CZ298559B6 - Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob - Google Patents
Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298559B6 CZ298559B6 CZ20004451A CZ20004451A CZ298559B6 CZ 298559 B6 CZ298559 B6 CZ 298559B6 CZ 20004451 A CZ20004451 A CZ 20004451A CZ 20004451 A CZ20004451 A CZ 20004451A CZ 298559 B6 CZ298559 B6 CZ 298559B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isothiazole
- carboxamide
- ureido
- methylbenzyloxy
- difluoro
- Prior art date
Links
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- -1 trifluoromethoxy, azo Chemical group 0.000 claims description 1217
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 290
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 201
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 11
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 9
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 5
- PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CSC=N1 PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- FLIJOUHDTCIKLC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O FLIJOUHDTCIKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDCBCMKGFSDXHM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-ethoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O FDCBCMKGFSDXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJMRRSQFRXEXHM-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-methylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)NC=1SN=C(SC)C=1C(N)=O WJMRRSQFRXEXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXBJJTHWZCVWHV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O OXBJJTHWZCVWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LPDNEYZLRXGBKO-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSN=1 LPDNEYZLRXGBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=NS1 ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPNJGUBDUYTZLI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO ZPNJGUBDUYTZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 claims 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SYGTUWWBOUMVHV-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O SYGTUWWBOUMVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- LUGNUVHQIIOEJH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O LUGNUVHQIIOEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- HEQLLJSEFFOOCM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O HEQLLJSEFFOOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1 ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-pyrrolidin-1-ylpentan-3-ol Chemical compound NCCC(O)CCN1CCCC1 JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(S)C=1C#N GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCC1 LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)OC1=CC=CC=C1 DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(F)=C1F DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C=C1F OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1 YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-difluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Br)C=C1F DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(F)=C1C=O GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(N)=C1C(N)=O IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- RYMWJUXHWKJOOH-UHFFFAOYSA-M [Na+].CCOC(=O)NC=1SN=C([S-])C=1C#N Chemical compound [Na+].CCOC(=O)NC=1SN=C([S-])C=1C#N RYMWJUXHWKJOOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-cyano-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)OCC)=C1C#N JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-oxo-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound OC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHETYPIPPCUQEM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O VHETYPIPPCUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPQVAANLSAIRSI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F KPQVAANLSAIRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGUIBCQXYYINSX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-cyano-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N DGUIBCQXYYINSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(F)=C1F PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 3
- DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1F DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC(Cl)=C1F KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,5-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-(sulfanylidenemethylidene)urea Chemical compound CN(C)C(=O)N=C=S LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trifluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1F ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound NCCCCN1CC(O)C(O)C1 DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(propan-2-ylamino)pentan-3-ol Chemical compound CC(C)NCCC(O)CCN BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C#N NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHFPRMJBABIHDR-UHFFFAOYSA-N 3-pentylsulfanyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O OHFPRMJBABIHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-oxo-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(O)C=1C(N)=O HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZOQWBQONBKS-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O MUMZOQWBQONBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIDIPQIKNQZLM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2C(CCC2)CO)=C1C(N)=O ZOIDIPQIKNQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYNULGNVGXIUJP-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 JYNULGNVGXIUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMJZVTRXKMWFCW-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyanoethanimidate Chemical compound N#CCC(=N)OCC1=CC=CC=C1 YMJZVTRXKMWFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPAJDWNIXPXFJ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpentane-1,5-diamine Chemical compound CC(C)NCCCCCN XBPAJDWNIXPXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LMBGZNPXUVCPKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-cyano-3-phenylmethoxy-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC(=C1C#N)SN=C1OCC1=CC=CC=C1 LMBGZNPXUVCPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound SC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJOSVQNKZHDCK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-4-carbamoyl-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F QPJOSVQNKZHDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HSVMPUZSUVPCGX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dicyano-1-(ethoxycarbonylamino)ethenethiolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)NC([S-])=C(C#N)C#N HSVMPUZSUVPCGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(C)=C(CO)C(F)=C1 NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAOZSHXPPIGPZ-MRVPVSSYSA-N (3r)-1-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound NCCCCN1CC[C@@H](O)C1 SKAOZSHXPPIGPZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZHKDUZIFNFQCPE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1F ZHKDUZIFNFQCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVYCYJNGSQURR-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC=1SNC(=S)C=1C#N MEVYCYJNGSQURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWZJVRNLDHUIS-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)CO)F)C.ClC=1C(=CC(=C(C1)CO)F)C VNWZJVRNLDHUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1F YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJGBMXPGNXSKY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyano-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)-3-methylurea Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C#N WMJGBMXPGNXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(CBr)=C1 QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Cl)=C1 RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Cl NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical class CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJISSCDYXPLEF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n-[4-carbamoyl-3-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COC(CN)CN1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=NS1 KFJISSCDYXPLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTYPDYOMXQCMY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n-[4-carbamoyl-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)N2CC(CN)OCC2)=C1C(N)=O HQTYPDYOMXQCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPZTDFMRFYKGY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound NCC1CN(C(O)=O)CCO1 IGPZTDFMRFYKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical group CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRMIRMGOHHMAGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dicyano-1-sulfanylethenyl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC(S)=C(C#N)C#N GRMIRMGOHHMAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAFVYLRNWHMJX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-oxo-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(O)C=1C#N XFAFVYLRNWHMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYXEMMZHGLHFL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chlorohexoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCCCCCCCl)C=1C(N)=O ZGYXEMMZHGLHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARJXFCZYDYDTI-UHFFFAOYSA-N 3-[(1,3-difluoronaphthalen-2-yl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C3C=CC=CC3=CC=2F)F)=NS1 HARJXFCZYDYDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNIYNMNMPZFCN-UHFFFAOYSA-N 3-[(1,3-difluoronaphthalen-2-yl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C3C=CC=CC3=CC=2F)F)=NS1 BKNIYNMNMPZFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTBJTMPAVLAAO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(COC2=NSC=C2C(=O)N)C(=CC(=C1F)C)F AVTBJTMPAVLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOPDHWAHOGMTC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1CC(C)CNC(=O)NC(=C1C(N)=O)SN=C1OCC1=CC=C(C)C(F)=C1F CQOPDHWAHOGMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHJSQMFOWUSFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[5-(propan-2-ylamino)pentylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F QEHJSQMFOWUSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQHJHGFUACOOD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(3-imidazol-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2C=NC=C2)=C1C(N)=O GQQHJHGFUACOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYWBEHXKIGYPLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCC(O)CN2CCOCC2)=C1C(N)=O GYWBEHXKIGYPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDCILXSTKGSFB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F KMDCILXSTKGSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSBFAKVCRWRQA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=NS1 KDSBFAKVCRWRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFOFQFFBMVFKT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-morpholin-4-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=C(F)C=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCOCC1 ZDFOFQFFBMVFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRHABXBCWBEIL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCN1CCOCC1 CWRHABXBCWBEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITSTKIUAZAAON-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCN1CCCC1 VITSTKIUAZAAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCEYRFMTSGZNRR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-piperidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCCC1 GCEYRFMTSGZNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBASJCBTQBVBOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 KBASJCBTQBVBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVSYQFGZKORBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chlorothiophen-2-yl)methoxy]-5-(3-imidazol-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2C=NC=C2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=CC=C(Cl)S1 HNVSYQFGZKORBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZOIYRJJOFCTK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-carbamoyl-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazol-3-yl]sulfanyl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(SCCC(O)=O)C=1C(N)=O XDZOIYRJJOFCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBQUKSPDALSCU-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C(C(=O)N)C=1SCC1=CC=CC=C1 SKBQUKSPDALSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBKSEZZKRPJCIJ-UHFFFAOYSA-N 3-hexylsulfanyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O LBKSEZZKRPJCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGCGIPDRYJMOH-UHFFFAOYSA-N 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2C(CCC2)=O)=C1C(N)=O QBGCGIPDRYJMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PYDKZUNDSJJCOV-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-3-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1CCNC1 PYDKZUNDSJJCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QQXFFTAGJLPZQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropylcarbamoylamino)-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC(C)(C)C)=C1C(N)=O QQXFFTAGJLPZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMOTGWDXQJZII-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)NCC(O)CO)=C1C(N)=O BHMOTGWDXQJZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARVRTQJAOMDHX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC(O)CO)=C1C(N)=O BARVRTQJAOMDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQIOSXOMORCHB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyanoethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCC#N)=C1C(N)=O XSQIOSXOMORCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSFMWXJBZIBFU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCO)=C1C(N)=O XTSFMWXJBZIBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZJRYJLVBAZBV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC(C)O)=C1C(N)=O FWZJRYJLVBAZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCLRPGKQQEKRE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O DKCLRPGKQQEKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQQPCOYTYBCTR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCN2CCOCC2)=C1C(N)=O IGQQPCOYTYBCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBISULRPTJGCSI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DBISULRPTJGCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEOFOOPFKBQIR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCO)=C1C(N)=O UFEOFOOPFKBQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXKMHAYLZVOJH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-imidazol-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,4,6-trifluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2C=NC=C2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(F)C=C1F NKXKMHAYLZVOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPLAASJUINRED-UHFFFAOYSA-N 5-(3-imidazol-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2C=NC=C2)=C1C(N)=O JGPLAASJUINRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVRSRGLCRJQCU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxypropylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCOC)=C1C(N)=O ZLVRSRGLCRJQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRMTPZIALTEHN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCC(C)C)=C1C(N)=O UBRMTPZIALTEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUNQEWTLMYENY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCCO)=C1C(N)=O TUUNQEWTLMYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSWDXYFTNUOWPB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-3-[(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=C(F)C(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O ZSWDXYFTNUOWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABVGCJZKHULDY-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminohexylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCCCN)=C1C(N)=O PABVGCJZKHULDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVUYFQOBBFJEL-UHFFFAOYSA-N 5-(7-aminoheptylcarbamoylamino)-3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCCCN)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F UZVUYFQOBBFJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNVYJPCTQFELC-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidine-1-carbonylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)N2CCC2)=C1C(N)=O WWNVYJPCTQFELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJDKLRNXRETGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O GQJDKLRNXRETGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLNVQWGDVEWPT-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O SLLNVQWGDVEWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFYEDCGMXCING-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(SCC)C=1C(N)=O XQFYEDCGMXCING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEROLWGSLIQNKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)NCCCC)=C1C(N)=O VEROLWGSLIQNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSVYASKKRFYTN-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCC)=C1C(N)=O CQSVYASKKRFYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWXNQQLMXMUJI-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O VMWXNQQLMXMUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSLGXUKUQKLPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(SCCC)C=1C(N)=O RJSLGXUKUQKLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJMWFFSFNLLA-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O NFVJMWFFSFNLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQGRDVJZJSUIL-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O JRQGRDVJZJSUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMSKMKANSCFKT-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O SGMSKMKANSCFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLITKYMHUBIRL-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O IQLITKYMHUBIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFYCKUFMVGOIO-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O MKFYCKUFMVGOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URODTMQTULKQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-methylpropylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O URODTMQTULKQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIHGGAPIRJKNS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-phenylethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCC1=CC=CC=C1 CMIHGGAPIRJKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFRQIJFSWKGQW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-phenylethylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCCC1=CC=CC=C1 VGFRQIJFSWKGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSHBPZGZPQAKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-hexoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O DCSHBPZGZPQAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQGWRVZOZVNMBN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-methoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O BQGWRVZOZVNMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGATLODWKXNNO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-nonoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O CTGATLODWKXNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPJHMJCHSHCIT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-octoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O SBPJHMJCHSHCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZROUNPFCFSRRD-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pent-2-enoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCC=CCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O KZROUNPFCFSRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUOLPBWAQBXPD-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pentoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O JQUOLPBWAQBXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFXRKHFNMKFKB-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O DTFXRKHFNMKFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPSYUAZFUHSRT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-prop-2-ynylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(SCC#C)C=1C(N)=O ZKPSYUAZFUHSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNFYNJDRNGTSE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propan-2-ylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)SC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O NSNFYNJDRNGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEJOARPSCGWIII-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O XEJOARPSCGWIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXCVYMMHAFUTM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O KTXCVYMMHAFUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTYJCGAAHTQOP-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O VXTYJCGAAHTQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKFDXYXBPFSIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O CBKFDXYXBPFSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLICQXIHBVMPF-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O GVLICQXIHBVMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZMYFZQNLIDPN-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O SGZMYFZQNLIDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEYLEMTKLFAQN-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O FPEYLEMTKLFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMGJDFBRGLMIM-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-phenylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1SC1=CC=CC=C1 SQMGJDFBRGLMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEQLMANTHMBGLZ-UHFFFAOYSA-N 5-(pentylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O CEQLMANTHMBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWJEZSXDOHFFS-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidine-1-carbonylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)N2CCCCC2)=C1C(N)=O CNWJEZSXDOHFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOWXRQNFBXPRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)carbamoylamino]-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NC2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1C(N)=O HVOWXRQNFBXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKLJIAVQADMCJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxyazetidine-1-carbonyl)amino]-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CC(O)C2)=C1C(N)=O VJKLJIAVQADMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBQENYVKVLUGK-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-methylfuran-2-yl)methylcarbamoylamino]-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC(C)=CC=2)=C1C(N)=O FZBQENYVKVLUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTFUPCXFXLLLF-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)ethylcarbamoylamino]-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C)NC(=O)NC(=C1C(N)=O)SN=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 IQTFUPCXFXLLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNCUPKHOWJQIU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(azepan-1-yl)ethylcarbamoylamino]-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCN2CCCCCC2)=C1C(N)=O YGNCUPKHOWJQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQWCOSODUHMDM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoylamino]-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCN(C)C)=C1C(N)=O VSQWCOSODUHMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOMTUPLZUADPM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoylamino]-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCN(C)C)=C1C(N)=O GKOMTUPLZUADPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHRMQMBSMBPMB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=C(F)C=2)F)=NS1 UNHRMQMBSMBPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJGBTLIQPAFOY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)=NS1 HRJGBTLIQPAFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTKMCJKHURRQD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 XZTKMCJKHURRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGNQXSQWBDBBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(azepan-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCCCC2)=C1C(N)=O WBGNQXSQWBDBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGMCMMWRXRFCH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN(C)C)=C1C(N)=O VCGMCMMWRXRFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIGSWBDQQNVDKW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN(C)C)=C1C(N)=O AIGSWBDQQNVDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAOOERGEMLZKP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=C(F)C=2)F)=NS1 IRAOOERGEMLZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKRIJCGEDXYHA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)=NS1 OWKRIJCGEDXYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFKYPHXMOZWQJO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=C(F)C=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AFKYPHXMOZWQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHMANGQEBUERH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COCC1CCCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 QUHMANGQEBUERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFLULJLSVZFPR-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pentylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 ZCFLULJLSVZFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYXOBHLLWGEGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pentylcarbamoylamino]-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O ZKYXOBHLLWGEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSOWPCQPIWCGT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)hexylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 XLSOWPCQPIWCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDMXKWHLRZQJY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(dimethylamino)hexylcarbamoylamino]-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)NCCCCCCN(C)C)=C1C(N)=O FPDMXKWHLRZQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGYLWNDMLTFD-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]hexylcarbamoylamino]-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O HTSGYLWNDMLTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBXJPQGQDCXAU-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]carbamoylamino]-3-[(2-fluoro-4,6-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1CC(C)CNC(=O)NC(=C1C(N)=O)SN=C1OCC1=C(C)C=C(C)C=C1F OVBXJPQGQDCXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYKTYXTUPDSTF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(N)=C1C(N)=O YXYKTYXTUPDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBCEQMSQGGYLG-UHFFFAOYSA-N CCCC(CN1CCCC(C1)N)O Chemical compound CCCC(CN1CCCC(C1)N)O CBBCEQMSQGGYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDOBLWQCLHCPU-UHFFFAOYSA-N CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCC(O)CC2)=C1C(N)=O Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCC(O)CC2)=C1C(N)=O KLDOBLWQCLHCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQJOPKVULNSWLJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.NC(=O)c1cnsc1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)c1cnsc1 RQJOPKVULNSWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101000851005 Mus musculus Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCCKBRTPHYBDB-UHFFFAOYSA-N N-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)morpholine-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1C(N)=O OVCCKBRTPHYBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- AQWMZQXSAZFNFS-UHFFFAOYSA-O NC([S+]1N=CC=C1)=O Chemical compound NC([S+]1N=CC=C1)=O AQWMZQXSAZFNFS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150114468 TUB1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- YLBGTCMOEODVOS-UHFFFAOYSA-N [4-carbamoyl-3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(O)=O)=C1C(N)=O YLBGTCMOEODVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CC(O)=O CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MHNZRESDCKNZJF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-carbamoyl-5-(3-hydroxypropylcarbamoylamino)-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CSC=2C(=C(NC(=O)NCCCO)SN=2)C(N)=O)=C1 MHNZRESDCKNZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKBNLGIBKMNHT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-carbamoyl-5-[(3,4-difluorophenyl)methylcarbamoylamino]-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CSC=2C(=C(NC(=O)NCC=3C=C(F)C(F)=CC=3)SN=2)C(N)=O)=C1 HXKBNLGIBKMNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZENIGYSJWLQHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-carbamoyl-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O JZENIGYSJWLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXRRBQUMKZVJT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-carbamoyl-5-(3-hydroxypropylcarbamoylamino)-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCCCO)=C1C(N)=O YXXRRBQUMKZVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEGFJHZBLVRMU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-carbamoyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O GHEGFJHZBLVRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMSPUGBZTWHDN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(butylcarbamoylamino)-4-carbamoyl-1,2-thiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1SCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 AXMSPUGBZTWHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCN JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- VECIRMAUENXXMG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound SC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N VECIRMAUENXXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXOPTDBVNMXBB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-4-carbamoyl-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F MWXOPTDBVNMXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQQYYIIQFTKDZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(3-chloro-2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=C(Cl)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DGQQYYIIQFTKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVCPPRZYPNERZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F WZVCPPRZYPNERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LYULLJDMUFOQHU-UHFFFAOYSA-N propanoyl isothiocyanate Chemical compound CCC(=O)N=C=S LYULLJDMUFOQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004089 sulfido group Chemical group [S-]* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FMSRVIZXDAEBIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[[[4-carbamoyl-3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamoylamino]methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN2CC1CNC(=O)NC(=C1C(N)=O)SN=C1OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F FMSRVIZXDAEBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJUDDWTUIKLRMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrazine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CN=CC=N1 KJUDDWTUIKLRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Derivát isothiazolu obecného vzorce 1, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních bunek, mechýre, žaludku, prsu apod.; použití tohoto derivátu pro výrobu léciva.
Description
Derivát isothiazolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro léčení hyperproliferativních chorob
Oblast techniky
Vynález se týká dále definovaných derivátů isothiazolu, způsobů a meziproduktů pro jejich přípravu a také farmaceutických kompozic s jejich obsahem pro léčení hyperproliferativních chorob, jako zhoubných nádorů, u savců, zejména lidí. Dále se vynález týká těchto derivátů pro použití jako léčiv a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že buňka se může změnit na nádorovou buňku transformací podílu její DNA na onkogen (tj. na gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních tumorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje aberantní proteintyrosinkinasy, které mohou vyvolat transformaci buňky. Alternativně může nadměrná exprese normální protoonkogenní tyrosinkinasy mít za následek proliferativní choroby, v některých případech v maligním fenotypu. Bylo prokázáno, že v mnoha lidských zhoubných nádorech jako jsou nádory mozku, plic, skvamózních buněk, měchýře, zažívacího ústrojí, prsu, hlavy a krku, jícnu, a gynekologické nádory a nádory štítné žlázy může docházet u určitých tyrosinkinas kjejich mutaci nebo kjejich nadměrné expresi. Dále, nadměrná exprese ligandu receptoru tyrosinkinasy může vést ke zvýšení aktivačního stavu receptoru, který má za následek proliferaci tumorových buněk nebo endotheliálních buněk. Předpokládá se proto, že inhibitory receptoru tyrosinkinas, jakými jsou sloučeniny podle vynálezu, jsou vhodné jako selektivní inhibitoiy růstu nádorových buněk u savců.
Je známé, že polypeptidové růstové faktory, jako je vaskulámí endotheliální růstový faktor (VEGF) mající vysokou afinitu k receptoru obsahujícímu doménu s inzertem lidské kinasy (KDR) nebo k receptoru myší fetální jatemí kinasy 1 (FLK-1) mají souvislost s proliferaci endotheliálních buněk a zejména s vaskulogenezí a angiogenezí. Viz. PCT mezinárodní publikovaná přihláška WO 95/21613 (zveřejněná 17. srpna 1995). Prostředky, jakými jsou prostředky podle vynálezu, které jsou schopné vázat se na KDF/FLK-1 receptor nebo jej modulovat, lze použít k léčbě chorob, při kterých dochází k vaskulogenezí nebo k angiogenezi jako je diabetes, diabetická retinopatie, hemangiom, gliom, melanom, Kaposiho sarkom a zhoubné nádory vaječníků, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní karcinom.
V patentech US 4 059 433 a US 4 057 416 jsou uvedené isothiazolové deriváty vhodné jako herbicidy, kde oba patenty jsou udělené FMC Corporation.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la
kde
- 1 CZ 298559 B6
X1 znamená O nebo S;
R1 znamená -(CH2)t(4-lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uve5 děná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytek vzorce -(CH2)t- ve výše uvedené skupině popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1 jsou popří10 pádě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená atom vodíku, Ci-Cioalkylskupinu, C2-Cioalkenylskupinu, C2-C10alkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Ci0aryl) nebo -(CH2),(5-1 Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, Cs-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocy20 kličkou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -{CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-CiOalkylskupiny, C2-Ci0alkenylskupiny, C2-Ci0alkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Ci0aryl), -SO2(CH2),(C630 Cioaryl), -S(CH2),(C6-Ci0aryl), -O(CH2)t(C6-Ci0aryl), -(CH2),(5-lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzovány s
C6-Cl0aryIovou skupinou, C5_C6 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluor-methylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5; skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, Ct—Cioalkylskupiny, skupiny vzorce
-(CH2)t(C6-C10aryl) a -(CH2)t(5-l Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupi50 nou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluor-methoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Ci-C6alkoxyskupiny; a
-2CZ 298559 B6 každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo C|-C6alkylskupinu. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Prvním přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce 1 a definovaný v hlavním provedení uvedeném výše, kde heterocyklický zbytek skupiny R1 je zvolen z morfolinoskupiny, pyrrolidinylskupiny, imidazolyl-skupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-ylskupiny, proměnná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydio roxymethylskupinou nebo methylskupinou.
Druhým přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la definovaný v hlavním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená skupinu vzorce -(CíDtCCfi-Cioaryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, přičemž skupina R3 je popřípadě substituo15 vána 1 až 4 skupinami R4.
Třetím přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce 1 a definovaný ve druhém přednostním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená benzylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu a
Ci-C4alkylskupiny.
Čtvrtým přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la definovaný ve třetím přednostním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená benzylovou skupinu substituovanou 1 až 4 substituenty zvolenými z methylskupiny, fluoru, chlo25 ru a bromu.
Druhým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce lb
(ib), kde
X1 znamená O nebo S;
R1 znamená atom vodíku, C]-CiOalkylskupinu, C2-C]0alkenylskupinu, C2-C|Oalkynylskupinu, skupinu vzorce -C(O)Ci-Ci0alkyl), -(CH2)t(C6-Cioaryl), -(CH2)t(4-l Očlenný heterocyklus),
-C(0)CH2)t(C8-Cioaryl) nebo -C(O)(CH2),(5 až 1 Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R1 jsou popřípadě kondenzované s C6-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená některý ze substituentů uvedených v definici R1, skupinu vzorce -SO2(CH2)t(C6Cioaryl), -SO2(CH2)t(5 až 1 Očlenný heterocyklus) nebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5;
-3CZ 298559 B6 zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R2 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
nebo skupiny R1 a R2, brány dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až desetičlenný nasycený monocyklický nebo polycyklický kruh nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, přičemž uvedený nasycený nebo heterocyklický kruh popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z O, S a -N(R6)-, kromě atomu dusíku, k němuž jsou připojeny skupiny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)-je popřípadě skupina =N- nebo -N=, kde R1 a R2 jsou brány dohromady jako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasycený kruh je popřípadě zčásti nenasycený v důsledku přítomnosti jedné nebo dvou dvojných vazeb uhlík-uhlík; a uvedený nasycený nebo heteroarylový kruh, včetně skupiny R6 v uvedené skupině -NR6- je popřípadě substituován 1 až 3 skupinami R4;
R3 znamená atom vodíku, Ci-CiOalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-CiOalkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) nebo -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-Cjoalkylskupiny, C2-Ci0alkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)Rs, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Ci0aryl), -SO2(CH2)t(C6Cioaryl), -S(CH2)t(C6-Cioaryl), -O(CH2)t(C6-Ci0aryl), -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spo35 jené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzovány s Cň-C|0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, C]-CiOalkylskupiny, skupiny vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 a 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C8-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, C]-C6alkylskupiny, nebo C]-C6alkoxy55 skupiny; a
-4CZ 298559 B6 každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-C6alkylskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
s výjimkou l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny,
1, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-{ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny nebo l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)močoviny; pro použití jako léčivo.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je použití derivátu isothiazolu vzorce lb definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob u savců.
Derivátu obecného vzorce lb se přitom může také používat v kombinaci s protinádorovým prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, antihormony, antagonisty receptoru NK1, antagonisty receptoru 5-HT3, inhibitory COX-2, inhibitory EGFR a antiandrogeny, pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativní choroby u savců.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, která obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu isothiazolu obecného vzorce lb definovaného výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
Při použití podle třetího aspektu předmětu vynálezu a u farmaceutické kompozice podle čtvrtého aspektu předmětu vynálezu může být uvedenou hyperproliferativní chorobou zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvanačních buněk, nádor měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníků, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy, nebo se může jednat o nezhoubnou hyperproliferativní chorobu, jako benigní hyperplazii kůže nebo prostaty.
Konkrétní derivát isothiazolu podle vynálezu je zvolen ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamidu;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol50 4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-(3^1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
-5CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidÍn-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}iso20 hiazoW-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyIpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso thiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol^l-karbox30 amidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l_ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3—(2,5—difluor-4-methylbenzyloxy)-5—(3-{4—[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}isothiazol 40 4-karboxamidu;
3-{4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
-6CZ 298559 B6
5_[3—(3-hydroxy-5—pyrrolidin—l-ylpentyl)ureido]-3-{2,3,6—trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
3-(4-chIor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)propyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMi-karboxamidu;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3_dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM—karboxamidu;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamidu;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydiOxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamidu;
3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pynOlidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol40 4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-{4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothÍazoM-karboxamidu;
-7CZ 298559 B6
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-{4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazoM-karboxamidu;
5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamidu;
5-[3-{3-aminopropyl)-3-methylureido]-3-{2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM10 karboxamidu;
5-[3-(4-diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu;
3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido}-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.
V prvním až čtvrtém aspektu předmětu vynálezu se z derivátů isothiazolu dává přednost zejména je3-{4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox25 amidu, hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu a mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
Pátým aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy derivátu isothiazolu obecného vzorce la definovaného v prvním aspektu předmětu vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se buď
a) sloučenina vzorce 18
kde Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R3-X, kde X znamená halogenovou skupinu a R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu, a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
-8CZ 298559 B6 r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu; nebo se 5 b) sloučenina obecného vzorce 25
kde R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu a Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu.
Šestým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 16, 17
kde Ph znamená fenylskupinu.
Konečně sedmým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny 20 vzorce 23 nebo 25
kde R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou použitelná pro léčení pankreatidy a chorob ledvin, včetně proliferativní glomerulonefritidy a chorob ledvin indukovaných diabetem.
-9CZ 298559 B6
Dále je tato kompozice použitelná pro zabránění implantace blastocytů u savců. Sloučenin a kompozic podle vynálezu je tedy možno také použít jako antikoncepčních prostředků.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici určenou k léčbě chorob souvisejících s vaskulogenezí u savců, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího hydrátu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Podle jednoho provedení vynálezu se kompozice použije pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující angiogenezi tumoru, chronickou zánětlivou chorobou jako je revmatoidní artritida, ateroskleróza, kožní choroby jako je psoriáza,, ekzém, sklerodermie, diabetes, retinopatie, předčasná retinopatie, makulámí degenerace související s věkem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposiho sarkom a zhoubný nádor vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní karcinom.
Stejné aplikace přicházejí obecně v úvahu u derivátů isothiazolu obecného vzorce lb pro použití jaké léčiv nebo při jejich použití pro výrobu léčiv, jak je to uvedeno při popisu jednotlivých aspektů vynálezu.
Mezi pacienty, které lze léčit sloučeninami, vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a hydráty způsobem podle vynálezu patří například pacienti se stanovenou diagnózou choroby zahrnující psoriázu, BPH, zhoubný nádor plic, kostí, pankreatu, kůže, hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, dělohy, zhoubný nádor dělohy, vaječníků, rekta a anální oblasti, žaludku, tlustého střeva, prsu, gynekologické tumory (sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, karcinom endometria, karcinom děložního hrdla, karcinom vagíny nebo vulvy), Hodgkinovu chorobu, zhoubný nádor jícnu, tenkého střeva, endokrinního systému (například zhoubný nádor štítné žlá25 zy, příštítného tělíska a nadledvin), sarkomy měkkých tkání, zhoubný nádor močové trubice, penisu, prostaty, chronickou a akutní leukémii, solidní tumory u dětí, lymfocytické lymfomy, zhoubné nádory měchýře, ledvin nebo močovodu (například karcinom renálních buněk, karcinom ledvinné pánvičky), nebo neoplasma centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, tumory spinální osy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy).
Vynález se také týká meziproduktů zahrnujících (2,6-difluor-A-methyl-fenyl)methanol, (2,3,6trifluor-4-methyl-fenyl)methanol, (4-brom-2,6-difluor-fenyl)methanol, (4-brom-2,3,6-trifluor-fenyl)methanol, (4-chlor-2,6-difluor-fenyl)methanol, (3-chlor-2,6-difluor-fenyl)methanol, a (4-chlor-2,3,6-trifluor-fenyl)methanol.
Výraz „halogen“ použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné haloskupiny jsou fluor, chlor a brom.
Výraz „alkyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená nasycený jednomocný uhlovodíkový radikál s přímým, cyklickým nebo rozvětveným řetězcem. U cyklických skupin se rozumí, že uvedená cyklická alkylová skupina obsahuje nejméně tři atomy uhlíku.
Výraz „alkenyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená jednomocný uhlovodíkový radikál obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající přímý, cyklický nebo rozvětvený řetězec tak, jak je uvedeno v popisu výrazu „alkyl“.
Výraz „alkynyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená jednomocný uhlovodíkový radikál obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a mající přímý, cyklický nebo rozvětvený řetězec tak, jak je uvedeno v popisu výrazu „alkyl“.
Výraz „alkoxy“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak znamená O-alkylové skupiny, kde „alkyl“ má význam uvedený výše.
-10CZ 298559 B6
Výraz „aryl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená organický radikál odvozený od aromatické uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, a zahrnuje skupiny jako ;je fenyl nebo naftyl.
Výraz „4-10členný heterocyklus“ se týká pokud není uvedeno jinak aromatických a nearomatických heterocyklických skupin obsahujících jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolený ze skupiny zahrnující O, S, a N, kde každá tato heterocyklická skupina obsahuje 4 a 10 atomů uspořádaných do kruhového systému. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající pouze 4 atomy v kruhu, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat ío nejméně 5 atomů v kruhu. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem 10-členné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují skupiny jako pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxoíanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithialanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahr20 nují pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, cinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, a furopyridyl. Předcházející skupiny, tak, jak jsou uvedené výše, mohou být připojené přes atom C nebo přes atom N tak, jak je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může být skupina pyrrol-l-yl (připojení přes N) nebo pyrrol-3-yl (připojení přes C).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli)“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, zahrnuje soli tvořené kyselými bazickými skupinami, které mohou sloučeniny vzorce 1 obsahovat. Sloučeniny vzorce 1 které mají bazický charakter, jsou schopné vytvářet různé sole s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s uvedenými bazickými sloučeninami vzorce 1 jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosforečnan, kyselý fosforečnan, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj. 1,1 -methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát).
Sloučeniny vzorce 1, které mají kyselý charakter, mohou tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné.
Určité sloučeniny vzorce 1 mohou obsahovat asymetrická centra a mohou proto existovat v různých enantíomemích formách. Vynález zahrnuje použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin vzorce 1 a jejich směsí. Sloučeniny vzorce 1 mohou rovněž existovat v tautomemích formách. Vynález zahrnuje použití všech tautomemích forem a jejich směsí.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené izotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které mají stejný význam jako sloučeniny popsané pro obecný vzorec 1 až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno jedním nebo více atomy majícími atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo jiné než se v přírodě obvykle vyskytuje. Příklady izotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle
-11 CZ 298559 B6 vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv obsahující výše uvedené izotopy a/nebo další izotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené izotopy, například sloučeniny s včleněnými radioaktivními izotopy jako 3H a 14C, jsou vhodné jako léčiva a/nebo prostředky pro stanovení distribuce v tkáních. Zvláště výhodné jsou tritiované izotopy, tj. 3H izotopy, a izotopy s uhlíkem-14, tj. 14C izotopy, a to vzhledem ke snadné přípravě a snadné detekci. Dále může substituce těžšími izotopy, jako je deuterium, tj. 2H, poskytnout určité terapeutické výhody vyplývající z větší metabolické stability, například zvýšení poločasu in vivo nebo možnostech nižšího dávkování, což může být v některých případech žádoucí. Sloučeniny vzorce 1 značené izotopem se obecně připraví způso10 by uvedenými níže ve schématech a/nebo v příkladech a v přípravách substitucí činidla neznačeného izotopem za snadno dostupné činidlo značené izotopem.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin vzorce 1 a způsoby léčení bakteriálních infekcí podáváním proléčiv sloučenin vzorce 1. Sloučeniny vzorce
1, obsahující volnou aminovou skupinu, amidovou skupinu, hydroxyskupinu a karboxylovou skuiu lze převést na proléčiva. Uvedená proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých zbytek aminokyseliny nebo polypeptidového řetězce obsahujícího dva nebo více (například dva, tři, nebo čtyři) aminokyselinové zbytky, je kovalentně připojený amidovou nebo esterovou vazbou k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxylové skupině sloučeniny vzorce 1. Zbytky aminokyselin zahrnují zbytky 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných symboly o třech písmenech, ale nejsou omezené jen na ně, a rovněž zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gamaaminobutyrovou, citrulin, homocystein, homoserin, omitin, a methioninsulfon.
Vynález zahrnuje rovněž další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na formu amidů nebo alkylesterů. Uvedené amidové a esterové skupiny mohou zahrnovat funkční skupiny zahrnující, ale neomezené jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat na skupiny zahrnující, ale neomezené jen na ně, hemisukcináty, estery kyseliny fosforečné, dimethylaminoacetaty a fosforyloxy30 ethyloxykarbonyly, způsoby uvedenými v práci autorů D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje karbamatová proléčiva vzniklá s hydroxyskupinami a aminoskupinami, a rovněž karbonátová proléčiva a síranové estery s uvedenými hydroxyskupinami. Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny s derivatizovanými hydroxyskupinami jako jsou (acyloxy)methylethery a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může tvořit alkylester, případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující ether, aminoskupinu a karboxylovou skupinu, nebo kde acylová skupina tvoří ester aminokyseliny jak je uvedené výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v práci Robinsona R. P. a sp., J. Medicinal Chemistry (1966) 39, 10.
- 12CZ 298559 B6
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty lze připravit způ soby popsanými níže. Pokud není uvedeno jinak R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Schéma 1
- 13 CZ 298559 B6
Schéma 2
-14CZ 298559 B6
Schéma 3
(3)
-15CZ 298559 B6
Schéma 4
16CZ 298559 B6
Schéma 5
Sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit způsoby podle schémat znázorněných výše 5 s použitím syntetických způsobů běžně známých pracovníkům v oboru. Schéma 1 znázorňuje
- 17CZ 298559 B6 způsob zahrnující kondenzaci nitrilu kyseliny malonové s isokyanátem, oxidaci se sírou, alkylaci se sloučeninou obsahující R3, a hydrataci nitrilu za získání konečné sloučeniny. Ve stupni 1 schématu 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 3 se sloučeninou vzorce 2 (R1 a R2 mají význam uvedený výše s tím, že neznamenají H), s vhodnou silnou bází jako je alkoxid, výhodně ethoxid sodný, v protickém rozpouštědle jako je alkohol, výhodně ethanol, při teplotě v rozmezí od -20 do 50 °C, výhodně v rozmezí 0 až 25 °C, v rozmezí doby zpracování asi 12 až 24 hodin, se připraví sloučenina vzorce 4. Ve stupni 2 schématu 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 4 se sírou (v přebytku asi 1 ekvivalentu) v polárním rozpouštědle jako je alkohol, výhodně methanol, při teplotě v rozmezí od 25 do 80 °C, výhodně při asi 65 °C, v rozmezí doby zpracování asi 12 až ío 48 hodin, výhodně během asi 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 5. Ve stupni 3 podle schéma 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 5 se sloučeninou obsahující R3- ve spojení s elektrofilní skupinou jako je halogenid, výhodně chlorid, bromid nebo jodid, v polárním rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu (THF) nebo v N, V-dimethylformamidu (DMF), s použitím 1 až 5 ekvivalentů, výhodně poněkud více než 1 ekvivalentu, a s bází jako je terciární amin, výhodně diisopropyl15 ethylamin, při době zpracování asi 12 až 48 hodin, výhodně v průběhu 24 hodin, při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, výhodně při asi 25 °C připraví sloučenina vzorce 6. Ve stupni 4 podle schéma 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 6 za silně k kyselých podmínek, jako s použitím koncentrované kyseliny sírové, v průběhu asi 1 až 12 hodin, výhodně během asi 1,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C, výhodně při asi 25 °C, nebo za silně bazických podmínek, jako při zpracování s vodným hydroxidem sodným (10%) při době zpracování asi 6 do 24 hodin, při teplotě v rozmezí od 25 do 120 °C, výhodně při asi 100 °C, připraví sloučenina vzorce 1 (ve které X1 znamená S).
Schéma 2 znázorňuje další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 ve kterých X1 zna25 mená S. Ve stupni 1 schématu 2 se kondenzací sloučeniny vzorce 3 s alkoxykarbonylisothiokyanatem, jako je ethylkarbonylisothiokyanat, v přítomnosti silné báze jako je alkoxidová báze, výhodně ethoxid, v polárním rozpouštědle, jako je alkoholové rozpouštědlo, výhodně ethanol, provedenou v průběhu 12 až 24 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 do 30 °C připraví sloučenina vzorce 7. Ve stupni 2 schématu 2 se oxidační cyklizací sloučeniny vzorce 7, zpracováním slouče30 niny vzorce 7 s asi 1 ekvivalentem síry v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, při teplotě v rozmezí od asi 50 do 80 °C, výhodně při asi 65 °C, v průběhu asi 24 až 48 hodin připraví sloučenina 8. Ve stupni 3 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 8 se sloučeninou obsahující R3- ve spojení s elektrofilní skupinou jako je halogenid, výhodně chlorid, bromid nebo jodid, v polárním rozpouštědle jako je THF, při teplotě v rozmezí od asi 25 do 40 °C, při době zpraco35 vání 12 až 48 hodin, připraví sloučenina 9. Ve stupni 4 schématu 2 se hydrolýzou sloučeniny vzorce 9 vhodnou silnou kyselinou jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C, provedenou během asi 6 až 12 hodin, připraví sloučenina vzorce 10. Ve stupni 5 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 10 s aryl- nebo s alkylchlorformiatem, jako je fenylchlorformiat, a s vhodnou bází jako je pyridin, v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně v THF nebo v CH2CI2, při teplotě v rozmezí od 25 do 40 °C, provedeným během asi 12 až 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 11 (kde Ph znamená fenylovou skupinu). Ve stupni 6 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 11 s přebytkem (asi 1,1 až 6 ekvivalentů) primárního nebo sekundárního aminu vzorce R]R2NH v polárním aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo směs THF/DMF, při teplotě v rozmezí od 23 do 60 °C, provedeným během 6 až 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 1 (kde X1 znamená S).
Schéma 3 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 ve kterých X1 znamená O. Výchozí sloučeninu vzorce 4 je možné připravit způsobem popsaným pro schéma 1. Ve stupni 1 schématu 3 se roztok soli sloučeniny 4 v inertním rozpouštědle obsahujícím vodu, nebo výhodně pouze ve vodě, zpracuje s oxidačním prostředkem, výhodně s peroxidem vodíku. Tato směs se pak udržuje dostatečnou dobu a při teplotě postačující k rozpuštění a cyklizaci, výhodně při teplotě zpětného toku po asi 15 minut, a po ochlazení se tak získá sloučenina vzorce 12. Ve stupni 2 schématu 3 se sloučenina vzorce 12 přidá k roztoku kyseliny, výhodně ke koncentrované kyselině sírové, a potom se přidá dostatečné množství vody k provedení hydratace, výhodně asi 10 ekvi55 valentů, a reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od -20 do 100 °C, výhodně při teplotě
-18CZ 298559 B6 místnosti, po dobu dostatečnou k uskutečnění hydratace, výhodně přes noc. Tato směs se pak zpracuje s vodou, nebo výhodně s ledem k získání sloučeniny vzorce 13. Ve stupni 3 schématu 3 se sloučenina 13 zpracuje s bází, výhodně s Zerc-butoxidem draselným, v inertním rozpouštědle, výhodně v DMF, při teplotě v rozmezí od —78 do 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. K této směsi se přidá sloučenina obsahující elektrofilní skupinu ve spojení s R3, jako je alkylhalogenid nebo sulfonat obsahující R3, výhodně jodid nebo bromid tvořící takovou sloučeninu. Tato směs se míchá tak dlouho, dokud pomocí TLC analýzy se neprokáže konec reakce a reakce se získá sloučenina vzorce 1 (kde X1 znamená O).
ío Schéma 4 znázorňuje další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých X1 znamená S. Stupeň 1 podle schématu 4 se provede způsobem syntézy popsaným autory M. Yokoyama a K. Sáto, Synthesis, 813 (1988). Podle výše popsaného způsobu se sloučenina vzorce 3 zpracuje s alkylthiolem jako je 4-methoxybenzylmerkaptan, a s vhodnou silnou bází, jako s hydroxidem sodným, v polárním rozpouštědle jako je směs alkohol/voda, výhodně ve směsi ethanol/voda 1:1, při teplotě v rozmezí od -10 do 30 °C, výhodně při asi 0 °C, s dobou zpracování v rozmezí od 2 do 6 hodin, výhodně asi 3 hodiny, čímž se získá sloučenina vzorce 14. Ve stupni 2 schématu 4 se sloučenina vzorce 14 zpracuje s alkoxykarbonylisothiokyanátem, jako je fenoxykarbonylisothiokyanát, v aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě asi 0 °C, při době zpracování asi 12 až 36 hodin a připraví se tak sloučenina vzorce 15 (kde Ph znamená fenylovou skupinu).
Ve stupni 3 schématu 4 se zpracováním sloučeniny vzorce 15 s oxidačním prostředkem jako je brom nebo jod, výhodně jod, a slabou bází jako je pyridin, v polárním rozpouštědle jako je acetonitril, při asi 0 °C a době zpracování asi 1 hodiny, připraví sloučenina vzorce 16. Ve stupni 4 podle schématu 4 se deprotekcí 4-methoxybenzylové skupiny zpracováním sloučeniny vzorce 16 s octanem rtuťnatým, s asi 1 ekvivalentem, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluor25 octové (TFA), s přebytkem anisolu, výhodně 10 ekvivalentů, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, v rozmezí doby zpracování od 10 do 24 hodin, se připraví sloučenina vzorce 17. Ve stupni 5 schématu 4 se hydratací sloučeniny vzorce 17 vhodnou silnou kyselinou, jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 15 do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti, při zpracování v rozmezí 12 až 24 hodin, výhodně během 18 hodin, se připraví sloučenina vzorce 18. Ve stupni 6 podle schématu 4 se sloučenina vzorce 1 připraví zpracováním sloučeniny vzorce 18 se sloučeninou obsahující R3- a elektrofilní skupinu jako je halogenid, výhodně je to chlorid, bromid, nebo jodid tvořící takovouto sloučeninu, s vhodnou silnou bází, jako je diizopropylethylamin, v polárním rozpouštědle, výhodně v DMF, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, výhodně při 25 °C, a při době zpracování v rozmezí od 12 do 24 hodin. Získaná sloučenina se pak zpracuje s primárním nebo se sekundárním aminem vzorce R!R2NH (asi 1,1 až 6 ekvivalenty) ve směsi THF/DMF při teplotě v rozmezí od 25 do 65 °C a době zpracování od 18 do 36 hodin.
Schéma 5 znázorňuje další způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, kde X1 znamená O. Ve stupni 1 podle schématu 5 se směs thiokyanatanové soli, výhodně thiokyanatanu draselného, v inertním rozpouštědle výhodně v ethylacetátu, intenzivně míchá přes noc v inertní atmosféře aby se sůl rozmělnila. Tato směs se pak zpracuje s arylchlorformiátem vzorce 19 (kde Ph znamená fenylovou skupinu) a získaná směs se míchá při teplotě v rozmezí od -^10 °C do teploty místnosti, výhodně při asi 5 °C, po dobu dostatečnou k průběhu reakce, výhodně asi 8 hodin. Pevný vedlejší produkt se odfiltruje a požadovaný produkt se udržuje v chladu, výhodně při teplotě nepřevyšující teplotu místnosti. Potom se produkt znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, výhodně v etheru, a další nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Po zahuštění se produkt opět znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, výhodně v hexanu, a další nerozpuštěné vedlejší produkty se odfiltrují. Potom se izoluje sloučenina vzorce 20. Ve stupni 2 podle schématu 5 se kyselý roztok, výhodně etherický roztok HC1, zpracuje se sloučeninou vzorce 3. Při rozpouštění se roztok chladí, výhodně na 10 °C a pak se zpracuje s alkoholem, výhodně s benzylalkoholem. Pak se dále míchá při dané teplotě, výhodně při asi 5 °C, dostatečně dlouhou dobu umožňující úplný průběh reakce, obvykle asi po dobu 4 dnů, a získá se tak sloučenina vzorce 21. Ve stupni 3 podle schématu 5 se roztok sloučeniny 21 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty místnosti, výhodně při 0 °C, zpracuje s roztokem sloučeniny 20
-19CZ 298559 B6 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu. Pak se reakční směs udržuje při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti tak, aby se umožnil průběh reakce. Směs se pak udržuje při teplotě podporující zvýšení solidifikace produktu, výhodně při asi 5 °C, po dobu potřebnou k maximálnímu výtěžku, výhodně po asi 2 dny. Potom se vyizoluje sloučenina vzorce 22 (kde Bn znamená benzylovou skupinu). Ve stupni 4 podle schématu 5 se sloučenina 22 vyjme do vhodného inertního rozpouštědla, výhodně do acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od -40 do 40 °C, výhodně při 0 °C, a zpracuje se s bází, výhodně s pyridinem, a s oxidačním prostředkem, výhodně s roztokem bromu nebo jodu ve vhodném inertním rozpouštědle. Tato směs se pak míchá při teplotě dostatečné k průběhu reakce, výhodně asi 1 hodinu při 0 °C a potom další jednu hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se nechá v klidu při teplotě dostatečné pro zvýšení solidiface, výhodně při 5 °C, dostatečnou dobu, výhodně přes noc. Potom se izoluje sloučenina 23. Ve stupni 5 schématu 5 se provede hydratace a deprotekce sloučeniny 23 pracováním s kyselinou, výhodně s koncentrovanou kyselinou sírovou. V případě, že sloučenina 23 je dostatečně zvlhčená vodou z předcházejícího stupně, není nutný žádný další přídavek vody. Je-li sloučenina 23 suchá, přidá se další voda, výhodně asi 10 ekvivalentů. Uvedená reakce se provede při teplotě v rozmezí od -20 do 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, s dobou zpracování postačující pro úplný průběh reakce obvykle se projevující úplným rozpuštěním, která je výhodně asi 3 hodiny. Po ukončení reakce se přidá další kyselina sírová k dosažení konverze. Tato směs se pak zpracuje s vodou nebo výhodně s ledem. Potom se vyizoluje sloučenina 24. Ve stupni 6 podle schématu 5 se sloučenina 24 spojí s trivalentním fosfinem a s alkoholem obsahujícím skupinu R3, a zpracuje se azodikarboxylatovým derivátem, výhodně s diisopropylazodikarboxylátem, a v míchání se pokračuje nejméně jednu minutu. Pak se provede izolace sloučeniny 25. Ve stupni 7 podle schématu 5 se směs sloučeniny 25 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v THF, zpracuje s požadovaným aminem R^^H a reakční směs se udržuje při teplotě dostatečné pro průběh reakce, obvykle při 0 až 100 °C, při době zpracování v rozmezí 1 hodiny až 48 hodin, výhodně přes noc. Potom se provede izolace sloučeniny vzorce 1 (kde X1 znamená 0).
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Diastereomemí směsi je možné separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně-chemicky rozdílných vlastnostech způsoby známými v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery lze rozdělit konverzí enantiomemích směsí na diastereomemí směs reakcí s vhodnými opticky aktivními sloučeninami (například alkoholy), separací diastereomerů a konverzí (například hydrolýzou) oddělených diastereomerů na čisté enantiomery. Všechny uvedené isomery, zahrnující diastereomemí směsi a čisté enantiomery jsou součástí předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce 1, které mají bazický charakter, jsou schopné tvořit velké množství různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv uvedené soli musí být pro podání zvířatům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve provést izolaci sloučeniny vzorce 1 z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom ji jednoduchým způsobem zpětně převést na sloučeninu ve formě volné báze a následně na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se připraví snadným způsobem, zahrnujícím zpracování bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se tak snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl s kyselinou je také možné vysrážet s roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce 1, které mají kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli se připraví obvyklými způsoby. Bazické sloučeniny použité jako prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu jsou prostředky tvořící netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami vzorce 1. Uvedené netoxické bazické sole zahrnují sole tvořené farmakologicky přijatelnými kationty jako
-20CZ 298559 B6 jsou kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku. Tyto sole se snadno připraví zpracováním příslušných kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je možné uvedené sole připravit smísením alkanolických roztoků obsahujících tyto kyselé sloučeniny a požadované alkoxidy alkalických kovů a následně odpařit získaný roztok způsobem uvedeným výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství uvedených reakčních složek, aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžek požadovaného produktu.
Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny totožné se sloučeninami vzorce 1 až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku je nahrazeno jejich izotopy. Tyto sloučeniny jsou vhodné k výzkumným účelům a jeho diagnostické prostředky ve farmakokinetických studiích metabolismu a ve stanovení vazby. Specifická stanovení ve výzkumu zahrnují stanovení vazby s radioligandem, autoradiografická stanovení a stanovení vazby in vivo. Radioaktivně zna15 čené sloučeniny vzorce 1 zahrnují také sloučeniny obsahující tritiové a C14 izotopy.
Schopnost sloučenin vzorce 1 inhibovat receptor KDR/VEGF je možné stanovit následujícím způsobem.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosinkinázy lze stanovit s použitím rekombinantního enzymu způsobem stanovení, při kterém se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Kinasová doména lidského KDR/VEGF receptoru (aminokyseliny 805-1350) se exprimuje hmyzími buňkami Sf9 jako fúzní protein s glutathion-S-transferasou(GST) v expresním systému s bakulovirem. Protein se pak získá přečištěním lyzátu buněk s použitím glutathion-agarosových afinitních kolon. Enzymatické stanovení se provede na destičkách o 96 jamkách potažených substrátem PGT (0,625 pg PGT na jamku). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a nanáší se na PGT destičky tak, aby konečná koncentrace DMSO při stanovení byla 1,6 % (obj./obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakce se zahájí přídavkem ATP o výsledné koncentraci 10 μΜ. Po 30 minutách inkubace za míchání při teplotě místnosti se reakční směs odsaje a destičky se promyjí promývacím pufrem (PBS-obsahující 0,1 % Tweenu-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubaci s HRP (HRP je křenová peroxidasa) - konjugovanou s protilátkou PY-54 (Transduction Labs), detekce se provede TMB peroxidasou (TMB je 3,3',5,5'-tetramethylbenzidin), a kvantitativní vyhodnocení se provede na vyhodnocovacím zařízení BioRad™ Microplate Reader, při 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy hodnocenou sloučeninou se detekuje snížením hodnoty absorbance, a koncentrace sloučeniny potřebná ke snížení signálu o 50 % určuje hodnotu IC50 hodnocené sloučeniny.
Schopnost sloučeniny inhibovat aktivitu KDR tyrosinkinasy v celé délce jejího proteinového řetězce vyskytujícího se v buňkách, lze hodnotit pomocí vepřových aortálních endotheliálních buněk (PAE) transfektovaných lidských KDR (Waltenberger a sp., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Uvedené buňky se nanesou a ponechají se přichytit ve stejném médiu (Ham's F12) s 10 % FBS (fetální hovězí sérum) na 96 jamkové destičky. Pak se buňky promyjí, obnoví se médium bez séra, ale obsahující 0,1 % (obj./obj.) hovězího sérového albuminu (BSA) a buňky se inkubují 24 hodin. Bezprostředně před přidáním hodnocené sloučeniny se buňkám obnoví médium, bez séra (bez BSA). Hodnocené sloučeniny rozpuštěné v DMSO, se naředí do uvedeného média (konečná koncentrace DMSO je 0,5 % obj./obj.). Po 2 hodinách inkubace se k reakěnímu médiu přidá na 8 minutovou inkubaci VEGFi65 (konečné ředění 50 ng/ml). Potom se buňky promyjí a provede se jejich lýza v HNTG pufru (20 nM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton™ X-100, 10 % glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), 1 pg/ml pepstatinu, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml aprotinin, 2 mM pyrofosforečnan sodný, 2 mM orto-vanadičnan sodný). Rozsah fosforylovace vyvolaný KDR se stanoví způsobem EL1SA. 96-jamková destička se potáhne kozí anti—králičí protilátkou. Nenavázaná protilátka se z destičky vymyje, zbývající místa se
-21 CZ 298559 B6 zablokují pufrem Superblock (Pierce) a pak se přidá protilátka anti-flk-1 C-20 (na destičku 0,5 pg, Santa Cruz). Nenavázaná protilátka se vymyje a pak se přidá buněčný lyzát. Po 2 hodinách inkubace lyzátu s protilátkou flk-1 se KDR spojený s fosfotyrosinem kvantifikuje vyvinutím s HRP-konjugovanou s protilátkou PY-54 a s TMB jak je popsané výše. Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylaci stimulovanou VEGF o 50 %, vzhledem k autofosforylaci stimulované VEGF u kontrolních vzorků, se označuje jako hodnota IC5o hodnocené sloučeniny.
Schopnost sloučenin inhibovat mitózu lidských endotheliálních buněk se hodnotí jejich schopností inhibovat inkorporací 3H-thymidinu do HUVE buněk (endotheliální buňky lidské pupeční vény, Clonetics™). Uvedené stanovení je z literatuiy dobře známé (Waltenberger a sp., J. Biol. Chem., 269:26988, 1994; CaO Y. a spol., J. Biol. Chem., 271:3154, 1996). Stručně popsané, se v uvedeném způsobu na 24-jamkové destičky potažené kolagenem nanese 104 buněk, které se nechají připojit. Pak se k buňkám přidá nové médium prosté séra, a po 24 hodinách se zpracují s různými koncentracemi hodnocené sloučeniny (roztok připravený v DMSO, konečná koncent15 race DMSO při stanovení je 0,2 % obj./obj.), a s 2-30 ng/ml VEGFi65. Během posledních tří hodin 24 hodinového zpracování s hodnocenými sloučeninami se buňky zpracují s 3H thymidinem (NEN, 1 pCi na jamku). Pak se médium odstraní a buňky se dokonale promyjí ledově chladným Hanksovým vyváženým solným roztokem a potom 2 krát ledově chladnou kyselinou trichloroctovou (10 % obj./obj.). Pak se provede přídavkem 0,2 ml 0,1 N NaOH lýza buněk a lyzáty se převedou do scintilačních nádobek. Jamky se pak promyjí 0,2 ml 0,1 N HC1 a promývací roztoky se rovněž převedou do lahviček. Ve scintilačním detektoru se pak vyhodnotí rozsah včlenění 3H thymidinu. Schopnost hodnocených sloučenin inhibovat uvedené včlenění o 50 % vzhledem ke kontrolnímu vzorku (pouze zpracování s VEGF v DMSO) vyjadřuje hodnotu IC5o těchto sloučenin.
Aktivitu sloučenin vzorce 1 in vivo lze stanovit formou velikosti inhíbice růstu tumoru hodnocenou sloučeninou vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých hodnocených sloučenin se stanoví s menšími modifikacemi způsoby podle prací Corbett T. H. a sp., „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with Notě on Carcinogen Structure“, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. a sp., „A Mouše Colon-tumor Model for Experimental Therapy“, Cancer Chemother. Rep. (Part. 2)“, 5, 169-186 (1975). Tumory se indukují subkutánním injekčním podáním 1 x 106 kultivovaných tumorových buněk v logaritmické fázi v 0,2 ml PBS do slabin zvířat. Po dostatečné době, kdy se tumory u testovaných zvířat (athymické myši) stanou hmatatelné (dosáhnou průměru 5 až 6 mm) se zvířata ošetří aktivní sloučeninou (zpracovanou rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle například ve vodě nebo v 5% Gelucire“ 44/14 v PBS) intraperitoneálním (i.p.) nebo orálním (p.o.) podáním aplikovaným jednou nebo dvakrát denně 5 až 10 po sobě jdoucích dní. K vyhodnocení protinádorového účinku se pomocí Vemierova měřítka změří dva příčné rozměry tumoru a objem tumoru (mm3) se vypočte pomocí násle40 dujícího vzorce: „hmotnost“ tumoru = (délka x [šířka]2/2 podle práce Geran R. 1. a spol., „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Tumors and other Biological Systems“, 3. vydání, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Implantace tumorů do slabin umožňuje dosažení reprodukovatelných výsledku dávka/odezva pro různá chemoterapeutika, a způsob měření (průměr tumoru) představuje spolehlivý způsob hodnocení rychlosti růstu tumorů.
Podávání sloučenin podle vynálezu (dále uváděných jako „aktivní sloučenina (sloučeniny)“) lze provádět všemi způsoby umožňujícími transport uvedených sloučenin na místo působení. Tyto způsoby zahrnují orální způsoby podání, intraduodenální způsoby, parenterální injekční způsoby (intravenózní, subkutánní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infúzní, topické a rektální podání.
Množství podané aktivní sloučeniny závisí na subjektu léčby, závažnosti choroby nebo stavu, rychlosti podávání a posouzení ošetřujícím lékařem. Nicméně účinná dávka bývá v rozmezí asi 0,001 až asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den, výhodně je asi 1 až asi 35 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělené dávce. Pro člověka hmotnosti 70 kg činí tato dávka asi 0,05 až asi 7 g/den,
-22CZ 298559 B6 výhodně asi 0,2 až asi 2,5 g/den. V některých případech mohou být vhodněji dávky pod výše uvedeným rozmezím dávek, zatímco v jiných případech je možné aplikovat dávky ještě vyšší aniž by vyvolaly škodlivý vedlejší účinek s tou výhradou, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek, které se podávají v průběhu dne.
Aktivní sloučeniny může být aplikovaná samostatně nebojí lze aplikovat v terapii s jedním nebo více protinádorovými prostředky, například prostředky ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, jako je například vinblastin; alkylační prostředky jako je například cis-platinum, karboplatinum a cyklofosfamid; antimetabolity jako je například 5-ťluoruracil, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například některý z výhodných antimetabolik uvedených v Evropské patentové přihlášce EP 239 362 jako je kyselina A-5_[A-{3,4-dihydro-2-methyM-oxochinazolin-6ylmethyl)-V-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamová; inhibitory růstového faktoru; inhibitory buněčného cyklu; antibiotika s interkalačním mechanizmem, například adriamycin a bleomycin; enzymy, například interferon; antihormony, například antiestrogeny jako je Nolvadex ” (tamoxifen), nebo například antiandrogeny jako je Casodex™ (4'-kyan-3-(4-fluorofenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propioanilid). Uvedenou kombinovanou léčbu je možné provádět současným, následným nebo samostatným podáváním jednotlivých terapeutických složek.
Farmaceutická kompozice může být například ve formě vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, přípravky s řízeným uvolňováním, roztok, suspenze, ve formě parenterální injekce jako je sterilní roztok, suspenze nebo emulze, formě pro topické podávání jako je mast nebo krém, nebo formě pro rektální podání jako jsou čípky. Farmaceutická kompozice může být v jednodávkové formě, vhodné pro jednotlivá podávání přesných dávek. Farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle vynálezu jako aktivní složku a farmaceuticky obvyklý nosič nebo přísadu. Kromě toho může obsahovat další léčivé nebo farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvantní prostředky atd.
Příklady lékových forem pro parenterální podání zahrnují roztoky nebo suspenze aktivních sloučenin ve sterilních vodných roztocích, například vodném roztoku propylenglykolu nebo dextrosy. Je-li to zapotřebí, mohou uvedené lékové formy zahrnovat tlumivé prostředky.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Je-li to žádoucí, mohou uvedené farmaceutické kompozice obsahovat další složky, jako prostředky ovlivňující chuť a vůni, pojivá, přísady a podobně. Pro orální podávání se mohou použít tablety obsahující různé přísady jako je kyselina citrónová společně s prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a s pojivý jako je sacharosa, želatina a arabská klovatina. Kromě toho se pro přípravu tablet často používají kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu lze použít při přípravě plněných tvrdých a měkkých želatinových tobolek. Mezi výhodné složky proto patří laktosa neboli mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je zapotřebí připravit vodné suspenze nebo tinktury, lze aktivní sloučeninu spojit s různými sladidly a prostředky ovlivňujícími chuť a vůni, prostředky pro barvení nebo barvivý, a je-li to žádoucí s emulgačními nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich kombinace.
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících specifikované množství aktivní sloučeniny jsou pracovníkům v oboru známé nebo snadno dostupné. Viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).
Příklady a přípravy uvedené níže dále znázorňují sloučeniny podle vynálezu a způsoby přípravy těchto sloučenin. Následující příklady a přípravy však žádným způsobem neovlivňují rozsah předloženého vynálezu.
-23CZ 298559 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Dimethylkarbamoylisothiokyanát
Do tříhrdlé baňky objemu tří litrů opatřené mechanickým míchadlem se vnese dimethylkarba10 moylchlorid (250 ml, 2,70 mol) v bezvodém acetonitrilu (1,5 1) a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Potom se přidá po částech během jedné hodiny, a opatrně, protože při každém přídavku se intenzivně uvolňují plyny za bublání, thiokyanatan draselný (270 g, 2,8 mol, předem vysušený při 160 °C ve vysokém vakuu během 3 hodin). Po konečném přídavku se směs zahřívá při teplotě zpětného toku další jednu hodinu. Pak se odstraní topné hnízdo a směs se míchá další 2,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se nechá přes noc v chladničce. Získaná směs se zfiltruje k odstranění nežádoucích pevných podílů a filtrát se zahustí. K získanému oleji se přidá ether (1 1) a pevné a zahuštěné podíly se odstraní. Filtrát se pak opět zahustí a požadovaný produkt se získá ve formě nevýrazně zbarveného oranžového oleje (204 g, 1,57 mol, 58%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolát sodný
K 1M roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (připraveného zpracováním 110 ml bezvodého ethanolu s 2,5 g (0,11 mol) sodíku) se při 0 °C přidá nitril kyseliny malonové (7,2 g, 0,11 mol). Pak se přidá dimethylkarbamoylisothiokyanát (14,3 g, 0,110 mol) a získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnost a ponechá se přes noc. Pak se reakění směs zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje s hexany a pak se zahustí ve vakuu na pevný zbytek. Zbytek se trituruje s hexany, odfiltruje se, a vysušením ve vakuu se získá 20 g (83 %) 2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolatu sodného ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dň) δ 8,40 (s, 1H),
2,78 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l, 1 -dimethylmočovina
Směs 2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolátu sodného (5,0 g, 23 mmol), síry (0,734 g,
23 mmol) a 46 ml methanolu se míchá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 1M HC1 (vodnou) a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje se a zahustí se. Pevný zbytek se oddělí a vysušením ve vakuu se získají 2,0 g 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny ve formě žlu40 tého pevného produktu. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]+.
Obecný způsob alky láce 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny
Ke směsi 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny (0,20 g,
0,88 mmol), vhodného alkylchloridu, alkylbromidu nebo alkyljodidu (0,90 mmol) a THF nebo DMF se přidá diisopropylethylamin (0,116 g, 0,90 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak rozdělí mezi 1M vodnou HC1 a ethylacetát. Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší
Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes vrstvičku silikagelu s použitím směsi ethylacetát-hexany (1:1) jako elučního prostředku, a získá se tak alkylovaný produkt.
3-(4-kyan-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-l, 1-dimethyl-moěovina
-24CZ 298559 B6
Připraví se obecným způsobem popsaným výše s použitím jodhexanu (0,19g, 0,90 mmol) jako alkylačního jodidu, a získá se 0,14 g (51 %) 3-(4-kyan-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-l,ldimethylmočoviny ve formě bezbarvého pevného produktu; ’H NMR (400 MHz, aceton-d()) 6 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t,2H,J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 313 [M+H]+.
Příklad 1 ío 5-(3,3-dimethylureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazol-4-karboxamid
Směs 3-(4-kyan-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethylmočoviny (0,09g, 0,29 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (0,18 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Tato směs se pak zředí ledovou vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší
Na2SO4, zfíltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,076 g (78 %) 5-(3,3-dimethylureido)-3hexylsulfanyl-isothiazol-4-karboxamidu ve formě bezbarvého pevného produktu; ’H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 7,08 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 331 [M+H]+.
Příprava 2
2,2-Dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolát sodný
Kovový sodík (1,01 g, 44 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti ve 40 ml ethanolu. Získaný roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se nitril kyseliny malonové (2,91 g, 44 mmol). Pak se ledová lázeň odstraní a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se směs znovu ochladí na 0 °C a přidá se ethoxykarbonylisothiokyanát (5,77 g, 44 mmol) a roztok se nechá přes noc s ohřátím na teplotu místnosti. Výsledná směs se zahustí ve vakuu a opakovaným zředěním hexanem a zahuštěním ve vakuu se získá pevný zbytek. Získané pevné žluté podíly se spojí a vysušením ve vakuu se získá 10,74 g (100 %) 2,2-dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolátu sodného ve formě světle žlutého pevného produktu obsahujícího 0,5 mol.ekv. ethanolu jak bylo potvrzeno ’H NMR spektroskopií. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t, 0,5H,
J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H, J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na].
4-kyan-5-ethoxykarbonylaminoisothiazol-3-thiolát sodný
Směs 2,2-dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolátu sodného (3,3 g, 15 mmol), síry (0,48 g, 15 mmol) a methanolu (30 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Směs se pak zfiltruje a zahustí se ve vakuu a dvojnásobnou triturací gumovitého zbytku směsí etheru-ethylacetátu 10:1 se získá 2,6 g 4-kyan-5_ethoxykarbonylaminoisothiazol-3-thiolátu sodného ve formě žlutého pevného produktu. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na] .
Ethylester (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Směs 4-kyan-5-ethoxykarbonylamino-isothiazol-3-thiolátu sodného (5,0 g, 20 mmol), 1-jod50 pentanu (4,0 g, 20 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a solný roztok. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu s použitím směsi ethylacetát-hexan 1:1 jako eluěního prostředku. Zfiltrovaný podíl se zahustí a rekrystalizací z chladného vodného methanolu se získá 2,5 g (42 %) ethylesteru (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
-25 CZ 298559 B6 ve formě bezbarvého pevného produktu. Další podíl 0,5 g (8,4 %) se získá zahuštěním matečného roztoku a přečištěním radiální chromatografií (deska 4 mm, hexan-ethylacetát 4:1). 'HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44 - 1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 312 [M+Na]+.
5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid
Směs ethylesteru (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-karbamové kyseliny (2,7 g,
9,0 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (5 ml) se zahřívá 6 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí ledovou vodou, extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid ve formě žlutého oleje. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 3,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43 - 1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
Fenylester (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K roztoku 5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamidu (2,2 g, 9,0 mmol) v 36 ml tetrahydrofuranu se přidá pyridin (0,90 g, 11 mmol) a fenylchlorformiát (1,7 g, 11 mmol). Po
3 hodinách míchání se přidá další pyridin (0,15 g, 1,9 mmol) a fenylchlorformiát (0,29 g,
1,9 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát CH2C12 a jednou ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfíltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje 12 hodin ve směsi ether-hexan, získané pevné podíly se oddělí a vysušením ve vakuu se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 2,6 g (79 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny. 'HNMR (300 MHz, CDCf) δ 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
Příklad 2
3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-isothiazoM-karboxamid
Ke směsi fenylesteru (4_karbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (0,10 g, 0,27 mmol) a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá A-3-aminopropylpyrrolidin (0,175 g, 1,4 mmol). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do 1 M NaOH, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahustí se. Zbytek se přečistí radiální chromatografií (deska 2 mm, 3 % ethanoI-CH2Cl2 - 30 % ethanol-CH2Cl2 s obsahem 0,5 % NH4OH) a následným zahuštěním a triturací zbytku směsí ether-hexan se získá 0,076 g (78 %) 3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 400 [M+H]+.
Příprava 3
3-(4-Kyan-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-l, 1-dimethylmočovina (sodná sůl)
Roztok 3-(2,2-dikyan-l-merkaptovinyl)-l,l-dimethylmočoviny (sodné soli) (30 g, 137 mmol) ve vodě (300 ml) se zpracuje při teplotě místnosti s peroxidem vodíku (14 ml, 10 M roztoku). V průběhu reakce se směs zahřívá a houstne a zpracuje se proto s dalším podílem vody (100 ml). Reakční směs se pak zahřívá 15 minut při teplotě zpětného toku k úplnému rozpuštění směsi a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zahustí do kon-26CZ 298559 B6 stantní hmotnosti (35 g, > 100 % vzhledem k obsahu vody) a ihned se použije v následujícím stupni.
5-(3,3-dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-karboxamid
K pevnému produktu připravenému v předcházejícím stupni (35 g) se přidá koncentrované kyselina sírová (150 ml) a potom voda (5 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak zpracuje s ledem (500 g) a míchá se 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje a filtračním koláčem se nechá přes noc procházet vzduch. Pak se pevný produkt rozmělní v třecí misce a potom se nechá ve vysokém vakuu až do konstantní hmotnosti (21,7 g, 94,2 mmol, 69 % v obou stupních).
Příklad 3
5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid
Suspenze 5-(3,3-dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-karboxamidu (200 mg, 0,87 mmol) v DMF (5 ml) se zpracuje s KOtBu (107 mg, 0,96 mmol) při teplotě místnosti do úplného roz20 puštění. Potom se přidá 1-jodheptan (1 ml) a reakční směs se míchá až do úplného zreagování výchozí složky, což se sleduje metodou TLC s použitím směsi hexan/ethylacetát/methanol/kyselina octová (48/48/2/2) jako elučního prostředku. Potom se reakční směs zahustí na rotační odparce za vysokého vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a methanolu a přečistí se radiální chromatografií (deska 2 mm) za použití stejného elučního prostředku jako pro TLC, a získají se tak dvě složky. Polárnější složka byla identifikovaná jako A-alkylovaný adukt (102 mg, 0,311 mmol, 36 %). ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 - 1,31 (m, 8H), 1,64 - 1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Méně polární složka je O-alkylovaný adukt (134 mg, 0,408 mmol, 48 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 - 1,50 (m, 8H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H, překrytý s pikem CDC13), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
Příprava 4
4-methoxy-benzylester kyseliny 2-kyan-thioacetimidové
K roztoku hydroxidu sodného (13 g, 0,32 mol) v 750 ml směsi ethanolu-vody 1:1 se při 0 °C přidá 4-methoxybenzylmerkaptan (50 g, 0,342 mol) a nitril kyseliny malonové (21 g, 0,324 mol). Směs se míchá hodiny při 0 °C, potom se zředí 500 ml nasyceného vodného NH4CI, zředí se 4 1 vody a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí etherem a vysušením ve vakuu se získá 43 g (60 %)
4-methoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyanthioacetimidové ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
4-methoxybenzylester kyseliny 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakrylimidové
K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny 2-kyanthioacetimidové (42 g, 0,19 mol) ve 191 ml ethylacetátu se při 0 °C přidá fenoxykarbonylisothiokyanát (34 g, 0,19 mol), a směs se míchá 24 hodin při 0 °C. Pak se směs zředí etherem a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí etherem, oddělí se a vysušením ve vakuu se získá 56 g (73 %) 4-methoxybenzylesteru kyseliny
2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakiylimidové ve formě žlutého pevného pro-27CZ 298559 B6 duktu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,28- 6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
Fenylester [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Ke směsi 4-methoxybenzylesteru kyseliny 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakrylimidové (11 g, 28 mmol) a ethylacetátu (250 ml) se přidá při 0 ° pyridin (4,4 g, 55 mmol). Pak se po kapkách během 1 hodiny přidá roztok jodu (7,0 g, 28 mmol) v 350 ml ethylacetátu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu a potom se zpracuje s 200 ml 1 M HC1, zfiltruje se a získá se ío tak 7,0 g (64 %) fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny ve formě bezbarvého pevného produktu. Filtrát se extrahuje 1 1 ethylacetátu, organická fáze se promyje vodným NaHCO3, vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním se získá dalších
2,8 g fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. ’HNMR (400 MHz, CDClj) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H,
J= 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
Fenylester (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Ke směsi fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (1,0 g, 2,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (26 ml) a anisolu (2,7 g, 25 mmol) se při 0 °C přidá octan rtuťnatý (0,80 g, 2,5 mmol). Tato směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Po zahuštění ve vakuu se směs zředí 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Pak se pomalu nechá probublávat sirovodík až do ukončení srážení solí rtuti. Směs se pak zředí solným roztokem, extrahuje se 3 x 200 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se zfiltrují přes celit, vysuší se Na2SO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,70 g (100 %) fenylesteru (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny ve formě bezbarvého pevného produktu.1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [ΜΗ]’.
Fenylester 4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Směs fenylesteru (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-di-/erc-butyl^f-methylfenolu (BHT) (jeden krystal) a koncentrované kyseliny sírové (3 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí ledovou vodou, extrahuje se 3 x ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se pak rozpustí při 0 °C v 10 ml ethanolu a pak se zpracuje s 0,096 g (2,5 mmol) NaBH4. Pak se reakční směs míchá 30 minut a potom se okyselí 1 M HC1, extrahuje se do ethylacetátu, vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,60 g (81 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny ve formě žlutého pevného produktu. ‘HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0- 10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
Příklad 4
5-[3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^4-karboxamid
Ke směsi fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny v 0,5 ml 50 DMF se přidá 4-methylbenzylchlorid (0,036 g, 0,25 mmol) a potom Λζ/V-diisopropylethylamin (0,033 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá tetrahydrofuran (1 ml) a potom 3-chlor-4-fluorbenzylamin (0,081 g, 0,51 mmol). Potom se reakční směs míchá 24 hodin při 45 °C, pak se zředí 1 M HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku radiální chromatografíí na silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu jako elučního prostředku se získá ve
-28CZ 298559 B6 formě bezbarvého pevného produktu 26 mg 5-[3-(3-chlor-4—fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamidu. Retenční čas při HPLC: 4,9 min. 'HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Příprava 5
Benzylester 2-kyanacetimidové kyseliny
K roztoku HC1 v etheru (4,00 1, 1 M, 4,00 mol) se přidá ohřátý (tekutý) nitril kyseliny malonové (252 ml, 4,00 mol). Po rozpuštění se roztok ochladí na 10 °C. Pak se přidá benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol) a směs se míchá 0,5 hodiny při 10 °C. Pak se reakční baňka umístí do chladničky a ponechá se v ní 4 dny při 5 °C. Vzniklý pevný podíl se za chladu odfiltruje, promyje se chladným etherem (1,5 1) a sušením ve vakuu (40 mm Hg) po 1 hodinu se získá 545 g (2,59 mol, 65 %) Pinnerova aduktu ve formě bílé pevné hmoty. Pak se provede následujícím způsobem neutralizace této HC1 sole. Připraví se roztok uhličitanu draselného (359 g, 2,59 mol) ve vodě a ochladí se na 5 °C. Tento roztok se vnese do dělicí nálevky celé umístěné v ledové lázni, dokud teplota extrakčního prostředku nedosáhne 5 °C. Pak se do děličky vnese Pinnerův adukt (545 g,
2,59 mmol) a obsah se v děličce intenzivně protřepává 5 minut. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se oddělí, a suspendované částice se odfiltrují. Pak se organická vrstva opět vnese do děličky, protřepe se se solným roztokem a ponechá se v klidu aby bylo možné úplně oddělit vrstvu solného roztoku. Pak se organická vrstva zahustí na rotační odparce a nestabilní produkt (327 g, 1,88 mmol, 73 %) se ihned použije v dalším stupni.
Fenoxykarbonylisothiokyanát
Suspenze KSCN (80 g, 823 mmol, z lahve dosud neotevřené) v ethylacetátu (2 1) se intenzivně míchá přes noc v atmosféře dusíku tak, aby došlo k rozmělnění KSCN. Získaná jemná suspenze se pak po kapkách zpracuje během 1 hodiny s fenylchlorformiatem (100 ml, 800 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se míchá 8 hodin při 5 °C. Vzniklý KC1 se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, přičemž se dbá, aby teplota produktu nepřevýšila teplotu místnosti. Pak se zbytek opět rozpustí v etheru (2 1), další vzniklá sraženina se odfiltruje a odstraní, a etherický roztok se opět zahustí za sníženého tlaku s tím, aby teplota pro35 duktu nepřevýšila teplotu místnosti. Zbytek se rozpustí v hexanu (2 1), další vzniklá sraženina se odfiltruje a odstraní a hexanový roztok se opět zahustí za sníženého tlaku, přičemž se opět dbá na to, aby teplota produktu nepřevýšila teplotu místnosti. Tímto způsobem připravený produkt (101 g, 564 mmol, 68 %) má vysokou čistotu a může být uchováván při -5 °C několik dní a nebo několik hodin při teplotě místnosti, ale obvykle se rychle zpracuje tak, jak je popsané v tomto příkladě. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (v čistém stavu) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm’1.
Benzylester 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminoakrylimidové kyseliny
K míchanému roztoku benzylesteru 2-kyanacetimidové kyseliny (327 g, 1,88 mol) o teplotě 0 °C v acetonitrilu (1 1), se přidá při teplotě 0 °C roztok fenoxykarbonylisothiokyanátu (353 g, 1,97 mol) v acetonitrilu (1 1). Pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom umístí do chladničky a udržuje se 48 hodin při 5 °C. Pevný produkt se odfiltruje, stlačí se, a promyje se při 20 °C acetonitrilem (3 x 200 ml). Relativně stabilním pevným produktem se nechá procházet vzduch a dalším sušením ve vysokém vakuu se získá žlutý pevný produkt (282 g, 798 mmol, 42 %). ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,39 (s, 2H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,20- 7,24 (m, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 7H), 10,23 (široký s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (široký s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
-29CZ 298559 B6
Fenylester (3-benzyloxy-4-kyanisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K suspenzi aduktu, benzylesteru 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminoakrylimidové kyseliny (282 g, 798 mmol) v acetonitrilu (2 1) o teplotě 0 °C se přidá pyridin (129 ml, 1,60 mol).
Potom se přidá během 15 minut roztok bromu (41,1 ml, 798 mmol) v acetonitrilu (200 ml). Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs umístí do chladničky a udržuje se přes noc při teplotě 5 °C. Pevný produkt se odfiltruje a promyje se etherem (1 1) o teplotě 0 °C a pevným produktem v nálevce se nechá procházet 4 hodiny vzduch. Pak se k pevnému produktu přidá voda (1 1), směs se intenzivně míchá ίο 1 hodinu, zfiltruje se a pevným produktem se opět nechá procházet přes noc vzduch a získá se tak bílý pevný produkt (320 g, čistý, obsahující však ještě podíl vody), který se použije v následujícím stupni. ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 10H), 13,20 (široký s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]”.
Fenylester (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K vlhkému pevnému fenylesteru (3-benzyloxy-4-kyanisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (320 g) se pomalu během 1,5 hodiny přidá koncentrovaná kyselina sírová (650 ml). Pak se přidá další podíl koncentrované kyseliny sírové (100 ml) a směs se míchá další 3 hodiny. Viskózní roztok se pak zředí pomalým přidáváním ledu (2000 g) a pak se intenzivně míchá další 2 hodiny. Kyselina se částečně odstraní tak, že suspenze se rozplní do osmi nádobek pro odstřeďování a odstřeďuje se 45 minut při 3000 otáčkách/min a při teplotě 21 °C. Pak se vodná vrstva odstraní, přidá se další čistá voda, pelety se resuspendují a postup odstřeďování se opakuje. Po provedení 7 cyklů ředění/odstřeďování/opětovné ředění, kdy se hodnota pH vodné vrstvy zvýší na ~ 4, se pevný podíl oddělí a vysuší se vzduchem, který se nechá dva dny procházet filtračním koláčem v nálevce. Pevný produkt částečně zbavený vlhkosti se rozmělní, vnese se na filtr a opět se jím nechá procházet další den vzduch. Tento postup se opakuje až do získání suchého, tříslově zbarveného pevného produktu (234 g, 105 % pro oba stupně, s obsahem menších množství nečistot, které však neinterferují patrným způsobem v následujících stupních). 'HNMR (400 MHz,
DMSO) 8 7,00 (široký s, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 3H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H a PhOH)]’.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
K suspenzi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (1,77 g, 6,23 mmol), trifenylfosfinu (1,99 g, 7,59 mmol), ο,ο'-difluor-p-methylbenzylbenzylalkoholu (1,00 g, 6,32 mmol) v THF (21 ml) se přidá o něco rychleji než po kapkách diisopropylazodikarboxylát (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol). Pak se reakční směs zahřeje k vyčeření. Po 15 minutách promíchávání se hlavní podíl THF odpaří na rotační odparce a přečištěním surové směsi na silikagelu s použitím směsi chloroform/aceton/kyselina octová (98,5/0,75/0,75) jako elučního prostředku se získá bílý pevný produkt (802 mg, 1,91 mmol, 30 %).
Příklad 5
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
K suspenzi fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (125 mg, 0,298 mmol) v THF (1 ml) se přidá l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazin (70 mg, 0,45 mmol). Tato směs se protřepává přes noc při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a rovnou se zpracuje radiální chromatografií s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (50/5/1) za výtěžku bílého pevného produktu (121 mg,
0,251 mmol, 84 %). ]HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,72 (t, J - 5,81 Hz, 2H), 2,20- 2,85 (m,
-30CZ 298559 B6
10H), 2,28 (s, 3H překrytý na multiplet od 2,20 - 2,85), 2,35 (s, 3H překrytý na multiplet od 2,20 - 2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (široký s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (široký s, 1H), 11,01 (široký s, 1H ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Syntézy charakteristických fluortoluenových derivátů
1,3-difluor-5-methylbenzen (G=H)
Směs l-brommethyl-3,5-difluorbenzenu (75 g, 0,362 mol), Pd/C (5 %, 5 g) a octanu sodného ío (208 g, 2,54 mol) v etheru (300 ml) se zpracuje s plynným vodíkem (50 psi) v Parkerově třepačce při době zpracování 2 dny. Směs se pak zfiltruje přes celit a organický roztok se třikrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné podíly se promyjí etherem a spojené organické podíly se vysuší (MgSO4), zfiltrují se a částečně se zahustí odpařením s použitím chladicí vodní lázně. Získaný těkavý produkt je ve formě směsi s etherem který byl vyhodnocen (~ 3:2 ether:produkt, hmotn./hmotn.) integrací křivek *H NMR, aby mohl být vypočten skutečný výtěžek (45,5 g, 0,355 mol, 98 %) produktu pro úpravu množství činidel v dalších reakcích. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, 3H, 6,51 - 6,56 (m, 1H), 6,58 - 6,60 (m, 2H) ppm.
l,2,5-trifluor-3-methylbenzen (G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brommethyl-2,3,5-trifluorbenzenu způsobem podobným způsobu uvedenému výše pro přípravu 3,5-difluortoluenu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
Syntézy charakteristických benzylalkoholů pro konverzi na R3
(2,6-difluor—4-methylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G=F)
Roztok 1,3-difluor-5-methyl-benzenu (45,5 g, 0,355 mol, ve směsi s malým objemem etheru) v suchém THF (1,77 1) se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C a pak se zpracuje po kapkách sBuLi (142 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 0,355 mol). Zpracovaný roztok se míchá dalších 25 minut a pak se zpracuje sDMF (27,5 ml, 0,355 mol). Pak se roztok dále míchá 45 minut a potom se zpracuje s kyselinou octovou (40,6 ml, 0,71 mol) a buňka se z lázně o teplotě -78 °C vyjme. Směs se pak míchá pří teplotě místnosti 2 hodiny a potom se postupně zpracuje s vodou (300 ml) a MeOH (300 ml). Pak se po částech přidá NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) a reakční směs se
-31 CZ 298559 B6 míchá 1 hodinu. Baňka se pak vnese do ledové lázně a směs se zpracuje s 6 N HC1 až pH roztoku dosáhne ~ 5. Pak se směs zahustí na rotační odparce a odstraní se tak THF a MeOH a produkt se extrahuje etherem, promyje se několikrát malými objemy vody a jednou se promyje solným roztokem. Etherová vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá olej (45 g, 0,285 mol, 80 %) který při stání v chladničce tuhne. ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. (2,3,6-trifluor-4-methylfenyl)methanol (G=F, G'=Me, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l,2,5-trifluor-3-methylbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor-4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,87 (široký s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68 - 6,72 (m, 1H) ppm.
(4-brom-2,6-difluorfenyl)methanol (G=H, G'=Br, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brom-3,5-difluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor—4-methylfenyl)-methanolu uvedenému výše s následujícími výjimkami: místo BuLi se použije lithiumdiisopropylamid (LDA) a doba deprotonace se prodlouží na 45 minut. ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 6,4 Hz, 2H),
7,06 -7,12 (m, 2H) ppm.
(4-brom-2,3,6-trifluorfenyl)methanol (G=F, G'=Br, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brom-2,3,5-trifluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor-4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše s následujícími výjimkami: místo BuLi se použije lithiumdiisopropylamid (LDA) a doba deprotonace se prodlouží na 45 minut. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, lH)ppm30 (3-chlor-2,6-difluorfenyl)methanol (G=C1, G'=H, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-chlor-2,4-difluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor—4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (app. dt, J = 1,8 8,9 Hz, 1H).
(2-fluor-4,6-dimethylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G''=Me)
Roztok Α,ΛζΛξΑ-tetramethylethylendiaminu (13,4 ml, 88,6 mmol) v THF (115 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se se£-BuLi (68,2 ml, 1,3 M roztoku cyklohexanu, 88,6 mmol). Vzniklý žlutý roztok se míchá 20 minut při -78 °C a pak se zpracuje s roztokem l-fluor-3,5-dimethylbenzenu (10,0 g, 80,5 mmol) v THF (56 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a potom se zpracuje s roztokem DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) v THF (26 ml). Červenavě hnědá směs se pak míchá další 1 hodinu a potom se zpracuje s HOAc (10 ml) a vodou (200 ml). Takto zpracovaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, extrahuje se etherem (500 ml) a vodná vrstva se extrahuje dalším etherem (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí 0,2 M HC1 (2 x 200 ml), vodou (500 ml) a solným roztokem (300 ml). Organická vrstva se pak vysuší (MgSO4) a zahuštěním se získá ve formě čirého oleje aldehyd (11,9 g, 78,2 mmol, 97 %). Aldehyd se pak rozpustí v THF (100 ml), MeOH (100 ml) a vodě (100 ml) a pak se zpracuje s NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol) přidávaným po částech. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku aby se odstranil THF a MeOH. Zbylá vodná vrstva se extrahuje dvakrát etherem (600 ml a 200 ml) a spojené organické podíly se postupně promyjí 0,1 M HC1 (300 ml) a solným roztokem (300 ml). Organická vrstva se pak vysuší (MgSO4) a zahuštěním se získá olej (10,8 g, 70,4 mmol, 90%). ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
-32CZ 298559 B6 (2-fluor-A-methylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G=H)
Roztok 4-brom-3-fluortoluenu (12,2 g, 64,7 mmol) v THF (170 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se po kapkách s BuLi (25,9 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 65 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se roztok zpracuje s Α,Α-dimethylformamidem (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) a míchá se dalších 30 minut, naěež se přidá kyselina octová (12 ml). Pak se baňka vyjme z chladicí lázně a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promyje zředěnou HC1 a solným roztokem a pak se vysuší ío (MgSO4) a zahustí se. Celý postup se opakuje (s použitím 11,8 g 4-brom-3-fluortoluenu) a spojený produkt se podrobí následující redukci: aldehyd (17,6 g, 127 mmol) se rozpustí v THF (165 ml), v MeOH (165 ml) a ve vod. Pak se přidá po částech a během několika minut (vývoj plynů, exotermní průběh) NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Pak se reakční směs zředí velkým objemem etheru a zpracuje se se zředěnou HC1 aby se ukončila reakce. Vrstvy se pak oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSO4) a jejím zahuštěním se ve formě oleje získá požadovaný produkt (17,0 g, 121 mmol, 95 %)?HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H) ppm.
(4-chlor-2,5-difluorfenyl)methanol
Ke směsi kyseliny 4-chlor-2,5-difluorbenzoové (15 g, 78 mmol), tetrahydrofuranu (THF) (75 ml) a trimethylborátu (26 ml, 230 mmol) se přidá komplex boran-methylsulfid (86 ml, 86mmol, 10 M roztok v DMSO) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl komplexu boran-methylsulfid (2,47 ml, 24,7 mmol), aby se uspíšil konec reakce. Pak se směs vlije do 1M vodného NaOH, směs se extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší bezvodým MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Triturací pevného zbytku směsí ether-hexan se získá 14 g (4-chlor-2,5-difluorfenyl)methanolu ve formě bezbarvého pevného produktu. ‘HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H,
J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm. Zerc-butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilan
K roztoku (2,3-difluorfenyl)methanolu (5,0 g, 35 mmol), imidazolu (4,9 g, 72 mmol) a DMF (40 ml) se přidá Zerc-butyldimethylchlorsilan (5,4 g, 36 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi 400 ml etheru a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a jejím zahuštěním ve vakuu se získá 6,8 g Zere-butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilanu ve formě bezbarvého oleje. 'lINMR (400 MHz, CDCh) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
fórc-butyl-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)dimethylsilan
K roztoku TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) v THF (33 ml) se při -78 °C přidá se£-butyllithium (20 ml, 1,3 M roztok v hexanu, 26 mmol). Po 20 minutách míchání se přidá po kapkách roztok
Zerc-butyl—(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilanu (6,0 g, 23 mmol) v 17 ml THF. Po 1 hodině míchání se tento roztok přidá po kapkách k roztoku methyljodidu (8 ml) v TJF (40 ml) při teplotě -20 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného NFLtCl, směs se extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě světležlutého oleje 6,6 g Zerc-butyl-(2,3-difluor-450 methylbenzyloxy)dimethylsilanu. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,07 (app. t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (app. t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
(2,3-difluor-4-methylfenyl)methanol
-33 CZ 298559 B6
K roztoku fórc-butyl-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)dimethylsilanu (6,5 g, 24 mmol) v THF (24 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (24 ml 1M roztoku v THF, 24 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se vlije do vody, směs se pak okyselí se 1M vodnou HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (hexan-ethylacetát 10:1 až 2:1) a získá se tak ve formě světležlutého oleje (2,3-difluor-4-methylfenyl)methanol. l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzen io Směs 2,5-difluortoluenu (25 g, 0,20 mol) a práškového železa (11 g, 0,2 mol) se ochladí na -5 °C. Pak se přidá po kapkách brom takovým způsobem, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřevýšila 0 °C. Po 3 hodinovém míchání se směs zředí etherem, zfíltruje se a promyje se vodným roztokem thiosíranu sodného. Vodná vrstva se extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Destilací při atmosférickém tlaku se ve formě bezbarvého oleje (t.v. 180 °C) získá 34 g l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzenu. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm. (2,5-difluor^t-methyIfenyl)methanol
Směs l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzenu (3,3 g, 16 mmol) a etheru (75 ml) se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanu (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol). Po 1 hodině míchání se přidá dimethylformamid (1,1 ml, 14 mmol) a směs se míchá další 1 hodinu. Pak se směs zpracuje s 1 M HC1 a s vodou, ohřeje se na teplotu místnosti a 3 x se extrahuje etherem. Spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zředí tetrahydrofuranem (50 ml) a potom se zpracuje s tetrahydroborátem sodným (0,50 g, 13,5 mmol) a ethanolem (2 ml). Potom se reakční směs míchá 30 minut, pak se opatrně zředí 0,5 M vodnou HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem a spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku z hexanu se získá 1,24 g (54 %) (2,5-difluor-A-methylfenyl)methanolu ve formě bezbarvého pevného produktu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H,
J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
(5-chlor-2-fluor-4-methylfenyl)methanol (5-chlor-2-fluor-4-methylfenyl)methanol se připraví obdobným způsobem jako (2,5-difluor-4methylfenyl)methanol, ale s použitím 2-chlor-5-fluortoluenu jako výchozí složky. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
4-chlor-2,6-difluorbenzaldehyd
K roztoku 3,5-difluor-l-chlorbenzenu (5,0 g, 34 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se při -78 °C přidá roztok butyllithia v hexanu (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá dimethylformamid (5,2 ml, 67 mmol) a míchá se další 1,5 hodiny. Pak se směs ohřeje na teplotu místnosti, zředí se etherem a vlije se do 150 ml 0,5M vodné HC1. Vodná fáze se 3 x extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 5,72 g (96 %) 4-chlor-2,6-difluorbenzaldehydu. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ppm.
(4-chlor-2,6-difluorfenyl)methanol
Ke směsi 4-chlor-2,6-difluorbenzaldehydu (5,7 g, 32 mmol), tetrahydrofuranu (150 ml) aethanolu (20 ml) se přidá při 0 °C tetrahydroborát sodný (1,2 g, 32 mmol). Směs se míchá 30 minut, potom se ohřeje na teplotu místnosti, a pak se přidá další podíl tetrahydroborátu sod55 ného (0,40 g, 11 mmol) k rychlejšímu dokončení reakce (podle TLC). Získaná směs se zahustí ve
-34CZ 298559 B6 vakuu, zředí se etherem a opatrně se zpracuje s 1M vodnou HC1. Vodná fáze se pak extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfíltrují se a zahustí se. Triturací zbytku s pentanem se ve formě bezbarvého pevného produktu získá 4,8 g (83 %) (4-chlor-2,6difluorfenyl)methanol. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Obecný způsob přípravy isothiazolfenylkarbamátů:
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Ke směsi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-difluor-4-methylfenyl)methanolu (1,2 g, 7,6 mmol), trifenylfosfinu (2,1 g, 8,0 mmol) a tetrahydrofuranu (19 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (1,3 ml, 8,0 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá další (2,5-difluor-A-methyl15 fenyl)methanol (0,24 g, 1,5 mmol), trifenylfosfín (0,42 g, 1,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,30 ml, 1,8 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění ve vakuu se směs přečistí chromatografíí na silikagelu s použitím směsi aceton-kyselina octová-methylenchlorid (0,5 %, 0,5 %, 99 %) jako elučního prostředku a po trituraci směsí ether-hexan se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 1,1 g (35 %) fenylesteru [4-karbamoy 1-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyΙσο oxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. Retenční čas HPLC: 4,8 min. ’HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyse25 liny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že se použije (2,3-difluor4-methylfenyl)methanol a ve formě bezbarvého pevného produktu se získá 1,7 g (57 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny.
Retenční čas HPLC: 4,8 min. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že se použije (2,6-difluor4-chlorfenyl)methanol a ve formě bezbarvého pevného produktu se získá 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. Retenční čas HPLC: 4,5 min. 'HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t,
1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
Obecný způsob přípravy isothiazolmočovin
Příklad 6
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Směs fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (0,34 g, 0,81 mmol), 4-pyrrolidinbutylaminu (0,12 g, 0,81 mmol) a tetrahydrofuranu (2,8 ml) se protřepává 24 hodin při 45 až 50 °C. Směs se pak zahustí a přečištěním radiální chromatografíí (deska 4 mm, CH3OH-CHCI3-NH4OH (10:89:1) až (15:84:1)), se získá 0,31 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého pevného produktu. Tento produkt se rozpustí v asi 10 ml směsi methanol-chloroform 4:1 při teplotě -10 °C a zpracuje se s roztokem kyseliny methansulfonové
-35CZ 298559 B6 (0,043 ml v 0,5 ml CH3OH). Směs se míchá 5 minut, potom se zahustí ve vakuu a triturací zbytku směsí methanol-ether se ve formě bezbarvého pevného produktu získá 0,35 g titulní sloučeniny. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,98 - 2,81 (m, 2H),
2,62 (s, 3H), 1,95 - 1,93 (m, 4H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,6 - 1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm;
MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Příklad 7
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl)ureido]isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4_methylbenzyloxy)isothiazol_5-yl]karbamov kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7 - 2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8 - 1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Příklad 8 (R)-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso25 thiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (R)-l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. 'H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,0, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
Příklad 9
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A^^-dimethyl-hexan-Ló-diaminu. Retenční čas HPLC: 3,4 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55 - 1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Příklad 10
3-(2,5-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methyIbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (S)-[l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-2-yl]methanoíu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. ’H NMR
-36CZ 298559 B6 (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62- 3,56 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88 - 1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 11
3-(2,5-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothia10 zol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)piperidin-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 5,6, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24- 3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99 - 1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 12
3-(2,5-difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a /V'-isopropylpentan-l,5-diaminu. Retenční čas HPLC: 3,4 min. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H),
1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Příklad 13
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3,4-diolu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t,lH, J= 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s,2H), 2,93 (m,2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
Příklad 14
Methansulfonová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. 'li NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2 - 3,0 (m, 4H),
2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+Hf·
-37CZ 298559 B6
Příklad 15
Methansulfonátová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3_(3-hydroxy_5-pynOlidin-lyl)pentyl)ureido]isothiazol—4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H),
1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Příklad 16
Methansulfonová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H),
1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Příklad 17
5-(3-{4-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4_methylbenzyloxy)isothia30 zol—4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Příklad 18
3-(2,5-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}Ísothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 8 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3,4-diolu. Retenční čas HPLC: min.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
Příklad 19
5-[3-(4-fórc-Butylamino-3-butyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-455 karboxamid
-38CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-amino-l-Zerc-butylaminobutan-2-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Příklad 20
Hydrochloridová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l -yl)propy 1] ureido} isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4 - 2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H]+.
Příklad 21
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothia25 zol—4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. *H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; (MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Příklad 22
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; (MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Příklad 23
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(6-aminohexyl)piperazin-l-yl]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,0 min. ‘H NMR
-39CZ 298559 B6 (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7 - 2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H),
2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; (MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Příklad 24
3_(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(6-aminohexyl)piperazin-l-yl]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,0 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J= 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H,
J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7 - 2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H),
2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; (MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Příklad 25 20
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 25 [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
Příklad 26
3- (2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin_l_yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 35 [4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Příklad 27 40
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 45 [4-karbamoyl-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a jV-isopropylpentan-l,5-diaminu. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
Příklad 28
3-{2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 55 [4-karbamoyl-3-(2,6-difIuor-4-tnethylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
-40CZ 298559 B6 a 4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,63 (br.s, 4H), 1,83 (br.s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46 - 2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br.s, 1H), 10,83 (br.s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Příklad 29
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-l-yl)ethanolu. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
Příklad 30
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-pyrrolidin-l-yl)butil]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (4-pyrrolidin-l-yl-butylaminu. MS (APCI, m/z): 532 a 534 [M+H]+.
Příklad 31
3-(2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)ureido]isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 5-amino-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Příklad 32
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,3,6-trifluobenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 565 a 567 [M+H]+.
Příklad 33
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
-41 CZ 298559 B6
Příklad 34
3-(2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 35
5-[3-(4-Pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Příklad 36
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
Příklad 37
5-{3-[2-(l-Methylpyrrolidin-l-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethylaminu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
Příklad 38
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A,/V-dimethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Příklad 39
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
-42CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a/V,/V-dimethylpropan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
Příklad 40
5-[3-{3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Příklad 41
5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN-isopropyl-propan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Příklad 42
5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylaminu. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
Příklad 43
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trÍfluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-l-yl]ethanolu. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]+.
Příklad 44
5-[3-(3-Pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-pyrrolidin-l-yl-propylaminu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
-43 CZ 298559 B6
Příklad 45
5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
Příklad 46
5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)ethylamino]ethanolu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Příklad 47
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 547 a 549 [M+H]+.
Příklad 48
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpynOlidin-2-ylethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-ylJkarbamové kyseliny a 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
Příklad 49
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN,N-dimethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]+.
Příklad 50
3-{2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid
-44CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-ý2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN,N-dimethylpropan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
Příklad 51
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. MS (APCI, m/z): 550 a 552 [M+H]+.
Příklad 52
5-[3-(3-Methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-^l-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN-methylpropan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Příklad 53
5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A-methylpropan-l ,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Příklad 54
5-[3-(4-Diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol_5-yl]karbamové kyseliny a A V-diethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
Příklad 55
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
-45CZ 298559 B6
Příklad 56
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureidoJisothiazol5 4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A,A-diethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
Příklad 57
5-(3-{4-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothia15 zol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3--(2,6“difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)aminoethanolu. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Následující specifické sloučeniny se připraví s použitím obecných způsobů přípravy popsaných výše s pomocí schémat 1-5 a s pomocí specifických způsobů syntézy popsaným výše formou příprav a příkladů.
(3-fórc-butyl-isothiazol-5-yl)-(6,7-dimethoxychinolin-4-yl)amin; 3-ethylsulfanyl-5-(3-hexylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-benzylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-ethylsulfanyl-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-ethylsulfanyl-5-[(pyrrolidin-l-karbonyl)amino]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol—4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-propylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-propylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-isopropylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-pentylsulfanyl-5-ureidoisothiazol^4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-propoxyisothiazol^l-karboxamidu;
ethylester (3-butoxy-A-karbamoylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny; 5-(3,3-dimethylureido)-3-fenethylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbutylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-butoxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamidu;
3-butylsu1fanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-cyklohexylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbutylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-pentyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5—(3,3—dimethylureido)—3—prop—2—ynylsulfanylisothiazol-4—karboxamid;
-46CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-heptylsulfanylisothiazol-4-karboxannd;
5-(3,3-dimethylureido)-3-isobutylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-fenylsulfanylisothiazol^-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-hydroxybutylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
5-amino-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-propylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethyl-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-pentyl-ureido)-3-propoxyisothiazol^t-karboxamid;
i o 5-(3-hexy l-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxam id;
5-[(azetidin-l-karbonyl)amino]-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid; piperidin-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-propoxyisothiazol-5-yl)amid; 5-{3-fenethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid; 3-propoxy-5-[(pyrrolidin-l-karbonyl)amino]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-di methy lureido)-3-methy lsulfany 1 isoth iazol-4-karboxamid;
3-cyklopentylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-benzylureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-l-ylmethylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-3-ylsulfanyl]propionová kyselina;
3-propoxy-5-ureidoisothiazoM-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-pyridin-3-ylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4—karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylpentylsulfanyl)isothiazol^f-karboxamid;
5-(3-butyIureido)-3-pentylsulfanylisothiazoMl-karboxamid; 5-acetylamino-3-pentylsulfanylisothiazolin-4-karboxamid; 5-benzoylamino-3-pentylsulfanylisothiazoMl-karboxamid; 3-decyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
morfolin-4-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)amid;
5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[(3-hydroxyazetidin-l-karbonyl)amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-(3-propylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-hexyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-hepty'loxyisothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3-furan-2-ylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-oktyloxyisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-allyIoxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol“4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-nonyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamÍd;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbut-2-enyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenylallyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-47CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-pent-2-enyloxyisothiazoM-karboxamid;
3-benzyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-fenethyloxyisothiazoM-karboxamid;
3-(2-cyklohexylethoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethyIureido)-3-(3-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- pentylsulfanyl-5-(3-thiofen-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-methylbutyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-methoxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
4- hydroxypiperidin-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl) amid;
5-(3,3-dimethy lureido)-3-(3-trifluormethy lbenzyloxy)isothi azol-4-karboxam id;
5- (3,3-dimethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-(3-methylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(3,5-dimethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
methylester [3-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl)isothiazol-5-yl)ureido]octové kyseliny; 5-[3-(5-methylfuran-2-ylmethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-[(2,5-dihydropyrrol-l-karbonyl)amino]-3-pentylsLilfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-( 1 H-im idazoM-yl)ethyl] ureido}-3-pentylsulfanyl isothiazoM-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-kyanethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-propylureido)isothÍazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 3-(3,5-difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-jodbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenoxypropoxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fenoxybutoxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-zw-tolylpropoxy)isothiazoM-karboxamid; 3-(5-kyanpentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-methoxyisothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorpentyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-kyanbutoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-furan-2-ylmethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
-48CZ 298559 B6
5-(3-butylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol^-karboxamid;
5—{ 3—[2—(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-ylethyl]ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-butylureido)isothiazoM-karboxamid;
2- [4-karbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-3-yloxy]ethylester benzoové kyseliny; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fenoxyethoxy)isothiazol^l-karboxamid;
io 3-(3-benzyloxypropoxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3,3-difenylpropoxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (6-chlorhexyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-ethoxyethoxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-vinylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-cyklohexylmethoxy-5-{3,3-dimethylureido)isoth iazoM-karboxam id; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fenylbutoxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-{3-[2-(lH-imidazol^l-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-[3-{2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-benzylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-Ísobutylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-pentylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-hexylsulfanyI-5-[3-(3-methylbutyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-ethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-heptyloxyisothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxyethyr)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(5-methylhexyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-{naftalen-l-ylmethoxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenylpropoxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylpentyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(3-brombenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoW-karboxamid;
-49CZ 298559 B6
3-(3,4-dimethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-furan_2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4—karboxamid;
5-(3-benzylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl}ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-[3-{2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-benzylsulfanyI-5-[3-(2-hydroxybutyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido))isothiazol^-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
l-(4-kyan-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-3-methylmočovina;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-trifluormethylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid;
5—(3,3—dimethylureido)-3—(4—trifluormethylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol^-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol—4-karboxamid; l-methyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(IH-tetrazol-5-yl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-ehlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyIiireido)isothiazol-4-karboxamid;
3-l-bromnaftalen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyliireido)isothiazol—4-karboxamid;
-50CZ 298559 B6
3-(bifenyl-4-ylmethoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol—4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-isopropylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxainid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(lH-imidazoM-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol^l-karboxamid;
3-but-2-enyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-difluorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-seÁ:-butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(l-ethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(l-methyl-l-fenylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol^-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoMl-karboxamÍd;
3-(4-/erc-butylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-isobutylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol—4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol—4-karboxamid; 5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsiilfanyl)isothiazol-4-karboxamid; fenylester (4-karbamoyl-3-merkaptisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny;
5-(3-butylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)isothiazoM—karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutyliireido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
methylester 4-[4-karbamoyl-5-(3-isobutylureido)isothiazol-3-ylsulfanylmethyl]benzoové kyseliny;
methylester 4-[5-(3-butylureido)-4-karbamoylisothiazol-3-ylsulfanylmethyl]benzoové kyše liny;
methylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxarmd; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-methoxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)iireido]isothiazoI-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-51 CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanyl10 methyl jbenzoové kyseliny;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pynOlidin-1 -ylpropyl)ureido] isothiazoM-karboxamid; 3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyiTolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pynOlidin-l-ylpropyl}ureido]isothiazol-4-karboxamid
3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; methylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl} benzoové kyseliny;
3-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(2-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^-karboxamid; 5-(3-isobutylureido}-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol^l-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazoi-4-karboxamid; 3-(2-fluorbenzylsiilfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-difluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethylsulfanyl)-5-(3_isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)_5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-í-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox35 amid;
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin^l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(4_methylbenzylsulfanyl)isothiazol^i-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyI)ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
-52CZ 298559 B6
5—[3—(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(3,4-dirnethylbenzylsulfanyl)isothiazoI^-karboxamid;
3-(3-methylbenzylsulfanylý-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5—[3—(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^l-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
ío 5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-fenethyIsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-/erc-butylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-methylbenzylsulfanyl)-5-[3-{2-fenylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamÍd;
5-[3-(l,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3,5-difluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]ureido}-3-{4-methylbenzylsiilfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-fluor-2-trifuormethylbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karbox amid;
5-[3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyIoxy)-5-(3-isobutyIureido)isothiazoMl-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-butylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-allylureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyklobutylLireido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,3-dimethylbutyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-fenylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid; 5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-3-cyklohexylmethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difliiorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3—(5—chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3—(2-morfolin-4—ylethyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^4karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazoM-karbox amid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
-53CZ 298559 B6
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-kar5 boxamid;
3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3—(4—brom-2-fluorbenzyloxy)—5—[3—(2—dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-{2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-{2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureidojisothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-M-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)ethy l]ureido} isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoI^Í-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl]ureido)isothiazoM—karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3--(3,4-difluorbenzyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl} ureido] isoth iazoM-karboxam id; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-^-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-seÁ:-butylaminoethyl)ureido]isothiazol-4_karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3—(2,3—difluorbenzyloxy)—5—[3—(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-^I-karboxamid; 3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol^-karboxamid; 3-{2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5“[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-54CZ 298559 B6
5-[3-(2-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyr)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-{3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karbox5 amid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{5-methylfuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazoM-karbox10 amid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin—4-ylpropyl)ureido]isothiazol-415 karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-A-karbox20 amid;
3-(3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin^i-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfdlin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox25 amid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5_[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzyioxy)-5-[3-(2-morfblin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-{3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^I-karboxamid; 3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3“hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid; 3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3“imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-Ísopropylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazol^l-karbox40 amid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(2-s'éá-butylaminoethyl)ureido]-3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyIoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(2-séÁ-biitylaminoethyl)ureidoj-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-55 CZ 298559 B6
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-{2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
i o 3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,3-dimethylbutyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-{3_[2-( 1 H-imidazol^i-yl)ethyl]ureido} isothiazo l-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)ureidoJisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoWkarboxamid;
3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4—ylpropyl)ureido]isothiazol^425 karboxamid;
3-(4-chlor-2_fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-morfolin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-Ímidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^i-karbox35 amid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropy])ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4_yl)propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfblin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-56CZ 298559 B6
3-(2,3-dÍfluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)fenyl]ureido}isothiazol^karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)iireido]isotliiazol-4-karboxamid; 3-(4-chIor-2-fluorbenzyIoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid; 3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-fenylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(2,3-difluorbenzyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^i-karboxamid; 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^t-karboxamid;
5-{3-allylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiaz.ol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin^i-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol30 4-karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)iireido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol^t-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fIuor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2-aminomethylmorfolin-4-karboxylovákyseliny-[4-karbamoyl-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]amid;
-57CZ 298559 B6
3-(2-fIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyr)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfc>lin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyl5 oxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor—4-metliylbenzyloxy)-5-[3-{2-hydroxy-3-morfolin^4-ylpiOpyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2,4-dimethyIbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-kar10 boxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimethyIbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolirM-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyklohexylaminopropyI)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol20 4-karboxamid;
3-(2,5-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-]-yIpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-propyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazoM-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- (3-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyI)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)ureido] isothiazolyl·karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-58CZ 298559 B6
3—(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)—5—[3-(4“morfolin^-ylbutyl)ureido]isothiazol—4—karboxamid;
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiaío zol^t-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolirM-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin^-yl)-2-methylpropyl]ureido}isothiazol-A-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2-fluor-A-methyIbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-y l)ethy 1] ureido} isothiazol-420 karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)ureido]isothiazol^t-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}25 isothiazoM-karboxamid;
5- (3-allylureido)-3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]iireido}isothiazoI-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^tkarboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)- 5-{3-[3-(4-methylpiperazin- l-yl)propyl]ureido} isothiazolu— karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-A-ylbutyl)ureido]isothiazol^l·-karboxamid;
3-(2,3-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfblin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-l H-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydropropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklohexylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-piperidin-l-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-59CZ 298559 B6
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 10 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- [3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5—[3—(1—ethylpyrrolidin-2—ylmethyl)ureido]-3—(2-fluor~4—methylbenzyloxy)isothiazol^l-kar15 boxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^l20 karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-{ 1 -methylpyrrolidin-2-ylethyl]ureido} isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-methylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-morfolin-2-ylmethylureido]isothiazol-4-karboxamid;
2-aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl)amid;
3-{2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3--(3-isopropylaminopropyI)ureido] isothiazol-4karboxamid;
5—[3—(3—cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-jodbenzyIoxy)-5-[3-(3-imidazoI-l-yIpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3_(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-445 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5- {3-[3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propyl] ureido} isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-60CZ 298559 B6
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)iireido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fliiorbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methyIbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-propylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
i o 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido] isoth iazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-{4-ethyI-2,3-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-kar25 boxamid;
3- (4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
5- {3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl}ureido}-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyI)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMl-karboxamid;
3-(4-brom-2-fliiorbenzyloxy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)ureido]isothiazoMl-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyIoxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol—4— karboxamid;
5-[3—(3—dibutylaminopropyl)ureido]-3—(2-fluor-A-methylbenzyIoxy)isothiazol-4—karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5—(3-cyklopropylmethyIureido)—3—(2,5—difluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyI)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-61 CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dif1uor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morfblin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2- aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]amid;
5-(3-allylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl}propyl]ureido}isothiazoW-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-415 karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy}isothiazol^4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazoMl-karboxamidu;
5-[3-(3-diethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyIoxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(2-fluor—4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazol^f-karboxamid;
3- (2—fluor-A—methoxybenzyloxy)—5-{3-[3—(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazoM-karbox40 amid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyI)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methoxybenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazoI-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-62CZ 298559 B6
3—(2—fluor-A-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol“4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol5 4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyIpropyl)ureido]isothiazoMi-karboxamid;
3-{4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-morfolirM-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid; 3-{4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amid;
3-(4-ethyI-2,5-difIuorbenzyloxy)-5-(3-isobiitylureido)Ísothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2- aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyl20 oxy)isothiazol-5-yl]amid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol^l·karboxamid;
5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfdlin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-chior-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin^l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox40 amid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2-fliior-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol--4-karbox45 amid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyI}ureido)isothiazoM-karboxamid;
-63 CZ 298559 B6
5-[3-(3-/erc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karbox5 amid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfblirM-ylbutylureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karbox10 amid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolirM-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol15 4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5—[3—(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3—(2-fluorM,6—dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyIoxy)-5-(3-{4-[4-;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3—(2,5-d ifl uor-A-methy I benzy loxy )-5-(3- {4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1 -y 1] buty 1} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5- [3-(3-/erc-butylaminopiOpyl)ureido]-3-(2-fliior-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methyIbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(2,4-difluorbenzyIoxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolirM-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluoiM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
-64CZ 298559 B6
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino}propyl}ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) isothiazoM-karboxamid;
5- {3-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-{4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyI)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5- [3-(2-azepan-l-ylethyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-0-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yImethyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-l-methylpyrrolidin-2-ylmethylureido]20 isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazolM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzy loxy)-5-(3- {4-[4-(2-hydroxyethy l)piperazin-1 -y 1] buty 1} ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
2- aminomethylmorfolirM-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyl 30 oxy)isothiazol-5-yl]amid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl}ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l -yl]butyl} 35 ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfbliiM-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluoM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-morfoliiM-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothia45 zoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l y 1 jpenty 1}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
-65CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-(2,5-dichlor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-^4-methylbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido}isothiazoMkarboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-420 karboxamid;
3-(2-fluor-^l-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethy])piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazoMl·karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol30 4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-propylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol40 4-karboxamid;
5- (3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-pentyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}pentyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy )-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido}isothiazol^4-karboxamid;
-66CZ 298559 B6
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{ 7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl] hepty 1} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
fórc-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureidoío methyl}oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-karboxylové kyseliny;
3- {4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5- [3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,4,5-trifliiorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3—(2,4,5—trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol^k-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]-3-(2,4,5-trifluobenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothia30 zol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l y 1 ]buty 1}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido) 40 isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
-67CZ 298559 B6
5-[3-(4-ferc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4-karboxamid;
4- (2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^t-karbox10 amid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol^tkarboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-420 karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl)butyl)ureido]isothiazoM-karbox amid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}30 ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
4- {3-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureido}máselná kyselina;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karbox40 amid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- (3-{3-(bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-68CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluoiM-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-Zerc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]10 ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5- {3-[3-(4-methy lpiperazin-1 -y l)propyl] ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-{4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazolu—karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidm-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3—(5-chlor-2-fluor-A—methylbenzyloxy)-5-[3-(6—dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,4,6-trifIuorbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid; 3-(5-chlor-2-fluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}iso45 thiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfblin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-69CZ 298559 B6
5-[3-{4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol
4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}10 reido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
ferc-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureidomethyl} oktahydropyridof 1,2-a]pyrazin-2-karboxylové kyseliny;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminpentyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) 20 isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido}-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^l-karbox· 30 amid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-{2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-(3_{6- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}40 ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6- 14-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)butyl] ureido JisothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-ethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl} ureido} isothiazol4- karboxamid;
-70CZ 298559 B6
3-(4-ethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-{2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(4-ethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isotliiazol-4-karboxamid; 10 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyr)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol^l-karbox15 amid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l·-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)Lireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-425 karboxamid;
5-[3-(5_isopropylaminopentyl)ureido]-3-{2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol^30 karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol^4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)iso35 thiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)- 5—[3—(4-ferc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^l40 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{ 5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]pentyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-{5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^lkarboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-71 CZ 298559 B6
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyIoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fliior-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2_hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]isothiazol-4-kar10 boxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3—(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3—(2,3,6—trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)i soth iazo M-karboxam id;
5-[3-(4-Zerc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]20 isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(4-Zerc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrroIidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- (3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol35 4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(4-metliylbenzyloxy)isothiazoI-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}40 isothiazoM-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3—(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
-72CZ 298559 B6
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^I-karboxamid;
5-[3-{4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoiM-methylbenzyloxy)isothiazol^karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-/<?rc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)10 isothiazol—4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol20 4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl)butyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6—difluorbenzyloxy)—5-[3—(4-/ere-butylamino—3-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperazin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-isobutylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
-73 CZ 298559 B6
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso10 thiazol^4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol
4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfblirM-ylpentyl)ureido]isothiazol^I-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoW-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothia30 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin^i-ylhexyl)ureido]isothia35 zol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazol-4· karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfblin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol
4- karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol^t-kar boxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothia45 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-74CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)iso10 thiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydiOxymethylpiperidin-l -yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazoMlkarboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol25 4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolirM-ylheptyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothia35 zol-4-karboxamid;
3—(2,5—difluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3—(5-hydroxy-6-piperidin—1—ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol 45 4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol
4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
-75CZ 298559 B6
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(3-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol—4-karbox10 amid;
3- (3-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureidojisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoW-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-{2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol—4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso· thiazol^t-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol40 4-karboxamid;
3- {4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3-pyrrolidin-l-ylpropyl}ureido]isothÍazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-76CZ 298559 B6
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-{5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyljureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol10 4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazolM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidm-2-yl)ethyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazolM-karbox amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy}-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothia20 zoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methybenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)iireido]isothiazoMkarboxamid;
5-(3-methylureido)-3_(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy}isothiazoM-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3-hydroxypropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-{2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-{7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)iso45 thiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorMmethylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
-77CZ 298559 B6
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5- { 3-[3-(4-methy lpiperazin-1 -y l)propyl]ureido } -3-(2,3,6-tr i Π uor-A-methy I benzy loxy) i sothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor—4-methylbenzyloxy)isoío thiazol-4-karboxamid;
5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methy lpiperazin-1 -yl)pentyl] ureido } -3-(2,3,6-trifluor-4-methy lbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 —y 1 ] b uty 1} ureido)-3-(2,3,6-tri fl uor-A-methy lbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyl oxy)isothiazol-4_karboxamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar20 boxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-{4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso40 thiazol-^l-karboxamid;
5-[3—(5-hydroxy-6-morfolin—4-ylhexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A—methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5—[3—(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karbox amid;
5-[3-(4-morfolin^l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4—karbox amid;
-78CZ 298559 B6
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl} ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-/e/'c-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-{2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]reido} isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyl30 oxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxypropyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazoI-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}40 isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-{4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothÍazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropyImethylureido)-3-(2,6-difIiior-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-79CZ 298559 B6
3-(2,6—difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-allylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6—difluor—4-methylbenzyloxy)-5—(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothia5 zol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
i o 3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)buty 1] ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol—4-karbox15 amid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-izopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl} buty l]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-{4-methylpiperazin-l-yl)pentyI]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-^4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazm-l-yl)hexyl]ureido}isothia25 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dÍhydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureÍdo}isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4— 35 karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]-3-methylureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}-3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-karboxamid;
3- (4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3—(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-[3—(4-pyrrolidin-l—ylbutyl)ureidoJisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}-3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
-80CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-liydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6—difluor-4-methylbenzyloxy)—5—[3-(4-hydroxy—5-piperidin—1—ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin—4-ylpentyl)ureido]isothia10 zoW-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazoW-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,6-difluor-^l_methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)iso20 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6-difluor^l-methyIbenzyloxy)—5-{3-[4—(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}30 isothiazoM-karboxamid;
5—[3—(4-imidazol—l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karbox amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]40 ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
4-(2,6-d i fl uoM-methy lbenzy loxy)-5~{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1 -y l)buty 1] ureido} i soth iazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-81 CZ 298559 B6
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl·)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol^-karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyklopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW10 karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox20 amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazoMi-karboxamid;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)iireido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxyisothiazol^-karboxamid;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido}_3_(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^-karboxamid;
5-(3-{4“[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyl oxy)isothiazol^-karboxamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar40 boxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxypropyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-82CZ 298559 B6
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (1,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- {3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5“[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox· 10 amid;
5- [3-(2-aminoethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-aminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(5-aminopentyl)iireido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(6-aminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifl uor-A-methylbenzy Ioxy)isoth iazo M-karboxam id;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-( 1,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept—2—y 1)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothia25 zol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl} ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor—4-methylbenzyloxy)isothia zoM-karboxamid;
5-[3-(3-/erc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)35 isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrroIidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-83 CZ 298559 B6
5-{3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trífluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-Amethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy}-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol^-karbox amid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazoMt10 karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-aminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-415 karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-aminobutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid; 5-[3-(5-aminopentyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-aminobutyí)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-azepan-1-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karbox amid;
5—[3—(3—diethylaminopropyl)ureido]-3—(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^Ikarboxamid;
5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)_5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isothiazol-435 karboxamid;
5—[3—(6—aminohexyl)ureido]—3—(4—chlor—2,6—difluorbenzyloxy)isothiazol—4—karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)biityl]ureido}isothiazol-440 karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)- 5—{3—[3—(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isothiazol^lkarboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isotliiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-cyklopropylammobutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amid;
5-[3-(3-aminopropyI}-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifIuor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
-84CZ 298559 B6
3-(3-chlor-2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol^l-karboxamid;
3- (3-chlor-2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(3-chIor-2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- [3-{2-aminoethyl)ureido]-3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-aminoethyl)ureido]-3-(2,5-difliior-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isotliiazol-4-karboxamid;
io 5-[3-(3-aminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)butyl]ureido}isothiazoMikarboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin^i-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát isothiazolu obecného vzorce la kdeX1 znamená O nebo S;30 R1 znamená -(CH2)t(4 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou 1 nebo
- 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytek vzorce -(CH2)t- ve výše uvedené skupině popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou35 vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;R2 znamená atom vodíku;40 R3 znamená atom vodíku, Ci-CiOalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-Ci0alkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) nebo -{CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované45 s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy-85CZ 298559 B6 uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -(CH2),- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;5 každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-CiOalkylskupiny, C2-Cioalkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(0)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od O do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C|oaryl),10 -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2)t(C6-C10aryl), -O(CH2)t(C6-C10aryl), -<CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od O do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzo15 vány s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C6 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluor-methylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azi20 doskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -32(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, Ci-Cioalkylskupiny, skupiny vzorce25 -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2),(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C6-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou30 skupinou o 5 až 10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluor-methoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Ci-C6alkoxyskupiny; a každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo C]-C6alkylskupinu. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.40 2. Derivát isothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce la, kde heterocyklický zbytek skupinyR1 je zvolen z morfolinoskupiny, pyrrolidinylskupiny, imidazolylskupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-ylskupiny, proměnná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydroxymethylskupinou nebo methylskupinou.
- 3. Derivát isothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce la, kde R3 znamená skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, přičemž skupina R3 je popřípadě substituována 1 až
- 4 skupinami R4.50 4. Derivát isothiazolu podle nároku 3 obecného vzorce la, kde R3 znamená benzylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu a C]-C4alkylskupiny.
- 5. Derivát isothiazolu podle nároku 4 obecného vzorce la, kde R3 znamená benzylovou sku55 pinu substituovanou 1 až 4 substituenty zvolenými z methylskupiny, fluoru, chloru a bromu.-86CZ 298559 B6
- 6. Derivát isothiazolu podle nároku 1 zvolený ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4—pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido} iso5 thiazol-4-karboxamidu;5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-niethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;io 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)isothiazoM-karboxamidu;hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amidu;3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol4- karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamidu;20 3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l_ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureidojisothiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothia25 zol-4-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;30 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-{2-hydroxymethylpynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso35 thiazol-4-karboxamidu;3-<4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;40 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5—piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido} isothiazol45 4-karboxamidu;3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;-87CZ 298559 B63-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy )-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5 5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)ío propyljureido} isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amidu;15 3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methyIbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamidu;5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;25 5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}30 isothiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;3- (4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;35 3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyI]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)- 5—[3—(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox amidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amidu a3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.
- 7. Derivát podle nároku 6, kterým je3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5_[3-(4-pyrrolidin_l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid.-88CZ 298559 B6
- 8. Derivát podle nároků 6 nebo 7, kterým je hydrochloridová sůl 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
- 9. Derivát podle nároků 6 nebo 7, kterým je mesylátová sůl 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
- 10. Derivát isothiazolu obecného vzorce lb kde15 X1 znamená O nebo S;R1 znamená atom vodíku, Ci-Cioalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-Cioalkynylskupinu, skupinu vzorce -C(O)C,-Ci0alkyl), -(CH2)t(C6-Cioaryl), -(CH2)t(4 až lOčlenný heterocyklus), -C(O)CH2)t(C8-C]0aryl) nebo -C(O)(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku20 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R1 jsou popřípadě kondenzované s C6~Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy25 uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;30 R2 znamená některý ze substituentů uvedených v definici R1, skupinu vzorce -S02(CH2)t(C6-Cioaryl), -SO2(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus) nebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R2 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;nebo skupiny R1 a R2, brány dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až desetičlenný nasycený monocyklický nebo polycyklický kruh nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, přičemž uvedený nasycený nebo heterocyklický kruh popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z O, S a -N(R6)-, kromě atomu dusíku, k němuž jsou připojeny sku40 piny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)-je popřípadě skupina =N- nebo -N=, kde R1 a R2 jsou brány dohromady jako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasycený kruh je popřípadě zčásti nenasycený v důsledku přítomnosti jedné nebo dvou dvojných vazeb uhlík-uhlík; a uvedený nasycený nebo heteroarylový kruh, včetně skupiny R6 v uvedené skupině -NR6- je popřípadě substituován 1 až 3 skupinami R4;R znamená atom vodíku, Cj-Cioalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-CiOalkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-CiOaryl) nebo -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená čís-89CZ 298559 B6 lovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-C]0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo hetero5 cyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;ío každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-Cioalkylskupiny, C2-Cioalkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Cioaryl),15 -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2)t(C6-C10aryl), -O(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzo20 vány s Cf-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azido25 skupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, C]-CiOalkylskupiny, skupiny vzorce30 -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -{CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 a 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C8-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou35 skupinou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Cj-Céalkoxyskupiny; a každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-C6alkylskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;45 s výjimkou l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny,1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)močoviny,50 1 -methyl-3-(4-karbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,1, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,-90CZ 298559 B6I, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-{propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny nebo l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)močoviny;pro použití jako léčivo.II. Použití derivátu isothiazolu vzorce lb podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob u savců.
- 12. Použití podle nároku 11, kde derivát vzorce lb je zvolen ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazoW-karboxamidu;5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;15 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)20 isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;25 hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol30 4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4— karboxamidu;3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;35 3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}iso40 thiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,5-difl uor-A-methy lbenzyloxy)-5- {3-[4-(2-hydroxymethy lpyrrol idin-1 —y 1 )b uty 1] ureido} isothiazol-4-karboxamidu;45 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol-4-karbox50 amidu;-91 CZ 298559 B63-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;5 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l -yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamidu;3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isohiazol—4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,6-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazÍn-l-ylpropyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;15 3-(2,6-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamidu;3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM—karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;25 3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-( l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox amidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· 30 isothiazol-4-karboxamidu;5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karbo· xamidu;35 5-[3-(3-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamidu;5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar40 boxamidu;5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;45 5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;-92CZ 298559 B63-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;5 3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;15 3-(2,6-d ifIuor-4-methy lbenzy loxy)-5-[3-(3-dimethylam inopropy l)ureido] isothiazol-4-karbox amidu;3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^-karbox20 amidu;3-(4-chlor-2,3,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy}-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu25 5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamidu;5-[3-(3-aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-A_methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamidu;5-[3-(4-diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMl-karbox30 amidu;3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu;3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a35 5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoi-4-karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.40
- 13. Použití podle nároku 12, kde derivátem isothiazolu je 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid.
- 14. Použití podle nároků 12 nebo 13, kde derivátem isothiazolu je hydrochloridová sůl 3-(4brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
- 15. Použití podle nároků 12 nebo 13, kde derivátem isothiazolu je mesylátová sůl 3-{4-brom2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pynOlidin-1 -ylbutyl)ureido] isothiazoM-karboxamidu.
- 16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, kde uvedenou hyperproliferativní chorobou j< 50 zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních buněk, nádor měchýře, žaludku, pan-93CZ 298559 B6 kreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníku, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy.
- 17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, kde uvedená hyperproliferativní choroba je 5 nezhoubná.
- 18. Použití podle nároku 17, kde uvedenou chorobou je benigní hyperplazie kůže nebo prostaty.
- 19. Použití derivátu vzorce lb podle nároku 10 v kombinaci s protinádorovým prostředkem ío zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, antihormony, antagonisty receptoru NK, antagonisty receptoru 5-HT3, inhibitory COX-2, inhibitory EGFR a antiandrogeny, pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativní choroby u savců.
- 20. Farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu isothiazolu obecného vzorce lb podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.20
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že hyperproliferativní chorobou je zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních buněk, nádor měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníku, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že hyperproliferativní choroba je nezhoubná.
- 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že hyperproliferativní chorobou je benigní hyperplazie kůže nebo prostaty.
- 24. Derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 16,17 nebo 18 kde Ph znamená fenylskupinu.35 25. Derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 23 nebo 25 kde R3 má význam uvedený v nároku 1, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.-94CZ 298559 B626. Způsob přípravy derivátu isothiazolu obecného vzorce la podle nároku 1,vyznačující se tí m , že buď5 a) se sloučenina vzorce 18 kde Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceR3-X, kde X znamená halogenovou skupinu a R3 má význam uvedený v nároku 1, a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1; nebo seb) sloučenina obecného vzorce 2520 kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh,
- 25 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8796398P | 1998-06-04 | 1998-06-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004451A3 CZ20004451A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ298559B6 true CZ298559B6 (cs) | 2007-11-07 |
Family
ID=22208298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004451A CZ298559B6 (cs) | 1998-06-04 | 1999-05-03 | Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob |
Country Status (45)
Families Citing this family (223)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849769A (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
ES2377847T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-04-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
CA2366932C (en) | 1999-04-15 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
US7078536B2 (en) | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
EP1265921B1 (en) | 2000-03-16 | 2007-05-23 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
CA2411928A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases |
WO2002014305A2 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Lumera Corporation | Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications |
ATE295354T1 (de) | 2000-08-18 | 2005-05-15 | Agouron Pharma | Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen |
CN101024627A (zh) | 2000-10-20 | 2007-08-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 含氮芳环衍生物 |
KR20050116401A (ko) * | 2000-11-28 | 2005-12-12 | 화이자 프로덕츠 인크. | 이소티아졸-4-카복사미드의 염 및 과증식-억제제로서의그의 용도 |
ES2556946T3 (es) | 2000-12-21 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis |
PL224873B1 (pl) | 2001-01-05 | 2017-02-28 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierzę transgeniczne |
AU2002314744A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
HN2002000156A (es) | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
WO2003015778A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
US7838541B2 (en) | 2002-02-11 | 2010-11-23 | Bayer Healthcare, Llc | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
US20040023961A1 (en) * | 2002-02-11 | 2004-02-05 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity |
CA2483084A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6989451B2 (en) * | 2002-06-04 | 2006-01-24 | Valeant Research & Development | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2489355A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Qlt Inc. | Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation |
JP4881559B2 (ja) | 2002-06-27 | 2012-02-22 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体 |
MXPA05000950A (es) * | 2002-07-25 | 2005-05-16 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos. |
ATE425753T1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-15 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
KR100668539B1 (ko) * | 2002-08-19 | 2007-01-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | 과증식성 질환에 대한 조합요법 |
EP1562931A2 (en) | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
CA2508769A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
NZ540340A (en) | 2002-12-19 | 2007-07-27 | Pfizer | 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
BRPI0407055A (pt) * | 2003-01-27 | 2006-01-17 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
GEP20094705B (en) | 2003-04-24 | 2009-06-10 | Incyte Corp | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
EP1626714B1 (en) | 2003-05-20 | 2007-07-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr |
AR042955A1 (es) | 2003-07-18 | 2005-07-13 | Amgen Inc | Agentes de union especifica al factor de crecimiento de hepatocitos |
CL2004001834A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-06-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol |
HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
BRPI0506662B8 (pt) | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
ES2246687B2 (es) * | 2004-02-11 | 2006-11-16 | Miguel Muñoz Saez | Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales. |
WO2005081997A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | The Scripps Research Institute | Isothiazole based protein kinase inhibitors |
WO2005102327A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors |
MXPA06012394A (es) | 2004-04-30 | 2007-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. |
TW200538104A (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pfizer Prod Inc | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP2008506681A (ja) | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗igf−1r抗体を用いる非血液性の悪性腫瘍の併用療法 |
UA87153C2 (ru) | 2004-08-26 | 2009-06-25 | Пфайзер Инк. | Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения как ингибиторы протеинкиназы |
ATE542533T1 (de) * | 2004-08-26 | 2012-02-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von isothiazol- derivaten |
EP2364699A1 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
ES2450566T3 (es) | 2004-11-30 | 2014-03-25 | Amgen Inc. | Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
ATE477495T1 (de) | 2005-03-16 | 2010-08-15 | Osi Pharm Inc | Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
WO2006105488A2 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins |
NZ562234A (en) | 2005-04-26 | 2009-09-25 | Pfizer | P-cadherin antibodies |
CA2614518A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Novo-Nordisk A/S | Dicycloalkyl urea glucokinase activators |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
DK2960253T3 (en) | 2005-09-07 | 2018-08-13 | Amgen Fremont Inc | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST ACTIVIN RECEPTOR LIKE KINASE-1 |
US8062838B2 (en) | 2005-09-20 | 2011-11-22 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
AU2007212696B2 (en) * | 2006-02-10 | 2011-05-19 | Amgen Inc. | Hydrate forms of AMG706 |
US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
DE602007009663D1 (de) * | 2006-04-18 | 2010-11-18 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer |
WO2007132307A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
JP5190361B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
CA2652074C (en) * | 2006-06-08 | 2013-08-06 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides as group 1 metabotropic receptor antagonists |
US7932390B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
CA2672438A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP2118069B1 (en) | 2007-01-09 | 2014-01-01 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer |
JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
EP2114898A2 (en) | 2007-02-16 | 2009-11-11 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors |
CN101622229B (zh) * | 2007-02-26 | 2013-02-27 | 参天制药株式会社 | 具有脲基和氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物 |
US8715665B2 (en) | 2007-04-13 | 2014-05-06 | The General Hospital Corporation | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
WO2008127707A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Receptor tyrosine kinase profiling |
US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
MX2010001636A (es) | 2007-08-14 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos. |
HUE037265T2 (hu) | 2007-08-21 | 2018-08-28 | Amgen Inc | Humán c-fms antigént kötõ proteinek |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
US20100029491A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-02-04 | Maike Schmidt | Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment |
US20100216115A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-08-26 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
NZ594343A (en) | 2009-03-25 | 2013-10-25 | Genentech Inc | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
CA2766403A1 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
EP2459191A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
JP5606537B2 (ja) | 2009-09-17 | 2014-10-15 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 癌患者における診断使用のための方法及び組成物 |
WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
TWI623323B (zh) | 2009-12-21 | 2018-05-11 | 建南德克公司 | 抗體調配物 |
JP5745283B2 (ja) | 2010-02-12 | 2015-07-08 | ファイザー・インク | 8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの塩および多形体 |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
JP2013538042A (ja) | 2010-06-16 | 2013-10-10 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | エンドプラスミンに対する抗体およびその使用 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
EP2586443B1 (en) | 2010-06-25 | 2016-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
ES2979168T3 (es) | 2010-07-23 | 2024-09-24 | Univ Boston | Inhibidores anti-DEspR como productos terapéuticos para inhibición de angiogénesis patológica e invasividad de células tumorales y para imagenología molecular y administración dirigida |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
GB201103578D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Sabrepharm Ltd | Dipyridinium derivatives |
UA112539C2 (uk) | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
JP5647374B2 (ja) | 2011-03-23 | 2014-12-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | Cdk4/6およびflt3の縮合三環系二重阻害剤 |
JP6021805B2 (ja) | 2011-04-18 | 2016-11-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
ES2851602T3 (es) * | 2011-12-28 | 2021-09-08 | Allergan Inc | Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboxamida como inhibidores de cinasa |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
CN103508961B (zh) * | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
BR112015022210A8 (pt) | 2013-03-13 | 2018-01-23 | Genentech Inc | formulações de anticorpo |
CN111789814B (zh) | 2013-03-14 | 2022-07-19 | 帕恩欧普佳有限公司 | 给药于眼后段的眼用制剂 |
RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2019-08-09 | Толеро Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
CN106460060B (zh) | 2014-04-04 | 2020-02-11 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | Hnf4g-rspo2融合基因及其在癌症治疗中的用途 |
SI3524595T1 (sl) | 2014-08-28 | 2022-10-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistosti in postopek njegove proizvodnje |
RU2704611C2 (ru) | 2014-09-15 | 2019-10-30 | Дженентек, Инк. | Составы на основе антител |
ES2863601T3 (es) | 2014-09-17 | 2021-10-11 | Panoptica Inc | Formulaciones oculares para administración de fármacos y protección del segmento anterior del ojo |
US9353093B2 (en) | 2014-10-07 | 2016-05-31 | Allergan, Inc. | Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors |
US9403803B2 (en) | 2014-10-08 | 2016-08-02 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors |
US9359336B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-07 | Allergan, Inc. | Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
US9371314B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-21 | Allergan, Inc. | Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
ES2887474T3 (es) | 2015-01-08 | 2021-12-22 | Univ Leland Stanford Junior | Factores y células que proporcionan inducción de hueso, médula ósea y cartílago |
AU2016224583B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-06-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
ES2739749T3 (es) | 2015-05-18 | 2020-02-03 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada |
CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
EP3331510A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
GB2543550A (en) | 2015-10-21 | 2017-04-26 | Hox Therapeutics Ltd | Peptides |
MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
BR112019014127A2 (pt) | 2017-02-08 | 2020-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composição farmacêutica para tratamento de tumores |
BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
ES2995514T3 (en) | 2018-05-04 | 2025-02-10 | Amgen Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
ES2986917T3 (es) | 2018-05-10 | 2024-11-13 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C para el tratamiento del cáncer |
AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
CN112040945A (zh) | 2018-06-12 | 2020-12-04 | Vtv治疗有限责任公司 | 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途 |
EP3826684A4 (en) | 2018-07-26 | 2022-04-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE IN THE SAME |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MA55136A (fr) | 2018-11-19 | 2022-02-23 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
AU2019391097B2 (en) | 2018-12-04 | 2025-07-03 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
CN113164508B (zh) | 2018-12-19 | 2025-07-08 | 达萨玛治疗公司 | 与神经保护剂组合的sarm1抑制剂 |
AU2019401495B2 (en) | 2018-12-20 | 2025-06-26 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
UA129950C2 (uk) | 2018-12-20 | 2025-09-24 | Емджен Інк. | Інгібітори kif18a |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
US11471456B2 (en) | 2019-02-12 | 2022-10-18 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
JP2022522778A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
PE20220504A1 (es) | 2019-05-21 | 2022-04-07 | Amgen Inc | Formas en estado solido |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4007752B1 (en) | 2019-08-02 | 2025-09-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220281843A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
PH12022551102A1 (en) | 2019-11-08 | 2023-11-20 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021167840A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Vtv Therapeutics Llc | Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof |
US20250195521A1 (en) | 2020-09-03 | 2025-06-19 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
AU2021345111A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer |
AU2021409816A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN119212994A (zh) | 2021-12-17 | 2024-12-27 | 建新公司 | 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
CN120504682A (zh) | 2022-06-10 | 2025-08-19 | 锐新医药公司 | 大环ras抑制剂 |
AU2023358792A1 (en) | 2022-10-14 | 2025-04-17 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
AU2023416218A1 (en) * | 2022-12-28 | 2025-07-10 | Beyang Therapeutics Co., Ltd. | Protein tyrosine kinase inhibitor and medical use thereof |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
AR132338A1 (es) | 2023-04-07 | 2025-06-18 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
US20240352036A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
TW202448897A (zh) | 2023-04-14 | 2024-12-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法 |
TW202508595A (zh) | 2023-05-04 | 2025-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | 用於ras相關疾病或病症之組合療法 |
US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
US20250154171A1 (en) | 2023-10-12 | 2025-05-15 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2025137507A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Regor Pharmaceuticals, Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4057416A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-08 | Fmc Corporation | 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides |
US4059433A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-22 | Fmc Corporation | 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides |
DE4425642A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Merck Patent Gmbh | Partiell fluorierte Benzolderivate |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
MY109202A (en) | 1992-07-10 | 1996-12-31 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
DE69835241T2 (de) | 1997-10-27 | 2007-05-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla | 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen |
UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
KR20050116401A (ko) * | 2000-11-28 | 2005-12-12 | 화이자 프로덕츠 인크. | 이소티아졸-4-카복사미드의 염 및 과증식-억제제로서의그의 용도 |
BRPI0407055A (pt) * | 2003-01-27 | 2006-01-17 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol |
-
1999
- 1999-03-05 UA UA2000126916A patent/UA60365C2/uk unknown
- 1999-05-03 NZ NZ507009A patent/NZ507009A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CA CA002333703A patent/CA2333703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 HU HU0102422A patent/HUP0102422A3/hu unknown
- 1999-05-03 SK SK1778-2000A patent/SK286405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 KR KR10-2000-7013656A patent/KR100392434B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 AT AT99914724T patent/ATE275553T1/de active
- 1999-05-03 PT PT99914724T patent/PT1084114E/pt unknown
- 1999-05-03 TR TR2000/03478T patent/TR200003478T2/xx unknown
- 1999-05-03 SI SI9930661T patent/SI1084114T1/xx unknown
- 1999-05-03 YU YU70100A patent/YU70100A/sh unknown
- 1999-05-03 JP JP2000552102A patent/JP3735254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 CZ CZ20004451A patent/CZ298559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CA CA002475113A patent/CA2475113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 EP EP99914724A patent/EP1084114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 HR HR20000835A patent/HRP20000835B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 BR BRPI9910900-0B1A patent/BR9910900B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 IL IL13877699A patent/IL138776A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 ES ES99914724T patent/ES2226368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 EA EA200001146A patent/EA004935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CN CNB998068373A patent/CN1172918C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 ID IDW20002528A patent/ID27006A/id unknown
- 1999-05-03 CN CNA2004100769265A patent/CN1616386A/zh active Pending
- 1999-05-03 WO PCT/IB1999/000797 patent/WO1999062890A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-03 AU AU33421/99A patent/AU3342199A/en not_active Abandoned
- 1999-05-03 DE DE69920009T patent/DE69920009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 PL PL344691A patent/PL198151B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 PA PA19998472301A patent/PA8472301A1/es unknown
- 1999-05-20 GT GT199900070A patent/GT199900070A/es unknown
- 1999-05-21 US US09/316,837 patent/US6235764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 HN HN1999000080A patent/HN1999000080A/es unknown
- 1999-05-31 TW TW088108991A patent/TW561154B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 PE PE1999000463A patent/PE20000568A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-02 MA MA25605A patent/MA26638A1/fr unknown
- 1999-06-02 AR ARP990102607A patent/AR016725A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-02 SA SA99200217A patent/SA99200217B1/ar unknown
- 1999-06-02 MY MYPI99002208A patent/MY130668A/en unknown
- 1999-06-02 TN TNTNSN99106A patent/TNSN99106A1/fr unknown
- 1999-06-03 ZA ZA9903752A patent/ZA993752B/xx unknown
- 1999-06-03 AP APAP/P/1999/001560A patent/AP1309A/en active
- 1999-06-03 CO CO99034996A patent/CO5011121A1/es unknown
- 1999-07-21 UY UY25619A patent/UY25619A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-20 OA OA1200000289A patent/OA11504A/en unknown
- 2000-10-27 IS IS5690A patent/IS2269B/is unknown
- 2000-11-28 BG BG104998A patent/BG65104B1/bg unknown
- 2000-11-30 NO NO20006071A patent/NO318798B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 US US09/803,296 patent/US6548526B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-03 US US10/357,093 patent/US7405218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-16 JP JP2004209396A patent/JP2005002122A/ja active Pending
-
2007
- 2007-08-08 GE GEAP200710221A patent/GEP20084337B/en unknown
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,803 patent/US7790902B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4057416A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-08 | Fmc Corporation | 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides |
US4059433A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-22 | Fmc Corporation | 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides |
DE4425642A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Merck Patent Gmbh | Partiell fluorierte Benzolderivate |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298559B6 (cs) | Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob | |
JP3692041B2 (ja) | 抗がん剤として有用な複素環式誘導体 | |
US20060030554A1 (en) | Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
WO2005123089A2 (en) | Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
CN101043888B (zh) | 制备异噻唑衍生物的方法 | |
WO2005120515A2 (en) | Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
AU2004202433B2 (en) | Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents | |
CN101374813A (zh) | 作为ppar调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法 | |
EP0623114A1 (en) | Phenyl-imidazolidinone derivatives, process for their preparation and their use as 5ht3 receptor antagonists | |
MXPA00011849A (en) | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents | |
JPH01238529A (ja) | 骨粗鬆症予防治療剤 | |
AU2007203344A1 (en) | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100503 |