi-bencil)-ureido]-3- 5 4,98 100 444 0,353 (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- 4-carboxíl¡co Amida del ácido 5-{3-[2-(3,4- dimetoxi-fenil)-eti!]-ureido}- 6 4,71 100 458 0,754 3-(piridin-3-ilmetoxi)- isotiazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-(3-fenetil- ureido)-3-(pir¡din-3- 7 5,1 100 398 0,94 ilmetoxi)-isotiazol-4- carboxtlico Amida del ácido 5-{3-[2-(3- etoxi-4-metoxi-fenil)-etil]- 8 ureido}— 3— (piridin— 3— 5,02 100 472 1,97 ilmetoxi)-isotiazol-4- carboxílico LC- Actividad Ejemplo Datos HPLC Compuesto S de TP II tR = (min) % pureza M+ uM Amida del ácido 5-[3-[2-(3- cloro-fenil)-etil]-ureido}-3- 9 5,56 100 432 2,26 (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- 4-carboxílico Amida del ácido 5-{3-[2-(3- metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3- 10 5,1 100 428 2,12 (piridin-3-ilmetoxi)-¡sotiazol- 4-carboxílico Amida del ácido 5-{3-[2-(2- cloro-fenil)-etil]-ureido}-3- 11 5,49 100 432 2,99 (pir¡d¡n-3-ilmetoxi)-isotiazol- 4-carboxílico Amida del ácido 5-{3-[2-(2- fluoro-fenil)— etil]-ureido}— 3— 12 5,18 100 416 3,12 (piridin— 3— ilmetoxi)— isotiazol— 4-carboxílico 5 Amida del ácido 5-{3-[2-(3- fluoro-fen¡l)-etil]-ureido}-3- 13 5,21 100 416 1,48 (piridin— 3— ilmetoxi)— isotiazol— 4-carboxílico Amida del ácido 5-{3-[2-(4- etox¡-3-metoxi-fenil)-etil]- 14 5,06 100 472 0,551 ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)- isotiazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-[3-(3- morfolin-4-il-propil)-ureido]- 15 2,98 97 421 0,437 3— (piridin-3-ilmetoxi)— isotiazol-4-carboxílico LC- Actividad Ejemplo Compuesto Datos HPLC MS de T RIl tR = % M+ uM (min) pureza Amida del ácido 5-[3-(2-morfolin-4- 16 il— etil)— ureido]— 3— (piridin— 3— ilmetoxi)— 2,99 97 407 0,855 isotiazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-[3-(2-d¡etilamino- 17 eíil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)- 3,09 96 393 1,94 isotiazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-[3-(3- dimetilamino-propil)-ureido]-3- 18 2,92 96 379 0,801 (p¡ridin-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4- carboxílico Amida del ácido 5-{3-[2-(1-metil- pirrolidin— 2— il)— etil]— ureido}— 3— 19 3,09 97 405 0,457 (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- - carboxílico Amida del ácido 5-{3-[3-(2-met¡l- piperidin— 1— il)— propil]— ureido}— 3— 20 3,32 100 433 0,966 (pirid¡n-3-ilmetoxi)-isot¡azol-4- carboxílico Amida del ácido (R),(R)-5-[3-(2- hidroxi-cicloheptilmetil)-ureido]-3- 21 4,41 100 420 0,759 (piridin-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4- carboxílico Compuesto LC- Actividad Ejemplo Datos HPLC S de TPRII % putR = (min) M+ uM reza Amida del ácido (R),(R)-5-[3- (2-hidroxi-ciclooctilmetil)- 22 4,69 100 434 0,753 ureido]-3-(pirid¡n-3-ilmetoxi)- isotiazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-[3-(2- hidroxi— etil)— ureidol— 3— (piridin— 23 3,15 99 338 0,349 3-ilmetoxi)-¡sotiazol-4- carboxílico Amida del ácido 5-[3-(2- hidroxi— butil)— ureido]— 3— 24 3,72 100 366 0,669 (piridin-3— ilmetoxi)— isotiazol— 4-carboxílico Amida del ácido 3— (1— piridin— 3— il— etoxi)— 5— (3— pirid i n— 2— 25 4,04 85 399 7,39 ¡lmetil-ure¡do)-isotiazol-4- carboxílico Amida del ácido 5-[3-(2,6- dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(1- 26 5,27 100 458 0,502 pir¡dln-3-il-etoxi)-isotiazol-4- carboxílico Amida del ácido 5-(3-metil- 27 ureido)— 3— (1— piridin— 3— ¡I— 3,59 100 322 0,71 etoxi)-isotiazol-4-carboxílico Todas las publicaciones, con inclusión pero sin carácter limitante de las patentes concedidas, solicitudes de patente, y artículos de revistas, citados en la presente solicitud se incorporan cada uno en esta memoria por referencia en su totalidad. Aunque la invención se ha descrito arriba con referencia a las modalidades expuestas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención. Debe entenderse que pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. De acuerdo con ello, la invención está limitada únicamente por las reivindicaciones siguientes.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): con inclusión de una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: R1 es alquilo(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-Cio)(CH2)t- arilo(C6-Cio)(CH2)t-, o (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-, en donde dicho R está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci-C6), oxo, y amino; t es un número entero de 0 a 5; R3 es (heteroaril de 5-10 miembros)(CH2)s-, (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)s-, en donde dicho R3 está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alqu¡lo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci-C6), oxo, y amino; y s es un número entero de 0 a 5.
2. 2.- Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual: (2-piridinil)(CH2)s- (3-pirid¡nil)(CH2)s-piridinil)(CH2)s-; t es un número entero de 0-4; y s es un número entero de 1-5.
3. 3. - Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R1 es alqui-lo(Ci-Cio).
4. 4. - Un compuesto de la reivindicación 1 , en el cual R1 es cicloalqui- 5 - Un compuesto de la reivindicación 1 , en el cual R1 es arilo(C6- 6 - Un compuesto de la reivindicación 5, en el cual: R3 es un (2-piridinil)(CH2)s-, (3-piridinil)(CH2)s- o (4-piridinil)(CH2)s-; t es un número entero de 0-4; y s es un número entero de 1-
5. 5. 7 - Un compuesto de la reivindicación 6, en el cual: t es un número entero de 0-3; y s es un número entero de 1-3. 8.- Un compuesto de la reivindicación , en el cual R1 es (heteroci-clo de 5-10 miembros)(CH2)t-. 9 - Un compuesto de la reivindicación 8, en el cual: R3 es un (2-piridinil)(CH2)s-, (3-pihd¡nil)(CH2)s- o (4-pirid¡nil)(CH2)s-; t es un número entero de 0-4; y s es un número entero de 1-5. 10.- Un compuesto de la reivindicación 9, en el cual: t es un número entero de 0-3; y s es un número entero de 1-3. 11 - Un compuesto de fórmula (II): que incluye una sal, un profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: es alquilón-Cío), (cicloalquilo C3-C-|0)(CH2)r-, (arilo Ce-Cio)(CH2)t-, o (heterociclo de 5-10 miembros)(CH2)t-, en donde dicho R1 está sustituido opcionalmente con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-Ce), halo-alcoxi(Ci-Ce), oxo, y amino; t es un número entero de 0 a 4; R4 es H o alquilo(Ci-Cio); cada R5 es independientemente H, alqu¡lo(Ci-Cio), alquenilo(C2~ Cio), alquinilo(C2-C o), halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -NR7C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR7S02R6, -S02NR6R7, -NR7C(0)R6, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -S(0)jR8, -S03H, -NR6(CR7R8)pOR7, -(CH2)P(arilo C6-Ci0), -S02(CH2)p(arilo Ce-Cío), -S(CH2)P-arilo(C6-Cio), -0(CH2)Parilo(C6-Cio), -(CH2)P(hetero-ciclo de 5-10 miembros), y -(CR7R8)mOR7; m es un número entero de 1 a 5; p es un número entero de 0 a 5; j es un número entero de 0 a 2; cada R se selecciona independientemente de H, alquilo(Ci-Cio) arilo(C6-Cio)(CH2)k- y (heterociclo de 5-10 m¡embros)(CH2)k-; k es un número entero de 0 a 5; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo(Ct n es un número entero de 1 a 4. Un compuesto de la reivindicación 11, seleccionado del grupo constituido por: amida del ácido 5-[3-(2-ciclohex-1-enil-etil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-dimetil-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3,5-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-¡lmetoxi)-¡sotiazol-4-carboxíl¡co; amida del ácido 5-[3-(2-etoxi-bencil)-ure¡do]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3— [2-(2— etoxi— fenil)-etií— ureido}— 3— (piridin— 3— ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-ureido}-3- (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-fenetil-ureido)-3-(p¡ridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxíIico; amida del ácido 5— [3-[2-(4-etox¡— fenil)-etii]— ureido}— 3-(piridin— 3— ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-cloro-fen¡l)-etil]-ureido}-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-/sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(pir¡d¡n-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxíllco; amida del ácido 5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-¡sotlazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxíllco; amida del ácido 5-{3-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-etii]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isot¡azol-4-carboxíl¡co; amida del ácido 5-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-ureido}-3-(p¡rid¡n- 3-¡lmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(p¡rid¡n-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-(2-(3-cloro-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxl)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-et¡l]-ureido}-3-(p¡ridln-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3-[2-(3— fluoro-fenil)-etil]— ureido}— 3-(piridin— 3— ilmetoxi)-isotiazo -carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-ure¡do}-3-(p¡ridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-(2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3- (piridin-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-3-(pirid¡n-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-difluorometoxi-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,6-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-dicloro-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-morfolin-4-il-prop¡l)-ureido]-3-(pirid¡n-3-ilmetox¡)-¡sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— [3— (2— dietilamino— etil)— ureido]— 3— (piridin— 3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— {3— [2— ( 1 — meti I— p í rrol id i n— 2— i I )— et i I]— u re i d o)— 3· (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5- 3-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil-ureido}-3-(piridin-3-¡lmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido (R),(R)-5-[3-(2-hidroxi-cicloheptil-metil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido (R),(R)-5-[3-(2-hidroxi-ciclooctil-metil)-ureido 3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— [3— (2-hidroxi— etil)— ureido]-3-(piridin— 3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5— [3— (2— hidroxi— util)— ureido]— 3-(piridin— 3- ¡lmetox¡)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-{3-[3-(2-oxo-pirAOlidin-1-il)-propil]-ureido}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isot¡azol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3—imidazol-1—il-propil)-ureido]— 3— (piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-(3-bencil-ureido)-3-(piridin-3-ilmetoxi> isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,5-difluoro-bencil)-ureido]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3— (1— pkidin— 3— il— etoxi)— 5— (3— piridin— 2— ilmetil— ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(2,6-dimetoxi-bencil)-ureido]-3-(1-piridin- 3-¡l-etoxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-ciclopropilmetil-ureido)-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol- -carboxílico; amida del ácido 5-(3-metil-ureido)-3-(piridin-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-caAboxílico; amida del ácido 5-(3-metil-ureido)-3-(1-pir/'din-3-il-etoxi)-¡sotiazol-4-carboxílico; y amida del ácido 5-[3-(3,5-dicloro-bencil)-ureido]-3-(pir¡din-3-ilmetoxi)-isotiazol-4-carboxílico. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- Un método de tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero que sufre el estado de enfermedad relacionado con TGF una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 15 - Un método de la reivindicación 8, en el cual dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo constituido por trastornos hiperproliferativos y enfermedades fibroticas.