JP7128331B2 - Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 - Google Patents

Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7128331B2
JP7128331B2 JP2021120679A JP2021120679A JP7128331B2 JP 7128331 B2 JP7128331 B2 JP 7128331B2 JP 2021120679 A JP2021120679 A JP 2021120679A JP 2021120679 A JP2021120679 A JP 2021120679A JP 7128331 B2 JP7128331 B2 JP 7128331B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
pharmaceutical composition
pyrazole
mmol
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021120679A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021176878A (ja
Inventor
ホ コク-カン
シュー ヨン
デイビッド サンダース マイケル
リウ シャオフイ
アルバート ピーアス スコット
ブレット ライト ケビン
マーク フォークス ジェイソン
マーク パーネル ケネス
ブライアン カナー スティーブン
リー ボルマー デイビッド
リウ ジーフア
Original Assignee
スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド filed Critical スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド
Priority to JP2021129580A priority Critical patent/JP2021181467A/ja
Publication of JP2021176878A publication Critical patent/JP2021176878A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7128331B2 publication Critical patent/JP7128331B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41551,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503Five-membered rings
    • C07F9/65031Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、一般的に、新規のPKM2調節因子および種々のがんの処置のためのそれらの使用に関する。
関連技術の説明
がん細胞の増殖には、細胞内で核酸、タンパク質および脂質の各々を複製するために生合成による充分な構築ブロック(すなわち、バイオマス)の蓄積が必要とされる。腫瘍が大きくなるにつれて、栄養分と酸素の必要量は、新生が不充分な血管の供給能を超えるようになり得る。このような課題に直面するため、がん細胞によって代謝経路が調整されることになり得るはずである。
グルコースはがん細胞に解糖経路の中間体の形態の構築ブロックを供給する(Mazurek S.,Int.J.Biochem.Cell.Biol.43(7):969-80(2010);Vander Heiden M.G.,Cantley L.C.,Thompson C.B.,Science 324(5930):1029-33(2009))。解糖(glycolitic)経路を介するがん細胞内への流量、したがって利用可能な中間体のレベルを調節する主要酵素はピルビン酸キナーゼのM2スプライス形態(PKM2)であり、これは解糖の律速最終工程を制御する。PKM2は、上流解糖中間体であるフルクトース-1,6-ビスホスフェート(FBP)によってアロステリック調節され、FBPはPKM2に結合して、これを、その基質であるホスホエノールピルベート(PEP)に対する親和性が低い低活性の二量体形態から、高いPEP親和性を有する活性な四量体形態に変換させる(Ashizawa K.,Willingham M.C.,Liang C.M.,Cheng S.Y.,J.Biol.Chem.266(25):16842-46(1991);Mazurek S.,Boschek C.B.,Hugo F.,Eigenbrodt E.,Semin.Cancer Biol.15(4):300-08(2005))。グルコースが豊富に存在する場合、FBPレベルが増大してPKM2が活性化され、高解糖流量がもたらされる。グルコースが制限的である場合は、FBPレベルが低下し、PKM2が不活化され、上流解糖中間体は蓄積されて生合成経路に流用される(Mazurek S.,Michel
A.,Eigenbrodt E.,J.Biol.Chem.272(8):4941-52(1997))。
PKM2はがん細胞内で上方調節され(Altenberg B.,Greulich
K.O.,Genomics 84(6):1014-20(2004))、選択的スプライシング型でありかつ構成的活性型であるPKM1アイソフォームと比べて腫瘍形成性を増大させることが示されている(Christofk H.R.,Vander Heiden M.G.,Harris M.H.ら,Nature 452(7184):230-33(2008);Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217-24(2012))。また、PKM2の特異的RNAiノックダウンにより、確立された異種移植片腫瘍が退縮することも示されている(Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217-24(2012))。これらの所見は、PKM2の活性化/不活化による解糖流量の制御が腫瘍増殖に重要であることを示す。
最近、PKM2は、セリン生合成の調節に重要な機能を有することが示された。セリンは、解糖中間体3-ホスホグリセレートからデノボ合成され、そのセリンそのものがヌクレオチド、タンパク質、脂質およびグルタチオンの合成に使用される(Locasale
J.W.,Cantley L.C.,Cell Cycle 10(22):3812-13(2011))。セリンを増殖培地から無くすとPKM2発現細胞が解糖流量を低下させ(おそらくPKM2の不活化により)、3-ホスホグリセレートなどの解糖中間体が蓄積される。これにより、PKM2発現細胞は、セリン枯渇培地中でPKM1発現細胞よりも有意に大きな度合いで増殖することが可能になる(Ye J.,Mancuso
A.,Tong X.,et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.109(18):6904-09(2012))。セリンは、FBPと同様、PKM2のアロステリック活性化因子である(Eigenbrodt E.,Leib S.,Kramer W.,Friis R.R.,Schoner W.,Biomed.Biochem.Acta.42(11-12):S278-82(1983))。したがって、細胞内セリンレベルが充分に高い場合、PKM2が活性な四量体形態に変換され、解糖流量はラクテートに戻ることが起こり得る。
がん細胞はPKM2を、多重の機構、例えば、オンコプロテインの結合(Kosugi
M.,Ahmad R.,Alam M.,Uchida Y.,Kufe D.,PLoS One 6(11):e28234(2011);Zwerschke W.,Mazurek S.,Massimi P.,Banks L.,Eigenbrodt E.,Jansen-Durr P.,Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.96(4):1291-96(1999))、チロシンのリン酸化(Hitosugi T.,Kang S.,Vander Heiden M.G.ら,Sci.Signal 2(97):ra73(2009);Presek P.,Glossmann H.,Eigenbrodt E.ら,Cancer Res.40(5):1733-41(1980);Presek P.,Reinacher M.,Eigenbrodt E.,FEBS Lett.242(1):194-98(1988))、リシンのアセチル化(Lv L.,Li D.,Zhao D.ら,Mol.Cell 42(6):719-30(2011))、システインの酸化(Anastasiou D.,Poulogiannis G.,Asara J.M.ら,Science
334(6060):1278-83(2011))、およびプロリルのヒドロキシル化(Chen N.,Rinner O.,Czernik D.ら,Cell Res.21(6):983-86(2011))によって不活化させる。各場合において、PKM2活性の低下が腫瘍形成性の増大と相関している。最近、四量体化を阻害するPKM2変異もまた腫瘍形成性を増大させることが示された(Gao X.,Wang H.,Yang J.J.,Liu X.,Liu Z.R.,Mol.Cell 45(5):598-609(2012))。このような証拠に鑑み、小分子PKM2活性化因子の知得および開発に対する取り組み(Boxer M.B.,Jiang J.K.,Vander Heiden M.G.ら,J.Med.Chem.53(3):1048-55(2010);Jiang J.K.,Boxer M.B.,Vander Heiden M.G.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.20(11):3387-93(2010);Walsh M.J.,Brimacombe K.R.,Veith H.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.21(21):6322-27(2011))が肉腫、脳、結腸直腸、腎臓、頭頸部、肺、卵巣、膵臓および前立腺がんの処置のための潜在的に有用な抗がん治療薬として重要視されてきている。また、PKM2活性化因子は、上記の状態を処置するために化学療法剤(1種類または複数種)と併用して使用することもできる。
この分野は進歩しているが、当該技術分野では依然として、任意の数のがんの処置に有用な改善されたPKM2調節因子(例えば、活性化因子)の必要性が存在している。本発明は、この必要性を満たし、関連するさらなる利点を提供するものである。
Mazurek S.,Int.J.Biochem.Cell.Biol.43(7):969-80(2010) Vander Heiden M.G.,Cantley L.C.,Thompson C.B.,Science 324(5930):1029-33(2009) Ashizawa K.,Willingham M.C.,Liang C.M.,Cheng S.Y.,J.Biol.Chem.266(25):16842-46(1991) Mazurek S.,Boschek C.B.,Hugo F.,Eigenbrodt E.,Semin.Cancer Biol.15(4):300-08(2005) Mazurek S.,Michel A.,Eigenbrodt E.,J.Biol.Chem.272(8):4941-52(1997) Altenberg B.,Greulich K.O.,Genomics 84(6):1014-20(2004) Christofk H.R.,Vander Heiden M.G.,Harris M.H.ら,Nature 452(7184):230-33(2008) Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217-24(2012) Locasale J.W.,Cantley L.C.,Cell Cycle 10(22):3812-13(2011) Ye J.,Mancuso A.,Tong X.,et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.109(18):6904-09(2012) Eigenbrodt E.,Leib S.,Kramer W.,Friis R.R.,Schoner W.,Biomed.Biochem.Acta.42(11-12):S278-82(1983) Kosugi M.,Ahmad R.,Alam M.,Uchida Y.,Kufe D.,PLoS One 6(11):e28234(2011) Zwerschke W.,Mazurek S.,Massimi P.,Banks L.,Eigenbrodt E.,Jansen-Durr P.,Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.96(4):1291-96(1999) Hitosugi T.,Kang S.,Vander Heiden M.G.ら,Sci.Signal 2(97):ra73(2009) Presek P.,Glossmann H.,Eigenbrodt E.ら,Cancer Res.40(5):1733-41(1980) Presek P.,Reinacher M.,Eigenbrodt E.,FEBS Lett.242(1):194-98(1988) Lv L.,Li D.,Zhao D.ら,Mol.Cell 42(6):719-30(2011) Anastasiou D.,Poulogiannis G.,Asara J.M.ら,Science 334(6060):1278-83(2011) Chen N.,Rinner O.,Czernik D.ら,Cell Res.21(6):983-86(2011) Gao X.,Wang H.,Yang J.J.,Liu X.,Liu Z.R.,Mol.Cell 45(5):598-609(2012) Boxer M.B.,Jiang J.K.,Vander Heiden M.G.ら,J.Med.Chem.53(3):1048-55(2010) Jiang J.K.,Boxer M.B.,Vander Heiden M.G.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.20(11):3387-93(2010) Walsh M.J.,Brimacombe K.R.,Veith H.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.21(21):6322-27(2011)
発明の簡単な概要
簡単には、本発明は、PKM2調節因子としての活性を有する化合物(その立体異性体、互変異性体 薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む)、ならびに種々のがんの処置のためのかかる化合物の使用に関する。特定の実施形態において、該化合物はPKM2の活性化因子である。
一実施形態において、下記の構造(I)
Figure 0007128331000001
(式中、R、R、R、R、RおよびRは本明細書において定義されるとおりである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、構造(I)を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、哺乳動物に有効量の構造(I)を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、PKM2の調節を、それを必要とする哺乳動物において行う方法を提供する。いくつかの実施形態において、PKM2の調節はPKM2を活性化させることを含む。いくつかの実施形態において、該方法はがんの処置のためのものである。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。
図において、同一の参照番号は同様の要素と認定する。図中の要素の大きさおよび相対位置は必ずしも一定の縮尺で図示しておらず、これらの要素のいくつかは、図の読み易さを向上させるために自由裁量で拡大して配置している。さらに、図示した要素の具体的な形状は、具体的な要素の実際の形状に関するなんらかの情報の伝達を意図したものではなく、単に図中での易認識性のために選択したものである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
下記の構造(I)
Figure 0007128331000002

を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグであって、ここで、
はシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトリルまたはアミノであり、
はHまたはハロであり、
はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキルであり、
はアリールまたはヘテロアリールであり、
およびRは各々独立して、Hまたはアルキルである、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目2)
がアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
がヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
が、下記の構造(A)、(B)または(C)
Figure 0007128331000003

のうちの一つを有し、ここで、
Hは5員または6員の複素環式の環を表し;
XはO、N、N-OまたはSであり、
YはCHまたはNであり、
およびRは各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、-O(CHP(=O)(OH)、アミノ酸エステルであり、
mおよびnは各々独立して、0または1であり、
ここで、すべての結合価が満たされている、
前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
が構造(A)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目6)
およびRが各々独立して、H、ハロまたはアミノである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
が下記の構造
Figure 0007128331000004

を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
がHまたはアミノである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
がクロロまたはフルオロである、項目7または8に記載の化合物。
(項目10)
が、下記の構造
Figure 0007128331000005
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目11)
が構造(B)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目12)
が、下記の構造
Figure 0007128331000006

のうちの一つを有する、項目11に記載の化合物。
(項目13)
およびRが各々、Hである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
またはRはハロまたはアルキルアミノアルキルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
が、下記の構造
Figure 0007128331000007

のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
が構造(C)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目17)
が、下記の構造
Figure 0007128331000008

のうちの一つを有する、項目16に記載の化合物。
(項目18)
およびRが各々、Hである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
またはRはハロ、アミノまたはヒドロキシルアルキルである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
が、下記の構造
Figure 0007128331000009

のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目21)
が、下記の構造(D)、(E)または(F)
Figure 0007128331000010

のうちの一つを有し、ここで、
QはCH、O、NR13、CF、またはS(O)であり、
BはCH、O、NR14、C(=O)または
Figure 0007128331000011

であり、
、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
12はH、アミノまたはアルコキシであり、
14はH、アルキルまたはアルキルスルホンであり、
q、vおよびwは各々独立して、0、1または2であり、
rおよびsは各々独立して、1または2であり、
tは1、2または3であり、
uは0、1、2または3である、
前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
が構造(D)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
sが1である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
sが2である、項目22に記載の化合物。
(項目25)
rが1である、項目23または24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
rが2である、項目23または24のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
qが0である、項目23~26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
qが1である、項目23~26のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
qが2である、項目23~26のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
が、下記の構造
Figure 0007128331000012

のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目31)
が構造(E)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目32)
QがCHである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
QがSOである、項目31に記載の化合物。
(項目34)
QがOである、項目31に記載の化合物。
(項目35)
QがCHFである、項目31に記載の化合物。
(項目36)
QがNR13である、項目31に記載の化合物。
(項目37)
13がメチルまたはエチルである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
10およびR11が各々、Hである、項目31~37のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
10がメチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシである、項目31~37のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
が、下記の構造
Figure 0007128331000013

のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目41)
が構造(F)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目42)
BがCHである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
12がHである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
12がアルコキシである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
12がメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
が、下記の構造
Figure 0007128331000014

のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目47)
がアルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目48)
がアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目49)
前記アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシおよびアルキルスルホンから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目50)
がヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目51)
がシクロアルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目52)
がアラルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目53)
およびRが各々、Hである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目54)
がHである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目55)
がFである、項目1~53のいずれかに記載の化合物。
(項目56)
がCFである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目57)
がClである、項目1~55のいずれかに記載の化合物。
(項目58)
がBrである、項目1~55のいずれかに記載の化合物。
(項目59)
がシクロプロピルである、項目1~55のいずれかに記載の化合物。
(項目60)
がニトリルである、項目1~55のいずれかに記載の化合物。
(項目61)
がアミノである、項目1~55のいずれかに記載の化合物。
(項目62)
前記化合物が下記の構造(Ia)
Figure 0007128331000015

を有し、ここで、
15はハロであり、
16はHまたはNHであり、
wは1または2である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目63)
15がクロロである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
15がフルオロである、項目62に記載の化合物。
(項目65)
16がHである、項目62~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
16がNHである、項目62~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
wが1である、項目62~66のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
wが2である、項目62~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
前記化合物が下記の構造(Ib)
Figure 0007128331000016

を有し、ここで、
17はハロであり、
18はHまたはNHであり、
ZはCH、O、NH、NR19、CHR20またはCFであり、
19はアルキルであり、
20はアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロであり、
xは0、1、2または3である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目70)
17がクロロである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
18がNHである、項目69または70に記載の化合物。
(項目72)
ZがCHOHである、項目69~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
ZがCHOCHである、項目69~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
ZがCHFである、項目69~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
ZがOである、項目69~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
xが1である、項目69~75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
xが2である、項目69~75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
前記化合物が下記の構造(Ic)
Figure 0007128331000017
を有し、ここで、
21およびR22は各々独立して、Hまたはハロであり、
23はHまたはアルキルであり、
yは1または2である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目79)
21がクロロである、項目78に記載の化合物。
(項目80)
21がFである、項目78に記載の化合物。
(項目81)
22がHである、項目78~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
23がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目78~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
yが1である、項目78~82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
yが2である、項目78~82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
表1中の化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目86)
項目1~85のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目87)
PKM2の活性化を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、前記哺乳動物に有効量の項目1~85のいずれか一項に記載の化合物または項目86に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目88)
前記PKM2の活性化ががんを処置するためのものである、項目87に記載の方法。
(項目89)
がんの処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、前記哺乳動物に有効量の項目1~85のいずれか一項に記載の化合物または項目86に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目90)
前記がんが肺がんである、項目88または89に記載の方法。
図1Aは、代表的化合物を示す。 図1Bは、代表的化合物のPKM2活性を示すグラフである。 図1Cは、PEPでの標準化PKM2用量応答曲線を示す。 図1Dは、ADPでの標準化PKM2用量応答曲線のグラフである。 図2は、代表的化合物との複合体の状態のPKM2の共結晶構造を示す。 図3Aは、代表的化合物で処理した細胞内でのピルビン酸キナーゼ活性を示す。 図3Bは、代表的化合物によって誘導された四量体の形成を示すゲルである。 図3Cは、代表的なPKM2活性化因子を洗浄によって除去した後の、時間の関数としての細胞内でのピルビン酸キナーゼ活性データを示す。 図4Aは、セリンの非存在下での、代表的化合物で処理した肺腺癌細胞のバイアビリティを示す。 図4Bは、PKM2活性化因子のバイアビリティの救済を示す棒グラフである。 図4Cは、セリンの非存在下での、肺癌細胞系のサブセットに対する代表的化合物のバイアビリティを示す。 図5Aは、代表的化合物で処置したマウスにおける腫瘍体積データを示す。 図5Bは、代表的化合物で処置したマウスにおける腫瘍体積データを示す。 図6Aは、A549およびNCI-H1299肺がん細胞における代表的化合物のPKM2活性化プロフィールを示す。 図6Bは、A549およびNCI-H1299肺がん細胞における代表的化合物のPKM2活性化プロフィールを示す。 図7は、代表的化合物の核除外アッセイの結果を示す。 図8は、セリンの非存在下および例示的化合物の存在下でのA549細胞のバイアビリティパーセントを示すグラフである。 図9は、例示的化合物で処置したマウスの体重データを示す。
発明の詳細な説明
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解をもたらすために特定の具体的かつ詳細な説明を示す。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの詳細な説明を伴わずに実施され得ることが理解されよう。
文脈からそうでないことが必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文言“含む(comprise)”およびその語尾変化形、例えば、“含む(comprises)”および“含んでいる(comprising)”は、非限定で包含的な意味、すなわち“含むが、それらに限定されない(including、but not limited to)”と解釈されたい。
本明細書全体を通して、“一実施形態(one embodimemt)”または“一実施形態(an embodimemt)”に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特性、構造または特徴が本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体における種々の箇所での語句“一実施形態において(in one embodimemt)”または“一実施形態において(in an embodimemt)”の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及している訳ではない。さらに、具体的な特性、構造または特徴は、一つ以上の実施形態において任意の適当な手法で組み合わされ得る。
本明細書において使用される以下の用語は以下の意味を有する。
「アミノ」は-NH基を指す。
「シアノ」または「ニトリル」は-CN基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は-OH基を指す。
「イミノ」は=NH置換基を指す。
「ニトロ」は-NO基を指す。
「オキソ」は=O置換基を指す。
「チオキソ」は=S置換基を指す。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、一つ以上の二重結合および/または三重結合を含む)、1~12個の炭素原子(C~C12アルキル)、好ましくは1~8個の炭素原子(C~Cアルキル)または1~6個の炭素原子(C~Cアルキル)を有し、かつ分子の残部に単結合よって結合する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキル基は場合により置換されていてよい。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部を原子団基(radical group)に連結させ、炭素と水素のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、一つ以上の二重結合および/または三重結合を含む)、かつ1~12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は分子の残部に単結合または二重結合によって結合し、該原子団基に単結合または二重結合によって結合する。分子の残部および該原子団基へのアルキレン鎖の結合点は該鎖内の1個の炭素を介する結合点であっても、任意の2個の炭素を介する結合点であってもよい。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキレン鎖は場合により置換されていてよい。
「アルコキシ」は式-ORの基を指し、式中、Rは、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシ基は場合により置換されていてよい。
「アルコキシアルキル」は式-RORの基を指し、式中、Rは、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基であり、Rは上に定義されるアルキレン基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシアルキル基は場合により置換されていてよい。
「アルキルアミノ」は式-NHRまたは-NRの基を指し、式中、各Rは、独立して、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルアミノ基は場合により置換されていてよい。
「アルキルアミノアルキル」は式-RNHRまたは-NRの基を指し、式中、各Rは、独立して、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基であり、Rは上に定義されるアルキレン基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルアミノアルキル(alky)基は場合により置換されていてよい。
「アルキルスルホン」は式-S(O)の基を指し、式中、Rは、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基であり、Rは上に定義されるアルキレン基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルスルホン基は場合により置換されていてよい。
「ヒドロキシルアルキル」は、1~12個の炭素原子を含み、一つ以上のヒドロキシル基で置換されている上に定義されるアルキル基を指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヒドロキシルアルキル基は場合により置換されていてよい。
「チオアルキル」は式-SRの基を指し、式中、Rは、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、チオアルキル基は場合により置換されていてよい。
「アリール」は、水素、6~18個の炭素原子および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的に対して、アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、それらは、縮合環系または架橋型環系(bridged ring system)を含み得る。アリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリール基が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、用語「アリール」または接頭辞「アル(ar-)」(例えば、「アラルキル(aralkyl)」の)は、場合により置換されているアリール基を包含していることを意図する。
「アラルキル」は式-R-Rの基を指し、式中、Rは上に定義されるアルキレン鎖であり、Rは、上に定義される一つ以上のアリール基であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アラルキル基は場合により置換されていてよい。
「シクロアルキル」または「炭素環式の環」は、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合環系または架橋型環系を含み得、3~15個の炭素原子を有し、好ましくは3~10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残部に単結合によって結合する安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指す。単環式の基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式の基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、シクロアルキル基は場合により置換されていてよい。
「シクロアルキルアルキル」は式-Rの基を指し、式中、Rは上に定義されるアルキレン鎖であり、Rは上に定義されるシクロアルキル基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、シクロアルキルアルキル基は場合により置換されていてよい。
「シクロアルコキシアルキル」は式-RORの基を指し、式中、Rは上に定義されるシクロアルキル基であり、Rは、1~12個の炭素原子を含む上に定義されるアルキル基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシアルキル基は場合により置換されていてよい。
「縮合(した)」とは、本明細書に記載の任意の環構造が本発明の化合物の既に存在する環構造と縮合していることを指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、該縮合ヘテロシクリル環または該縮合ヘテロアリール環の一部となる既に存在する該環構造上のいずれかの炭素原子が窒素原子で置き換えられていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、一つ以上のハロ基(上に定義されるもの)で置換されている上に定義されるアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどを指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ハロアルキル基は場合により置換されていてよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式の環」は2~12個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1~6個のヘテロ原子とからなる安定な3~18員の非芳香環基を指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、それらは、縮合環系または架橋型環系を含み得、そして、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素またはイオウ原子は場合により酸化されていてよく、該窒素原子は場合により四級化されていてよく、ヘテロシクリル基は部分飽和であっても完全飽和であってもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル基は場合により置換されていてよい。
「N-ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の窒素を含み、分子の残部へのヘテロシクリル基の結合点が該ヘテロシクリル基中の窒素原子を介する結合点である、上に定義されるヘテロシクリル基を指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N-ヘテロシクリル基は場合により置換されていてよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は式-Rの基を指し、式中、Rは上に定義されるアルキレン鎖であり、Rは上に定義されるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは該アルキル基に窒素原子において結合し得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリルアルキル基は場合により置換されていてよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1~6個のヘテロ原子、ならびに少なくとも一つの芳香環を含む5~14員の環系基を指す。本発明の目的に対して、ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、それらは、縮合環系または架橋型環系を含み得、ヘテロアリール基中の窒素、炭素またはイオウ原子は場合により酸化されていてよく、該窒素原子は場合により四級化されていてよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリール基は場合により置換されていてよい。
「N-ヘテロアリール」は、少なくとも1個の窒素を含み、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が該ヘテロアリール基の窒素原子を介する結合点である、上に定義されるヘテロアリール基を指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N-ヘテロアリール基は場合により置換されていてよい。
「ヘテロアリールアルキル」は式-Rの基を指し、式中、Rは上に定義されるアルキレン鎖であり、Rは上に定義されるヘテロアリール基である。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換されていてよい。
「アミノ酸エステル」は、酸基の代わりにエステル基を有するアミノ酸を指す。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アミノ酸エステル基は場合により置換されていてよい。
本明細書において使用される場合、用語「置換(された)」は、上記基(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホン、ヒドロキシルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび/またはアミノ酸エステル)のいずれかにおいて、少なくとも1個の水素原子が、非水素原子、例えば限定されないが、F、Cl、BrおよびIなどのハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基中の酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基中のイオウ原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中の窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子;ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子に対する結合で置き換えられていることを意味する。また、「置換(された)」は、上記基のいずれかにおいて、1個以上の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素;ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基中の窒素に対する高次結合(例えば、二重結合または三重結合)で置き換えられていることを意味する。例えば、「置換(された)」は、上記基のいずれかにおいて、1個以上の水素原子が-NR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)NR、-NRC(=O)OR、-NRSO、-OC(=O)NR、-OR、-SR、-SOR、-SO、-OSO、-SOOR、=NSO、および-SONRで置き換えられていることを包含する。また、「置換(された)は、上記基のいずれかにおいて、1個以上の水素原子が-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR、-CHSO、-CHSONRで置き換えられていることを意味する。前述の事項において、RとRは同じであるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。「置換(された)」は、さらに、上記基のいずれかにおいて、1個以上の水素原子が、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル基に対する結合で置き換えられていることを意味する。また、前述の置換基の各々もまた、上記置換基のうちの一つ以上で、場合により置換されていてよい。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る、本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換されるものである。プロドラッグは典型的には、例えば、血中での加水分解によってインビボで速やかに転化され、本発明の親化合物をもたらすものである。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または放出遅延の利点をもたらす(Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)を参照)。プロドラッグの考察は、Higuchi,T.ら,A.C.S.Symposium Series,Vol.14,and in Bioreversible Carriers in Drug Design,Ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press,1987に示されている。
また、用語「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとインビボで本発明の活性化合物を放出する、共有結合された任意の担体を包含していることを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が常套的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物へと切断されるような方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。
また、本明細書に開示した発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた1個以上の原子を有することによって同位体標識された構造(I)の薬学的に許容され得るあらゆる化合物を包含していることを意図する。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位または作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより該化合物の有効性を決定するかまたは測定することを補助するのに有用であり得る。構造(I)の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわちH、および炭素-14、すなわち14Cは、組込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に対して特に有用である。
より重い同位体(例えば、重水素(すなわちH))での置換により、代謝安定性が大きくなることに起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされ得、したがって一部の状況では好ましいことであり得る。
陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用であり得る。構造(I)の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用的手法によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、以下に示す実施例および調製に記載のプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。
また、本明細書に開示した発明は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図する。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じるものであり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含むプロセスによってもたらされる化合物を包含する。このような産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)またはヒトに投与し、代謝が起きるのに充分な期間を与え、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を示すことを意図する。
「哺乳動物」は、ヒトならびに飼育動物(例えば、実験動物および家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ))と非飼育動物(例えば、野生生物など)の両方を包含する。
「場合による」または「場合により」は、続いて記載する事象または状況が起こっても、起こらなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリール基が置換されても、置換されなくてもよいこと、およびその記載が、置換されたアリール基と、置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤(isotonic agent)、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に対して許容され得ると承認されたものが挙げられる。
「薬学的に許容され得る塩」には酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を指す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン(例えば、天然に存在する置換アミン)、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つ以上の分子を、溶媒の一つ以上の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など)、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したものであっても、水といくらかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳動物(例えば、ヒト)に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤を指す。このような媒体としては、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に投与されると、該哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、以下に定義されるがんの処置が行われるのに充分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、投与手法、処置される哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者は、自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定され得る。
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」は、対象の疾患または状態を有する哺乳動物(好ましくは、ヒト)の該対象の疾患または状態の処置を包含し、また、
(i)哺乳動物において、該疾患または状態が発生するのを予防すること(特に、このような哺乳動物が該状態に罹りやすいが、該状態を有するとは未だ診断されていない場合);
(ii)該疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発症を止めること;
(iii)該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の後退をもたらすこと;あるいは
(iv)該疾患または状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患または状態に取り組まずに痛みを軽減することを含む。本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は互換的に使用され得るか、あるいは、具体的な疾病または状態が既知の原因因子を有していなくともよく(その結果、病因がまだ解明されていない)、したがって、それはまだ疾患と認識されていないが単に望ましくない状態または症候群とだけ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な1セットの症状が確認されているという点で異なり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体は、一つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態(絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸では(D)-もしくは(L)-で規定され得るもの)が生じるものであってもよい。本発明は、このような可能な異性体のすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであっても、慣用的手法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用的手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ化合物(あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むものである場合、特に記載のない限り、該化合物は、EとZの両方の幾何異性体を包含することを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含されることを意図する。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されているが、異なる3次元構造を有し、互換的でない化合物を指す。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、二つの立体異性体分子が互いに重なり合うことができない鏡像である二つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を包含する。
「互変異性体」は、分子のある一つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフト、例えば、プロトンシフトによるケトンからエノールへの変換を指す。本発明は、任意の上記化合物の互変異性体を包含する。
「化学療法剤」は、がん細胞の増殖を根絶、停止または遅滞させる化学物質である。
I.化合物
上記のように、本発明の一実施形態において、PKM2調節因子(例えば、活性化因子)としての活性を有する化合物であって、下記の構造(I)
Figure 0007128331000018
(式中
はシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトリルまたはアミノであり、
はHまたはハロであり、
はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキルであり、
はアリールまたはヘテロアリールであり、
およびRは各々独立して、Hまたはアルキルである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、Rはアリールである。他の実施形態において、Rはヘテロアリールである。
いくつかのより具体的な実施形態において、Rは、下記の構造(A)、(B)または(C)
Figure 0007128331000019
(式中
Hは5員または6員の複素環式の環を表し、
XはO、N、N-OまたはSであり、
YはCHまたはNであり、
およびRは各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、-O(CHP(=O)(OH)、アミノ酸エステルであり、
mおよびnは各々独立して、0または1であり、
ここで、すべての結合価が満たされている)
のうちの一つを有する。
前述のもののいくつかの実施形態において、Rは構造(A)を有する。例えば、いくつかの実施形態において、RおよびRは各々独立して、H、ハロまたはアミノである。
他の実施形態において、Rは下記の構造
Figure 0007128331000020
を有する。
例えば、いくつかの実施形態において、RはHまたはアミノであり、他の実施形態において、Rはクロロまたはフルオロである。
いくつかの他のより具体的な実施形態において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000021
のうちの一つを有する。
他の実施形態において、Rは構造(B)を有する。例えば、Rは、特定の実施形態において、下記の構造
Figure 0007128331000022
のうちの一つを有する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、RおよびRは各々、Hであり、他の実施形態において、RまたはRはハロまたはアルキルアミノアルキルである。
さらに他の実施形態において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000023
のうちの一つを有する。
また他の例示的な実施形態において、Rは構造(C)を有する。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000024
のうちの一つを有する。
前述のもののいくつかの実施形態において、RおよびRは各々、Hである。他の実施形態において、RまたはRはハロ、アミノまたはヒドロキシルアルキルである。
いくつかの他の具体的な例において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000025
のうちの一つを有する。
さらに他の実施形態において、Rは、下記の構造(D)、(E)または(F)
Figure 0007128331000026
(式中
QはCH、O、NR13、CF、またはS(O)であり、
BはCH、O、NR14、C(=O)または
Figure 0007128331000027
であり、
、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
12はH、アミノまたはアルコキシであり、
14はH、アルキルまたはアルキルスルホンであり、
q、vおよびwは各々独立して、0、1または2であり、
rおよびsは各々独立して、1または2であり、
tは1、2または3であり、
uは0、1、2または3である)
のうちの一つを有する。
特定の実施形態において、Rは構造(D)を有する。
いくつかの実施形態において、sは1である。他の実施形態において、sは2である。さらに他の実施形態において、rは1である。さらに他の実施形態において、rは2である。いくつかのさらなる実施形態において、qは0である。また他の実施形態において、qは1である。他の実施形態において、qは2である。
いくつかのより具体的な例において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000028
のうちの一つを有する。
いくつかの他の実施形態において、Rは構造(E)を有する。
いくつかの実施形態において、QはCHである。他の実施形態において、QはSOである。さらなる実施形態において、QはOである。また他の実施形態において、QはCHFである。さらに他の実施形態において、QはNR13である。
前述の実施形態のいくつかにおいて、R13はメチルまたはエチルである。
前述の実施形態の他のものにおいて、R10およびR11は各々、Hである。また他の実施形態において、R10はメチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシである。
さらに他の具体的な実施形態において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000029
のうちの一つを有する。
さらに他の具体的な実施形態において、Rは構造(F)を有する。これらの実施形態のいくつかにおいて、BはCHである。他の実施形態において、R12はHである。いくつかの実施形態において、R12はアルコキシである。さらに他の実施形態において、R12はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである。
いくつかの他の例示的な実施形態において、Rは、下記の構造
Figure 0007128331000030
のうちの一つを有する。
さらに他の実施形態において、Rはアルコキシアルキルであり、他の実施形態において、Rはアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態において該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシおよびアルキルスルホンから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態において、Rはヘテロアリールである。また他の実施形態において、Rはシクロアルコキシアルキルである。さらなる実施形態において、Rはアラルキルである。
他の実施形態において、RおよびRは各々、Hである。
先の実施形態のいずれかのいくつかにおいて、RはHであり、他の実施形態において、RはFである。
前述の実施形態のいずれかの他の実施形態において、RはCFである。他の実施形態において、RはClである。さらに他の例において、RはBrである。いくつかの実施形態において、Rはシクロプロピルである。他の実施形態において、Rはニトリルである。また他の実施形態において、Rはアミノである。
構造(I)の化合物のいくつかの実施形態において、該化合物は下記の構造(Ia’)
Figure 0007128331000031
(式中
およびRは各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、-O(CHP(=O)(OH)、アミノ酸エステルであり、
wは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
例えば、構造(I)の化合物のいくつかの実施形態において、該化合物は下記の構造(Ia)
Figure 0007128331000032
(式中
15はハロであり、
16はHまたはNHであり、
wは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
構造(Ia)のいくつかの実施形態において、R15はクロロである。他の実施形態において、R15はフルオロである。
構造(Ia)のいくつかの他の実施形態において、R16はHである。他の実施形態において、R16はNHである。
構造(Ia)のさらに他の実施形態において、wは1である。他の実施形態において、wは2である。
構造(I)の他の具体的な実施形態において、該化合物は下記の構造(Ib’)
Figure 0007128331000033
(式中
QはCH、O、NR13、CF、またはS(O)であり、
およびRは各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、-O(CHP(=O)(OH)、アミノ酸エステルであり、
、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
wは0、1または2であり、
tは1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
例えば、構造(I)の他の具体的な実施形態において、該化合物は下記の構造(Ib)
Figure 0007128331000034
(式中
17はハロであり、
18はHまたはNHであり、
ZはCH、O、NH、NR19、CHR20またはCFであり、
19はアルキルであり、
20はアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロであり、
xは0、1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
例えば、いくつかの実施形態において、R17はクロロである。他の実施形態において、R18はNHである。
構造(Ib)のさらに他の実施形態において、ZはCHOHである。他の実施形態において、ZはCHOCHである。さらなる実施形態において、ZはCHFであり、他の実施形態において、ZはOである。
さらなる実施形態において、xは1であり、他の実施形態において、xは2である。
構造(I)の化合物の他の例示的な実施形態において、該化合物は下記の構造(Ic’)
Figure 0007128331000035
(式中
BはCH、O、NR14、C(=O)または
Figure 0007128331000036
であり、
およびRは各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、-O(CHP(=O)(OH)、アミノ酸エステルであり、
12はH、アミノまたはアルコキシであり、
vは0、1または2であり、
uは0、1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
例えば、構造(I)の化合物の他の例示的な実施形態において、該化合物は下記の構造(Ic)
Figure 0007128331000037
(式中
21およびR22は各々独立して、Hまたはハロであり、
23はHまたはアルキルであり、
yは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、R21はクロロである。他の実施形態において、R21はFである。
さらに他の実施形態において、R22はHである。他の実施形態において、R23はメチル、エチルまたはイソプロピルである。
特定の例示的な実施形態において、yは1である。他の実施形態において、yは2である。
他の特定の実施形態において、該化合物は表1の化合物から選択される。
Figure 0007128331000038
Figure 0007128331000039
Figure 0007128331000040
Figure 0007128331000041
Figure 0007128331000042
Figure 0007128331000043
Figure 0007128331000044
Figure 0007128331000045
Figure 0007128331000046
Figure 0007128331000047
Figure 0007128331000048
Figure 0007128331000049
Figure 0007128331000050
Figure 0007128331000051
Figure 0007128331000052
Figure 0007128331000053
Figure 0007128331000054
Figure 0007128331000055
Figure 0007128331000056
Figure 0007128331000057
Figure 0007128331000058
Figure 0007128331000059
Figure 0007128331000060
Figure 0007128331000061
Figure 0007128331000062
Figure 0007128331000063
Figure 0007128331000064
Figure 0007128331000065
Figure 0007128331000066
Figure 0007128331000067
Figure 0007128331000068
Figure 0007128331000069
Figure 0007128331000070
Figure 0007128331000071
Figure 0007128331000072
Figure 0007128331000073
Figure 0007128331000074
Figure 0007128331000075
Figure 0007128331000076
Figure 0007128331000077
Figure 0007128331000078
Figure 0007128331000079
Figure 0007128331000080
Figure 0007128331000081
Figure 0007128331000082
Figure 0007128331000083
Figure 0007128331000084
Figure 0007128331000085
Figure 0007128331000086
Figure 0007128331000087
Figure 0007128331000088
最大応答(%)は、生化学的アッセイにおいてフルクトース1,6-ビスホスフェートと比較したときの最大応答%を表す。
†は、適用可能な場合は塩形態を示す。TFA=トリフルオロ酢酸
上に示した、構造(Ia)、(Ib)および(Ic)を含めた構造(I)の化合物の任意の実施形態、ならびに上に示した構造(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物の本明細書に示した任意の具体的な置換基(例えば、R~R23)は、独立して、構造(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物の他の実施形態および/または置換基と組み合わされ、上に具体的に示されていない本発明の実施形態が形成され得ることは理解される。また、特定の実施形態および/または請求項に任意の特定のR基に対する置換基のリストが列挙されている場合、個々の各置換基は該特定の実施形態および/または請求項から削除されてもよいこと、ならびに残りの置換基のリストは本発明の範囲に含まれるとみなされることは理解される。本発明の説明において、示した式の置換基および/または可変部の組合せは、そのような寄与によって安定な化合物が得られる場合でのみ許容され得ることは理解される。
本発明の化合物は、以下の実施例に具体的に記載した方法を含めた、当該技術分野で公知の任意の数の方法に従って調製され得る。以下の一般反応スキームIは、本発明の化合物、すなわち、構造(I)(式中、R~Rは上で定義したとおりである)の化合物の作製方法を示す。
Figure 0007128331000089
一般反応スキームIを参照すると、構造Aのカルボニル化合物(例えば、アルデヒドまたはケトン)を適切な還元的アミノ化条件(例えば、ジクロロメタン中MgSO/NaCO、続いてNaBH)下で構造Bのアミン(その塩を含む)と反応させるとアミンCが得られ得る。次いで、アミンCを酸Dと適切なカップリング条件下で反応させるとE(式中のRがHである構造(I)の化合物)が得られる。当業者には、式中のRがH以外である化合物の作製方法(例えば、AとBの反応により得られるイミンの反応によるもの)が理解されよう。
当業者はこれらの化合物を同様の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって作製することが可能であり得ることが理解される。また、当業者であれば、後述するものと同様の手法で、以下に具体的に例示していない構造(I)の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することが可能であり得ることが理解される。一般に、出発成分は、例えば、Sigma Aldrich,Lancaster Synthesis,Inc.,Maybridge,Matrix Scientific,TCI,and Fluorochem USAなどの供給元から入手され得るか、または当業者に公知の情報源(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,December
2000)参照)に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。
また、当業者には、本明細書に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適当な保護基で保護する必要があり得ることも認識される。このような官能基としてはヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、-C(O)-R”(式中、R”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知の標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに詳細に記載されている。当業者が認識するであろうとおり、保護基はまた、Wang樹脂、Rink樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
また、当業者には、本発明の化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体では薬理活性を有しないものであり得るが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されると薬理学的に活性である本発明の化合物が形成され得ることが認識される。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載している場合がある。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知の方法による適切な無機塩基、無機酸、有機塩基または有機酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離塩基または酸の形態に変換することができる。
II.組成物および投与
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
投与目的で、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造(I)の化合物(構造(I)の化合物は構造(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物を包含する)ならびに薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含むものである。構造(I)の化合物は該組成物中に、対象の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で、すなわち、種々のがんを処置するのに充分な量で、好ましくは患者に対する許容可能な毒性を伴って、存在する。構造(I)の化合物のPKM2活性は当業者により、例えば、以下の実施例に記載のとおりに決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者が容易に決定することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための剤の許容されている投与様式のいずれかによって行われ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエーロゾル剤などに製剤化され得る。このような医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣および鼻腔内が挙げられる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注手法を包含している。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されたときに、該組成物中に含有されている活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、一以上の投薬単位の形態を採り、ここで、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を収容するものであり得る。このような投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、明らかとなる。例えば、Remington:The Science and
Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)参照。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または状態を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものである。
本発明の医薬組成物は固体または液体の形態であり得る。一態様において、担体(1種類または複数種)は微粒子状であり、その結果、該組成物は、例えば錠剤または散剤の形態である。該組成物が、例えば、経口シロップ剤、注射用液体またはエーロゾル剤(これは、例えば吸入投与に有用である)である場合、担体(1種類または複数種)は液体であってよい。
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体形態または液体形態のいずれかであり、この場合、半固体、半液体、懸濁物およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態の範囲内に包含される。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、散在、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどの形態に製剤化され得る。このような固体組成物には、典型的には1種類以上の不活性な希釈剤または食用担体が含有される。また、以下の結合剤(カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど);賦形剤(デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど);滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなど);流動促進剤(コロイド状二酸化珪素など);甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど);矯味矯臭剤(ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど);ならびに着色剤のうちの1種類以上を存在させてもよい。
医薬組成物がカプセル剤(例えば、ゼラチンカプセル剤)の形態である場合、それは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有し得る。
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であり得る。該液体は、二つの例として経口投与のため、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素/着色剤およびフレーバー向上剤のうちの1種類以上を含有する。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤のうちの1種類以上が含められ得る。
本発明の液体医薬組成物は、それが液剤、懸濁剤、他の同様の形態のいずれであっても、以下の佐剤:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油(溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドなど)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤(ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど);抗酸化剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど);キレート化剤(エチレンジアミン四酢酸など);緩衝剤(酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など)および張度調整のための剤(塩化ナトリウムまたはデキストロースなど)のうちの1種類以上を含み得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されたものである。
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明の液体医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体は、適切に液剤、乳剤、軟膏またはゲル剤の基剤を構成するものであり得る。基剤は、例えば、以下のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤(水およびアルコールなど)、ならびに乳化剤および安定剤のうちの1種類以上を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物に増粘剤を存在させてもよい。経皮投与が意図される場合、該組成物としては経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。
本発明の医薬組成物は、例えば坐剤(これは直腸内で融解して薬物を放出する)の形態で経直腸投与が意図されるものであってもよい。経直腸投与のための組成物は、油性基剤を適当な非刺激性賦形剤として含有し得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の投薬単位の物理的形状を変更する種々の物質を含んでもよい。例えば、該組成物は、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含んでもよい。コーティング殻を形成する物質は典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、活性成分はゼラチンカプセル剤に内包されてもよい。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する物質を含めてもよい。この能力において作用し得る好適な物質としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなるシステムに及ぶさまざまな系を表すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによる送達、または活性成分を分注する適当なポンプシステムによる送達であり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分(1種類または複数種)を送達するために単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性化因子、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエーロゾル剤を決定し得る。
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、液剤が形成されるように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成を助長するために界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への本発明の化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように該化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、治療有効量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性;該化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活;投与の様式および時間;排出速度;薬物の併用;具体的な障害または状態の重症度;ならびに被験体が受けている治療法に応じて異なる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、1種類以上の他の治療剤の投与と同時、該投与前または該投与後に投与され得る。このような併用療法は、本発明の化合物と1種類以上のさらなる活性剤を含む単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性剤の、それ自体の別々の医薬投薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と該他の活性剤は、患者に、単一の経口投薬組成物(錠剤もしくはカプセル剤など)で一緒に投与されてもよく、各剤が、別々の経口投薬製剤で投与されてもよい。別々の投薬製剤を使用する場合、本発明の化合物および1種類以上のさらなる活性剤は、本質的に同時に(すなわち、同時進行で)投与されてもよく、別々に時差的に(すなわち、逐次)投与されてもよい。併用療法は、これらのあらゆるレジメンを包含していると理解される。
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効量または用量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。次いで、この投薬量を、細胞培養において決定されたIC50を含む循環濃度(circulating concentration)範囲(すなわち、プロテインキナーゼ活性の最大半量の阻害を達成する、試験化合物の濃度)を達成するように、動物モデルにおける使用のために製剤化することができる。次いで、このような情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。
本明細書に記載の化合物の毒性および治療効果を、細胞培養または実験動物の標準的な薬学的手順により、例えば、被験化合物のIC50およびLD50(ともに、本明細書の他のどこかで説明される)を決定することにより決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに使用するためのある範囲の投薬量の製剤化において使用することができる。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて異なり得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して各医師が選択することができる。(例えば、GOODMAN&GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.3,9th ed.,Ed.by Hardman,J.,and Limbard,L.,McGraw-Hill,New York City,1996,p.46を参照のこと)。
投薬量および間隔は、キナーゼ調節効果を維持するのに十分な活性種の血漿濃度をもたらすよう個々に調節することができる。これらの血漿濃度は、最小有効濃度(MEC)と呼ばれる。MECは、各化合物において異なるが、インビトロのデータから推定することができ、例えば、キナーゼの50~90%阻害を達成するために必要な濃度を本明細書に記載のアッセイを使用して確定することができる。MECを達成するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用し、血漿濃度を決定することができる。
投薬間隔も、MEC値を使用して決定することができる。化合物は、上記時間の10~90%、好ましくは30~90%、そしてより好ましくは、50~90%にわたって、MECを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与すべきである。
今のところ、本発明の化合物の治療有効量は、1日当たりおよそ2.5mg/m~1500mg/mの範囲であり得る。さらなる例示的な量は、0.2~1000mg/4回/日、および20~250mg/4回/日の範囲である。
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は、血漿濃度に関連しない可能性があり、当技術分野で公知の他の手順を使用して、正確な投薬量および間隔を決定することができる。
投与される組成物の量は、当然ながら、処置される被験体、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断などに依存する。
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する一つもしくは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス、例えば、FDA承認キットで与えられてよい。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明が添付され得る。パックまたはディスペンサーに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態の、容器に関する通知(この通知は、組成物の形態またはヒトもしくは獣医用投与の形態の政府機関の承認を反映する)が添付され得る。例えば、このような通知は、米国食品医薬品局により承認された、処方薬に対するラベル表示の通知であっても、承認された製品の挿入物の通知であってもよい。適合する医薬担体に配合された本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され得、適切な容器中に入れられ得、そして、指示された状態の処置についてのラベルが貼られ得る。ラベル上で指示される適切な状態は、腫瘍の処置、血管形成の阻害、線維症、糖尿病などの処置を含み得る。
III.がんの処置方法
種々の他の実施形態において、本発明は、上記の構造(I)の化合物のいずれかを、がんの処置を必要とする患者(例えば、哺乳動物)に投与することによるがんの処置方法に関する。他の実施形態において、本開示により、哺乳動物に有効量の上記の構造(I)の化合物のいずれかまたは該化合物を含む医薬を投与することを含む、PKM2の活性化を、それを必要とする哺乳動物において行う方法を提供する。例えば、PKM2の活性化は、肺がんなどのがんを処置するためのものであり得る。また、本発明は、後述する種々の他のがんの処置に対して提供される。
本発明の代表的化合物(実施例1および244)は、FBPと同様の最大活性化レベルを示し(図1Bおよび表1,実施例245)、PEPに対するPKM2の親和性は増大したが(図1C)、ADPに対しては増大しなかった(図1D)。また、四量体型PKM2と結合している代表的化合物(実施例244)の共結晶構造を2.03Å解像度で決定した(図2、簡潔にするため、PKM2二量体(四量体の片方)の結晶のみを示し、化合物対PKM2の単量体が新規の1:1の結合比を示す;提案される水素結合を点線で示す)。理論に拘束されることを望まないが、この結果は、この化合物がFBPの部位に結合しないが、その代わりに、二量体-二量体界面の未知の生理学的に重要なアロステリック部位に結合していることを示す。該化合物はアロステリック部位に二量体一つに対して2分子の占有で結合するようである(図2)が、同じ部位に結合する他のPKM2活性化因子(Boxer MB,Jiang JK,Vander Heiden MG,Shen
M,Skoumbourdis AP,Southall Nら J Med Chem 2010;53:1048-55;Jiang JK,Boxer MB,Vander Heiden MG,Shen M,Skoumbourdis AP,Southall Nら Bioorg Med Chem Lett 2010;20:3387-93;Walsh MJ,Brimacombe KR,Veith H,Bougie JM,Daniel T,Leister Wら Bioorg Med Chem Lett 2011;21:6322-7.)はアロステリック部位に二量体一つに対して1分子の占有で結合した(PDB受託番号:3GQY、3GR4、3H6O、3ME3)。
また、本発明の化合物は、細胞内でのピルビン酸キナーゼを活性化することが決定された。Tyr105における高レベルのホスホ-PKM2が以前に報告されていたので、NCI-H1299およびA549肺腺癌細胞系をこの実験に選択した(Hitosugi
T,Kang S,Vander Heiden MG,Chung TW,Elf S,Lythgoe Kら Sci Signal 2009;2:ra73)。PKM2のTyr105のリン酸化により、該酵素はFBP活性化に対して非感受性になる。しかしながら、本明細書に記載の化合物の特定の実施形態(例えば、実施例1および244)は、ピルビン酸キナーゼ活性を両細胞系において強力に活性化させる(図3Aおよび表2,実施例245)。これらの結果により、該化合物が細胞膜を有効に透過してPKM2を活性化させることが示された。また、これらの結果により、高レベルのp-Tyr105によって本発明のPKM2活性化因子による活性化はブロックされないことが示され、おそらくこれは、先に記載した相違するアロステリック結合機構に起因する。
特定の実施形態において、本発明の化合物はまた、細胞内での四量体の形成の誘導に有用である。これに関して、FLAG-PKM2発現HEK-293細胞を本発明の化合物で処理し、FLAG-PKM2タンパク質を既報のようにして免疫沈降させた(Anastasiou D,Poulogiannis G,Asara JM,Boxer MB,Jiang JK,Shen Mら Science 2011;334:1278-83)。図3Bに示されるように、代表的化合物は、FLAG-PKM2と共免疫沈降した内在性PKM2の量を増大させ、このことは、FLAGタグ化内在性PKM2四量体複合体の増加と整合する。細胞内で代表的化合物によって誘導された四量体は、化合物の洗い流し後のPKM2不活化の低い速度論によって示されるように、比較的安定である(図3C)。
他の実施形態において、本発明の化合物はがん細胞の増殖を阻害する。通常の培地条件下では、PKM2活性化因子は、広範なパネルの接着がん細胞系および懸濁がん細胞系に対して観測可能な増殖効果を及ぼさなかった。しかしながら、A549細胞を非必須アミノ酸なしのBME培地中で増殖させると、代表的化合物によって増殖が、それぞれ210nMおよび89nMのEC50値で阻害された(図4A)。細胞増殖の抑止は培地へのセリン(30μM)の添加によって救済され(図4B)、セリン枯渇によってA459細胞がPKM2活性化に感受性となることが示唆される。
また、6種類の異なる細胞系に対する代表的化合物(実施例1)の効果も決定した(図4C)。これらの細胞系はセリンなしの培地中で、ゆっくりかまたは充分に増殖し、セリンを培地に添加すると、さらなる増殖利益は中程度であったかまたは無かった(データ示さず)。理論に拘束されることを望まないが、これらの細胞系は頑健なデノボセリン生合成を有すると考えられる。図4Cにおいてわかるように、実施例1の化合物は、特定の細胞系の細胞増殖を0.1μMという低いIC50値で阻害することができた。また、肺がん以外のさらなる適応症(乳房、結腸、すい臓、前立腺)に由来する細胞系も調べ、セリン枯渇および代表的化合物での処理の両方に対してさまざまな感受性を有することがわかった(データ示さず)。理論に拘束されることを望まないが、セリンの非存在下でのPKM2活性化因子に対する細胞系の感受性は、通常培地または無セリン培地のいずれにおいてもTyr105におけるPKM2リン酸化と相関し得る可能性がある。
また、本発明の化合物は、皮下A549異種移植片腫瘍モデルにおいても有効性を示す。腹腔内投与した50mg/kgの日用量の代表的化合物により、二つの別々の異種移植片実験で腫瘍増殖が有意に遅くなった(図5Aおよび5B)。遅くなった異種移植片腫瘍の増殖を、PKM2を構成的活性型PKM1で置き換えたPKM2遺伝モデルでの報告(Christofk HR,Vander Heiden MG,Harris MH,Ramanathan A,Gerszten RE,Wei Rら Nature 2008;452:230-3)、またはTyr105におけるリン酸化に起因する不活化に対して耐性の変異型とPKM2を比較したPKM2遺伝モデルでの報告(Hitosugi T,Kang S,Vander Heiden MG,Chung TW,Elf S,Lythgoe Kら Sci Signal 2009;2:ra73)と比較する。本発明者らは、これらの実験が、PKM2の薬理学的活性化によって腫瘍増殖がインビボで遅らせられることの、最初の文書証拠であると考える。重要なことに、代表的化合物を投与されたコホートにおいて有意な体重減少も他の巨視的毒性も観察されず(データ示さず)、オンターゲットまたはオフターゲット毒性効果はわずかであることが示唆される。
理論に拘束されることを望まないが、上記の結果は、デノボセリン生合成が腫瘍増殖に必要とされ、PKM2不活化によって調節されるがんの処置に本発明の化合物の特定の実施形態が有用であることを示す。A549および他の肺がん細胞系を用いたセリン-救済実験により、これらの細胞が増殖するのにセリンの合成が必要であること、および薬理学的PKM2活性化によって解糖流量の増大(これはセリン生合成経路から出発物質を奪う)がもたらされることが示唆される。
上述のように、本発明の化合物および組成物は、PKM2により介在される広範囲の疾患および状態における有用性が見出される。このような疾患は、例として、かつ以下に限定されず、がん、例えば、肺がん、NSCLC(非小細胞肺がん)、燕麦細胞がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、女性生殖器腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫もしくは外陰部の癌腫)、ホジキン病、肝細胞がん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺もしくは副腎のがん)、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん(特に、ホルモン不応性)、慢性もしくは急性白血病、幼年期の充実性腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん(例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫)、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物(例えば、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマもしくは下垂体腺種)、バレット食道(前癌性症候群)、新生物皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症および良性前立腺肥大症、糖尿病網膜症、網膜虚血、および網膜血管新生などの糖尿病関連疾患、肝硬変、血管新生、アテローム性動脈硬化などの心血管疾患、自己免疫疾患および腎疾患などの免疫疾患などを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物を、血液学的悪性腫瘍などのがんを処置する方法において使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物を、急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法において使用することができる。他の方法として、膀胱がんの処置または前立腺がんの処置が挙げられる。
本発明の化合物(すなわち、構造(I)の化合物)を、1種もしくは複数種の他の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物の投薬量を、任意の薬物間反応(drug-drug reaction)に対して調節することができる。一実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトサール(イリノテカン)、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、抗血管新生剤、例えば、MMP-2、MMP-9およびCOX-2阻害剤、抗アンドロゲン物質、白金配位錯体(シスプラチンなど)、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン、副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、例えば、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニソン)、黄体ホルモン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール)、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン、アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン、およびアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、ならびにアロマシン(エキセメスタン)からなる群から選択される。
併用して上記の方法が行われ得るアルキル化剤の例として、フルオロウラシル(5-FU)のみ、またはさらにロイコボリンとの併用、他のピリミジン類似体、例えば、UFT、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン(慢性顆粒性白血病の処置に使用)、インプロスルファンおよびピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパおよびウレデパ、エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン、およびナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル(慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の処置に使用)、シクロホスファミド(ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に使用)、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン(novembrichin)、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード(原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の処置に使用)、およびトリアジン、例えば、ダカルバジン(軟組織肉腫の処置に使用)を含むが、それらに限定されない。
併用して上記の方法が行われ得る抗代謝化学療法剤の例として、葉酸類似体、例えば、メトトレキサート(急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌および骨肉腫の処置に使用)およびプテロプテリン、ならびにプリン類似体、例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン(急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病の処置において有用である)を含むが、それらに限定されない。
併用して上記の方法が行われ得る天然生成物系化学療法剤の例として、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン(乳がんおよび精巣がんの処置に使用)、ビンクリスチンおよびビンデシン、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド(ともに、精巣がんおよびカポジ肉腫の処置に使用)、抗生化学療法剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン(胃がん、子宮頸がん、結腸がん、乳がん、膀胱がんおよび膵臓がんの処置に使用)、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン(皮膚がん、食道がんおよび尿路がんの処置に使用)、ならびに酵素化学療法剤、例えば、L-アスパラギナーゼを含むが、それらに限定されない。
有用なCOX-II阻害剤の例として、バイオックス、セレブレックス(セレコキシブ)、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、およびCox189が挙げられる。
有用なマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO96/33172号(1996年10月24日公開)、WO96/27583号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697号(1998年2月26日公開)、WO98/03516号(1998年1月29日公開)、WO98/34918号(1998年8月13日公開)、WO98/34915号(1998年8月13日公開)、WO98/33768号(1998年8月6日公開)、WO98/30566号(1998年7月16日公開)、欧州特許出願第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許出願第931788号(1999年7月28日公開)、WO90/05719号(1990年5月31日公開)、WO99/52910号(1999年10月21日公開)、WO99/52889号(1999年10月21日公開)、WO99/29667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国特許第5863949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5861510号(1999年1月19日発行)、および欧州特許出願第780386号(1997年6月25日公開)(これらはいずれも、参考としてそれらの全体が本明細書に援用される)に記載される。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどないか、またはないものである。より好ましいものは、他のマトリクスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13)に対してMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。
本発明において有用なMMP阻害剤のいくつかの具体的な実施例は、AG-3340、RO32-3555、およびRS13-0830、ならびに、3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸、3-エキソ-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド、(2R,3R)1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド、4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸、4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、(R)3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド、(2R,3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド、3-[[(4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸、3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸、3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド、3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド、および(R)3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である。
他の抗血管新生剤、他のCOX-II阻害剤および他のMMP阻害剤も、本発明において使用することができる。
本発明の化合物も、シグナル伝達阻害剤、例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)応答を阻害することができる作用物質、例えば、EGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子、VEGF(血管内皮成長因子)阻害剤、およびerbB2受容体阻害剤、例えば、有機分子またはerbB2受容体に結合する抗体、例えばHERCEPTIN(Genentech,Inc.,South San Francisco,CA)とともに使用することができる。EGFR阻害剤は、例えば、WO95/19970号(1995年7月27日公開)、WO98/14451号(1998年4月9日公開)、WO98/02434号(1998年1月22日公開)、および米国特許第5,747,498号(1998年5月5日発行)に記載されており、このような物質を本明細書に記載のように、本発明において使用することができる。
EGFR-阻害作用物質は、モノクローナル抗体C225および抗EGFR22Mab(ImClone Systems,Inc.,New York,NY)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.,Annandale,NJ)、およびOLX-103(Merck&Co.,Whitehouse Station,NJ)、ならびにEGF融合毒素(Seragen Inc.,Hopkinton,MA)を含むが、それらに限定されない。
これらの、および他のEGFR阻害作用物質を、本発明において使用することができる。VEGF阻害剤、例えば、SU-5416およびSU-6668(Sugen Inc.,South San Francisco,CA)も、本発明の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば、WO01/60814A3号(2001年8月23日公開)、WO99/24440号(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797号(1999年5月3日出願)、WO95/21613号(1995年8月17日公開)、WO99/61422号(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、WO01/60814号、WO98/50356号(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、WO99/10349号(1999年3月4日公開)、WO97/32856号(1997年9月12日公開)、WO97/22596号(1997年6月26日公開)、WO98/54093号(1998年12月3日公開)、WO98/02438号(1998年1月22日公開)、WO99/16755号(1999年4月8日公開)、およびWO98/02437号(1998年1月22日公開)(これらはいずれも、その全体が参考として本明細書に援用される)に記載される。本発明において有用ないくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc.,Kirkland,WA)、Genentech, Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体、およびRibozyme(Boulder, CO)とChiron(Emeryville,CA)の合成リボザイムであるアンジオザイムである。これらの、および他のVEGF阻害剤を、本明細書に記載のように本発明に使用することができる。pErbB2受容体阻害剤、例えば、GW-282974(Glaxo Wellcome plc)およびモノクローナル抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.,The Woodlands,TX)ならびに2B-1(Chiron)をさらに、発明の化合物、例えば、WO98/02434号(1998年1月22日公開)、WO99/35146号(1999年7月15日公開)、WO99/35132号(1999年7月15日公開)、WO98/02437号(1998年1月22日公開)、WO97/13760号(1997年4月17日公開)、WO95/19970号(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)、および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)(これらはいずれも、これによって、その全体が参考として本明細書に援用される)に示されるものと組み合わせることができる。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤も米国特許第6,284,764号(2001年9月4日発行)(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)に記載される。上記のPCT出願、米国特許および米国特許仮出願に記載のerbB2受容体阻害剤化合物および物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明に従って、発明の化合物と併用することができる。
発明の化合物はまた、抗腫瘍免疫応答を増強させることが可能な作用物質、例えば、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体、およびCTLA4を遮断することが可能な他の作用物質、ならびに、抗増殖剤、例えば、他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、例えば、米国特許第6,258,824B1号の「Background」の節に引用された参照文献に記載のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤を含むがそれらに限定されない、がんの処置において有用な他の作用物質と併用することができる。
上記の方法はまた、放射線治療と組み合わせて行われ得、この場合、放射線療法と組み合わせる発明の化合物の量は、上記疾患の処置に有効な量である。
放射線療法を施す技術は、当技術分野において知られており、これらの技術を、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における、本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
以下の実施例は限定でなく例示目的で示す。
実施例
実施例1
N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000090
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g,3.57mmol)とシクロブチルメタンアミン塩酸塩(0.304g,3.57mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液に、MgSO(1.29g,10.71mmol)とNaCO(0.78g,7.14mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.16g,3.57mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.7g,3.35mmol,94%収率)の化合物4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノールを得た。
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.1g,0.555mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノール(0.116g,0.555mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.160g,0.833mmol)、HOAt(0.133g,0.833mmol)および4-メチルモルホリン(0.168g,1.666mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.050g,0.135mmol,24%収率)の化合物N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDCl/400 MHz):7.10(m,1H),6.80(m,1H),6.59(d,J = 8.4 Hz,1H),6.52(d,J = 12.0 Hz,1H),4.69(s,2H),3.50(s,2H),2.65(m,1H),2.00-1.58(m,6H).MS(ES,m/z):372.1(M+1,100.0)。
実施例2
3-シアノ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-シアノ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.729mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノール(0.153g,0.729mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.210g,1.094mmol)、HOBt(0.148g,1.094mmol)およびDIPEA(0.283g,2.188mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.026g,0.079mmol,11%収率)の化合物3-シアノ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.05(m,2H),6.54(m,2H),4.68(m,2H),3.67(m,1H),3.46(m,1H),2.67(m,1H),2.01-1.62(m,6H).MS(ES,m/z):328.9(M+1,100.0).
実施例2~28、245および246の化合物は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
実施例3
3-アミノ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.787mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノール(0.165g,0.787mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.226g,1.180mmol)、HOAt(0.159g,1.18mmol)および4-メチルモルホリン(0.040g,0.126mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって分離し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.040g,0.126mmol,16%収率)の化合物3-アミノ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.08(m,1H),6.54(m,2H),5.70(m,1H),4.63(m,2H),3.64(m,1H),3.56(m,1H),2.64(m,1H),2.01-1.58(m,6H).MS(ES,m/z):319.0(M+1,100.0).
実施例4
3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.524mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノール(0.099g,0.524mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.151g,0.785mmol)、HOAt(0.106g,0.785mmol)および4-メチルモルホリン(0.159g,1.571mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.065g,0.179mmol,34%収率)の化合物3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.34(m,5H),6.60(s,1H),5.60(m,1H),4.80(m,1H),3.40(m,2H),2.40(m,1H),2.01-1.58(m,6H).MS(ES,m/z):361.9(M+1,100.0).
実施例5
3-トリフルオロメチル-N-(シクロブチルメチル)-N-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.524mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェノール(0.099g,0.524mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.151g,0.785mmol)、HOAt(0.106g,0.785mmol)および4-メチルモルホリン(0.159g,1.571mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.065g,0.179mmol,34%収率)の化合物3-トリフルオロメチル-N-(シクロブチルメチル)-N-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.40(m,5H),6.80(s,1H),5.48(m,2H),3.50(m,2H),2.34(m,1H),2.01-1.58(m,6H).MS(ES,m/z):352.0(M+1,100.0).
実施例6
N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000091
1H-インドール-4-カルボアルデヒド(1.5g,10.33mmol)とシクロブチルメタンアミン塩酸塩(1.26g,10.33mmol)を含む塩化メチレン(10mL)の溶液に、MgSO(3.73g,31.0mmol)とNaCO(2.19g,10.33mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.39g,10.33mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、30mLの塩化メチレンで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を20mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を20mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(1.8g,8.40mmol,81%収率)の化合物N-((1H-インドール(indo)-4-イル)メチル)-1-シクロブチルメタンアミンを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.30(d,J = 8.0 Hz,1H),7.24(d,J = 3.2 Hz,1H),7.07(t,J = 8.0 Hz,1H),6.96(d,J = 6.8 Hz,1H),6.52(m,1H),3.99(s,2H),2.54(d,J = 7.6 Hz、2H),2.50(m,1H),2.10(m,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H).MS(ES,m/z):215.0(M+1,100.0).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.1g,0.555mmol)とN-((1H-インド-4-イル)メチル)-1-シクロブチルメタンアミン(0.119g,0.555mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.160g,0.833mmol)、HOAt(0.133g,0.833mmol)および4-メチルモルホリン(0.168g,1.666mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.160g,0.425mmol,77%収率)の化合物N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDCl/400 MHz;安定なアミド回転異性体がNMRによって観察された):7.35(m,1H),7.24(br,1H),7.10(m,1H),6.97(m,0.5H),6.84(m,1H),6.60(m,0.5H),6.50(m,0.5H),6.39(m,0.5H),5.05(s,2H),3.60(s,1H),3.34(s,1H),2.74(m,1H),2.50-1.55(m,6H).MS(ES,m/z):377.0(M+1,100.0).
実施例7
3-トリフルオロメチル-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.055g,0.403mmol)と7-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(0.10g,0.403mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.116g,0.604mmol)、HOAt(0.082g,0.604mmol)および4-メチルモルホリン(0.122g,1.208mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.060g,0.163mmol,41%収率)の化合物3-トリフルオロメチル-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.31(m,1H),7.04(m,3H),5.04(m,1H),5.04(m,1H),3.70(m,1H),3.50(m,1H),2.56(m,1H),2.00-1.56(m,6H).MS(ES,m/z):368.0(M+1,100.0).
実施例8
3-シアノ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-シアノ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.055g,0.403mmol)と7-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(0.10g,0.403mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.116g,0.604mmol)、HOAt(0.082g,0.604mmol)および4-メチルモルホリン(0.122g,1.208mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.060g,0.163mmol,41%収率)の化合物3-シアノ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.31(m,1H),7.04(m,3H),5.04(m,1H),5.04(m,1H),3.70(m,1H),3.50(m,1H),2.56(m,1H),2.00-1.56(m,6H).MS(ES,m/z):368.0(M+1,100.0).
実施例9
3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000092
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-カルボアルデヒド(0.4g,2.32mmol)とシクロブチルメタンアミン塩酸塩(0.190g,2.32mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液に、MgSO(0.81g,6.70mmol)とNaCO(0.47g,4.46mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.084g,2.23mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.45g,1.812mmol,81%収率)の化合物7-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを得た。
3-クロロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.1g,0.682mmol)と7-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(0.169g,0.682mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.196g,1.024mmol)、HOAt(0.138g,1.024mmol)および4-メチルモルホリン(0.207g,2.047mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.045g,0.119mmol,16%収率)の化合物3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.30(m,1H),7.10(m,2H),6.50(m,1H),4.77(m,2H),3.53(m,2H),2.66(m,1H),2.00-1.59(m,6H).MS(ES,m/z):377.0(M+1,100.0).
実施例10
3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.077g,0.403mmol)と7-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(0.10g,0.403mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.116g,0.604mmol)、HOAt(0.082g,0.604mmol)および4-メチルモルホリン(0.122g,1.208mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.020g,0.047mmol,12%収率)の化合物3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD /400 MHz):7.30(m,1H),7.06(m,2H),6.50(m,1H),4.77(m,2H),3.53(m,2H),2.66(m,1H),2.00-1.59(m,6H).MS(ES,m/z):420.9(M+1,100.0).
実施例11
N-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-ブロモ-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000093
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.226g,1.611mmol)と3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.300g,1.611mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.582g,4.83mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.061g,1.611mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.399g,1.29mmol,80%収率)の化合物3-(((2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.038g,0.161mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.050g,0.161mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.037g,0.193mmol)、HOAt(0.022g,0.161mmol)および4-メチルモルホリン(0.081g,0.81mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
3-((3-ブロモ-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.02g,0.041mmol)のDCM(2mL)溶液にEtSiH(0.5mL)とTFA(0.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣(residu)を30mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCOで洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.010g,0.026mmol,63%収率)の化合物N-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-ブロモ-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.06(m,1H),6.60(m,3H),4.80(m,2H),4.00(m,4H),3.75(m,2H),3.10(m,1H).MS(ES,m/z):382.9(M+1,100.0).
実施例14
4-((N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 0007128331000094
4-ホルミルインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,2.02mmol)とシクロブチルメタンアミン塩酸塩(0.172g,2.02mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液に、MgSO(0.730g,6.07mmol)とNaCO(0.43g,4.04mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.076g,2.02mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.4g,1.26mmol,63%収率)の化合物4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.12(m,2H),6.92(m,1H),3.96(m,2H),3.64(s,2H),2.50(m,1H),2.20(m,2H),1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.55(s,9H).MS(ES,m/z):317.0(M+1,100.0).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.06g,0.333mmol)と4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.105g,0.333mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、EDCI(0.096g,0.500mmol)、HOAt(0.068g,0.500mmol)および4-メチルモルホリン(0.101g,1.00mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、20mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.080g,0.167mmol,50%収率)の化合物4-((N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.22(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,1H),6.67(m,0.5H),6.41(m,0.5H),4.68(m,2H),4.00(m,2H),3.55(m,2H),3.00(m,2H),2.65(m,1H),2.03-1.70(m,6H),1.55(s,9H).MS(ES,m/z):479.1(M+1,100.0).
4-((N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.1g,0.555mmol)のDCM(2mL)溶液にEtSiH(0.5mL)とTFA(0.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を30mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCOで洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.030g,0.079mmol,95%収率)の化合物N-(シクロブチルメチル)-N-(インドリン-4-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.37(m,2H),6.95(m,1H),6.55(m,1H),4.60(m,2H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.30(m,2H),2.70(m,1H),2.03-1.50(m,6H).MS(ES,m/z):379.0(M+1,100.0).
実施例47
N-(2-フルオロベンジル)-N-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000095
2-フルオロベンズアルデヒド(0.077g,0.619mmol)とトランス-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.08g,0.619mmol)を含む塩化メチレン(5mL)溶液にMgSO(0.224g,1.858mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.023g,0.619mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.112g,0.620mmol)とN-(2-フルオロベンジル)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.147g,0.620mmol)を含むACN(5mL)溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.207g,0.651mmol)とTEA(0.501g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物(0.032g,0.079mmol,13%収率)を得た。H-NMR(CDOD/400 MHz):7.33(m,2H),7.12(m,2H),6.90(m,1H),4.81(m,2H),4.20(m,1H),3.14(m,1H),2.09(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,2H),1.21(m,2H).MS(ES,m/z):400.4(M+1,100.0).
実施例29~46、48~53、55および56の化合物を実施例47に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例54
(3-((N-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
Figure 0007128331000096
(3-ホルミルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.137g,0.619mmol)とトランス-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.08g,0.619mmol)を含む塩化メチレン(5mL)溶液にMgSO(0.224g,1.858mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.023g,0.619mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.111g,0.619mmol)と(3-(((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.207g,0.619mmol)を含むACN(5mL)溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.207g,0.650mmol)とTEA(0.500g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。精製せずに、残渣をDCM(2mL)に溶解させ、TFA(0.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を30mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCOで洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。分取HPLC精製により、純粋な生成物(3-((N-((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.030g,0.076mmol,12%収率)を得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.45(m,1H),7.27(m,3H),6.80(m,1H),4.80(m,2H),4.22(m,1H),3.25(s,3H),3.05(m,1H),2.05(m,2H),1.84(m,2H),1.66(m,2H),1.20(m,2H).).MS(ES,m/z):397.5(M+1,100.0).
実施例57、77、95および97の化合物を実施例54に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例59
N-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000097
2-フルオロベンズアルデヒド(0.134g,1.080mmol)と2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタンアミン(0.2g,1.080mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.390g,3.24mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.041g,1.080mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.194g,1.080mmol)とN-(2-フルオロベンジル)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタンアミン(0.317g,1.080mmol)を含むACN(5mL)の溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.361g,1.134mmol)とTEA(0.873g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物(0.160g,0.351mmol,33%収率)を得た。H-NMR(CDCN/400 MHz):7.35(m,2H),7.16(m,2H),6.80(m,1H),4.77(m,2H),3.85(m,4H),3.52(m,2H),2.30(m,2H),1.62(m,5H),1.17(m,4H).MS(ES,m/z):456.5(M+1,100.0).
実施例60
N-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000098
N-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.492g,1.080mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(0.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を30mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCOで洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から15%までのメタノールを含む塩化メチレンで溶出)、(0.200g,0.486mmol,45%収率)の化合物N-(2-フルオロベンジル)-N-(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDCl/400 MHz):7.35(m,1H),7.18(m,3H),6.70(m,1H),4.87(m,2H),3.59(m,2H),2.28(m,4H),2.04(m,2H),1.70(m,3H),1.44(m,2H).MS(ES,m/z):412.5(M+1,100.0).
実施例62
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000099
2-クロロ(choro)ベンズアルデヒド(0.086g,0.613mmol)と3-(2-アミノエチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(0.10g,0.613mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.221g,1.838mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.023g,0.613mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.110g,0.613mmol)と3-(2-((2-クロロベンジル)アミノ)エチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(0.176g,0.613mmol)を含むACN(5mL)の溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.205g,0.644mmol)およびTEA(0.495g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.040g,0.087mmol,14%収率)を得た。
H-NMR(DMSO-d/400 MHz):7.46(m,1H),7.35(m,3H),6.85(m,1H),4.91(m,2H),3.60(m,2H),3.10(m,2H),2.72(m,1H),2.41(m,2H),1.85(m,2H).MS(ES,m/z):450.4(M+1,100.0).
実施例55、56、61、63~72、76、88~90、92、93、100および111の化合物を実施例62に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例73
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000100
2-クロロベンズアルデヒド(0.194g,1.377mmol)と2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンアミン(0.20g,1.377mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.497g,4.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.052g,1.377mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.248g,1.377mmol)とN-(2-クロロベンジル)-2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンアミン(0.372g,1.377mmol)を含むACN(5mL)の溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.460g,1.466mmol)とTEA(0.495g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.060g,0.139mmol,10%収率)を得た。
H-NMR(アセトン-d/400 MHz):7.41(m,4H),6.80(m,1H),4.95(d,2H),3.61(d,2H),2.60(m,4H),1.99(m,1H),1.61(m,2H),1.30(m,4H).MS(ES,m/z):432.4(M+1,100.0).
実施例79、80、82、84、86の化合物を実施例73に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例74
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000101
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.015g,0.035mmol)のACN(1mL)溶液にt-BuOOH(3.13mg,0.035mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの飽和Na水溶液で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.010g,0.022mmol,64%収率)を得た。
H-NMR(アセトン-d/400 MHz):7.41(m,4H),6.90(m,1H),4.95(d,2H),3.61(d,2H),3.16(m,2H),2.81(m,1H),2.53(m,2H),2.08(m,2H),1.73(m,4H).MS(ES,m/z):448.4(M+1,100.0).
実施例75
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000102
N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.015g,0.035mmol)のACN(1mL)溶液に、H(1.18mg,0.035mmol)とモリブデン酸アンモニウム(NHMoO(0.1当量,1.0mg)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの飽和Na水溶液で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.012g,0.026mmol,75%収率)を得た。
H-NMR(CDCN/400 MHz):7.47(m,1H),7.32(m,3H),6.90(m,1H),4.85(m,2H),3.49(m,2H),2.90(m,4H),2.25(m,2H),2.05(m,1H),1.61(m,4H).MS(ES,m/z):464.4(M+1,100.0).
実施例78、81、83、85、87の化合物を実施例75に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例91
N-(2-アミノ-6-フルオロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000103
(3-フルオロ-2-ホルミルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.132g,0.551mmol)と2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンアミン(0.08g,0.551mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.199g,1.65mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.021g,0.551mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.099g,0.551mmol)と(3-フルオロ-2-(((2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.203g,0.551mmol)を含むACN(5mL)溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.184g,0.579mmol)とTEA(0.445g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物(3-フルオロ-2-((N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.080g,0.151mmol,27%収率)を得た。
(3-フルオロ-2-((N-(2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.080g,0.151mmol)のACN(1mL)溶液に、H(0.256g,7.54mmol)とモリブデン酸アンモニウム(NHMoO(0.1当量,19mg)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの飽和Na水溶液で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物(2-((N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.060g,0.107mmol,71%収率)を得た。
(2-((N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.050g,0.089mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(0.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を30mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCOで洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し(0.035g,0.076mmol,85%収率)の化合物N-(2-アミノ-6-フルオロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):7.09(m,1H),6.90(m,1H),6.52(m,1H),6.41(m,1H),4.84(m,2H),3.50(m,4H),2.80(m,5H),1.55(m,4H).MS(ES,m/z):463.4(M+1,100.0).
実施例97の化合物を実施例91に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例94
N-(2-クロロ-3-ニトロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000104
2-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド(0.171g,0.919mmol)と3-(2-アミノエチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(0.150g,0.919mmol)を含む塩化メチレン(5mL)の溶液にMgSO(0.332g,2.76mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaBH(0.035g,0.919mmol)を添加し、さらに16時間撹拌した。これをメタノールでクエンチし、20mLの塩化メチレンで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層を15mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-トリフルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.165g,0.919mmol)と3-(2-((2-クロロ-3-ニトロベンジル)アミノ)エチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(0.306g,0.919mmol)を含むACN(5mL)溶液に、T3P(プロピルホスホン酸無水物溶液,酢酸エチル中50wt%)(0.307g,0.965mmol)とTEA(0.743g)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1日撹拌した。得られた反応混合物を30mLのDCMで希釈し、10mLの水で洗浄した。DCM相をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC精製により、純粋な生成物N-(2-クロロ-3-ニトロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.150g,0.303mmol,33%収率)を得た。
H-NMR(アセトン-d/400 MHz):8.94(m,1H),7.90(m,1H),7.05(m,1H),5.10(m,2H),3.75(m,2H),3.20(m,2H),2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.40(m,2H),1.80(m,3H).MS(ES,m/z):423.6(M+1,100.0).
実施例96
N-(3-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007128331000105
N-(2-クロロ-3-ニトロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.050g,0.101mmol)のエタノール(50mL)溶液を、1.0mL/分の速度でH-キューブ中を通過させた。触媒はラネー(Rany)ニッケルとした。水素圧は50Psiとし、温度は50℃とした。混合有機溶液を濃縮し、分取HPLCによって精製し、(0.038g,0.082mmol,81%収率)の化合物N-(3-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得た。
H-NMR(CDCN/400 MHz):7.06(m,1H),6.80(m,1H),6.56(m,1H),6.47(m,1H),4.77(m,2H),3.50(m,2H),3.10(m,2H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),2.30(m,2H),1.80(m,3H).MS(ES,m/z):465.4(M+1,100.0).
実施例58の化合物を実施例96に記載の手法と同様の手法で調製した。
実施例113~115は、水可溶化基に対する結合点としてフェノールを用いた例示的なプロドラッグアプローチを示す。
実施例113
リン酸二水素4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニルの合成
Figure 0007128331000106
3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.060g,0.178mmol)の溶液に、ジエチルシアノジイソプロピルホスホルアミダイト(0.048g,0.178mmol,1.0当量)と、1H-テトラゾールの乾燥アセトニトリル(0.037g,0.533mmol,3当量)溶液とを添加した。3時間後、溶液を-20℃まで冷却し、70%水性tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.016g,0.095mmol,1当量)を添加した。10分後、10%Na水溶液(2mL)を-20℃で添加した。続いて、混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン(6mL×2)で抽出し、再度、水性10%Na(3mL×2)で洗浄した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、クロマトグラフィー精製(酢酸エチル/ヘキサン,0から15%)により純粋な生成物ホスフェート(0.050g,0.095mmol,54%収率)を得た。
4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニルビス(2-シアノエチル)ホスフェート(0.020g,0.038mmol)を含む1mLのACNの溶液に、0.5mLのTEAと0.5mLのTFBSAを添加した。24時間後、反応混合物を濃縮した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。分取HPLC精製(水/ACN,10から100%まで,15分;100%,5分)により純粋な生成物4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル二水素(0.010g,0.024mmol)が得られる。
H-NMR(CDOD/400 MHz):δ 7.30(m,1H),7.02(m,2H),6.95(m,1H),4.78(m,2H),3.57(m,2H),2.65(m,1H),2.02(m,2H),1.78(m,4H).MS(ES,m/z):(M+H):418.0.
実施例114
リン酸二水素(4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェノキシ)メチル
Figure 0007128331000107
DMF中の3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(0.060g,0.178mmol)、水素化ナトリウム(11mg,0.444mmol)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(0.030g,0.037mmol)の混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物に、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート(0.054g,0.207mmol)を含む1mLのDMFの溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50mLのDCM中に入れ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0から8%までのメタノール/DCM)によって精製し、ホスフェート(0.040g,0.071mmol,48%収率)を無色の液状物として得た。
ジ-tert-ブチル((4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)ホスフェート(0.030g,0.054mmol)を含む1mLのACNの溶液に、0.5mLのTFAと0.5mLのEtSiHを添加した。24時間後、反応混合物を濃縮した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。分取HPLC精製(水/ACN,10から100%まで,15分;100%,5分)により純粋な生成物リン酸二水素(4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェノキシ)メチル(0.010g,0.022mmol,42%収率)が得られる。
H-NMR(CDOD/400 MHz):δ 7.20(m,1H),6.95(m,2H),6.55(m,1H),5.60(d,2H),4.70(m,2H),3.57(m,2H),2.60(m,1H),2.02-1.80(m,6H).MS(ES,m/z):(M+H):448.0.
実施例115
(S)-2-アミノ-2-メチルブタン酸4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル
Figure 0007128331000108
4-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(0.040g,0.118mmol)を含む3mLの酢酸エチルの溶液に、Boc-イソ-バリン(0.026g,0.118mmol)、DCC(0.037g,0.178mmol)および0.5mLのピリジンを添加した。反応混合物を室温で一晩添加した。すべての溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製した(0から30%までのメタノール/DCM)(S)-2-(Boc-アミノ)-2-メチルブタン酸4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニルを得た(0.030g,0.056mmol,47%収率)。
(S)-2-(Boc-アミノ)-2-メチルブタン酸4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル(0.020g,0.037mmol)を含む2mLのACNの溶液に0.5mLのEtSiHおよび0.5mlのTFAを添加し、次いで、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルでのクロマトグラフィー(0から40%までのメタノールを含むDCMを使用)により粗製生成物を得た。次いで、この粗製生成物を分取HPLC(水/ACN,5から100%まで,15分、次いで100%,5分)によってもう1回精製し、純粋な生成物(S)-2-アミノ-2-メチルブタン酸4-((3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)メチル)-3-フルオロフェニル(0.010g,0.023mmol,62%収率)を得た。
H-NMR(CDOD/400 MHz):δ 7.34(m,1H),7.05(m,2H),6.55(m,1H),4.95(d,2H),3.60(m,2H),2.80(m,1H),2.05(m,1H),2.00(m,5H),1.80(m,5H),1.00(t,3H).MS(ES,m/z):(M+H):437.1.
実施例116~243
還元的アミノ化およびアミドの形成は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて行った。
実施例116,3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例119,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例120,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例121,3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-((3-((メチルアミノ)メチル)-1H-インドール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例123,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例124,N-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例125,N-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例126,N-((5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例127,N-(2-クロロベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例128,N-((3-クロロピリジン-4-イル)メチル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例129,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-シクロプロピル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例130,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例131,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例132,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例133,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(2-アミノエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例134,N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例136,N-(3-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例137,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例138,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例139,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例140,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(2-シクロプロピルエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例141,N-(3-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例142,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例143,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例144,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例145,N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例146,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-((イソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例147,N-(シクロブチルメチル)-3-(トリフルオロメチル)-N-((5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例148,N-(2-フルオロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例149,N-(2-フルオロベンジル)-N-(2-シクロプロピルエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例150,N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例151,N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例152,N-(2-フルオロベンジル)-N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例153,N-(2-フルオロベンジル)-N-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例154,N-(3-アミノベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例155,N-(2-フルオロベンジル)-N-(2-(エチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例156,N-(2-(ジプロピルアミノ)エチル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例157,N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例158,N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例159,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例160,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例161,N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例162,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例163,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例164,N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例165,N-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例166,N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例167,N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例168,N-(2,5-ジクロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例169,N-(2,6-ジクロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例170,N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例171,N-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例172,N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例173,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例174,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例175,N-(2-クロロベンジル)-3-ブロモ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例176,N-(2-クロロベンジル)-3-クロロ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例177,N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例178,N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例179,N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例180,N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例181,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例182,N-(2-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例183,N-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例184,N-(2-イソプロピルベンジル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例185,N-(2-クロロベンジル)-N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例186,N-(2-クロロベンジル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例187,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例188,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例189,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例190,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例191,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例192,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(2-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例193,N-(2-クロロベンジル)-3-クロロ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例194,N-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例195,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例196,N-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例197,N-(2-フルオロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例198,N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例199,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(4-エチルピペリジン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例200,N-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例201,N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例202,N-(5-アミノ-2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(2-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例203,N-(2-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(2-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例204,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(エチル-イソプロピルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例205,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例206,N-((3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例207,N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例208,N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例209,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(エチル-プロピルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例210,N-(2-クロロ-3-ニトロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例211,N-(2-クロロ-6-ニトロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例212,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例213,N-(3-アミノ-2-クロロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例214,N-(5-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例215,N-(5-アミノ-2-メトキシベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例216,N-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例217,N-(3-アミノ-2-メトキシベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例218,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-N-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例219,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例220,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例221,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例222,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例223,N-(2-クロロ-6-アミノベンジル)-N-(2-(エチル-プロピルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例224,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-N-(2-(4-ジオキソチオモルホリノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例225,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例226,N-(2-クロロベンジル)-N-(3-アミノシクロブチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例227,N-(2-クロロベンジル)-N-((アゼチジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例228,N-(2-クロロベンジル)-N-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例229,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例230,N-(2-クロロベンジル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例231,N-(2-クロロベンジル)-N-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例232,N-(2-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-((ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例233,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-N-((アゼチジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例234,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例235,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例236,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例237,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例238,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例239,N-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド’。
実施例240,N-(2-フルオロ-6-アミノベンジル)-N-(2-(エチル-プロピルアミノ)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例241,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例242,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)-N-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例243,N-(2-アミノ-6-クロロベンジル)-N-(2-(4-フルオロアゼパン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例244,N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
実施例117
3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((3-フルオロピリジン-N-オキシド-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 0007128331000109
3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(46mg,0.143mmol)をDCM(1.5mL)に溶解させ、0Cまで冷却した。別のバイアル内で、MCPBA(30mg,0.135mmol)をDCM(1mL)に溶解させ、0Cまで冷却した。MCPBA溶液を、反応体1を含む溶液に滴下し、得られた溶液を1時間撹拌した。次いで、反応混合物を1N NaOH(2mL)で3回洗浄し、溶媒を減圧除去した。次いで、生成物を順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH,0→10%)によって精製した。所望の生成物の純度はまだ低過ぎたので、生成物を半分取HPLC(ACN/水+0.05%TFA)によって再精製し、生成物を99%より高い純度で得た。
実施例118
3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-N-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-インドール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
Figure 0007128331000110
ジメチルアミン(2モル濃度の109μL,0.218mmol)のAcOH(1mL)溶液にホルムアルデヒド(38%水溶液の7.91μL,0.109mmol)を添加した。15分間撹拌した後、N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-3-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(34mg,0.099mmol)の酢酸(1mL)溶液を添加した。反応液を75℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(3mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液(3mL)で2回および水(2mL)で1回洗浄した。次いで、有機層を真空でストリッピングし、生成物を順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH,0→20%)によって精製した。生成物の単離後、純度は充分に高くなかったので、これを半分取HPLC(ACN/水+0.05%TFA)によって再精製し、所望の生成物を97%の純度で得た。
実施例135
N-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N’-シクロブチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド。
Figure 0007128331000111
メタノール中の1H-インドール-4-カルボアルデヒド(296mg,2.039mmol)、シクロブチルヒドラジン、HCl(250mg,2.039mmol)、炭酸ナトリウムおよびMgSO4(491mg,4.08mmol)の混合物を一晩撹拌した。次いで、固形物を濾過(filtrated)によって除去し、得られた溶液をIPAで希釈した。次いで、得られたヒドラゾンを、H-キューブ連続フロー水素化装置(75バール 55C,Pd/C触媒カートリッジを有する,0.8mL/分)を用いた水素化によって還元した。還元後、得られたヒドラジンをトリフルオロメチルピラゾールと標準的な仕方でカップリングさせ、実施例135を副生成物として得、これを逆相クロマトグラフィーによって単離した。
実施例193
N-(2-クロロベンジル)-3-クロロ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド。
アミドカップリングによる実施例193の合成のための3-クロロ-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の調製を以下に示す。
Figure 0007128331000112
3-クロロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(200mg,1.37mmol)をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させた後、Selectfluor II(550mg,1.55mmol)と酢酸(500g,8.33mmol)を添加した。混合物を、温度を100Cに維持しながら2時間、マイクロ波照射に供した。さらに550mgのSelectfluor IIを添加し、反応物をマイクロ波に戻し、このときは温度を100Cで1時間維持した。反応混合物を3mLのEtOAcで希釈し、次いで水(5mL)で3回洗浄した。溶媒を真空でストリッピングし、3-クロロ-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を半分取HPLC(ACN/水+0.05%TFA)によって単離した。
実施例206
Figure 0007128331000113
1H-インドール-4-カルボアルデヒド(2.26g,15.5mmol)をアセトニトリル(20mL)に添加した後、酢酸(2.25mL,39mmol)を添加した。反応混合物を0Cまで冷却し、Selectfluor(2.5g,17.1mmol)を分割して15分間にわたって添加した。反応液を3時間熟成させ、次いで15mLのEtOAcで希釈し、水(25mL)で3回洗浄した。次いで、有機液を真空でストリッピングし、粗製生成物を順相 MPLC(100%DCM)によって精製した。
実施例238
Figure 0007128331000114
4-フルオロピペリジンHCl(801mg,5.74mmol)をグリコロニトリル(52%水溶液の647μL,6.31mmol)の撹拌水溶液に5℃で滴下した。炭酸ナトリウム(912mg,8.60mmol)を添加し、溶液を70℃で1.5時間撹拌した。この溶液を冷却し、水(2mL)で希釈し、Et2O(3×4ml)で洗浄した。有機画分を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトニトリルを無色の油状物として得た。次いで、この油状物をアンモニアの7N MeOH溶液(25mL)に溶解させ、H-キューブでの水素化に供した(55Cで75バールの水素圧を使用し,流速は0.8mL/分とし、ラネーニッケル触媒カートリッジを使用)。反応が終了した後、溶媒を真空でストリッピングし、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エタンアミンを半透明の油状物として得た。
実施例219、220、225、234、235、236、237、238、239、241、242、243
アミノエチル側鎖を、実施例238に例示した手順と同様の方法を用いて調製した。化合物の残部は、上記の方法と同様の方法を用いて調製した。
実施例213~218、221~225、233~239、241~243
ニトロ基を実施例96に示したように還元した。
実施例133、155、226、227、232
boc-保護類似体を各実施例で使用した。脱保護は実施例11に記載のようにして行った。
実施例183、196,200,202、240
Boc-保護類似体を各実施例で使用した。脱保護は実施例91に記載のようにして行った。
実施例245
結晶学およびアッセイ
完全長のヒトPKM2酵素をPromab(Richmond,CA)から入手した。試薬はすべて、特に記載のない限り、Sigma(St.Louis,MO)から入手した。細胞系はATCC(Manassas,VA)から入手した。培地はInvitrogen(Grand Island,NY)から入手した。
PKM2の生化学的アッセイ
化合物を2nM PKM2とともに反応バッファー(50mM Tris-HCl,pH8.0,200mM KCl,30mM MgCl,2mM DTT,5%DMSO)中で、周囲温度にて30分間プレインキュベートした。次いで、ADPおよびPEPを、それぞれ75μMおよび15μMの終濃度まで添加した。30分後、ATPの形成をKinase Glo(Promega,Madison,WI)によって測定し、AC50値をPrism(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)を用いて測定した。
図1Bは、FBP、実施例244および実施例1の代表的なPKM2活性用量応答曲線を示す。3種類の化合物すべてで、最大PKM2活性はDMSO対照(100%±SDに標準化)での活性と比べておよそ600%であった。
図1Cは、1mM ADP+1μM FBP、実施例244、実施例1またはDMSO対照の存在下での、PEPの標準化PKM2活性用量応答曲線(±SD)を示す。PEPでのEC50値の計算値:FBP(15μM);実施例244(15μM)、実施例1(18μM);DMSO(87μM)。
図1Dは、1mM PEP+1μM FBP、実施例244、実施例)またはDMSO対照の存在下での、ADPの標準化PKM2活性用量応答曲線(±SD)を示す。PEPでのEC50値:FBP(62μM);実施例244(47μM)、実施例1(45μM);DMSO(61μM)。
代表的化合物の効力データを表2に示す。
Figure 0007128331000115
AC50は、最大半量のPKM2活性化の濃度を示す。
††%FBPは、FBP(100%に標準化)と比較したときの最大活性化の程度を示す。
X線結晶学
公衆に利用可能なヒトPKM2(hPKM2)発現構築物をStructural Genomics Consortium(SGC)から入手した。His6-hPKM2を、NiNTA親和性捕捉およびHiload Superdex 16/60 S75サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。hPKM2を、ハンギングドロップ蒸気拡散を用いて結晶化させた。タンパク質溶液(20mg/ml,25mM Tris/HCl pH7.5,0.1M KCL,5mM MgCl2,10%(v/v)グリセロール)を1:1の比で、0.1M KCl、0.1M酒石酸アンモニウム、25%(w/v)PEG3350を含む貯留液と混合した。結晶を一晩、2mMの実施例244を含む溶液中に浸漬させ、凍結防止し、液体N2中でフラッシュ凍結させた。X線回折データは単一の結晶から100Kで、Beamline-ID29(ESRF)にて収集した。回折データを、XDS AutoPROC(Global Phasing製)およびSCALA(CCP4)(32)を用いて処理した。分子置換をCSEARCHのモデル3H6O(SGC)を用いて行い(33)、最大尤度の精密化は自動精密化プロトコル(34)および手作業精密化プロトコル(Refmac(CCP4)を使用)を混ぜたものを用いて行った。リガンドフィッティングは、Autosolve(33)および手作業再構築を用いて行った。非対称単位の四量体を構成する四つのPKM2単量体および四つの活性化因子リガンドの各々を独立した存在体として精密化した。
細胞ベースのピルビン酸キナーゼ活性アッセイ
A549またはNCI-H1299肺がん細胞を20,000細胞/ウェル(96ウェルプレート)で、さらなるグルタミンもピルベートも無しでMEM培地+10%FBS中にプレーティングした。一晩のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄した後、MEM培地中で4時間のインキュベーションを行った。この細胞に化合物をDMSO中1%終濃度で添加した。30分後、細胞を溶解させ、溶解物のピルビン酸キナーゼ活性をPyruvate Kinase Activity Assay(BioVision,Milpitas,CA)によって測定した。最大速度の値を速度論データから計算し、Prism GraphPad Software(La Jolla,CA)を用いてAC50値を求めた。化合物の洗い流し実験は上記のとおりであったが、実施例244(469nM)との30分間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄した後、MEM培地を表示した期間、添加し、溶解させ、ピルビン酸キナーゼ活性を測定した。結果を表3の表にまとめ、図6Aおよび6Bにグラフで示す。
Figure 0007128331000116
細胞ベースの四量体形成アッセイ
HEK-293細胞をFLAG-PKM2(Origene,Rockville,MD)で安定的にトランスフェクトし、RPMI 1640培地中で増殖させた。細胞が6ウェルプレート内で80%コンフルエントになったら、細胞をPBSで洗浄し、その後、ピルベートを含まない最少必須培地(MEM)中で3時間のインキュベーションを行った。化合物をDMSO中1%終濃度で添加した。化合物との3時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、1%Triton X-100バッファー中で溶解させ、FLAG-M2-アガロースビーズ(Sigma,St.Louis,MO)を用いて免疫沈降させた。免疫沈降による溶離タンパク質をSDSゲル電気泳動によって分離した後、抗FLAG
M2抗体(Sigma,St.Louis,MO)を用いてウエスタンブロッティングを行った。FLAG-PKM2と共免疫沈降した内在性PKM2の増加は四量体の形成を示す。図3Bおよび7参照。
細胞増殖アッセイ
細胞を5000細胞/ウェル(96ウェルプレート内)で、非必須アミノ酸なしのBME培地+5%透析血清中に播種した。18時間後、DMSOまたはDMSO中0.1%終濃度の化合物を添加した。72時間後、細胞のバイアビリティをATPliteアッセイによって測定し、Prism GraphPad Software(La Jolla,CA)を用いてEC50値を求めた(図4A)。
セリン救済実験を、30μMのセリンを化合物と同時に添加したこと以外は上記のとおりに行った。統計学的解析をパラメトリックANOVA検定によって行った。p<0.002(DMSOに対する実施例244または実施例244+セリン)。**p<0.0005(DMSOに対する実施例1または実施例1+セリン)(図4B)。
肺癌細胞系のサブセットに対する実施例1のバイアビリティ効果を以下のようにして測定した。細胞を1500細胞/ウェルで384ウェルプレート内のBME培地中に播種し、化合物をDMSO中0.1%で18時間後に添加した。バイアビリティを72時間後にATPliteアッセイによって測定した(図4C参照)。
実施例1を、拡張されたパネルの細胞系に対して上記手順に従って試験した。結果(IC50)を表4に示す。
Figure 0007128331000117
Figure 0007128331000118
A549およびPC3細胞のバイアビリティパーセント(EC50)を特定の例示的化合物に対して上記の一般手順に従って試験した。結果を表5および図8に示す。
Figure 0007128331000119
異種移植片実験
雌の胸腺欠損Nu/Nuマウスに、10個のA549-luc-C8細胞を1:1容積でMatrigelとともに右の後部脇腹に1日目に移植した後、生物発光測定および各群への無作為化を行った(図5Aの異種移植片研究ではn=15;図5Bの異種移植片試験ではn=18)。マウスにビヒクル(5%エタノール/7.5%DMSO/25%PEG400/12.5%Cremophor EL/50%D5水)またはビヒクル+化合物のいずれかを50mg/kgの用量で、1日1回、5日連続、2日あけて5週間、腹腔内投与した(1日目に開始)。腫瘍体積をカリパスでの測定によって決定した(移植後、7日目に開始)。31日目における統計学的有意性をスチューデントのt-検定によって決定した。上記実験の体重データを図9に示す。
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて(2012年10月16日に出願された米国仮特許出願第61/714,659号および2013年9月10日に出願された米国仮特許出願第61/875844号を含む)、参考としてその全体が、本発明の説明と矛盾しない範囲で本明細書に援用される。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を本明細書において例示目的で記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の修正が行われ得ることが認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて限定されない。

Claims (29)

  1. 下記の構造
    Figure 0007128331000120
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物であって、該医薬組成物は、経口投与のために製剤化される、医薬組成物。
  2. 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が下記の構造
    Figure 0007128331000121
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含み、該医薬組成物が経口投与のために製剤化される、医薬組成物。
  3. 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための組み合わせ物であって、請求項1に記載の医薬組成物およびさらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物を含む、組み合わせ物。
  4. 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための組み合わせ物であって、
    下記の構造
    Figure 0007128331000122
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含む、医薬組成物;および
    さらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物
    を含む、組み合わせ物。
  5. 前記疾患が、バレット食道、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大症、糖尿病網膜症、網膜虚血、網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、免疫疾患、自己免疫疾患、腎疾患または小児悪性腫瘍である、請求項2に記載の医薬組成物または請求項3もしくは4に記載の組み合わせ物。
  6. がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が下記の構造
    Figure 0007128331000123
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含み、該医薬組成物が経口投与のために製剤化される、医薬組成物。
  7. がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための組み合わせ物であって、請求項1に記載の医薬組成物およびさらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物を含む、組み合わせ物。
  8. がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための組み合わせ物であって、
    下記の構造
    Figure 0007128331000124
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含む、医薬組成物;および
    さらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物
    を含む、組み合わせ物。
  9. 腫瘍形成性の低下を必要とする被験体において腫瘍形成性を低下させるための医薬組成物であって、該医薬組成物は、遊離塩基の形態の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含み、該化合物は
    Figure 0007128331000125
    であり、該医薬組成物が、1種または複数種の活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
  10. 前記化合物が、
    Figure 0007128331000126
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体である、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 前記化合物が、
    Figure 0007128331000127
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体である、請求項9に記載の医薬組成物。
  12. 前記化合物が、
    Figure 0007128331000128
    である、請求項9に記載の医薬組成物。
  13. 前記化合物が、
    Figure 0007128331000129
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体である、請求項9に記載の医薬組成物。
  14. 前記化合物が、
    Figure 0007128331000130
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体である、請求項9に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が、1種または複数種の化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項9~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記腫瘍形成性が、がんに起因する、請求項9~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記がんが、充実性腫瘍を含む、請求項6もしくは16に記載の医薬組成物または請求項7もしくは8に記載の組み合わせ物。
  18. 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、女性生殖器腫瘍、肝細胞がん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、幼年期の充実性腫瘍、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、中枢神経系の新生物、脊髄腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、新生物皮膚疾患または下垂体腺種である、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  19. 前記がんが、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、隆起性皮膚線維肉腫、皮膚または眼内黒色腫、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホルモン不応性前立腺がん、腎細胞癌または腎盂の癌腫である、請求項6および16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8、17および18のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  20. 前記がんが、肺がんである、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  21. 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項20に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
  22. 前記がんが、膀胱がんまたは前立腺がんである、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  23. 前記がんが、腎細胞癌である、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  24. 前記がんが、黒色腫である、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  25. 前記がんが、皮膚または眼内黒色腫である、請求項6、16および17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項7、8および17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  26. 前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、請求項6もしくは16に記載の医薬組成物または請求項7もしくは8に記載の組み合わせ物。
  27. 前記血液学的悪性腫瘍が、ホジキン病、慢性白血病、急性白血病、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫または原発性中枢神経系リンパ腫である、請求項26に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
  28. 前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病である、請求項26に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
  29. 前記がんが、肺がん、膵臓がん、皮膚がん、結腸がん、乳がん、腎臓がん、卵巣がん、または血液学的悪性腫瘍である、請求項6もしくは16に記載の医薬組成物または請求項7もしくは8に記載の組み合わせ物。
JP2021120679A 2012-10-16 2021-07-21 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 Active JP7128331B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021129580A JP2021181467A (ja) 2012-10-16 2021-08-06 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261714659P 2012-10-16 2012-10-16
US61/714,659 2012-10-16
US201361875855P 2013-09-10 2013-09-10
US61/875,855 2013-09-10
JP2020035657A JP2020097631A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020035657A Division JP2020097631A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021129580A Division JP2021181467A (ja) 2012-10-16 2021-08-06 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021176878A JP2021176878A (ja) 2021-11-11
JP7128331B2 true JP7128331B2 (ja) 2022-08-30

Family

ID=50488890

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015537799A Active JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2013-10-16 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2017203963A Active JP6526767B2 (ja) 2012-10-16 2017-10-20 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2018186629A Withdrawn JP2019023209A (ja) 2012-10-16 2018-10-01 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2020035656A Withdrawn JP2020105190A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2020035657A Withdrawn JP2020097631A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2021120679A Active JP7128331B2 (ja) 2012-10-16 2021-07-21 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2021129580A Pending JP2021181467A (ja) 2012-10-16 2021-08-06 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015537799A Active JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2013-10-16 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2017203963A Active JP6526767B2 (ja) 2012-10-16 2017-10-20 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2018186629A Withdrawn JP2019023209A (ja) 2012-10-16 2018-10-01 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2020035656A Withdrawn JP2020105190A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
JP2020035657A Withdrawn JP2020097631A (ja) 2012-10-16 2020-03-03 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021129580A Pending JP2021181467A (ja) 2012-10-16 2021-08-06 Pkm2調節因子およびそれらの使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (5) US9394257B2 (ja)
EP (1) EP2909181B1 (ja)
JP (7) JP6243918B2 (ja)
DK (1) DK2909181T3 (ja)
ES (1) ES2644758T3 (ja)
WO (1) WO2014062838A2 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
WO2019075367A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
MX2021011289A (es) * 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
JP2022527451A (ja) * 2019-03-22 2022-06-02 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Pkm2モジュレーターおよびその使用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534671A (ja) 2005-04-08 2008-08-28 ファイザー・プロダクツ・インク I型グリシン輸送阻害剤としての二環式[3.1.0]ヘテロアリールアミド

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2861087B2 (ja) * 1989-08-08 1999-02-24 三菱化学株式会社 N―アシル‐5‐ピラゾールカルボキサミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
CA2372813A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 L.L. Houston Biosynthetic binding protein for cancer marker
IT1255527B (it) * 1992-09-29 1995-11-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Pirazolcarbossammidi ad attivita' insetticida ed acaricida
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
DE19600097C1 (de) 1996-01-03 1997-07-31 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung einer Flüssigkeitshöhe mit Hilfe von Ultraschallimpulsen
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4-苯胺基喹唑啉衍生物
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
EA002490B1 (ru) 1997-08-08 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
AU759226B2 (en) 1998-05-29 2003-04-10 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6114361A (en) 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
IL143236A0 (en) 1998-12-16 2002-04-21 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
JP2001172261A (ja) * 1999-12-20 2001-06-26 Mitsubishi Chemicals Corp ピラゾールカルボン酸アミド類、およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
ES2461854T3 (es) 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CN1511142A (zh) * 2001-04-06 2004-07-07 日本农药株式会社 吡唑酰胺衍生物及用于制备该衍生物的中间体、以该衍生物为活性成分的有害生物防治剂
JP2002363164A (ja) * 2001-04-06 2002-12-18 Mitsubishi Chemicals Corp ピラゾールカルボキサミド類、その中間体およびこれを有効成分とする有害生物防除剤
WO2003076424A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Eisai Co. Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
EP1884513A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
PL1912636T3 (pl) 2005-07-21 2015-02-27 Ardea Biosciences Inc N-(aryloamino)sulfonamidowe inhibitory mek
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2009025781A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
WO2009028280A1 (ja) * 2007-08-29 2009-03-05 Mitsui Chemicals, Inc. ピラゾールカルボン酸誘導体及びその製造方法、並びに殺菌剤
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
WO2009055730A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
EP2344453B1 (en) * 2008-10-09 2016-12-28 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
WO2010056585A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
US20110263647A1 (en) 2009-01-15 2011-10-27 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
AU2010234526B2 (en) * 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
CA2760929C (en) 2009-05-04 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
US8349832B2 (en) 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
CN103269706B (zh) 2010-09-30 2015-06-24 黄奇英 抗癌萃取物及化合物
US8692001B2 (en) 2010-10-27 2014-04-08 Dynamix Pharmaceuticals Ltd. Sulfonamides for the modulation of PKM2
CA2821975A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2497775A1 (en) 2011-03-11 2012-09-12 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Ferrocene-based compounds and their use as ROS regulating prodrugs
US20120302609A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dynamix Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolines for the Modulation of PKM2
WO2013005157A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Sulfone derivatives and their use as pkm2 modulators for the treatment of cancer
JP6243918B2 (ja) * 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
AU2013342203B2 (en) 2012-11-08 2017-11-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions and their use as PKM2 modulators
US9447054B2 (en) 2014-01-15 2016-09-20 Korea Institute Of Radiological & Medical Sciences Anticancer supplement agent including benzo[D]oxazol derivative as effective ingredient

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534671A (ja) 2005-04-08 2008-08-28 ファイザー・プロダクツ・インク I型グリシン輸送阻害剤としての二環式[3.1.0]ヘテロアリールアミド

Also Published As

Publication number Publication date
EP2909181A4 (en) 2016-03-23
WO2014062838A2 (en) 2014-04-24
US10472328B2 (en) 2019-11-12
US9394257B2 (en) 2016-07-19
JP2018009036A (ja) 2018-01-18
US10207996B2 (en) 2019-02-19
US20210002233A1 (en) 2021-01-07
JP6526767B2 (ja) 2019-06-05
US20150344436A1 (en) 2015-12-03
JP2019023209A (ja) 2019-02-14
EP2909181A2 (en) 2015-08-26
JP2015536325A (ja) 2015-12-21
ES2644758T3 (es) 2017-11-30
EP2909181B1 (en) 2017-08-09
JP2020097631A (ja) 2020-06-25
JP6243918B2 (ja) 2017-12-06
DK2909181T3 (da) 2017-11-20
WO2014062838A3 (en) 2014-10-16
US10766865B2 (en) 2020-09-08
JP2021181467A (ja) 2021-11-25
US20190119219A1 (en) 2019-04-25
US20200109120A1 (en) 2020-04-09
JP2021176878A (ja) 2021-11-11
US20170015631A1 (en) 2017-01-19
JP2020105190A (ja) 2020-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7128331B2 (ja) Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
AU2020223731B2 (en) JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
JP6473133B2 (ja) Krasg12cの共有結合性阻害剤
JP2022168089A (ja) がんの処置のための併用療法
JP2022505835A (ja) 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
KR101029167B1 (ko) 강력한 키나제 억제제인 카르보닐아미노 피롤로피라졸
JP2022509830A (ja) がんを処置するための化合物およびその使用方法
HRP20050560A2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives
BRPI0111015B1 (pt) An adenosine A2a receptor antagonist compound, pharmaceutical composition comprising the same, the use thereof and processes for the preparation of intermediate compounds
KR20150041164A (ko) Akt 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔d〕피리미딘
EP1187826A1 (en) Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents
MXPA06007076A (es) Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
NO325187B1 (no) Hydrobromidsalt og hemisuksinatsalt av et isotiazol-4-karboksamid samt anvendelse og fremstilling derav, og farmasoytisk preparat
CN107531615A (zh) 茚基化合物、药物组合物及其医药用途
MXPA05005664A (es) Derivados de isotiazol.
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
CA2991168C (en) Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use
WO2019075367A1 (en) PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
TW200538104A (en) Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210806

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210806

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220722

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220818

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7128331

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350