CZ298559B6 - Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob - Google Patents

Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ298559B6
CZ298559B6 CZ20004451A CZ20004451A CZ298559B6 CZ 298559 B6 CZ298559 B6 CZ 298559B6 CZ 20004451 A CZ20004451 A CZ 20004451A CZ 20004451 A CZ20004451 A CZ 20004451A CZ 298559 B6 CZ298559 B6 CZ 298559B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isothiazole
carboxamide
ureido
methylbenzyloxy
difluoro
Prior art date
Application number
CZ20004451A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004451A3 (en
Inventor
Robert Larson@Eric
Carl Noe@Mark
George Gant@Thomas
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20004451A3 publication Critical patent/CZ20004451A3/cs
Publication of CZ298559B6 publication Critical patent/CZ298559B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Derivát isothiazolu obecného vzorce 1, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních bunek, mechýre, žaludku, prsu apod.; použití tohoto derivátu pro výrobu léciva.

Description

Derivát isothiazolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro léčení hyperproliferativních chorob
Oblast techniky
Vynález se týká dále definovaných derivátů isothiazolu, způsobů a meziproduktů pro jejich přípravu a také farmaceutických kompozic s jejich obsahem pro léčení hyperproliferativních chorob, jako zhoubných nádorů, u savců, zejména lidí. Dále se vynález týká těchto derivátů pro použití jako léčiv a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že buňka se může změnit na nádorovou buňku transformací podílu její DNA na onkogen (tj. na gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních tumorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje aberantní proteintyrosinkinasy, které mohou vyvolat transformaci buňky. Alternativně může nadměrná exprese normální protoonkogenní tyrosinkinasy mít za následek proliferativní choroby, v některých případech v maligním fenotypu. Bylo prokázáno, že v mnoha lidských zhoubných nádorech jako jsou nádory mozku, plic, skvamózních buněk, měchýře, zažívacího ústrojí, prsu, hlavy a krku, jícnu, a gynekologické nádory a nádory štítné žlázy může docházet u určitých tyrosinkinas kjejich mutaci nebo kjejich nadměrné expresi. Dále, nadměrná exprese ligandu receptoru tyrosinkinasy může vést ke zvýšení aktivačního stavu receptoru, který má za následek proliferaci tumorových buněk nebo endotheliálních buněk. Předpokládá se proto, že inhibitory receptoru tyrosinkinas, jakými jsou sloučeniny podle vynálezu, jsou vhodné jako selektivní inhibitoiy růstu nádorových buněk u savců.
Je známé, že polypeptidové růstové faktory, jako je vaskulámí endotheliální růstový faktor (VEGF) mající vysokou afinitu k receptoru obsahujícímu doménu s inzertem lidské kinasy (KDR) nebo k receptoru myší fetální jatemí kinasy 1 (FLK-1) mají souvislost s proliferaci endotheliálních buněk a zejména s vaskulogenezí a angiogenezí. Viz. PCT mezinárodní publikovaná přihláška WO 95/21613 (zveřejněná 17. srpna 1995). Prostředky, jakými jsou prostředky podle vynálezu, které jsou schopné vázat se na KDF/FLK-1 receptor nebo jej modulovat, lze použít k léčbě chorob, při kterých dochází k vaskulogenezí nebo k angiogenezi jako je diabetes, diabetická retinopatie, hemangiom, gliom, melanom, Kaposiho sarkom a zhoubné nádory vaječníků, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní karcinom.
V patentech US 4 059 433 a US 4 057 416 jsou uvedené isothiazolové deriváty vhodné jako herbicidy, kde oba patenty jsou udělené FMC Corporation.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la
kde
- 1 CZ 298559 B6
X1 znamená O nebo S;
R1 znamená -(CH2)t(4-lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uve5 děná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytek vzorce -(CH2)t- ve výše uvedené skupině popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1 jsou popří10 pádě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená atom vodíku, Ci-Cioalkylskupinu, C2-Cioalkenylskupinu, C2-C10alkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Ci0aryl) nebo -(CH2),(5-1 Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, Cs-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocy20 kličkou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -{CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-CiOalkylskupiny, C2-Ci0alkenylskupiny, C2-Ci0alkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Ci0aryl), -SO2(CH2),(C630 Cioaryl), -S(CH2),(C6-Ci0aryl), -O(CH2)t(C6-Ci0aryl), -(CH2),(5-lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzovány s
C6-Cl0aryIovou skupinou, C5_C6 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluor-methylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5; skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, Ct—Cioalkylskupiny, skupiny vzorce
-(CH2)t(C6-C10aryl) a -(CH2)t(5-l Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupi50 nou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluor-methoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Ci-C6alkoxyskupiny; a
-2CZ 298559 B6 každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo C|-C6alkylskupinu. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Prvním přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce 1 a definovaný v hlavním provedení uvedeném výše, kde heterocyklický zbytek skupiny R1 je zvolen z morfolinoskupiny, pyrrolidinylskupiny, imidazolyl-skupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-ylskupiny, proměnná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydio roxymethylskupinou nebo methylskupinou.
Druhým přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la definovaný v hlavním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená skupinu vzorce -(CíDtCCfi-Cioaryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, přičemž skupina R3 je popřípadě substituo15 vána 1 až 4 skupinami R4.
Třetím přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce 1 a definovaný ve druhém přednostním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená benzylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu a
Ci-C4alkylskupiny.
Čtvrtým přednostním provedením prvního aspektu podle vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce la definovaný ve třetím přednostním provedení uvedeném výše, kde R3 znamená benzylovou skupinu substituovanou 1 až 4 substituenty zvolenými z methylskupiny, fluoru, chlo25 ru a bromu.
Druhým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu obecného vzorce lb
(ib), kde
X1 znamená O nebo S;
R1 znamená atom vodíku, C]-CiOalkylskupinu, C2-C]0alkenylskupinu, C2-C|Oalkynylskupinu, skupinu vzorce -C(O)Ci-Ci0alkyl), -(CH2)t(C6-Cioaryl), -(CH2)t(4-l Očlenný heterocyklus),
-C(0)CH2)t(C8-Cioaryl) nebo -C(O)(CH2),(5 až 1 Očlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R1 jsou popřípadě kondenzované s C6-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
R2 znamená některý ze substituentů uvedených v definici R1, skupinu vzorce -SO2(CH2)t(C6Cioaryl), -SO2(CH2)t(5 až 1 Očlenný heterocyklus) nebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5;
-3CZ 298559 B6 zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R2 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
nebo skupiny R1 a R2, brány dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až desetičlenný nasycený monocyklický nebo polycyklický kruh nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, přičemž uvedený nasycený nebo heterocyklický kruh popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z O, S a -N(R6)-, kromě atomu dusíku, k němuž jsou připojeny skupiny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)-je popřípadě skupina =N- nebo -N=, kde R1 a R2 jsou brány dohromady jako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasycený kruh je popřípadě zčásti nenasycený v důsledku přítomnosti jedné nebo dvou dvojných vazeb uhlík-uhlík; a uvedený nasycený nebo heteroarylový kruh, včetně skupiny R6 v uvedené skupině -NR6- je popřípadě substituován 1 až 3 skupinami R4;
R3 znamená atom vodíku, Ci-CiOalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-CiOalkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) nebo -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-Cjoalkylskupiny, C2-Ci0alkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)Rs, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Ci0aryl), -SO2(CH2)t(C6Cioaryl), -S(CH2)t(C6-Cioaryl), -O(CH2)t(C6-Ci0aryl), -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spo35 jené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzovány s Cň-C|0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, C]-CiOalkylskupiny, skupiny vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 a 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C8-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, C]-C6alkylskupiny, nebo C]-C6alkoxy55 skupiny; a
-4CZ 298559 B6 každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-C6alkylskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
s výjimkou l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny,
1, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-{ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny nebo l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)močoviny; pro použití jako léčivo.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je použití derivátu isothiazolu vzorce lb definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob u savců.
Derivátu obecného vzorce lb se přitom může také používat v kombinaci s protinádorovým prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, antihormony, antagonisty receptoru NK1, antagonisty receptoru 5-HT3, inhibitory COX-2, inhibitory EGFR a antiandrogeny, pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativní choroby u savců.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, která obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu isothiazolu obecného vzorce lb definovaného výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
Při použití podle třetího aspektu předmětu vynálezu a u farmaceutické kompozice podle čtvrtého aspektu předmětu vynálezu může být uvedenou hyperproliferativní chorobou zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvanačních buněk, nádor měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníků, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy, nebo se může jednat o nezhoubnou hyperproliferativní chorobu, jako benigní hyperplazii kůže nebo prostaty.
Konkrétní derivát isothiazolu podle vynálezu je zvolen ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamidu;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol50 4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-(3^1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
-5CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidÍn-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}iso20 hiazoW-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethyIpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso thiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol^l-karbox30 amidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l_ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3—(2,5—difluor-4-methylbenzyloxy)-5—(3-{4—[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}isothiazol 40 4-karboxamidu;
3-{4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
-6CZ 298559 B6
5_[3—(3-hydroxy-5—pyrrolidin—l-ylpentyl)ureido]-3-{2,3,6—trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
3-(4-chIor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)propyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMi-karboxamidu;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3_dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM—karboxamidu;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamidu;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydiOxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamidu;
3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pynOlidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol40 4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-{4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothÍazoM-karboxamidu;
-7CZ 298559 B6
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
3-{4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazoM-karboxamidu;
5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamidu;
5-[3-{3-aminopropyl)-3-methylureido]-3-{2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM10 karboxamidu;
5-[3-(4-diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu;
3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a
5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido}-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.
V prvním až čtvrtém aspektu předmětu vynálezu se z derivátů isothiazolu dává přednost zejména je3-{4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox25 amidu, hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu a mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
Pátým aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy derivátu isothiazolu obecného vzorce la definovaného v prvním aspektu předmětu vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se buď
a) sloučenina vzorce 18
kde Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R3-X, kde X znamená halogenovou skupinu a R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu, a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
-8CZ 298559 B6 r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu; nebo se 5 b) sloučenina obecného vzorce 25
kde R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu a Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu.
Šestým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 16, 17
kde Ph znamená fenylskupinu.
Konečně sedmým aspektem předmětu vynálezu je derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny 20 vzorce 23 nebo 25
kde R3 má význam uvedený u prvního aspektu předmětu vynálezu, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou použitelná pro léčení pankreatidy a chorob ledvin, včetně proliferativní glomerulonefritidy a chorob ledvin indukovaných diabetem.
-9CZ 298559 B6
Dále je tato kompozice použitelná pro zabránění implantace blastocytů u savců. Sloučenin a kompozic podle vynálezu je tedy možno také použít jako antikoncepčních prostředků.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici určenou k léčbě chorob souvisejících s vaskulogenezí u savců, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího hydrátu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Podle jednoho provedení vynálezu se kompozice použije pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující angiogenezi tumoru, chronickou zánětlivou chorobou jako je revmatoidní artritida, ateroskleróza, kožní choroby jako je psoriáza,, ekzém, sklerodermie, diabetes, retinopatie, předčasná retinopatie, makulámí degenerace související s věkem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposiho sarkom a zhoubný nádor vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní karcinom.
Stejné aplikace přicházejí obecně v úvahu u derivátů isothiazolu obecného vzorce lb pro použití jaké léčiv nebo při jejich použití pro výrobu léčiv, jak je to uvedeno při popisu jednotlivých aspektů vynálezu.
Mezi pacienty, které lze léčit sloučeninami, vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a hydráty způsobem podle vynálezu patří například pacienti se stanovenou diagnózou choroby zahrnující psoriázu, BPH, zhoubný nádor plic, kostí, pankreatu, kůže, hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, dělohy, zhoubný nádor dělohy, vaječníků, rekta a anální oblasti, žaludku, tlustého střeva, prsu, gynekologické tumory (sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, karcinom endometria, karcinom děložního hrdla, karcinom vagíny nebo vulvy), Hodgkinovu chorobu, zhoubný nádor jícnu, tenkého střeva, endokrinního systému (například zhoubný nádor štítné žlá25 zy, příštítného tělíska a nadledvin), sarkomy měkkých tkání, zhoubný nádor močové trubice, penisu, prostaty, chronickou a akutní leukémii, solidní tumory u dětí, lymfocytické lymfomy, zhoubné nádory měchýře, ledvin nebo močovodu (například karcinom renálních buněk, karcinom ledvinné pánvičky), nebo neoplasma centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, tumory spinální osy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy).
Vynález se také týká meziproduktů zahrnujících (2,6-difluor-A-methyl-fenyl)methanol, (2,3,6trifluor-4-methyl-fenyl)methanol, (4-brom-2,6-difluor-fenyl)methanol, (4-brom-2,3,6-trifluor-fenyl)methanol, (4-chlor-2,6-difluor-fenyl)methanol, (3-chlor-2,6-difluor-fenyl)methanol, a (4-chlor-2,3,6-trifluor-fenyl)methanol.
Výraz „halogen“ použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné haloskupiny jsou fluor, chlor a brom.
Výraz „alkyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená nasycený jednomocný uhlovodíkový radikál s přímým, cyklickým nebo rozvětveným řetězcem. U cyklických skupin se rozumí, že uvedená cyklická alkylová skupina obsahuje nejméně tři atomy uhlíku.
Výraz „alkenyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená jednomocný uhlovodíkový radikál obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající přímý, cyklický nebo rozvětvený řetězec tak, jak je uvedeno v popisu výrazu „alkyl“.
Výraz „alkynyl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená jednomocný uhlovodíkový radikál obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a mající přímý, cyklický nebo rozvětvený řetězec tak, jak je uvedeno v popisu výrazu „alkyl“.
Výraz „alkoxy“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak znamená O-alkylové skupiny, kde „alkyl“ má význam uvedený výše.
-10CZ 298559 B6
Výraz „aryl“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená organický radikál odvozený od aromatické uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, a zahrnuje skupiny jako ;je fenyl nebo naftyl.
Výraz „4-10členný heterocyklus“ se týká pokud není uvedeno jinak aromatických a nearomatických heterocyklických skupin obsahujících jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolený ze skupiny zahrnující O, S, a N, kde každá tato heterocyklická skupina obsahuje 4 a 10 atomů uspořádaných do kruhového systému. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající pouze 4 atomy v kruhu, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat ío nejméně 5 atomů v kruhu. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem 10-členné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují skupiny jako pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxoíanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithialanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahr20 nují pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, cinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, a furopyridyl. Předcházející skupiny, tak, jak jsou uvedené výše, mohou být připojené přes atom C nebo přes atom N tak, jak je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může být skupina pyrrol-l-yl (připojení přes N) nebo pyrrol-3-yl (připojení přes C).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli)“ použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, zahrnuje soli tvořené kyselými bazickými skupinami, které mohou sloučeniny vzorce 1 obsahovat. Sloučeniny vzorce 1 které mají bazický charakter, jsou schopné vytvářet různé sole s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s uvedenými bazickými sloučeninami vzorce 1 jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosforečnan, kyselý fosforečnan, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj. 1,1 -methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát).
Sloučeniny vzorce 1, které mají kyselý charakter, mohou tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné.
Určité sloučeniny vzorce 1 mohou obsahovat asymetrická centra a mohou proto existovat v různých enantíomemích formách. Vynález zahrnuje použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin vzorce 1 a jejich směsí. Sloučeniny vzorce 1 mohou rovněž existovat v tautomemích formách. Vynález zahrnuje použití všech tautomemích forem a jejich směsí.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené izotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které mají stejný význam jako sloučeniny popsané pro obecný vzorec 1 až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno jedním nebo více atomy majícími atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo jiné než se v přírodě obvykle vyskytuje. Příklady izotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle
-11 CZ 298559 B6 vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv obsahující výše uvedené izotopy a/nebo další izotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené izotopy, například sloučeniny s včleněnými radioaktivními izotopy jako 3H a 14C, jsou vhodné jako léčiva a/nebo prostředky pro stanovení distribuce v tkáních. Zvláště výhodné jsou tritiované izotopy, tj. 3H izotopy, a izotopy s uhlíkem-14, tj. 14C izotopy, a to vzhledem ke snadné přípravě a snadné detekci. Dále může substituce těžšími izotopy, jako je deuterium, tj. 2H, poskytnout určité terapeutické výhody vyplývající z větší metabolické stability, například zvýšení poločasu in vivo nebo možnostech nižšího dávkování, což může být v některých případech žádoucí. Sloučeniny vzorce 1 značené izotopem se obecně připraví způso10 by uvedenými níže ve schématech a/nebo v příkladech a v přípravách substitucí činidla neznačeného izotopem za snadno dostupné činidlo značené izotopem.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin vzorce 1 a způsoby léčení bakteriálních infekcí podáváním proléčiv sloučenin vzorce 1. Sloučeniny vzorce
1, obsahující volnou aminovou skupinu, amidovou skupinu, hydroxyskupinu a karboxylovou skuiu lze převést na proléčiva. Uvedená proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých zbytek aminokyseliny nebo polypeptidového řetězce obsahujícího dva nebo více (například dva, tři, nebo čtyři) aminokyselinové zbytky, je kovalentně připojený amidovou nebo esterovou vazbou k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxylové skupině sloučeniny vzorce 1. Zbytky aminokyselin zahrnují zbytky 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných symboly o třech písmenech, ale nejsou omezené jen na ně, a rovněž zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gamaaminobutyrovou, citrulin, homocystein, homoserin, omitin, a methioninsulfon.
Vynález zahrnuje rovněž další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na formu amidů nebo alkylesterů. Uvedené amidové a esterové skupiny mohou zahrnovat funkční skupiny zahrnující, ale neomezené jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat na skupiny zahrnující, ale neomezené jen na ně, hemisukcináty, estery kyseliny fosforečné, dimethylaminoacetaty a fosforyloxy30 ethyloxykarbonyly, způsoby uvedenými v práci autorů D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje karbamatová proléčiva vzniklá s hydroxyskupinami a aminoskupinami, a rovněž karbonátová proléčiva a síranové estery s uvedenými hydroxyskupinami. Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny s derivatizovanými hydroxyskupinami jako jsou (acyloxy)methylethery a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může tvořit alkylester, případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující ether, aminoskupinu a karboxylovou skupinu, nebo kde acylová skupina tvoří ester aminokyseliny jak je uvedené výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v práci Robinsona R. P. a sp., J. Medicinal Chemistry (1966) 39, 10.
- 12CZ 298559 B6
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty lze připravit způ soby popsanými níže. Pokud není uvedeno jinak R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Schéma 1
- 13 CZ 298559 B6
Schéma 2
-14CZ 298559 B6
Schéma 3
(3)
-15CZ 298559 B6
Schéma 4
16CZ 298559 B6
Schéma 5
Sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit způsoby podle schémat znázorněných výše 5 s použitím syntetických způsobů běžně známých pracovníkům v oboru. Schéma 1 znázorňuje
- 17CZ 298559 B6 způsob zahrnující kondenzaci nitrilu kyseliny malonové s isokyanátem, oxidaci se sírou, alkylaci se sloučeninou obsahující R3, a hydrataci nitrilu za získání konečné sloučeniny. Ve stupni 1 schématu 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 3 se sloučeninou vzorce 2 (R1 a R2 mají význam uvedený výše s tím, že neznamenají H), s vhodnou silnou bází jako je alkoxid, výhodně ethoxid sodný, v protickém rozpouštědle jako je alkohol, výhodně ethanol, při teplotě v rozmezí od -20 do 50 °C, výhodně v rozmezí 0 až 25 °C, v rozmezí doby zpracování asi 12 až 24 hodin, se připraví sloučenina vzorce 4. Ve stupni 2 schématu 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 4 se sírou (v přebytku asi 1 ekvivalentu) v polárním rozpouštědle jako je alkohol, výhodně methanol, při teplotě v rozmezí od 25 do 80 °C, výhodně při asi 65 °C, v rozmezí doby zpracování asi 12 až ío 48 hodin, výhodně během asi 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 5. Ve stupni 3 podle schéma 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 5 se sloučeninou obsahující R3- ve spojení s elektrofilní skupinou jako je halogenid, výhodně chlorid, bromid nebo jodid, v polárním rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu (THF) nebo v N, V-dimethylformamidu (DMF), s použitím 1 až 5 ekvivalentů, výhodně poněkud více než 1 ekvivalentu, a s bází jako je terciární amin, výhodně diisopropyl15 ethylamin, při době zpracování asi 12 až 48 hodin, výhodně v průběhu 24 hodin, při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, výhodně při asi 25 °C připraví sloučenina vzorce 6. Ve stupni 4 podle schéma 1 se zpracováním sloučeniny vzorce 6 za silně k kyselých podmínek, jako s použitím koncentrované kyseliny sírové, v průběhu asi 1 až 12 hodin, výhodně během asi 1,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C, výhodně při asi 25 °C, nebo za silně bazických podmínek, jako při zpracování s vodným hydroxidem sodným (10%) při době zpracování asi 6 do 24 hodin, při teplotě v rozmezí od 25 do 120 °C, výhodně při asi 100 °C, připraví sloučenina vzorce 1 (ve které X1 znamená S).
Schéma 2 znázorňuje další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 ve kterých X1 zna25 mená S. Ve stupni 1 schématu 2 se kondenzací sloučeniny vzorce 3 s alkoxykarbonylisothiokyanatem, jako je ethylkarbonylisothiokyanat, v přítomnosti silné báze jako je alkoxidová báze, výhodně ethoxid, v polárním rozpouštědle, jako je alkoholové rozpouštědlo, výhodně ethanol, provedenou v průběhu 12 až 24 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 do 30 °C připraví sloučenina vzorce 7. Ve stupni 2 schématu 2 se oxidační cyklizací sloučeniny vzorce 7, zpracováním slouče30 niny vzorce 7 s asi 1 ekvivalentem síry v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, při teplotě v rozmezí od asi 50 do 80 °C, výhodně při asi 65 °C, v průběhu asi 24 až 48 hodin připraví sloučenina 8. Ve stupni 3 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 8 se sloučeninou obsahující R3- ve spojení s elektrofilní skupinou jako je halogenid, výhodně chlorid, bromid nebo jodid, v polárním rozpouštědle jako je THF, při teplotě v rozmezí od asi 25 do 40 °C, při době zpraco35 vání 12 až 48 hodin, připraví sloučenina 9. Ve stupni 4 schématu 2 se hydrolýzou sloučeniny vzorce 9 vhodnou silnou kyselinou jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C, provedenou během asi 6 až 12 hodin, připraví sloučenina vzorce 10. Ve stupni 5 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 10 s aryl- nebo s alkylchlorformiatem, jako je fenylchlorformiat, a s vhodnou bází jako je pyridin, v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně v THF nebo v CH2CI2, při teplotě v rozmezí od 25 do 40 °C, provedeným během asi 12 až 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 11 (kde Ph znamená fenylovou skupinu). Ve stupni 6 schématu 2 se zpracováním sloučeniny vzorce 11 s přebytkem (asi 1,1 až 6 ekvivalentů) primárního nebo sekundárního aminu vzorce R]R2NH v polárním aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo směs THF/DMF, při teplotě v rozmezí od 23 do 60 °C, provedeným během 6 až 24 hodin, připraví sloučenina vzorce 1 (kde X1 znamená S).
Schéma 3 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 ve kterých X1 znamená O. Výchozí sloučeninu vzorce 4 je možné připravit způsobem popsaným pro schéma 1. Ve stupni 1 schématu 3 se roztok soli sloučeniny 4 v inertním rozpouštědle obsahujícím vodu, nebo výhodně pouze ve vodě, zpracuje s oxidačním prostředkem, výhodně s peroxidem vodíku. Tato směs se pak udržuje dostatečnou dobu a při teplotě postačující k rozpuštění a cyklizaci, výhodně při teplotě zpětného toku po asi 15 minut, a po ochlazení se tak získá sloučenina vzorce 12. Ve stupni 2 schématu 3 se sloučenina vzorce 12 přidá k roztoku kyseliny, výhodně ke koncentrované kyselině sírové, a potom se přidá dostatečné množství vody k provedení hydratace, výhodně asi 10 ekvi55 valentů, a reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od -20 do 100 °C, výhodně při teplotě
-18CZ 298559 B6 místnosti, po dobu dostatečnou k uskutečnění hydratace, výhodně přes noc. Tato směs se pak zpracuje s vodou, nebo výhodně s ledem k získání sloučeniny vzorce 13. Ve stupni 3 schématu 3 se sloučenina 13 zpracuje s bází, výhodně s Zerc-butoxidem draselným, v inertním rozpouštědle, výhodně v DMF, při teplotě v rozmezí od —78 do 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. K této směsi se přidá sloučenina obsahující elektrofilní skupinu ve spojení s R3, jako je alkylhalogenid nebo sulfonat obsahující R3, výhodně jodid nebo bromid tvořící takovou sloučeninu. Tato směs se míchá tak dlouho, dokud pomocí TLC analýzy se neprokáže konec reakce a reakce se získá sloučenina vzorce 1 (kde X1 znamená O).
ío Schéma 4 znázorňuje další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých X1 znamená S. Stupeň 1 podle schématu 4 se provede způsobem syntézy popsaným autory M. Yokoyama a K. Sáto, Synthesis, 813 (1988). Podle výše popsaného způsobu se sloučenina vzorce 3 zpracuje s alkylthiolem jako je 4-methoxybenzylmerkaptan, a s vhodnou silnou bází, jako s hydroxidem sodným, v polárním rozpouštědle jako je směs alkohol/voda, výhodně ve směsi ethanol/voda 1:1, při teplotě v rozmezí od -10 do 30 °C, výhodně při asi 0 °C, s dobou zpracování v rozmezí od 2 do 6 hodin, výhodně asi 3 hodiny, čímž se získá sloučenina vzorce 14. Ve stupni 2 schématu 4 se sloučenina vzorce 14 zpracuje s alkoxykarbonylisothiokyanátem, jako je fenoxykarbonylisothiokyanát, v aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě asi 0 °C, při době zpracování asi 12 až 36 hodin a připraví se tak sloučenina vzorce 15 (kde Ph znamená fenylovou skupinu).
Ve stupni 3 schématu 4 se zpracováním sloučeniny vzorce 15 s oxidačním prostředkem jako je brom nebo jod, výhodně jod, a slabou bází jako je pyridin, v polárním rozpouštědle jako je acetonitril, při asi 0 °C a době zpracování asi 1 hodiny, připraví sloučenina vzorce 16. Ve stupni 4 podle schématu 4 se deprotekcí 4-methoxybenzylové skupiny zpracováním sloučeniny vzorce 16 s octanem rtuťnatým, s asi 1 ekvivalentem, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluor25 octové (TFA), s přebytkem anisolu, výhodně 10 ekvivalentů, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, v rozmezí doby zpracování od 10 do 24 hodin, se připraví sloučenina vzorce 17. Ve stupni 5 schématu 4 se hydratací sloučeniny vzorce 17 vhodnou silnou kyselinou, jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 15 do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti, při zpracování v rozmezí 12 až 24 hodin, výhodně během 18 hodin, se připraví sloučenina vzorce 18. Ve stupni 6 podle schématu 4 se sloučenina vzorce 1 připraví zpracováním sloučeniny vzorce 18 se sloučeninou obsahující R3- a elektrofilní skupinu jako je halogenid, výhodně je to chlorid, bromid, nebo jodid tvořící takovouto sloučeninu, s vhodnou silnou bází, jako je diizopropylethylamin, v polárním rozpouštědle, výhodně v DMF, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, výhodně při 25 °C, a při době zpracování v rozmezí od 12 do 24 hodin. Získaná sloučenina se pak zpracuje s primárním nebo se sekundárním aminem vzorce R!R2NH (asi 1,1 až 6 ekvivalenty) ve směsi THF/DMF při teplotě v rozmezí od 25 do 65 °C a době zpracování od 18 do 36 hodin.
Schéma 5 znázorňuje další způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, kde X1 znamená O. Ve stupni 1 podle schématu 5 se směs thiokyanatanové soli, výhodně thiokyanatanu draselného, v inertním rozpouštědle výhodně v ethylacetátu, intenzivně míchá přes noc v inertní atmosféře aby se sůl rozmělnila. Tato směs se pak zpracuje s arylchlorformiátem vzorce 19 (kde Ph znamená fenylovou skupinu) a získaná směs se míchá při teplotě v rozmezí od -^10 °C do teploty místnosti, výhodně při asi 5 °C, po dobu dostatečnou k průběhu reakce, výhodně asi 8 hodin. Pevný vedlejší produkt se odfiltruje a požadovaný produkt se udržuje v chladu, výhodně při teplotě nepřevyšující teplotu místnosti. Potom se produkt znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, výhodně v etheru, a další nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Po zahuštění se produkt opět znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, výhodně v hexanu, a další nerozpuštěné vedlejší produkty se odfiltrují. Potom se izoluje sloučenina vzorce 20. Ve stupni 2 podle schématu 5 se kyselý roztok, výhodně etherický roztok HC1, zpracuje se sloučeninou vzorce 3. Při rozpouštění se roztok chladí, výhodně na 10 °C a pak se zpracuje s alkoholem, výhodně s benzylalkoholem. Pak se dále míchá při dané teplotě, výhodně při asi 5 °C, dostatečně dlouhou dobu umožňující úplný průběh reakce, obvykle asi po dobu 4 dnů, a získá se tak sloučenina vzorce 21. Ve stupni 3 podle schématu 5 se roztok sloučeniny 21 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty místnosti, výhodně při 0 °C, zpracuje s roztokem sloučeniny 20
-19CZ 298559 B6 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu. Pak se reakční směs udržuje při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti tak, aby se umožnil průběh reakce. Směs se pak udržuje při teplotě podporující zvýšení solidifikace produktu, výhodně při asi 5 °C, po dobu potřebnou k maximálnímu výtěžku, výhodně po asi 2 dny. Potom se vyizoluje sloučenina vzorce 22 (kde Bn znamená benzylovou skupinu). Ve stupni 4 podle schématu 5 se sloučenina 22 vyjme do vhodného inertního rozpouštědla, výhodně do acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od -40 do 40 °C, výhodně při 0 °C, a zpracuje se s bází, výhodně s pyridinem, a s oxidačním prostředkem, výhodně s roztokem bromu nebo jodu ve vhodném inertním rozpouštědle. Tato směs se pak míchá při teplotě dostatečné k průběhu reakce, výhodně asi 1 hodinu při 0 °C a potom další jednu hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se nechá v klidu při teplotě dostatečné pro zvýšení solidiface, výhodně při 5 °C, dostatečnou dobu, výhodně přes noc. Potom se izoluje sloučenina 23. Ve stupni 5 schématu 5 se provede hydratace a deprotekce sloučeniny 23 pracováním s kyselinou, výhodně s koncentrovanou kyselinou sírovou. V případě, že sloučenina 23 je dostatečně zvlhčená vodou z předcházejícího stupně, není nutný žádný další přídavek vody. Je-li sloučenina 23 suchá, přidá se další voda, výhodně asi 10 ekvivalentů. Uvedená reakce se provede při teplotě v rozmezí od -20 do 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, s dobou zpracování postačující pro úplný průběh reakce obvykle se projevující úplným rozpuštěním, která je výhodně asi 3 hodiny. Po ukončení reakce se přidá další kyselina sírová k dosažení konverze. Tato směs se pak zpracuje s vodou nebo výhodně s ledem. Potom se vyizoluje sloučenina 24. Ve stupni 6 podle schématu 5 se sloučenina 24 spojí s trivalentním fosfinem a s alkoholem obsahujícím skupinu R3, a zpracuje se azodikarboxylatovým derivátem, výhodně s diisopropylazodikarboxylátem, a v míchání se pokračuje nejméně jednu minutu. Pak se provede izolace sloučeniny 25. Ve stupni 7 podle schématu 5 se směs sloučeniny 25 ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v THF, zpracuje s požadovaným aminem R^^H a reakční směs se udržuje při teplotě dostatečné pro průběh reakce, obvykle při 0 až 100 °C, při době zpracování v rozmezí 1 hodiny až 48 hodin, výhodně přes noc. Potom se provede izolace sloučeniny vzorce 1 (kde X1 znamená 0).
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Diastereomemí směsi je možné separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně-chemicky rozdílných vlastnostech způsoby známými v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery lze rozdělit konverzí enantiomemích směsí na diastereomemí směs reakcí s vhodnými opticky aktivními sloučeninami (například alkoholy), separací diastereomerů a konverzí (například hydrolýzou) oddělených diastereomerů na čisté enantiomery. Všechny uvedené isomery, zahrnující diastereomemí směsi a čisté enantiomery jsou součástí předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce 1, které mají bazický charakter, jsou schopné tvořit velké množství různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv uvedené soli musí být pro podání zvířatům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve provést izolaci sloučeniny vzorce 1 z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom ji jednoduchým způsobem zpětně převést na sloučeninu ve formě volné báze a následně na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se připraví snadným způsobem, zahrnujícím zpracování bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se tak snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl s kyselinou je také možné vysrážet s roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce 1, které mají kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli se připraví obvyklými způsoby. Bazické sloučeniny použité jako prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu jsou prostředky tvořící netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami vzorce 1. Uvedené netoxické bazické sole zahrnují sole tvořené farmakologicky přijatelnými kationty jako
-20CZ 298559 B6 jsou kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku. Tyto sole se snadno připraví zpracováním příslušných kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je možné uvedené sole připravit smísením alkanolických roztoků obsahujících tyto kyselé sloučeniny a požadované alkoxidy alkalických kovů a následně odpařit získaný roztok způsobem uvedeným výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství uvedených reakčních složek, aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžek požadovaného produktu.
Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny totožné se sloučeninami vzorce 1 až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku je nahrazeno jejich izotopy. Tyto sloučeniny jsou vhodné k výzkumným účelům a jeho diagnostické prostředky ve farmakokinetických studiích metabolismu a ve stanovení vazby. Specifická stanovení ve výzkumu zahrnují stanovení vazby s radioligandem, autoradiografická stanovení a stanovení vazby in vivo. Radioaktivně zna15 čené sloučeniny vzorce 1 zahrnují také sloučeniny obsahující tritiové a C14 izotopy.
Schopnost sloučenin vzorce 1 inhibovat receptor KDR/VEGF je možné stanovit následujícím způsobem.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosinkinázy lze stanovit s použitím rekombinantního enzymu způsobem stanovení, při kterém se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Kinasová doména lidského KDR/VEGF receptoru (aminokyseliny 805-1350) se exprimuje hmyzími buňkami Sf9 jako fúzní protein s glutathion-S-transferasou(GST) v expresním systému s bakulovirem. Protein se pak získá přečištěním lyzátu buněk s použitím glutathion-agarosových afinitních kolon. Enzymatické stanovení se provede na destičkách o 96 jamkách potažených substrátem PGT (0,625 pg PGT na jamku). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a nanáší se na PGT destičky tak, aby konečná koncentrace DMSO při stanovení byla 1,6 % (obj./obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakce se zahájí přídavkem ATP o výsledné koncentraci 10 μΜ. Po 30 minutách inkubace za míchání při teplotě místnosti se reakční směs odsaje a destičky se promyjí promývacím pufrem (PBS-obsahující 0,1 % Tweenu-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubaci s HRP (HRP je křenová peroxidasa) - konjugovanou s protilátkou PY-54 (Transduction Labs), detekce se provede TMB peroxidasou (TMB je 3,3',5,5'-tetramethylbenzidin), a kvantitativní vyhodnocení se provede na vyhodnocovacím zařízení BioRad™ Microplate Reader, při 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy hodnocenou sloučeninou se detekuje snížením hodnoty absorbance, a koncentrace sloučeniny potřebná ke snížení signálu o 50 % určuje hodnotu IC50 hodnocené sloučeniny.
Schopnost sloučeniny inhibovat aktivitu KDR tyrosinkinasy v celé délce jejího proteinového řetězce vyskytujícího se v buňkách, lze hodnotit pomocí vepřových aortálních endotheliálních buněk (PAE) transfektovaných lidských KDR (Waltenberger a sp., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Uvedené buňky se nanesou a ponechají se přichytit ve stejném médiu (Ham's F12) s 10 % FBS (fetální hovězí sérum) na 96 jamkové destičky. Pak se buňky promyjí, obnoví se médium bez séra, ale obsahující 0,1 % (obj./obj.) hovězího sérového albuminu (BSA) a buňky se inkubují 24 hodin. Bezprostředně před přidáním hodnocené sloučeniny se buňkám obnoví médium, bez séra (bez BSA). Hodnocené sloučeniny rozpuštěné v DMSO, se naředí do uvedeného média (konečná koncentrace DMSO je 0,5 % obj./obj.). Po 2 hodinách inkubace se k reakěnímu médiu přidá na 8 minutovou inkubaci VEGFi65 (konečné ředění 50 ng/ml). Potom se buňky promyjí a provede se jejich lýza v HNTG pufru (20 nM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton™ X-100, 10 % glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), 1 pg/ml pepstatinu, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml aprotinin, 2 mM pyrofosforečnan sodný, 2 mM orto-vanadičnan sodný). Rozsah fosforylovace vyvolaný KDR se stanoví způsobem EL1SA. 96-jamková destička se potáhne kozí anti—králičí protilátkou. Nenavázaná protilátka se z destičky vymyje, zbývající místa se
-21 CZ 298559 B6 zablokují pufrem Superblock (Pierce) a pak se přidá protilátka anti-flk-1 C-20 (na destičku 0,5 pg, Santa Cruz). Nenavázaná protilátka se vymyje a pak se přidá buněčný lyzát. Po 2 hodinách inkubace lyzátu s protilátkou flk-1 se KDR spojený s fosfotyrosinem kvantifikuje vyvinutím s HRP-konjugovanou s protilátkou PY-54 a s TMB jak je popsané výše. Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylaci stimulovanou VEGF o 50 %, vzhledem k autofosforylaci stimulované VEGF u kontrolních vzorků, se označuje jako hodnota IC5o hodnocené sloučeniny.
Schopnost sloučenin inhibovat mitózu lidských endotheliálních buněk se hodnotí jejich schopností inhibovat inkorporací 3H-thymidinu do HUVE buněk (endotheliální buňky lidské pupeční vény, Clonetics™). Uvedené stanovení je z literatuiy dobře známé (Waltenberger a sp., J. Biol. Chem., 269:26988, 1994; CaO Y. a spol., J. Biol. Chem., 271:3154, 1996). Stručně popsané, se v uvedeném způsobu na 24-jamkové destičky potažené kolagenem nanese 104 buněk, které se nechají připojit. Pak se k buňkám přidá nové médium prosté séra, a po 24 hodinách se zpracují s různými koncentracemi hodnocené sloučeniny (roztok připravený v DMSO, konečná koncent15 race DMSO při stanovení je 0,2 % obj./obj.), a s 2-30 ng/ml VEGFi65. Během posledních tří hodin 24 hodinového zpracování s hodnocenými sloučeninami se buňky zpracují s 3H thymidinem (NEN, 1 pCi na jamku). Pak se médium odstraní a buňky se dokonale promyjí ledově chladným Hanksovým vyváženým solným roztokem a potom 2 krát ledově chladnou kyselinou trichloroctovou (10 % obj./obj.). Pak se provede přídavkem 0,2 ml 0,1 N NaOH lýza buněk a lyzáty se převedou do scintilačních nádobek. Jamky se pak promyjí 0,2 ml 0,1 N HC1 a promývací roztoky se rovněž převedou do lahviček. Ve scintilačním detektoru se pak vyhodnotí rozsah včlenění 3H thymidinu. Schopnost hodnocených sloučenin inhibovat uvedené včlenění o 50 % vzhledem ke kontrolnímu vzorku (pouze zpracování s VEGF v DMSO) vyjadřuje hodnotu IC5o těchto sloučenin.
Aktivitu sloučenin vzorce 1 in vivo lze stanovit formou velikosti inhíbice růstu tumoru hodnocenou sloučeninou vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých hodnocených sloučenin se stanoví s menšími modifikacemi způsoby podle prací Corbett T. H. a sp., „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with Notě on Carcinogen Structure“, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. a sp., „A Mouše Colon-tumor Model for Experimental Therapy“, Cancer Chemother. Rep. (Part. 2)“, 5, 169-186 (1975). Tumory se indukují subkutánním injekčním podáním 1 x 106 kultivovaných tumorových buněk v logaritmické fázi v 0,2 ml PBS do slabin zvířat. Po dostatečné době, kdy se tumory u testovaných zvířat (athymické myši) stanou hmatatelné (dosáhnou průměru 5 až 6 mm) se zvířata ošetří aktivní sloučeninou (zpracovanou rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle například ve vodě nebo v 5% Gelucire“ 44/14 v PBS) intraperitoneálním (i.p.) nebo orálním (p.o.) podáním aplikovaným jednou nebo dvakrát denně 5 až 10 po sobě jdoucích dní. K vyhodnocení protinádorového účinku se pomocí Vemierova měřítka změří dva příčné rozměry tumoru a objem tumoru (mm3) se vypočte pomocí násle40 dujícího vzorce: „hmotnost“ tumoru = (délka x [šířka]2/2 podle práce Geran R. 1. a spol., „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Tumors and other Biological Systems“, 3. vydání, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Implantace tumorů do slabin umožňuje dosažení reprodukovatelných výsledku dávka/odezva pro různá chemoterapeutika, a způsob měření (průměr tumoru) představuje spolehlivý způsob hodnocení rychlosti růstu tumorů.
Podávání sloučenin podle vynálezu (dále uváděných jako „aktivní sloučenina (sloučeniny)“) lze provádět všemi způsoby umožňujícími transport uvedených sloučenin na místo působení. Tyto způsoby zahrnují orální způsoby podání, intraduodenální způsoby, parenterální injekční způsoby (intravenózní, subkutánní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infúzní, topické a rektální podání.
Množství podané aktivní sloučeniny závisí na subjektu léčby, závažnosti choroby nebo stavu, rychlosti podávání a posouzení ošetřujícím lékařem. Nicméně účinná dávka bývá v rozmezí asi 0,001 až asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den, výhodně je asi 1 až asi 35 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělené dávce. Pro člověka hmotnosti 70 kg činí tato dávka asi 0,05 až asi 7 g/den,
-22CZ 298559 B6 výhodně asi 0,2 až asi 2,5 g/den. V některých případech mohou být vhodněji dávky pod výše uvedeným rozmezím dávek, zatímco v jiných případech je možné aplikovat dávky ještě vyšší aniž by vyvolaly škodlivý vedlejší účinek s tou výhradou, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek, které se podávají v průběhu dne.
Aktivní sloučeniny může být aplikovaná samostatně nebojí lze aplikovat v terapii s jedním nebo více protinádorovými prostředky, například prostředky ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, jako je například vinblastin; alkylační prostředky jako je například cis-platinum, karboplatinum a cyklofosfamid; antimetabolity jako je například 5-ťluoruracil, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například některý z výhodných antimetabolik uvedených v Evropské patentové přihlášce EP 239 362 jako je kyselina A-5_[A-{3,4-dihydro-2-methyM-oxochinazolin-6ylmethyl)-V-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamová; inhibitory růstového faktoru; inhibitory buněčného cyklu; antibiotika s interkalačním mechanizmem, například adriamycin a bleomycin; enzymy, například interferon; antihormony, například antiestrogeny jako je Nolvadex ” (tamoxifen), nebo například antiandrogeny jako je Casodex™ (4'-kyan-3-(4-fluorofenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propioanilid). Uvedenou kombinovanou léčbu je možné provádět současným, následným nebo samostatným podáváním jednotlivých terapeutických složek.
Farmaceutická kompozice může být například ve formě vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, přípravky s řízeným uvolňováním, roztok, suspenze, ve formě parenterální injekce jako je sterilní roztok, suspenze nebo emulze, formě pro topické podávání jako je mast nebo krém, nebo formě pro rektální podání jako jsou čípky. Farmaceutická kompozice může být v jednodávkové formě, vhodné pro jednotlivá podávání přesných dávek. Farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle vynálezu jako aktivní složku a farmaceuticky obvyklý nosič nebo přísadu. Kromě toho může obsahovat další léčivé nebo farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvantní prostředky atd.
Příklady lékových forem pro parenterální podání zahrnují roztoky nebo suspenze aktivních sloučenin ve sterilních vodných roztocích, například vodném roztoku propylenglykolu nebo dextrosy. Je-li to zapotřebí, mohou uvedené lékové formy zahrnovat tlumivé prostředky.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Je-li to žádoucí, mohou uvedené farmaceutické kompozice obsahovat další složky, jako prostředky ovlivňující chuť a vůni, pojivá, přísady a podobně. Pro orální podávání se mohou použít tablety obsahující různé přísady jako je kyselina citrónová společně s prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a s pojivý jako je sacharosa, želatina a arabská klovatina. Kromě toho se pro přípravu tablet často používají kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu lze použít při přípravě plněných tvrdých a měkkých želatinových tobolek. Mezi výhodné složky proto patří laktosa neboli mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je zapotřebí připravit vodné suspenze nebo tinktury, lze aktivní sloučeninu spojit s různými sladidly a prostředky ovlivňujícími chuť a vůni, prostředky pro barvení nebo barvivý, a je-li to žádoucí s emulgačními nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich kombinace.
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících specifikované množství aktivní sloučeniny jsou pracovníkům v oboru známé nebo snadno dostupné. Viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).
Příklady a přípravy uvedené níže dále znázorňují sloučeniny podle vynálezu a způsoby přípravy těchto sloučenin. Následující příklady a přípravy však žádným způsobem neovlivňují rozsah předloženého vynálezu.
-23CZ 298559 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Dimethylkarbamoylisothiokyanát
Do tříhrdlé baňky objemu tří litrů opatřené mechanickým míchadlem se vnese dimethylkarba10 moylchlorid (250 ml, 2,70 mol) v bezvodém acetonitrilu (1,5 1) a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Potom se přidá po částech během jedné hodiny, a opatrně, protože při každém přídavku se intenzivně uvolňují plyny za bublání, thiokyanatan draselný (270 g, 2,8 mol, předem vysušený při 160 °C ve vysokém vakuu během 3 hodin). Po konečném přídavku se směs zahřívá při teplotě zpětného toku další jednu hodinu. Pak se odstraní topné hnízdo a směs se míchá další 2,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se nechá přes noc v chladničce. Získaná směs se zfiltruje k odstranění nežádoucích pevných podílů a filtrát se zahustí. K získanému oleji se přidá ether (1 1) a pevné a zahuštěné podíly se odstraní. Filtrát se pak opět zahustí a požadovaný produkt se získá ve formě nevýrazně zbarveného oranžového oleje (204 g, 1,57 mol, 58%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolát sodný
K 1M roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (připraveného zpracováním 110 ml bezvodého ethanolu s 2,5 g (0,11 mol) sodíku) se při 0 °C přidá nitril kyseliny malonové (7,2 g, 0,11 mol). Pak se přidá dimethylkarbamoylisothiokyanát (14,3 g, 0,110 mol) a získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnost a ponechá se přes noc. Pak se reakění směs zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje s hexany a pak se zahustí ve vakuu na pevný zbytek. Zbytek se trituruje s hexany, odfiltruje se, a vysušením ve vakuu se získá 20 g (83 %) 2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolatu sodného ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dň) δ 8,40 (s, 1H),
2,78 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l, 1 -dimethylmočovina
Směs 2,2-dikyan-l-(3,3-dimethylureido)ethenthiolátu sodného (5,0 g, 23 mmol), síry (0,734 g,
23 mmol) a 46 ml methanolu se míchá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 1M HC1 (vodnou) a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje se a zahustí se. Pevný zbytek se oddělí a vysušením ve vakuu se získají 2,0 g 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny ve formě žlu40 tého pevného produktu. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]+.
Obecný způsob alky láce 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny
Ke směsi 3-(4-kyan-3-merkapto-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethyl-močoviny (0,20 g,
0,88 mmol), vhodného alkylchloridu, alkylbromidu nebo alkyljodidu (0,90 mmol) a THF nebo DMF se přidá diisopropylethylamin (0,116 g, 0,90 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak rozdělí mezi 1M vodnou HC1 a ethylacetát. Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší
Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes vrstvičku silikagelu s použitím směsi ethylacetát-hexany (1:1) jako elučního prostředku, a získá se tak alkylovaný produkt.
3-(4-kyan-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-l, 1-dimethyl-moěovina
-24CZ 298559 B6
Připraví se obecným způsobem popsaným výše s použitím jodhexanu (0,19g, 0,90 mmol) jako alkylačního jodidu, a získá se 0,14 g (51 %) 3-(4-kyan-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-l,ldimethylmočoviny ve formě bezbarvého pevného produktu; ’H NMR (400 MHz, aceton-d()) 6 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t,2H,J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 313 [M+H]+.
Příklad 1 ío 5-(3,3-dimethylureido)-3-hexylsulfanyl-isothiazol-4-karboxamid
Směs 3-(4-kyan-3-hexylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-l,l-dimethylmočoviny (0,09g, 0,29 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (0,18 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Tato směs se pak zředí ledovou vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší
Na2SO4, zfíltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,076 g (78 %) 5-(3,3-dimethylureido)-3hexylsulfanyl-isothiazol-4-karboxamidu ve formě bezbarvého pevného produktu; ’H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 7,08 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 331 [M+H]+.
Příprava 2
2,2-Dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolát sodný
Kovový sodík (1,01 g, 44 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti ve 40 ml ethanolu. Získaný roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se nitril kyseliny malonové (2,91 g, 44 mmol). Pak se ledová lázeň odstraní a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se směs znovu ochladí na 0 °C a přidá se ethoxykarbonylisothiokyanát (5,77 g, 44 mmol) a roztok se nechá přes noc s ohřátím na teplotu místnosti. Výsledná směs se zahustí ve vakuu a opakovaným zředěním hexanem a zahuštěním ve vakuu se získá pevný zbytek. Získané pevné žluté podíly se spojí a vysušením ve vakuu se získá 10,74 g (100 %) 2,2-dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolátu sodného ve formě světle žlutého pevného produktu obsahujícího 0,5 mol.ekv. ethanolu jak bylo potvrzeno ’H NMR spektroskopií. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t, 0,5H,
J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H, J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na].
4-kyan-5-ethoxykarbonylaminoisothiazol-3-thiolát sodný
Směs 2,2-dikyan-l-ethoxykarbonylaminoethenthiolátu sodného (3,3 g, 15 mmol), síry (0,48 g, 15 mmol) a methanolu (30 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Směs se pak zfiltruje a zahustí se ve vakuu a dvojnásobnou triturací gumovitého zbytku směsí etheru-ethylacetátu 10:1 se získá 2,6 g 4-kyan-5_ethoxykarbonylaminoisothiazol-3-thiolátu sodného ve formě žlutého pevného produktu. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na] .
Ethylester (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Směs 4-kyan-5-ethoxykarbonylamino-isothiazol-3-thiolátu sodného (5,0 g, 20 mmol), 1-jod50 pentanu (4,0 g, 20 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a solný roztok. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu s použitím směsi ethylacetát-hexan 1:1 jako eluěního prostředku. Zfiltrovaný podíl se zahustí a rekrystalizací z chladného vodného methanolu se získá 2,5 g (42 %) ethylesteru (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
-25 CZ 298559 B6 ve formě bezbarvého pevného produktu. Další podíl 0,5 g (8,4 %) se získá zahuštěním matečného roztoku a přečištěním radiální chromatografií (deska 4 mm, hexan-ethylacetát 4:1). 'HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44 - 1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 312 [M+Na]+.
5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid
Směs ethylesteru (4-kyan-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-karbamové kyseliny (2,7 g,
9,0 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (5 ml) se zahřívá 6 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí ledovou vodou, extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid ve formě žlutého oleje. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 3,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43 - 1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
Fenylester (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K roztoku 5-amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamidu (2,2 g, 9,0 mmol) v 36 ml tetrahydrofuranu se přidá pyridin (0,90 g, 11 mmol) a fenylchlorformiát (1,7 g, 11 mmol). Po
3 hodinách míchání se přidá další pyridin (0,15 g, 1,9 mmol) a fenylchlorformiát (0,29 g,
1,9 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát CH2C12 a jednou ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfíltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje 12 hodin ve směsi ether-hexan, získané pevné podíly se oddělí a vysušením ve vakuu se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 2,6 g (79 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny. 'HNMR (300 MHz, CDCf) δ 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
Příklad 2
3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-isothiazoM-karboxamid
Ke směsi fenylesteru (4_karbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (0,10 g, 0,27 mmol) a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá A-3-aminopropylpyrrolidin (0,175 g, 1,4 mmol). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do 1 M NaOH, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a zahustí se. Zbytek se přečistí radiální chromatografií (deska 2 mm, 3 % ethanoI-CH2Cl2 - 30 % ethanol-CH2Cl2 s obsahem 0,5 % NH4OH) a následným zahuštěním a triturací zbytku směsí ether-hexan se získá 0,076 g (78 %) 3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 400 [M+H]+.
Příprava 3
3-(4-Kyan-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-l, 1-dimethylmočovina (sodná sůl)
Roztok 3-(2,2-dikyan-l-merkaptovinyl)-l,l-dimethylmočoviny (sodné soli) (30 g, 137 mmol) ve vodě (300 ml) se zpracuje při teplotě místnosti s peroxidem vodíku (14 ml, 10 M roztoku). V průběhu reakce se směs zahřívá a houstne a zpracuje se proto s dalším podílem vody (100 ml). Reakční směs se pak zahřívá 15 minut při teplotě zpětného toku k úplnému rozpuštění směsi a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zahustí do kon-26CZ 298559 B6 stantní hmotnosti (35 g, > 100 % vzhledem k obsahu vody) a ihned se použije v následujícím stupni.
5-(3,3-dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-karboxamid
K pevnému produktu připravenému v předcházejícím stupni (35 g) se přidá koncentrované kyselina sírová (150 ml) a potom voda (5 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak zpracuje s ledem (500 g) a míchá se 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje a filtračním koláčem se nechá přes noc procházet vzduch. Pak se pevný produkt rozmělní v třecí misce a potom se nechá ve vysokém vakuu až do konstantní hmotnosti (21,7 g, 94,2 mmol, 69 % v obou stupních).
Příklad 3
5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid
Suspenze 5-(3,3-dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-karboxamidu (200 mg, 0,87 mmol) v DMF (5 ml) se zpracuje s KOtBu (107 mg, 0,96 mmol) při teplotě místnosti do úplného roz20 puštění. Potom se přidá 1-jodheptan (1 ml) a reakční směs se míchá až do úplného zreagování výchozí složky, což se sleduje metodou TLC s použitím směsi hexan/ethylacetát/methanol/kyselina octová (48/48/2/2) jako elučního prostředku. Potom se reakční směs zahustí na rotační odparce za vysokého vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a methanolu a přečistí se radiální chromatografií (deska 2 mm) za použití stejného elučního prostředku jako pro TLC, a získají se tak dvě složky. Polárnější složka byla identifikovaná jako A-alkylovaný adukt (102 mg, 0,311 mmol, 36 %). ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 - 1,31 (m, 8H), 1,64 - 1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Méně polární složka je O-alkylovaný adukt (134 mg, 0,408 mmol, 48 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 - 1,50 (m, 8H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H, překrytý s pikem CDC13), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
Příprava 4
4-methoxy-benzylester kyseliny 2-kyan-thioacetimidové
K roztoku hydroxidu sodného (13 g, 0,32 mol) v 750 ml směsi ethanolu-vody 1:1 se při 0 °C přidá 4-methoxybenzylmerkaptan (50 g, 0,342 mol) a nitril kyseliny malonové (21 g, 0,324 mol). Směs se míchá hodiny při 0 °C, potom se zředí 500 ml nasyceného vodného NH4CI, zředí se 4 1 vody a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí etherem a vysušením ve vakuu se získá 43 g (60 %)
4-methoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyanthioacetimidové ve formě bezbarvého pevného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
4-methoxybenzylester kyseliny 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakrylimidové
K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny 2-kyanthioacetimidové (42 g, 0,19 mol) ve 191 ml ethylacetátu se při 0 °C přidá fenoxykarbonylisothiokyanát (34 g, 0,19 mol), a směs se míchá 24 hodin při 0 °C. Pak se směs zředí etherem a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí etherem, oddělí se a vysušením ve vakuu se získá 56 g (73 %) 4-methoxybenzylesteru kyseliny
2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakiylimidové ve formě žlutého pevného pro-27CZ 298559 B6 duktu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,28- 6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
Fenylester [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Ke směsi 4-methoxybenzylesteru kyseliny 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminothioakrylimidové (11 g, 28 mmol) a ethylacetátu (250 ml) se přidá při 0 ° pyridin (4,4 g, 55 mmol). Pak se po kapkách během 1 hodiny přidá roztok jodu (7,0 g, 28 mmol) v 350 ml ethylacetátu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu a potom se zpracuje s 200 ml 1 M HC1, zfiltruje se a získá se ío tak 7,0 g (64 %) fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny ve formě bezbarvého pevného produktu. Filtrát se extrahuje 1 1 ethylacetátu, organická fáze se promyje vodným NaHCO3, vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním se získá dalších
2,8 g fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. ’HNMR (400 MHz, CDClj) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H,
J= 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
Fenylester (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Ke směsi fenylesteru [4-kyan-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (1,0 g, 2,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (26 ml) a anisolu (2,7 g, 25 mmol) se při 0 °C přidá octan rtuťnatý (0,80 g, 2,5 mmol). Tato směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Po zahuštění ve vakuu se směs zředí 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Pak se pomalu nechá probublávat sirovodík až do ukončení srážení solí rtuti. Směs se pak zředí solným roztokem, extrahuje se 3 x 200 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se zfiltrují přes celit, vysuší se Na2SO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,70 g (100 %) fenylesteru (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny ve formě bezbarvého pevného produktu.1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [ΜΗ]’.
Fenylester 4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
Směs fenylesteru (4-kyan-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-di-/erc-butyl^f-methylfenolu (BHT) (jeden krystal) a koncentrované kyseliny sírové (3 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí ledovou vodou, extrahuje se 3 x ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se pak rozpustí při 0 °C v 10 ml ethanolu a pak se zpracuje s 0,096 g (2,5 mmol) NaBH4. Pak se reakční směs míchá 30 minut a potom se okyselí 1 M HC1, extrahuje se do ethylacetátu, vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 0,60 g (81 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny ve formě žlutého pevného produktu. ‘HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0- 10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
Příklad 4
5-[3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^4-karboxamid
Ke směsi fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkaptoisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny v 0,5 ml 50 DMF se přidá 4-methylbenzylchlorid (0,036 g, 0,25 mmol) a potom Λζ/V-diisopropylethylamin (0,033 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá tetrahydrofuran (1 ml) a potom 3-chlor-4-fluorbenzylamin (0,081 g, 0,51 mmol). Potom se reakční směs míchá 24 hodin při 45 °C, pak se zředí 1 M HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku radiální chromatografíí na silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu jako elučního prostředku se získá ve
-28CZ 298559 B6 formě bezbarvého pevného produktu 26 mg 5-[3-(3-chlor-4—fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamidu. Retenční čas při HPLC: 4,9 min. 'HNMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Příprava 5
Benzylester 2-kyanacetimidové kyseliny
K roztoku HC1 v etheru (4,00 1, 1 M, 4,00 mol) se přidá ohřátý (tekutý) nitril kyseliny malonové (252 ml, 4,00 mol). Po rozpuštění se roztok ochladí na 10 °C. Pak se přidá benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol) a směs se míchá 0,5 hodiny při 10 °C. Pak se reakční baňka umístí do chladničky a ponechá se v ní 4 dny při 5 °C. Vzniklý pevný podíl se za chladu odfiltruje, promyje se chladným etherem (1,5 1) a sušením ve vakuu (40 mm Hg) po 1 hodinu se získá 545 g (2,59 mol, 65 %) Pinnerova aduktu ve formě bílé pevné hmoty. Pak se provede následujícím způsobem neutralizace této HC1 sole. Připraví se roztok uhličitanu draselného (359 g, 2,59 mol) ve vodě a ochladí se na 5 °C. Tento roztok se vnese do dělicí nálevky celé umístěné v ledové lázni, dokud teplota extrakčního prostředku nedosáhne 5 °C. Pak se do děličky vnese Pinnerův adukt (545 g,
2,59 mmol) a obsah se v děličce intenzivně protřepává 5 minut. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se oddělí, a suspendované částice se odfiltrují. Pak se organická vrstva opět vnese do děličky, protřepe se se solným roztokem a ponechá se v klidu aby bylo možné úplně oddělit vrstvu solného roztoku. Pak se organická vrstva zahustí na rotační odparce a nestabilní produkt (327 g, 1,88 mmol, 73 %) se ihned použije v dalším stupni.
Fenoxykarbonylisothiokyanát
Suspenze KSCN (80 g, 823 mmol, z lahve dosud neotevřené) v ethylacetátu (2 1) se intenzivně míchá přes noc v atmosféře dusíku tak, aby došlo k rozmělnění KSCN. Získaná jemná suspenze se pak po kapkách zpracuje během 1 hodiny s fenylchlorformiatem (100 ml, 800 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se míchá 8 hodin při 5 °C. Vzniklý KC1 se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, přičemž se dbá, aby teplota produktu nepřevýšila teplotu místnosti. Pak se zbytek opět rozpustí v etheru (2 1), další vzniklá sraženina se odfiltruje a odstraní, a etherický roztok se opět zahustí za sníženého tlaku s tím, aby teplota pro35 duktu nepřevýšila teplotu místnosti. Zbytek se rozpustí v hexanu (2 1), další vzniklá sraženina se odfiltruje a odstraní a hexanový roztok se opět zahustí za sníženého tlaku, přičemž se opět dbá na to, aby teplota produktu nepřevýšila teplotu místnosti. Tímto způsobem připravený produkt (101 g, 564 mmol, 68 %) má vysokou čistotu a může být uchováván při -5 °C několik dní a nebo několik hodin při teplotě místnosti, ale obvykle se rychle zpracuje tak, jak je popsané v tomto příkladě. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (v čistém stavu) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm’1.
Benzylester 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminoakrylimidové kyseliny
K míchanému roztoku benzylesteru 2-kyanacetimidové kyseliny (327 g, 1,88 mol) o teplotě 0 °C v acetonitrilu (1 1), se přidá při teplotě 0 °C roztok fenoxykarbonylisothiokyanátu (353 g, 1,97 mol) v acetonitrilu (1 1). Pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom umístí do chladničky a udržuje se 48 hodin při 5 °C. Pevný produkt se odfiltruje, stlačí se, a promyje se při 20 °C acetonitrilem (3 x 200 ml). Relativně stabilním pevným produktem se nechá procházet vzduch a dalším sušením ve vysokém vakuu se získá žlutý pevný produkt (282 g, 798 mmol, 42 %). ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,39 (s, 2H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,20- 7,24 (m, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 7H), 10,23 (široký s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (široký s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
-29CZ 298559 B6
Fenylester (3-benzyloxy-4-kyanisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K suspenzi aduktu, benzylesteru 2-kyan-3-merkapto-3-fenoxykarbonylaminoakrylimidové kyseliny (282 g, 798 mmol) v acetonitrilu (2 1) o teplotě 0 °C se přidá pyridin (129 ml, 1,60 mol).
Potom se přidá během 15 minut roztok bromu (41,1 ml, 798 mmol) v acetonitrilu (200 ml). Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs umístí do chladničky a udržuje se přes noc při teplotě 5 °C. Pevný produkt se odfiltruje a promyje se etherem (1 1) o teplotě 0 °C a pevným produktem v nálevce se nechá procházet 4 hodiny vzduch. Pak se k pevnému produktu přidá voda (1 1), směs se intenzivně míchá ίο 1 hodinu, zfiltruje se a pevným produktem se opět nechá procházet přes noc vzduch a získá se tak bílý pevný produkt (320 g, čistý, obsahující však ještě podíl vody), který se použije v následujícím stupni. ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 10H), 13,20 (široký s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]”.
Fenylester (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny
K vlhkému pevnému fenylesteru (3-benzyloxy-4-kyanisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (320 g) se pomalu během 1,5 hodiny přidá koncentrovaná kyselina sírová (650 ml). Pak se přidá další podíl koncentrované kyseliny sírové (100 ml) a směs se míchá další 3 hodiny. Viskózní roztok se pak zředí pomalým přidáváním ledu (2000 g) a pak se intenzivně míchá další 2 hodiny. Kyselina se částečně odstraní tak, že suspenze se rozplní do osmi nádobek pro odstřeďování a odstřeďuje se 45 minut při 3000 otáčkách/min a při teplotě 21 °C. Pak se vodná vrstva odstraní, přidá se další čistá voda, pelety se resuspendují a postup odstřeďování se opakuje. Po provedení 7 cyklů ředění/odstřeďování/opětovné ředění, kdy se hodnota pH vodné vrstvy zvýší na ~ 4, se pevný podíl oddělí a vysuší se vzduchem, který se nechá dva dny procházet filtračním koláčem v nálevce. Pevný produkt částečně zbavený vlhkosti se rozmělní, vnese se na filtr a opět se jím nechá procházet další den vzduch. Tento postup se opakuje až do získání suchého, tříslově zbarveného pevného produktu (234 g, 105 % pro oba stupně, s obsahem menších množství nečistot, které však neinterferují patrným způsobem v následujících stupních). 'HNMR (400 MHz,
DMSO) 8 7,00 (široký s, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 3H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H a PhOH)]’.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
K suspenzi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (1,77 g, 6,23 mmol), trifenylfosfinu (1,99 g, 7,59 mmol), ο,ο'-difluor-p-methylbenzylbenzylalkoholu (1,00 g, 6,32 mmol) v THF (21 ml) se přidá o něco rychleji než po kapkách diisopropylazodikarboxylát (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol). Pak se reakční směs zahřeje k vyčeření. Po 15 minutách promíchávání se hlavní podíl THF odpaří na rotační odparce a přečištěním surové směsi na silikagelu s použitím směsi chloroform/aceton/kyselina octová (98,5/0,75/0,75) jako elučního prostředku se získá bílý pevný produkt (802 mg, 1,91 mmol, 30 %).
Příklad 5
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
K suspenzi fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (125 mg, 0,298 mmol) v THF (1 ml) se přidá l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazin (70 mg, 0,45 mmol). Tato směs se protřepává přes noc při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a rovnou se zpracuje radiální chromatografií s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (50/5/1) za výtěžku bílého pevného produktu (121 mg,
0,251 mmol, 84 %). ]HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,72 (t, J - 5,81 Hz, 2H), 2,20- 2,85 (m,
-30CZ 298559 B6
10H), 2,28 (s, 3H překrytý na multiplet od 2,20 - 2,85), 2,35 (s, 3H překrytý na multiplet od 2,20 - 2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (široký s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (široký s, 1H), 11,01 (široký s, 1H ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Syntézy charakteristických fluortoluenových derivátů
1,3-difluor-5-methylbenzen (G=H)
Směs l-brommethyl-3,5-difluorbenzenu (75 g, 0,362 mol), Pd/C (5 %, 5 g) a octanu sodného ío (208 g, 2,54 mol) v etheru (300 ml) se zpracuje s plynným vodíkem (50 psi) v Parkerově třepačce při době zpracování 2 dny. Směs se pak zfiltruje přes celit a organický roztok se třikrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné podíly se promyjí etherem a spojené organické podíly se vysuší (MgSO4), zfiltrují se a částečně se zahustí odpařením s použitím chladicí vodní lázně. Získaný těkavý produkt je ve formě směsi s etherem který byl vyhodnocen (~ 3:2 ether:produkt, hmotn./hmotn.) integrací křivek *H NMR, aby mohl být vypočten skutečný výtěžek (45,5 g, 0,355 mol, 98 %) produktu pro úpravu množství činidel v dalších reakcích. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, 3H, 6,51 - 6,56 (m, 1H), 6,58 - 6,60 (m, 2H) ppm.
l,2,5-trifluor-3-methylbenzen (G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brommethyl-2,3,5-trifluorbenzenu způsobem podobným způsobu uvedenému výše pro přípravu 3,5-difluortoluenu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
Syntézy charakteristických benzylalkoholů pro konverzi na R3
(2,6-difluor—4-methylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G=F)
Roztok 1,3-difluor-5-methyl-benzenu (45,5 g, 0,355 mol, ve směsi s malým objemem etheru) v suchém THF (1,77 1) se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C a pak se zpracuje po kapkách sBuLi (142 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 0,355 mol). Zpracovaný roztok se míchá dalších 25 minut a pak se zpracuje sDMF (27,5 ml, 0,355 mol). Pak se roztok dále míchá 45 minut a potom se zpracuje s kyselinou octovou (40,6 ml, 0,71 mol) a buňka se z lázně o teplotě -78 °C vyjme. Směs se pak míchá pří teplotě místnosti 2 hodiny a potom se postupně zpracuje s vodou (300 ml) a MeOH (300 ml). Pak se po částech přidá NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) a reakční směs se
-31 CZ 298559 B6 míchá 1 hodinu. Baňka se pak vnese do ledové lázně a směs se zpracuje s 6 N HC1 až pH roztoku dosáhne ~ 5. Pak se směs zahustí na rotační odparce a odstraní se tak THF a MeOH a produkt se extrahuje etherem, promyje se několikrát malými objemy vody a jednou se promyje solným roztokem. Etherová vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá olej (45 g, 0,285 mol, 80 %) který při stání v chladničce tuhne. ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. (2,3,6-trifluor-4-methylfenyl)methanol (G=F, G'=Me, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l,2,5-trifluor-3-methylbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor-4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,87 (široký s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68 - 6,72 (m, 1H) ppm.
(4-brom-2,6-difluorfenyl)methanol (G=H, G'=Br, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brom-3,5-difluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor—4-methylfenyl)-methanolu uvedenému výše s následujícími výjimkami: místo BuLi se použije lithiumdiisopropylamid (LDA) a doba deprotonace se prodlouží na 45 minut. ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 6,4 Hz, 2H),
7,06 -7,12 (m, 2H) ppm.
(4-brom-2,3,6-trifluorfenyl)methanol (G=F, G'=Br, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-brom-2,3,5-trifluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor-4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše s následujícími výjimkami: místo BuLi se použije lithiumdiisopropylamid (LDA) a doba deprotonace se prodlouží na 45 minut. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, lH)ppm30 (3-chlor-2,6-difluorfenyl)methanol (G=C1, G'=H, G=F)
Titulní sloučenina se připraví z l-chlor-2,4-difluorbenzenu způsobem podobným způsobu pro přípravu (2,6-difluor—4-methylfenyl)methanolu uvedenému výše. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (app. dt, J = 1,8 8,9 Hz, 1H).
(2-fluor-4,6-dimethylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G''=Me)
Roztok Α,ΛζΛξΑ-tetramethylethylendiaminu (13,4 ml, 88,6 mmol) v THF (115 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se se£-BuLi (68,2 ml, 1,3 M roztoku cyklohexanu, 88,6 mmol). Vzniklý žlutý roztok se míchá 20 minut při -78 °C a pak se zpracuje s roztokem l-fluor-3,5-dimethylbenzenu (10,0 g, 80,5 mmol) v THF (56 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a potom se zpracuje s roztokem DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) v THF (26 ml). Červenavě hnědá směs se pak míchá další 1 hodinu a potom se zpracuje s HOAc (10 ml) a vodou (200 ml). Takto zpracovaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, extrahuje se etherem (500 ml) a vodná vrstva se extrahuje dalším etherem (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí 0,2 M HC1 (2 x 200 ml), vodou (500 ml) a solným roztokem (300 ml). Organická vrstva se pak vysuší (MgSO4) a zahuštěním se získá ve formě čirého oleje aldehyd (11,9 g, 78,2 mmol, 97 %). Aldehyd se pak rozpustí v THF (100 ml), MeOH (100 ml) a vodě (100 ml) a pak se zpracuje s NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol) přidávaným po částech. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku aby se odstranil THF a MeOH. Zbylá vodná vrstva se extrahuje dvakrát etherem (600 ml a 200 ml) a spojené organické podíly se postupně promyjí 0,1 M HC1 (300 ml) a solným roztokem (300 ml). Organická vrstva se pak vysuší (MgSO4) a zahuštěním se získá olej (10,8 g, 70,4 mmol, 90%). ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
-32CZ 298559 B6 (2-fluor-A-methylfenyl)methanol (G=H, G'=Me, G=H)
Roztok 4-brom-3-fluortoluenu (12,2 g, 64,7 mmol) v THF (170 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se po kapkách s BuLi (25,9 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 65 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se roztok zpracuje s Α,Α-dimethylformamidem (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) a míchá se dalších 30 minut, naěež se přidá kyselina octová (12 ml). Pak se baňka vyjme z chladicí lázně a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promyje zředěnou HC1 a solným roztokem a pak se vysuší ío (MgSO4) a zahustí se. Celý postup se opakuje (s použitím 11,8 g 4-brom-3-fluortoluenu) a spojený produkt se podrobí následující redukci: aldehyd (17,6 g, 127 mmol) se rozpustí v THF (165 ml), v MeOH (165 ml) a ve vod. Pak se přidá po částech a během několika minut (vývoj plynů, exotermní průběh) NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Pak se reakční směs zředí velkým objemem etheru a zpracuje se se zředěnou HC1 aby se ukončila reakce. Vrstvy se pak oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSO4) a jejím zahuštěním se ve formě oleje získá požadovaný produkt (17,0 g, 121 mmol, 95 %)?HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H) ppm.
(4-chlor-2,5-difluorfenyl)methanol
Ke směsi kyseliny 4-chlor-2,5-difluorbenzoové (15 g, 78 mmol), tetrahydrofuranu (THF) (75 ml) a trimethylborátu (26 ml, 230 mmol) se přidá komplex boran-methylsulfid (86 ml, 86mmol, 10 M roztok v DMSO) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl komplexu boran-methylsulfid (2,47 ml, 24,7 mmol), aby se uspíšil konec reakce. Pak se směs vlije do 1M vodného NaOH, směs se extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší bezvodým MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Triturací pevného zbytku směsí ether-hexan se získá 14 g (4-chlor-2,5-difluorfenyl)methanolu ve formě bezbarvého pevného produktu. ‘HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H,
J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm. Zerc-butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilan
K roztoku (2,3-difluorfenyl)methanolu (5,0 g, 35 mmol), imidazolu (4,9 g, 72 mmol) a DMF (40 ml) se přidá Zerc-butyldimethylchlorsilan (5,4 g, 36 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi 400 ml etheru a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a jejím zahuštěním ve vakuu se získá 6,8 g Zere-butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilanu ve formě bezbarvého oleje. 'lINMR (400 MHz, CDCh) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
fórc-butyl-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)dimethylsilan
K roztoku TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) v THF (33 ml) se při -78 °C přidá se£-butyllithium (20 ml, 1,3 M roztok v hexanu, 26 mmol). Po 20 minutách míchání se přidá po kapkách roztok
Zerc-butyl—(2,3-difluorbenzyloxy)dimethylsilanu (6,0 g, 23 mmol) v 17 ml THF. Po 1 hodině míchání se tento roztok přidá po kapkách k roztoku methyljodidu (8 ml) v TJF (40 ml) při teplotě -20 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného NFLtCl, směs se extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě světležlutého oleje 6,6 g Zerc-butyl-(2,3-difluor-450 methylbenzyloxy)dimethylsilanu. *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,07 (app. t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (app. t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
(2,3-difluor-4-methylfenyl)methanol
-33 CZ 298559 B6
K roztoku fórc-butyl-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)dimethylsilanu (6,5 g, 24 mmol) v THF (24 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (24 ml 1M roztoku v THF, 24 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se vlije do vody, směs se pak okyselí se 1M vodnou HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (hexan-ethylacetát 10:1 až 2:1) a získá se tak ve formě světležlutého oleje (2,3-difluor-4-methylfenyl)methanol. l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzen io Směs 2,5-difluortoluenu (25 g, 0,20 mol) a práškového železa (11 g, 0,2 mol) se ochladí na -5 °C. Pak se přidá po kapkách brom takovým způsobem, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřevýšila 0 °C. Po 3 hodinovém míchání se směs zředí etherem, zfíltruje se a promyje se vodným roztokem thiosíranu sodného. Vodná vrstva se extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Destilací při atmosférickém tlaku se ve formě bezbarvého oleje (t.v. 180 °C) získá 34 g l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzenu. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm. (2,5-difluor^t-methyIfenyl)methanol
Směs l-brom-2,5-difluor-4-methylbenzenu (3,3 g, 16 mmol) a etheru (75 ml) se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanu (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol). Po 1 hodině míchání se přidá dimethylformamid (1,1 ml, 14 mmol) a směs se míchá další 1 hodinu. Pak se směs zpracuje s 1 M HC1 a s vodou, ohřeje se na teplotu místnosti a 3 x se extrahuje etherem. Spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zředí tetrahydrofuranem (50 ml) a potom se zpracuje s tetrahydroborátem sodným (0,50 g, 13,5 mmol) a ethanolem (2 ml). Potom se reakční směs míchá 30 minut, pak se opatrně zředí 0,5 M vodnou HC1, extrahuje se 3 x ethylacetátem a spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku z hexanu se získá 1,24 g (54 %) (2,5-difluor-A-methylfenyl)methanolu ve formě bezbarvého pevného produktu. 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H,
J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
(5-chlor-2-fluor-4-methylfenyl)methanol (5-chlor-2-fluor-4-methylfenyl)methanol se připraví obdobným způsobem jako (2,5-difluor-4methylfenyl)methanol, ale s použitím 2-chlor-5-fluortoluenu jako výchozí složky. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
4-chlor-2,6-difluorbenzaldehyd
K roztoku 3,5-difluor-l-chlorbenzenu (5,0 g, 34 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se při -78 °C přidá roztok butyllithia v hexanu (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá dimethylformamid (5,2 ml, 67 mmol) a míchá se další 1,5 hodiny. Pak se směs ohřeje na teplotu místnosti, zředí se etherem a vlije se do 150 ml 0,5M vodné HC1. Vodná fáze se 3 x extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 5,72 g (96 %) 4-chlor-2,6-difluorbenzaldehydu. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ppm.
(4-chlor-2,6-difluorfenyl)methanol
Ke směsi 4-chlor-2,6-difluorbenzaldehydu (5,7 g, 32 mmol), tetrahydrofuranu (150 ml) aethanolu (20 ml) se přidá při 0 °C tetrahydroborát sodný (1,2 g, 32 mmol). Směs se míchá 30 minut, potom se ohřeje na teplotu místnosti, a pak se přidá další podíl tetrahydroborátu sod55 ného (0,40 g, 11 mmol) k rychlejšímu dokončení reakce (podle TLC). Získaná směs se zahustí ve
-34CZ 298559 B6 vakuu, zředí se etherem a opatrně se zpracuje s 1M vodnou HC1. Vodná fáze se pak extrahuje 3 x etherem a spojené organické podíly se vysuší MgSO4, zfíltrují se a zahustí se. Triturací zbytku s pentanem se ve formě bezbarvého pevného produktu získá 4,8 g (83 %) (4-chlor-2,6difluorfenyl)methanol. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Obecný způsob přípravy isothiazolfenylkarbamátů:
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Ke směsi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-difluor-4-methylfenyl)methanolu (1,2 g, 7,6 mmol), trifenylfosfinu (2,1 g, 8,0 mmol) a tetrahydrofuranu (19 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (1,3 ml, 8,0 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá další (2,5-difluor-A-methyl15 fenyl)methanol (0,24 g, 1,5 mmol), trifenylfosfín (0,42 g, 1,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,30 ml, 1,8 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Po zahuštění ve vakuu se směs přečistí chromatografíí na silikagelu s použitím směsi aceton-kyselina octová-methylenchlorid (0,5 %, 0,5 %, 99 %) jako elučního prostředku a po trituraci směsí ether-hexan se získá ve formě bezbarvého pevného produktu 1,1 g (35 %) fenylesteru [4-karbamoy 1-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyΙσο oxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. Retenční čas HPLC: 4,8 min. ’HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (dd,
1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyse25 liny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že se použije (2,3-difluor4-methylfenyl)methanol a ve formě bezbarvého pevného produktu se získá 1,7 g (57 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny.
Retenční čas HPLC: 4,8 min. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že se použije (2,6-difluor4-chlorfenyl)methanol a ve formě bezbarvého pevného produktu se získá 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny. Retenční čas HPLC: 4,5 min. 'HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t,
1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
Obecný způsob přípravy isothiazolmočovin
Příklad 6
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Směs fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny (0,34 g, 0,81 mmol), 4-pyrrolidinbutylaminu (0,12 g, 0,81 mmol) a tetrahydrofuranu (2,8 ml) se protřepává 24 hodin při 45 až 50 °C. Směs se pak zahustí a přečištěním radiální chromatografíí (deska 4 mm, CH3OH-CHCI3-NH4OH (10:89:1) až (15:84:1)), se získá 0,31 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého pevného produktu. Tento produkt se rozpustí v asi 10 ml směsi methanol-chloroform 4:1 při teplotě -10 °C a zpracuje se s roztokem kyseliny methansulfonové
-35CZ 298559 B6 (0,043 ml v 0,5 ml CH3OH). Směs se míchá 5 minut, potom se zahustí ve vakuu a triturací zbytku směsí methanol-ether se ve formě bezbarvého pevného produktu získá 0,35 g titulní sloučeniny. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,98 - 2,81 (m, 2H),
2,62 (s, 3H), 1,95 - 1,93 (m, 4H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,6 - 1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm;
MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Příklad 7
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl)ureido]isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4_methylbenzyloxy)isothiazol_5-yl]karbamov kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7 - 2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8 - 1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Příklad 8 (R)-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso25 thiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (R)-l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. 'H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,0, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
Příklad 9
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A^^-dimethyl-hexan-Ló-diaminu. Retenční čas HPLC: 3,4 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55 - 1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Příklad 10
3-(2,5-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methyIbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (S)-[l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-2-yl]methanoíu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. ’H NMR
-36CZ 298559 B6 (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62- 3,56 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88 - 1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 11
3-(2,5-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothia10 zol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)piperidin-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 5,6, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24- 3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99 - 1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 12
3-(2,5-difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a /V'-isopropylpentan-l,5-diaminu. Retenční čas HPLC: 3,4 min. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H),
1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Příklad 13
3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3,4-diolu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t,lH, J= 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s,2H), 2,93 (m,2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
Příklad 14
Methansulfonová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. 'li NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2 - 3,0 (m, 4H),
2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+Hf·
-37CZ 298559 B6
Příklad 15
Methansulfonátová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3_(3-hydroxy_5-pynOlidin-lyl)pentyl)ureido]isothiazol—4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H),
1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Příklad 16
Methansulfonová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H),
1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
Příklad 17
5-(3-{4-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4_methylbenzyloxy)isothia30 zol—4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,1 min. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H),
3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Příklad 18
3-(2,5-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}Ísothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 8 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3,4-diolu. Retenční čas HPLC: min.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J= 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
Příklad 19
5-[3-(4-fórc-Butylamino-3-butyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-455 karboxamid
-38CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-amino-l-Zerc-butylaminobutan-2-olu. Retenční čas HPLC: 3,3 min. *H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Příklad 20
Hydrochloridová sůl 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l -yl)propy 1] ureido} isothiazol-4-karboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4 - 2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H]+.
Příklad 21
3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothia25 zol—4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. *H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; (MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Příklad 22
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. Retenční čas HPLC: 3,2 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; (MS APCI, m/z): 506 [M+H]+.
Příklad 23
3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(6-aminohexyl)piperazin-l-yl]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,0 min. ‘H NMR
-39CZ 298559 B6 (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7 - 2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H),
2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; (MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Příklad 24
3_(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(6-aminohexyl)piperazin-l-yl]ethanolu. Retenční čas HPLC: 3,0 min. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J= 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H,
J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7 - 2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H),
2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; (MS APCI, m/z): 555 [M+H]+.
Příklad 25 20
5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 25 [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
Příklad 26
3- (2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin_l_yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 35 [4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Příklad 27 40
3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 45 [4-karbamoyl-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a jV-isopropylpentan-l,5-diaminu. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
Příklad 28
3-{2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru 55 [4-karbamoyl-3-(2,6-difIuor-4-tnethylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny
-40CZ 298559 B6 a 4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,63 (br.s, 4H), 1,83 (br.s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46 - 2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br.s, 1H), 10,83 (br.s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
Příklad 29
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-l-yl)ethanolu. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
Příklad 30
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-pyrrolidin-l-yl)butil]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (4-pyrrolidin-l-yl-butylaminu. MS (APCI, m/z): 532 a 534 [M+H]+.
Příklad 31
3-(2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)ureido]isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 5-amino-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
Příklad 32
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,3,6-trifluobenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 565 a 567 [M+H]+.
Příklad 33
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
-41 CZ 298559 B6
Příklad 34
3-(2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
Příklad 35
5-[3-(4-Pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a (4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
Příklad 36
5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-pyrrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
Příklad 37
5-{3-[2-(l-Methylpyrrolidin-l-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethylaminu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
Příklad 38
5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A,/V-dimethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Příklad 39
5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
-42CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a/V,/V-dimethylpropan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
Příklad 40
5-[3-{3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a l-amino-5-isopropylaminopentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Příklad 41
5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN-isopropyl-propan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
Příklad 42
5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylaminu. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
Příklad 43
5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trÍfluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-l-yl]ethanolu. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]+.
Příklad 44
5-[3-(3-Pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-pyrrolidin-l-yl-propylaminu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
-43 CZ 298559 B6
Příklad 45
5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
Příklad 46
5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)ethylamino]ethanolu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
Příklad 47
3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminu. MS (APCI, m/z): 547 a 549 [M+H]+.
Příklad 48
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpynOlidin-2-ylethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-ylJkarbamové kyseliny a 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
Příklad 49
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN,N-dimethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]+.
Příklad 50
3-{2,6-Difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid
-44CZ 298559 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-ý2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN,N-dimethylpropan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
Příklad 51
3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-4-karbamoylisothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 4-pyrrolidin-l-ylbutylaminu. MS (APCI, m/z): 550 a 552 [M+H]+.
Příklad 52
5-[3-(3-Methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-^l-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny aN-methylpropan-l,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Příklad 53
5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A-methylpropan-l ,3-diaminu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
Příklad 54
5-[3-(4-Diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol_5-yl]karbamové kyseliny a A V-diethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
Příklad 55
3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
-45CZ 298559 B6
Příklad 56
3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureidoJisothiazol5 4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a A,A-diethylbutan-l,4-diaminu. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
Příklad 57
5-(3-{4-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothia15 zol-4-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3--(2,6“difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]karbamové kyseliny a 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)aminoethanolu. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Následující specifické sloučeniny se připraví s použitím obecných způsobů přípravy popsaných výše s pomocí schémat 1-5 a s pomocí specifických způsobů syntézy popsaným výše formou příprav a příkladů.
(3-fórc-butyl-isothiazol-5-yl)-(6,7-dimethoxychinolin-4-yl)amin; 3-ethylsulfanyl-5-(3-hexylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-benzylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-ethylsulfanyl-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-ethylsulfanyl-5-[(pyrrolidin-l-karbonyl)amino]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol—4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-propylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-propylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-isopropylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-pentylsulfanyl-5-ureidoisothiazol^4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-propoxyisothiazol^l-karboxamidu;
ethylester (3-butoxy-A-karbamoylisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny; 5-(3,3-dimethylureido)-3-fenethylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbutylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-butoxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamidu;
3-butylsu1fanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-cyklohexylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbutylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-pentyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5—(3,3—dimethylureido)—3—prop—2—ynylsulfanylisothiazol-4—karboxamid;
-46CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-heptylsulfanylisothiazol-4-karboxannd;
5-(3,3-dimethylureido)-3-isobutylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-fenylsulfanylisothiazol^-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-hydroxybutylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
5-amino-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-propylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butyl-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethyl-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-pentyl-ureido)-3-propoxyisothiazol^t-karboxamid;
i o 5-(3-hexy l-ureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxam id;
5-[(azetidin-l-karbonyl)amino]-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid; piperidin-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-propoxyisothiazol-5-yl)amid; 5-{3-fenethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid; 3-propoxy-5-[(pyrrolidin-l-karbonyl)amino]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-di methy lureido)-3-methy lsulfany 1 isoth iazol-4-karboxamid;
3-cyklopentylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-benzylureido)-3-propoxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-l-ylmethylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-3-ylsulfanyl]propionová kyselina;
3-propoxy-5-ureidoisothiazoM-karboxamid;
3-propoxy-5-(3-pyridin-3-ylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4—karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylpentylsulfanyl)isothiazol^f-karboxamid;
5-(3-butyIureido)-3-pentylsulfanylisothiazoMl-karboxamid; 5-acetylamino-3-pentylsulfanylisothiazolin-4-karboxamid; 5-benzoylamino-3-pentylsulfanylisothiazoMl-karboxamid; 3-decyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
morfolin-4-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)amid;
5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[(3-hydroxyazetidin-l-karbonyl)amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-(3-propylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-hexyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-hepty'loxyisothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3-furan-2-ylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-oktyloxyisothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-allyIoxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol“4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-nonyloxyisothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamÍd;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbut-2-enyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenylallyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-47CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-pent-2-enyloxyisothiazoM-karboxamid;
3-benzyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-fenethyloxyisothiazoM-karboxamid;
3-(2-cyklohexylethoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethyIureido)-3-(3-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- pentylsulfanyl-5-(3-thiofen-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-methylbutyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-methoxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
4- hydroxypiperidin-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl) amid;
5-(3,3-dimethy lureido)-3-(3-trifluormethy lbenzyloxy)isothi azol-4-karboxam id;
5- (3,3-dimethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-(3-methylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(3,5-dimethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
methylester [3-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl)isothiazol-5-yl)ureido]octové kyseliny; 5-[3-(5-methylfuran-2-ylmethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-[(2,5-dihydropyrrol-l-karbonyl)amino]-3-pentylsLilfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-( 1 H-im idazoM-yl)ethyl] ureido}-3-pentylsulfanyl isothiazoM-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-kyanethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-propylureido)isothÍazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 3-(3,5-difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-butylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid;
3-(3-chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-jodbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenoxypropoxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fenoxybutoxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-zw-tolylpropoxy)isothiazoM-karboxamid; 3-(5-kyanpentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-methoxyisothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorpentyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-kyanbutoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-furan-2-ylmethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
-48CZ 298559 B6
5-(3-butylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol^-karboxamid;
5—{ 3—[2—(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-ylethyl]ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-butylureido)isothiazoM-karboxamid;
2- [4-karbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-3-yloxy]ethylester benzoové kyseliny; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fenoxyethoxy)isothiazol^l-karboxamid;
io 3-(3-benzyloxypropoxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(3,3-difenylpropoxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (6-chlorhexyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-ethoxyethoxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-vinylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-cyklohexylmethoxy-5-{3,3-dimethylureido)isoth iazoM-karboxam id; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fenylbutoxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-{3-[2-(lH-imidazol^l-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-[3-{2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-benzylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-Ísobutylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-pentylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-(3-methylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-hexylsulfanyI-5-[3-(3-methylbutyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-ethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]-3-pentylsulfanylisothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-heptyloxyisothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(2-hydroxyethyr)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-heptyloxy-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(5-methylhexyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-{naftalen-l-ylmethoxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(3-fenylpropoxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methylpentyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(3-brombenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoW-karboxamid;
-49CZ 298559 B6
3-(3,4-dimethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-furan_2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4—karboxamid;
5-(3-benzylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazoM-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl}ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(4-hydroxybutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-benzylsulfanyl-5-[3-{2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-benzylsulfanyI-5-[3-(2-hydroxybutyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido))isothiazol^-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
l-(4-kyan-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-3-methylmočovina;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-trifluormethylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid;
5—(3,3—dimethylureido)-3—(4—trifluormethylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol^-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3,3-dimethylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol—4-karboxamid; l-methyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(IH-tetrazol-5-yl)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-ehlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyIiireido)isothiazol-4-karboxamid;
3-l-bromnaftalen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethyliireido)isothiazol—4-karboxamid;
-50CZ 298559 B6
3-(bifenyl-4-ylmethoxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol—4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-fluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-isopropylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxainid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(lH-imidazoM-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol^l-karboxamid;
3-but-2-enyloxy-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3,3-dimethylureido)-3-(4-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-difluorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-seÁ:-butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(l-ethylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(l-methyl-l-fenylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol^-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazoMl-karboxamÍd;
3-(4-/erc-butylbenzyloxy )-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-isobutylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol—4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol—4-karboxamid; 5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsiilfanyl)isothiazol-4-karboxamid; fenylester (4-karbamoyl-3-merkaptisothiazol-5-yl)karbamové kyseliny;
5-(3-butylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)isothiazoM—karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutyliireido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
methylester 4-[4-karbamoyl-5-(3-isobutylureido)isothiazol-3-ylsulfanylmethyl]benzoové kyseliny;
methylester 4-[5-(3-butylureido)-4-karbamoylisothiazol-3-ylsulfanylmethyl]benzoové kyše liny;
methylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-butylureido)-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxarmd; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-methoxyethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)iireido]isothiazoI-4-karboxamid;
3-hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-51 CZ 298559 B6
5-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methoxybenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanyl10 methyl jbenzoové kyseliny;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pynOlidin-1 -ylpropyl)ureido] isothiazoM-karboxamid; 3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyiTolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pynOlidin-l-ylpropyl}ureido]isothiazol-4-karboxamid
3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; methylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl} benzoové kyseliny;
3-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(2-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^-karboxamid; 5-(3-isobutylureido}-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol^l-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazoi-4-karboxamid; 3-(2-fluorbenzylsiilfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,4-difluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol—4-karboxamid; 3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethylsulfanyl)-5-(3_isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)_5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-í-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox35 amid;
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin^l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(4_methylbenzylsulfanyl)isothiazol^i-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyI)ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
-52CZ 298559 B6
5—[3—(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(3,4-dirnethylbenzylsulfanyl)isothiazoI^-karboxamid;
3-(3-methylbenzylsulfanylý-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5—[3—(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol^l-karboxamid; 5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
methylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}benzoové kyseliny;
ío 5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-fenethyIsulfanylisothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-/erc-butylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-methylbenzylsulfanyl)-5-[3-{2-fenylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamÍd;
5-[3-(l,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3,5-difluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]ureido}-3-{4-methylbenzylsiilfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(3-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-fluor-2-trifuormethylbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazoM-karbox amid;
5-[3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyIoxy)-5-(3-isobutyIureido)isothiazoMl-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-butylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-allylureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyklobutylLireido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,3-dimethylbutyl)isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-fenylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid; 5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-3-cyklohexylmethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difliiorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid;
3—(5—chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3—(2-morfolin-4—ylethyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^4karboxamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazoM-karbox amid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-(3-cyklopropylmethylureido)isothiazoM-karboxamid; 5-(3-isobutylureido)-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
-53CZ 298559 B6
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-kar5 boxamid;
3-(5-methylthiofen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3—(4—brom-2-fluorbenzyloxy)—5—[3—(2—dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol^l-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-{2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-{2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureidojisothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-M-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)ethy l]ureido} isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)iireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoI^Í-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl]ureido)isothiazoM—karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3--(3,4-difluorbenzyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl} ureido] isoth iazoM-karboxam id; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-^-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-seÁ:-butylaminoethyl)ureido]isothiazol-4_karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3—(2,3—difluorbenzyloxy)—5—[3—(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-^I-karboxamid; 3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol^-karboxamid; 3-{2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5“[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazoM-karboxamid; 3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-54CZ 298559 B6
5-[3-(2-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyr)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-{3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karbox5 amid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-{5-methylfuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazoM-karbox10 amid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin—4-ylpropyl)ureido]isothiazol-415 karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-A-karbox20 amid;
3-(3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin^i-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfdlin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox25 amid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5_[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(3-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlorbenzyioxy)-5-[3-(2-morfblin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-{3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^I-karboxamid; 3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3“hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid; 3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3“imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-Ísopropylaminoethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazol^l-karbox40 amid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(2-s'éá-butylaminoethyl)ureido]-3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyIoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(2-séÁ-biitylaminoethyl)ureidoj-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-55 CZ 298559 B6
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3-(2-isopropylaminoethyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-{2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
i o 3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3,3-dimethylbutyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-{3_[2-( 1 H-imidazol^i-yl)ethyl]ureido} isothiazo l-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)ureidoJisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazoWkarboxamid;
3-{4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4—ylpropyl)ureido]isothiazol^425 karboxamid;
3-(4-chlor-2_fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-morfolin^-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-Ímidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^i-karbox35 amid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropy])ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4_yl)propyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfblin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-56CZ 298559 B6
3-(2,3-dÍfluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)fenyl]ureido}isothiazol^karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)iireido]isotliiazol-4-karboxamid; 3-(4-chIor-2-fluorbenzyIoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid; 3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-fenylpropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(2,3-difluorbenzyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^i-karboxamid; 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol^t-karboxamid;
5-{3-allylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiaz.ol-4-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin^i-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol30 4-karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)iireido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol^t-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fIuor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoI-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2-aminomethylmorfolin-4-karboxylovákyseliny-[4-karbamoyl-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]amid;
-57CZ 298559 B6
3-(2-fIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyr)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfc>lin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyl5 oxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor—4-metliylbenzyloxy)-5-[3-{2-hydroxy-3-morfolin^4-ylpiOpyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2,4-dimethyIbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-kar10 boxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-dimethyIbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolirM-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyklohexylaminopropyI)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)ureido]isothiazol20 4-karboxamid;
3-(2,5-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-]-yIpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morfolin-4-propyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazoM-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- (3-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyI)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)ureido] isothiazolyl·karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-58CZ 298559 B6
3—(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)—5—[3-(4“morfolin^-ylbutyl)ureido]isothiazol—4—karboxamid;
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiaío zol^t-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morfolirM-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin^-yl)-2-methylpropyl]ureido}isothiazol-A-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2-fluor-A-methyIbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-y l)ethy 1] ureido} isothiazol-420 karboxamid;
3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)ureido]isothiazol^t-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido}25 isothiazoM-karboxamid;
5- (3-allylureido)-3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]iireido}isothiazoI-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^tkarboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)- 5-{3-[3-(4-methylpiperazin- l-yl)propyl]ureido} isothiazolu— karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-A-ylbutyl)ureido]isothiazol^l·-karboxamid;
3-(2,3-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfblin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-l H-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydropropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklohexylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-piperidin-l-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-59CZ 298559 B6
3- (2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-{2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 10 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- [3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5—[3—(1—ethylpyrrolidin-2—ylmethyl)ureido]-3—(2-fluor~4—methylbenzyloxy)isothiazol^l-kar15 boxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^l20 karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-{ 1 -methylpyrrolidin-2-ylethyl]ureido} isothiazol-4karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-methylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-morfolin-2-ylmethylureido]isothiazol-4-karboxamid;
2-aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl)amid;
3-{2,3-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,3-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3--(3-isopropylaminopropyI)ureido] isothiazol-4karboxamid;
5—[3—(3—cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-jodbenzyIoxy)-5-[3-(3-imidazoI-l-yIpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3_(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-445 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5- {3-[3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propyl] ureido} isothiazol-4karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-60CZ 298559 B6
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol^l-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)iireido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fliiorbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methyIbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-propylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
i o 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)ureido] isoth iazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-{4-ethyI-2,3-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-kar25 boxamid;
3- (4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
5- {3-[3-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-methylpropyl}ureido}-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyI)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMl-karboxamid;
3-(4-brom-2-fliiorbenzyloxy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)ureido]isothiazoMl-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A-methylbenzyIoxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol—4— karboxamid;
5-[3—(3—dibutylaminopropyl)ureido]-3—(2-fluor-A-methylbenzyIoxy)isothiazol-4—karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5—(3-cyklopropylmethyIureido)—3—(2,5—difluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyI)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-61 CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dif1uor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morfblin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2- aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]amid;
5-(3-allylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl}propyl]ureido}isothiazoW-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-415 karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy}isothiazol^4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazoMl-karboxamidu;
5-[3-(3-diethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyIoxy)-5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(2-fluor—4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazol^f-karboxamid;
3- (2—fluor-A—methoxybenzyloxy)—5-{3-[3—(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazoM-karbox40 amid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyI)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methoxybenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazoI-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-62CZ 298559 B6
3—(2—fluor-A-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol^-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol“4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-yl-2-methylpropyl)ureido]isothiazol5 4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methyIpropyl)ureido]isothiazoMi-karboxamid;
3-{4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-morfolirM-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid; 3-{4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amid;
3-(4-ethyI-2,5-difIuorbenzyloxy)-5-(3-isobiitylureido)Ísothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
2- aminomethylmorfolin-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyl20 oxy)isothiazol-5-yl]amid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-{2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol^l·karboxamid;
5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfdlin-4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-chior-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin^l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox40 amid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2-fliior-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol--4-karbox45 amid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyI}ureido)isothiazoM-karboxamid;
-63 CZ 298559 B6
5-[3-(3-/erc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karbox5 amid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfblirM-ylbutylureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karbox10 amid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolirM-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-chlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol15 4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5—[3—(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3—(2-fluorM,6—dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyIoxy)-5-(3-{4-[4-;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3—(2,5-d ifl uor-A-methy I benzy loxy )-5-(3- {4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1 -y 1] buty 1} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5- [3-(3-/erc-butylaminopiOpyl)ureido]-3-(2-fliior-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methyIbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(2,4-difluorbenzyIoxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfolirM-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,4-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,5-difluoiM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
-64CZ 298559 B6
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino}propyl}ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) isothiazoM-karboxamid;
5- {3-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-{4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyI)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5- [3-(2-azepan-l-ylethyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-0-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yImethyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-l-methylpyrrolidin-2-ylmethylureido]20 isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3-diethylamino-2-hydroxypropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazolM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzy loxy)-5-(3- {4-[4-(2-hydroxyethy l)piperazin-1 -y 1] buty 1} ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
2- aminomethylmorfolirM-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyl 30 oxy)isothiazol-5-yl]amid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmethylureido)isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl}ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l -yl]butyl} 35 ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morfbliiM-ylethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluoM-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-morfoliiM-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothia45 zoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l y 1 jpenty 1}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
-65CZ 298559 B6
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-(2,5-dichlor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-^4-methylbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido}isothiazoMkarboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-420 karboxamid;
3-(2-fluor-^l-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethy])piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazoMl·karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol30 4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-propylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol40 4-karboxamid;
5- (3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-pentyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}pentyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy )-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)heptyl]ureido}isothiazol^4-karboxamid;
-66CZ 298559 B6
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{ 7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl] hepty 1} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
fórc-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureidoío methyl}oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-karboxylové kyseliny;
3- {4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
5- [3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,4,5-trifliiorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3—(2,4,5—trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol^k-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]heptyl}ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(2-morfolin-4-ylethyl)ureido]-3-(2,4,5-trifluobenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothia30 zol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l y 1 ]buty 1}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido) 40 isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
-67CZ 298559 B6
5-[3-(4-ferc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4-karboxamid;
4- (2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^t-karbox10 amid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazol^tkarboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-420 karboxamid;
5- (3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-yl)butyl)ureido]isothiazoM-karbox amid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}30 ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
4- {3-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureido}máselná kyselina;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karbox40 amid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- (3-{3-(bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-terc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
-68CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluoiM-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-Zerc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]10 ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5- {3-[3-(4-methy lpiperazin-1 -y l)propyl] ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-{4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazolu—karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidm-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-430 karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3—(5-chlor-2-fluor-A—methylbenzyloxy)-5-[3-(6—dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-440 karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,4,6-trifIuorbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid; 3-(5-chlor-2-fluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}iso45 thiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difIuorbenzyloxy)-5-[3-(2-morfblin—4-ylethyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-69CZ 298559 B6
5-[3-{4-/erc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol
4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}10 reido)isothiazol-4-karboxamid;
3- (5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
ferc-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-5-yl]ureidomethyl} oktahydropyridof 1,2-a]pyrazin-2-karboxylové kyseliny;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminpentyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) 20 isothiazol-4-karboxamid;
5- (3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido) isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido}-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^l-karbox· 30 amid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-{2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-dichlor-A-methylbenzyloxy)-5-(3_{6- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}40 ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6- 14-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)butyl] ureido JisothiazoM-karboxamid;
3-(2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-ethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl} ureido} isothiazol4- karboxamid;
-70CZ 298559 B6
3-(4-ethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-{2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(4-ethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-ethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)isotliiazol-4-karboxamid; 10 3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyr)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol^l-karbox15 amid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l·-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)Lireido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-425 karboxamid;
5-[3-(5_isopropylaminopentyl)ureido]-3-{2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol^30 karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol^4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)iso35 thiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)- 5—[3—(4-ferc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^l40 karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{ 5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]pentyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-{5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol^lkarboxamid;
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-71 CZ 298559 B6
3-(2-fluor-A,6-dimethylbenzyIoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fliior-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2_hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]isothiazol-4-kar10 boxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3—(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3—(2,3,6—trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)i soth iazo M-karboxam id;
5-[3-(4-Zerc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]20 isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-[l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)ethoxy]-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(4-Zerc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrroIidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- (3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)isothiazol35 4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(4-metliylbenzyloxy)isothiazoI-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-karboxamid;
3-heptyloxy-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}40 isothiazoM-karboxamid;
3-(5-chlor-2-fluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3—(6—dimethylaminohexyl)ureido]-3—(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
-72CZ 298559 B6
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol^I-karboxamid;
5-[3-{4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluoiM-methylbenzyloxy)isothiazol^karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-/<?rc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)10 isothiazol—4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol20 4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-yl)butyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karbox30 amid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]hexyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]pentyl} ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-brom-2,6—difluorbenzyloxy)—5-[3—(4-/ere-butylamino—3-hydroxybutyl)ureido]isothiazol^i-karboxamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperazin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-isobutylaminopentyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
-73 CZ 298559 B6
5-[3-(4-fórc-butylamino-3-hydroxybutyl)ureido]-3-(2-fluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol4-karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso10 thiazol^4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol
4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfblirM-ylpentyl)ureido]isothiazol^I-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol^4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoW-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,3-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothia30 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-{4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin^i-ylhexyl)ureido]isothia35 zol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazol-4· karboxamid;
3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfblin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol
4- karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol^t-kar boxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothia45 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
-74CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)iso10 thiazol^l-karboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydiOxymethylpiperidin-l -yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazoMlkarboxamid;
3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol25 4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolirM-ylheptyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothia35 zol-4-karboxamid;
3—(2,5—difluor-4-methylbenzyloxy)—5-[3—(5-hydroxy-6-piperidin—1—ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]isothiazol 45 4-karboxamid;
3- (2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol
4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
-75CZ 298559 B6
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(3-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazol—4-karbox10 amid;
3- (3-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureidojisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoW-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothia20 zol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5- [3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-{2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol—4-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso· thiazol^t-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol40 4-karboxamid;
3- {4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol4- karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{3-pyrrolidin-l-ylpropyl}ureido]isothÍazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-76CZ 298559 B6
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-{5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyljureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,5-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol10 4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazolM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidm-2-yl)ethyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazolM-karbox amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy}-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothia20 zoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluorM-methybenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)iireido]isothiazoMkarboxamid;
5-(3-methylureido)-3_(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklopropylmethylureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy}isothiazoM-karboxamid;
5-(3-allylureido)-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(2,3,6-trifluoM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3-hydroxypropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-{2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-{7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)iso45 thiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorMmethylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-{3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
-77CZ 298559 B6
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5- { 3-[3-(4-methy lpiperazin-1 -y l)propyl]ureido } -3-(2,3,6-tr i Π uor-A-methy I benzy loxy) i sothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor—4-methylbenzyloxy)isoío thiazol-4-karboxamid;
5-{3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)hexyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methy lpiperazin-1 -yl)pentyl] ureido } -3-(2,3,6-trifluor-4-methy lbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 —y 1 ] b uty 1} ureido)-3-(2,3,6-tri fl uor-A-methy lbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyl oxy)isothiazol-4_karboxamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar20 boxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoMkarboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
5- [3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-{4-hydroxy-5-morfolin-4-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso40 thiazol-^l-karboxamid;
5-[3—(5-hydroxy-6-morfolin—4-ylhexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
5-[3-(5-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A—methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5—[3—(2-morfolin—4-ylethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karbox amid;
5-[3-(4-morfolin^l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4—karbox amid;
-78CZ 298559 B6
5-(3-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl} ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-/e/'c-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox10 amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-{2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]reido} isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-{2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyl30 oxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxypropyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-imidazoI-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}40 isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-{4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothÍazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklopropyImethylureido)-3-(2,6-difIiior-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-79CZ 298559 B6
3-(2,6—difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid; 5-(3-allylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6—difluor—4-methylbenzyloxy)-5—(3-isobutylureido)isothiazol-4-karboxamid; 3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothia5 zol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
i o 3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)ureido] isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)buty 1] ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol—4-karbox15 amid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-izopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(2,6-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl} buty l]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-{4-methylpiperazin-l-yl)pentyI]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-^4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazm-l-yl)hexyl]ureido}isothia25 zol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-^l-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido} isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3- (4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dÍhydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureÍdo}isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4— 35 karboxamid;
5-{3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-{2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]-3-methylureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}-3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-karboxamid;
3- (4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol4- karboxamid;
3—(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-[3—(4-pyrrolidin-l—ylbutyl)ureidoJisothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}-3-methylureido)isothiazol-4-karboxamid;
-80CZ 298559 B6
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-liydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6—difluor-4-methylbenzyloxy)—5—[3-(4-hydroxy—5-piperidin—1—ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-ylhexyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morfolin—4-ylpentyl)ureido]isothia10 zoW-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-ylhexyl)ureido]isothiazoW-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-{2,6-difluor-^l_methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)iso20 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-terc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol—4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3—(2,6-difluor^l-methyIbenzyloxy)—5-{3-[4—(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}30 isothiazoM-karboxamid;
5—[3—(4-imidazol—l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karbox amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pentyl]40 ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamid;
4-(2,6-d i fl uoM-methy lbenzy loxy)-5~{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1 -y l)buty 1] ureido} i soth iazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-81 CZ 298559 B6
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl·)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol^-karboxamid;
3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyklopropylaminopropyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW10 karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol—4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox20 amid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazoMi-karboxamid;
5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamid;
5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^-karboxamid;
5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)iso30 thiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)iireido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxyisothiazol^-karboxamid;
5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido}_3_(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^-karboxamid;
5-(3-{4“[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyl oxy)isothiazol^-karboxamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar40 boxamid;
5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-methylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[bis(2-hydroxypropyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoW-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
-82CZ 298559 B6
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3- (1,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
5- {3-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)isothiazol4- karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5“[3-(3-imidazol-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4-karbox· 10 amid;
5- [3-(2-aminoethyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-aminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(5-aminopentyl)iireido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid; 5-[3-(6-aminohexyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(2,3,6-trifl uor-A-methylbenzy Ioxy)isoth iazo M-karboxam id;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido} isothiazol-4-karboxamid;
3-( 1,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept—2—y 1)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
3-(l,3-difluomaftalen-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothia25 zol-4-karboxamid;
5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl} ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor—4-methylbenzyloxy)isothia zoM-karboxamid;
5-[3-(3-/erc-butylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)35 isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrroIidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difIuor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamid;
-83 CZ 298559 B6
5-{3-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trífluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-Amethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy}-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol^-karbox amid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-cyklohexylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazoMt10 karboxamid;
3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]isothiazoM-karboxamid;
5-[3-(3-aminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-415 karboxamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(4-aminobutyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid; 5-[3-(5-aminopentyl)ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(4-aminobutyí)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
5-[3-(3-azepan-1-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karbox amid;
5—[3—(3—diethylaminopropyl)ureido]-3—(2,3,6-trifluor-4—methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol^Ikarboxamid;
5-{3-[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol^l-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)_5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isothiazol-435 karboxamid;
5—[3—(6—aminohexyl)ureido]—3—(4—chlor—2,6—difluorbenzyloxy)isothiazol—4—karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)biityl]ureido}isothiazol-440 karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)- 5—{3—[3—(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isothiazol^lkarboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]ureido}isotliiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-cyklopropylammobutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amid;
5-[3-(3-aminopropyI}-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifIuor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamid;
-84CZ 298559 B6
3-(3-chlor-2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol^l-karboxamid;
3- (3-chlor-2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)ureido]isothiazol4- karboxamid;
3-(3-chIor-2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamid;
5- [3-{2-aminoethyl)ureido]-3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(2-aminoethyl)ureido]-3-(2,5-difliior-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid; 5-[3-(7-aminoheptyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isotliiazol-4-karboxamid;
io 5-[3-(3-aminopropyl)ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamid;
3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)butyl]ureido}isothiazoMikarboxamid;
3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid;
3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin^i-ylamino)butyl]ureido}isothiazol-4karboxamid.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát isothiazolu obecného vzorce la kde
    X1 znamená O nebo S;
    30 R1 znamená -(CH2)t(4 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou 1 nebo
  2. 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytek vzorce -(CH2)t- ve výše uvedené skupině popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou
    35 vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
    R2 znamená atom vodíku;
    40 R3 znamená atom vodíku, Ci-CiOalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-Ci0alkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl) nebo -{CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované
    45 s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy
    -85CZ 298559 B6 uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; zbytky -(CH2),- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
    5 každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-CiOalkylskupiny, C2-Cioalkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(0)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od O do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C|oaryl),
    10 -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2)t(C6-C10aryl), -O(CH2)t(C6-C10aryl), -<CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od O do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzo15 vány s C6-Ci0arylovou skupinou, C5-C6 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluor-methylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azi20 doskupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -32(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
    každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, Ci-Cioalkylskupiny, skupiny vzorce
    25 -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -(CH2),(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C6-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou
    30 skupinou o 5 až 10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluor-methoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Ci-C6alkoxyskupiny; a každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo C]-C6alkylskupinu. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    40 2. Derivát isothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce la, kde heterocyklický zbytek skupiny
    R1 je zvolen z morfolinoskupiny, pyrrolidinylskupiny, imidazolylskupiny, piperazinylskupiny, piperidinylskupiny a 2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-ylskupiny, proměnná t v uvedených skupinách R1 znamená číslovku 2 až 5 a skupina R1 je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydroxymethylskupinou nebo methylskupinou.
  3. 3. Derivát isothiazolu podle nároku 1 obecného vzorce la, kde R3 znamená skupinu vzorce -(CH2)t(C6-Cioaryl), kde t znamená číslovku 1 až 3, přičemž skupina R3 je popřípadě substituována 1 až
  4. 4 skupinami R4.
    50 4. Derivát isothiazolu podle nároku 3 obecného vzorce la, kde R3 znamená benzylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu a C]-C4alkylskupiny.
  5. 5. Derivát isothiazolu podle nároku 4 obecného vzorce la, kde R3 znamená benzylovou sku55 pinu substituovanou 1 až 4 substituenty zvolenými z methylskupiny, fluoru, chloru a bromu.
    -86CZ 298559 B6
  6. 6. Derivát isothiazolu podle nároku 1 zvolený ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4—pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido} iso5 thiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-niethylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;
    io 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)isothiazoM-karboxamidu;
    hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox15 amidu;
    3- (4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido} isothiazol4- karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazoMkarboxamidu;
    20 3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l_ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureidojisothiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothia25 zol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    30 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-{2-hydroxymethylpynOlidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}iso35 thiazol-4-karboxamidu;
    3-<4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    40 3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5—piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido} isothiazol45 4-karboxamidu;
    3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylpropyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    -87CZ 298559 B6
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy )-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbiityl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5 5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)ío propyljureido} isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amidu;
    15 3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methyIbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamidu;
    5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    25 5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}30 isothiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3- (4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;
    35 3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyI]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)- 5—[3—(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox amidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox40 amidu a
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.
  7. 7. Derivát podle nároku 6, kterým je
    3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5_[3-(4-pyrrolidin_l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karboxamid.
    -88CZ 298559 B6
  8. 8. Derivát podle nároků 6 nebo 7, kterým je hydrochloridová sůl 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
  9. 9. Derivát podle nároků 6 nebo 7, kterým je mesylátová sůl 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
  10. 10. Derivát isothiazolu obecného vzorce lb kde
    15 X1 znamená O nebo S;
    R1 znamená atom vodíku, Ci-Cioalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-Cioalkynylskupinu, skupinu vzorce -C(O)C,-Ci0alkyl), -(CH2)t(C6-Cioaryl), -(CH2)t(4 až lOčlenný heterocyklus), -C(O)CH2)t(C8-C]0aryl) nebo -C(O)(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku
    20 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R1 jsou popřípadě kondenzované s C6~Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5-10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy
    25 uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R1, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
    30 R2 znamená některý ze substituentů uvedených v definici R1, skupinu vzorce -S02(CH2)t(C6-Cioaryl), -SO2(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus) nebo -OR5, kde t znamená číslovku 0 až 5; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R2 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R4;
    nebo skupiny R1 a R2, brány dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až desetičlenný nasycený monocyklický nebo polycyklický kruh nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, přičemž uvedený nasycený nebo heterocyklický kruh popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z O, S a -N(R6)-, kromě atomu dusíku, k němuž jsou připojeny sku40 piny R1 a R2, uvedenou skupinou -N(R6)-je popřípadě skupina =N- nebo -N=, kde R1 a R2 jsou brány dohromady jako uvedená heteroarylskupina, uvedený nasycený kruh je popřípadě zčásti nenasycený v důsledku přítomnosti jedné nebo dvou dvojných vazeb uhlík-uhlík; a uvedený nasycený nebo heteroarylový kruh, včetně skupiny R6 v uvedené skupině -NR6- je popřípadě substituován 1 až 3 skupinami R4;
    R znamená atom vodíku, Cj-Cioalkylskupinu, C2-Ci0alkenylskupinu, C2-CiOalkynylskupinu, skupinu vzorce -(CH2)t(C6-CiOaryl) nebo -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená čís-89CZ 298559 B6 lovku 0 až 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)- za předpokladu, že dva atomy S, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou popřípadě kondenzované s C6-C]0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo hetero5 cyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =O; zbytky -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, pokud t znamená číslovku od 2 do 5; a výše uvedené skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R4;
    ío každý substituent R4 je nezávisle zvolen z Ci-Cioalkylskupiny, C2-Cioalkenylskupiny, C2-Cioalkynylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, kde j znamená číslovku od 0 do 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-Cioaryl),
    15 -SO2(CH2)t(C6-C10aryl), -S(CH2)t(C6-C10aryl), -O(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), nebo -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 a t znamená číslovku od 0 do 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R4 jsou popřípadě kondenzo20 vány s Cf-Cioarylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou o 5 až 10 členech; ve výše uvedených heterocyklických skupinách jsou 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny oxoskupinou, =0; alkylové, arylové a heterocyklické skupiny výše uvedených skupin R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azido25 skupiny, skupiny vzorce -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, kde m znamená číslovku od 1 do 5 , skupiny vzorce -OR5 nebo substituentů uvedených v definici R5;
    každý substituent R5 je nezávisle zvolen z vodíku, C]-CiOalkylskupiny, skupiny vzorce
    30 -(CH2)t(C6-Cioaryl) a -{CH2)t(5 až lOčlenný heterocyklus), kde t znamená číslovku 0 a 5; přičemž uvedená alkylová skupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z O, S a -N(R6)-, za předpokladu, že dva atomy O, dva atomy S, nebo atom O a atom S nejsou vzájemně přímo spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R5 jsou popřípadě kondenzovány s C8-Ci0arylovou skupinou, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinou nebo heterocyklickou
    35 skupinou o 5-10 členech; a výše uvedené skupiny R5 s výjimkou vodíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, Ci-C6alkylskupiny, nebo Cj-Céalkoxyskupiny; a každý ze symbolů R6 a R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-C6alkylskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
    45 s výjimkou l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny,
    1,1 -dimethyl-3-(4-karbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)močoviny,
    50 1 -methyl-3-(4-karbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
    1, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)močoviny, l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny,
    -90CZ 298559 B6
    I, l-dimethyl-3-(4-karbamoyl)-3-{propylthio)-5-isothiazolyl)močoviny nebo l-methyl-3-(4-karbamoyl)-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)močoviny;
    pro použití jako léčivo.
    II. Použití derivátu isothiazolu vzorce lb podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob u savců.
  11. 12. Použití podle nároku 11, kde derivát vzorce lb je zvolen ze souboru sestávajícího z mesylátové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazoW-karboxamidu;
    5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluor-A-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    15 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
    3- (2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol4- karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl)ureido)20 isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;
    3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    25 hydrochloridové soli 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol30 4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}isothiazol-4— karboxamidu;
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    35 3-{2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
    3-{4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl)pentyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl]butyl]ureido}iso40 thiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difl uor-A-methy lbenzyloxy)-5- {3-[4-(2-hydroxymethy lpyrrol idin-1 —y 1 )b uty 1] ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
    45 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl]ureido}isothiazol-4-karbox50 amidu;
    -91 CZ 298559 B6
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazoM-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    5 3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l -yl)butyl]ureido} isothiazoM-karboxamidu;
    3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)isohiazol—4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl)hexyl)ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;
    3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluorM-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazÍn-l-ylpropyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    15 3-(2,6-difluorM-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)iso20 thiazoM-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM—karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)propyl]ureido}isothiazoM-karboxamidu;
    25 3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-( l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazoM-karbox amidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)butyl]ureido}· 30 isothiazol-4-karboxamidu;
    5-{3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karbo· xamidu;
    35 5-[3-(3-dimethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4karboxamidu;
    5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(3-isopropylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-kar40 boxamidu;
    5-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol—4-karboxamid;
    45 5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluorM-methylbenzyloxy)isothiazol-4-karboxamidu;
    5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-ylpentyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    -92CZ 298559 B6
    3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoM-karboxamidu;
    5 3-(4-chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-l-yl)butyl]ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-ylpentylureido]isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]ureido}isothiazol10 4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]ureido} isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(2,6-difluor—4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido}isothiazol-4-karboxamidu;
    15 3-(2,6-d ifIuor-4-methy lbenzy loxy)-5-[3-(3-dimethylam inopropy l)ureido] isothiazol-4-karbox amidu;
    3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karbox amidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-ylbutyl)ureido]isothiazol^-karbox20 amidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu;
    3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy}-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}ureido)isothiazol-4-karboxamidu
    25 5-[3-(3-methylaminopropyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamidu;
    5-[3-(3-aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-A_methylbenzyloxy)isothiazoMkarboxamidu;
    5-[3-(4-diethylaminobutyl)ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)isothiazoMl-karbox30 amidu;
    3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu;
    3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)ureido]isothiazol-4karboxamidu a
    35 5-(3-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}ureido)-3-(2,6-difluor-A-methylbenzyloxy)isothiazoi-4-karboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů.
    40
  12. 13. Použití podle nároku 12, kde derivátem isothiazolu je 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamid.
  13. 14. Použití podle nároků 12 nebo 13, kde derivátem isothiazolu je hydrochloridová sůl 3-(4brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)ureido]isothiazol-4-karboxamidu.
  14. 15. Použití podle nároků 12 nebo 13, kde derivátem isothiazolu je mesylátová sůl 3-{4-brom2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pynOlidin-1 -ylbutyl)ureido] isothiazoM-karboxamidu.
  15. 16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, kde uvedenou hyperproliferativní chorobou j< 50 zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních buněk, nádor měchýře, žaludku, pan
    -93CZ 298559 B6 kreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníku, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy.
  16. 17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, kde uvedená hyperproliferativní choroba je 5 nezhoubná.
  17. 18. Použití podle nároku 17, kde uvedenou chorobou je benigní hyperplazie kůže nebo prostaty.
  18. 19. Použití derivátu vzorce lb podle nároku 10 v kombinaci s protinádorovým prostředkem ío zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, antihormony, antagonisty receptoru NK, antagonisty receptoru 5-HT3, inhibitory COX-2, inhibitory EGFR a antiandrogeny, pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativní choroby u savců.
  19. 20. Farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu isothiazolu obecného vzorce lb podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    20
  20. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že hyperproliferativní chorobou je zhoubný nádor zahrnující nádor mozku, plic, skvamózních buněk, nádor měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy, krku, renální nádor, nádor ledvin, vaječníku, prostaty, kolorektální nádor, nádor jícnu, gynekologický nádor nebo nádor štítné žlázy.
  21. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že hyperproliferativní choroba je nezhoubná.
  22. 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že hyperproliferativní chorobou je benigní hyperplazie kůže nebo prostaty.
  23. 24. Derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 16,17 nebo 18 kde Ph znamená fenylskupinu.
    35 25. Derivát isothiazolu zvolený ze sloučeniny vzorce 23 nebo 25 kde R3 má význam uvedený v nároku 1, Ph znamená fenylskupinu a Bn znamená benzylskupinu.
    -94CZ 298559 B6
    26. Způsob přípravy derivátu isothiazolu obecného vzorce la podle nároku 1,vyznačující se tí m , že buď
    5 a) se sloučenina vzorce 18 kde Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R3-X, kde X znamená halogenovou skupinu a R3 má význam uvedený v nároku 1, a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1; nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce 25
    20 kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a Ph znamená fenylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r'r2nh,
  24. 25 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
CZ20004451A 1998-06-04 1999-05-03 Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob CZ298559B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004451A3 CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
CZ298559B6 true CZ298559B6 (cs) 2007-11-07

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004451A CZ298559B6 (cs) 1998-06-04 1999-05-03 Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6235764B1 (cs)
EP (1) EP1084114B1 (cs)
JP (2) JP3735254B2 (cs)
KR (1) KR100392434B1 (cs)
CN (2) CN1616386A (cs)
AP (1) AP1309A (cs)
AR (1) AR016725A1 (cs)
AT (1) ATE275553T1 (cs)
AU (1) AU3342199A (cs)
BG (1) BG65104B1 (cs)
BR (1) BR9910900B1 (cs)
CA (2) CA2333703C (cs)
CO (1) CO5011121A1 (cs)
CZ (1) CZ298559B6 (cs)
DE (1) DE69920009T2 (cs)
EA (1) EA004935B1 (cs)
ES (1) ES2226368T3 (cs)
GE (1) GEP20084337B (cs)
GT (1) GT199900070A (cs)
HN (1) HN1999000080A (cs)
HR (1) HRP20000835B1 (cs)
HU (1) HUP0102422A3 (cs)
ID (1) ID27006A (cs)
IL (1) IL138776A0 (cs)
IS (1) IS2269B (cs)
MA (1) MA26638A1 (cs)
MY (1) MY130668A (cs)
NO (1) NO318798B1 (cs)
NZ (1) NZ507009A (cs)
OA (1) OA11504A (cs)
PA (1) PA8472301A1 (cs)
PE (1) PE20000568A1 (cs)
PL (1) PL198151B1 (cs)
PT (1) PT1084114E (cs)
SA (1) SA99200217B1 (cs)
SI (1) SI1084114T1 (cs)
SK (1) SK286405B6 (cs)
TN (1) TNSN99106A1 (cs)
TR (1) TR200003478T2 (cs)
TW (1) TW561154B (cs)
UA (1) UA60365C2 (cs)
UY (1) UY25619A1 (cs)
WO (1) WO1999062890A1 (cs)
YU (1) YU70100A (cs)
ZA (1) ZA993752B (cs)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
CN1427839A (zh) 2000-03-16 2003-07-02 根索福特股份有限公司 含有核酸结合部分的带电荷化合物及其用途
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
AU2001277285A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
ATE357444T1 (de) 2000-08-17 2007-04-15 Lumera Corp Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind
EP1309563B1 (en) 2000-08-18 2005-05-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic-hydroxyimino-fluorenes and their use for inhibiting protein kinases
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
BR0115621A (pt) * 2000-11-28 2003-09-02 Pfizer Prod Inc Sais de isotiazol-4-carboxamida e seus usos como agentes anti-hiperproliferação
ES2324981T3 (es) 2000-12-21 2009-08-21 Smithkline Beecham Corporation Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis.
EA012079B3 (ru) 2001-01-05 2018-07-31 Пфайзер Инк. Моноклональное антитело к рецептору инсулиноподобного фактора роста i (igf-i) и способы его применения
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US7265134B2 (en) 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2489355A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Qlt Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003281664A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
PL375713A1 (en) * 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
EP1562931A2 (en) 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
CA2513140A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
EP1648998B1 (en) 2003-07-18 2014-10-01 Amgen Inc. Specific binding agents to hepatocyte growth factor
AU2004259760B9 (en) 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005081997A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
EP2295427A1 (en) 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
NZ552866A (en) 2004-08-26 2010-06-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006026034A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of isothiazole derivatives
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CA2601157A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
KR20080003390A (ko) 2005-03-31 2008-01-07 어젠시스 인코포레이티드 161ｐ2ｆ10ｂ 단백질과 결합하는 항체 및 관련 분자
WO2006114704A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
ME00501B (me) 2005-09-07 2011-10-10 Pfizer Humana monoklonska antitijela na kinazu 1 sličnu aktivnom receptoru
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1987023B1 (en) * 2006-02-10 2010-11-24 Amgen, Inc Hydrate forms of amg706
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CN101454004B (zh) * 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
EP2258700A1 (en) 2006-05-09 2010-12-08 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
NZ573352A (en) * 2006-06-08 2011-10-28 Lilly Co Eli Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US7977371B2 (en) * 2007-02-26 2011-07-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrole derivative having ureido group and aminocarbonyl group as substituents
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
WO2008127707A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
SI2188313T1 (en) 2007-08-21 2018-04-30 Amgen, Inc. HUMAN C-FMS ANTIGEN TRANSFER PROTEIN
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
EP2382472B1 (en) 2008-12-23 2015-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
SG174515A1 (en) 2009-03-25 2011-10-28 Genentech Inc NOVEL ANTI-a5ß1 ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN106148547A (zh) 2009-07-13 2016-11-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于癌症治疗的诊断方法和组合物
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
BR112012005670A2 (pt) 2009-09-17 2017-01-10 Hoffmann La Roche ''método para a identificação de um paciente com câncer que pode se beneficiar com a terapia antiagiogênica, método para a predição da responsividade de um paciente com câncer à terapia antiangiogênica, uso de um anticorpo anto- vegf para melhorar o efeito do tratamento de um paciente sofrendo de câncer, método ou uso, kit útil para realizar o método, uso de uma proteína ou usom kit útil para realizar o método, uso de uma proteína ou oligonucleotídeo ou matriz de polinecleotídeo para determinar o nível de expressão de bfgf em um método e kit ou uso
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
TWI623323B (zh) 2009-12-21 2018-05-11 建南德克公司 抗體調配物
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
AU2011280969A1 (en) 2010-07-23 2013-02-07 Trustees Of Boston University Anti-Despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP3184525B1 (en) 2011-12-28 2020-10-28 Allergan, Inc. 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboxamide derivatives as kinase inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
JP6511609B2 (ja) 2013-03-13 2019-05-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
MX360888B (es) 2013-03-14 2018-11-20 Panoptica Inc Formulaciones oculares para suministro de fármaco al segmento posterior del ojo.
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
DK3126528T3 (da) 2014-04-04 2021-11-08 Crown Bioscience Inc Taicang Fremgangsmåder til bestemmelse af modtagelighed over for MEK/ERK-inhibitorer
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP7072384B2 (ja) 2014-09-15 2022-05-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
CN106999476B (zh) 2014-09-17 2021-05-04 盼光公司 用于药物递送和保护眼睛前段的眼用制剂
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
JP6510075B2 (ja) 2015-05-18 2019-05-08 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
BR112018002427A8 (pt) 2015-08-03 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Uso de alvocidib e de azacitidina ou decitabina para tratar câncer e kit e composição farmacêutica contendo as ditas substâncias
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
AU2018219637B2 (en) 2017-02-08 2023-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019391097B2 (en) 2018-12-04 2025-07-03 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3897670A4 (en) 2018-12-19 2022-09-07 Disarm Therapeutics, Inc. MRSA1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH NEUROPROTECTIVE AGENTS
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CN113226473B (zh) 2018-12-20 2025-05-13 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7634003B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008535A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
PH12023552962A1 (en) 2021-05-05 2024-03-11 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
CN120435472A (zh) * 2022-12-28 2025-08-05 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其医药用途
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
EP1056732B1 (en) 1997-10-27 2006-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
BR0115621A (pt) * 2000-11-28 2003-09-02 Pfizer Prod Inc Sais de isotiazol-4-carboxamida e seus usos como agentes anti-hiperproliferação
CA2513140A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
CA2475113C (en) 2008-03-18
ZA993752B (en) 2000-12-04
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
IL138776A0 (en) 2001-10-31
CN1172918C (zh) 2004-10-27
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
NO20006071L (no) 2000-11-30
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
IS5690A (is) 2000-10-27
TW561154B (en) 2003-11-11
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
SK286405B6 (sk) 2008-09-05
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
ID27006A (id) 2001-02-22
EP1084114B1 (en) 2004-09-08
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
US6235764B1 (en) 2001-05-22
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
OA11504A (en) 2004-05-17
CN1616386A (zh) 2005-05-18
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
PL344691A1 (en) 2001-11-19
IS2269B (is) 2007-07-15
UA60365C2 (uk) 2003-10-15
GT199900070A (es) 2000-11-10
YU70100A (sh) 2004-07-15
CA2333703C (en) 2005-06-14
AP1309A (en) 2004-09-14
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
US6548526B2 (en) 2003-04-15
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
AU3342199A (en) 1999-12-20
BR9910900A (pt) 2001-02-13
GEP20084337B (cs) 2008-03-25
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
CN1303380A (zh) 2001-07-11
BG104998A (en) 2001-07-31
US7405218B2 (en) 2008-07-29
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
US7790902B2 (en) 2010-09-07
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
NZ507009A (en) 2003-11-28
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
PT1084114E (pt) 2004-12-31
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
UY25619A1 (es) 2000-02-23
MY130668A (en) 2007-07-31
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
AR016725A1 (es) 2001-07-25
HN1999000080A (es) 1999-09-29
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
HRP20000835B1 (hr) 2008-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298559B6 (cs) Derivát isothiazolu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení hyperproliferativních chorob
JP3692041B2 (ja) 抗がん剤として有用な複素環式誘導体
US20060030554A1 (en) Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2005123089A2 (en) Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CN101043888B (zh) 制备异噻唑衍生物的方法
WO2005120515A2 (en) Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
CN101374813A (zh) 作为ppar调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法
EP0623114A1 (en) Phenyl-imidazolidinone derivatives, process for their preparation and their use as 5ht3 receptor antagonists
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
JPH01238529A (ja) 骨粗鬆症予防治療剤
AU2007203344A1 (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100503