JP2022542967A - Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 - Google Patents

Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）のアミド化合物、及びそれらを含有する組成物、並びにそのような化合物を調製する方法。本明細書においてはまた、キネシンモータータンパク質ＫＩＦ１８Ａの阻害によって治療可能な障害又は疾患、例えば、癌、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患又は炎症性腸疾患などを治療する方法が提供される。TIFF2022542967000120.tif45170

Description

本発明は、医薬品の分野に関し、より具体的には、ＫＩＦ１８Ａを調節するのに有用な化合物及び組成物、並びに細胞増殖を管理し、癌を治療するための使用及び方法を対象とする。
癌は、人類を苦しめる最も蔓延した疾患の１つであり、全世界における死亡の主な原因である。多種多様な癌の１つ以上に対する効果的な治療又は治癒を発見するための過去２０～３０年にわたる試みにおいて、多くのグループが多大な時間、労力、及び財源を費やしてきた。しかしながら、現在までに、利用可能な癌の治療及び療法のうちで大きな成功を収めたのはごくわずかのみである。
癌は、多くの場合で無秩序な細胞増殖を特徴とする。細胞周期及び中心体周期全体を通して増殖の進行をコントロールする、細胞経路を司る１つ以上の遺伝子の損傷は、細胞増殖の正常な調整を喪失する原因となり得る。これらの無秩序遺伝子は、事象のカスケードに関与する様々な腫瘍抑制因子又は癌遺伝子タンパク質をコードして、抑制の効かない細胞周期進行及び細胞増殖をもたらす場合がある。細胞周期及び有糸分裂調整、並びに正常分裂細胞及び癌細胞の進行に重要な役割を果たす様々なキナーゼ及びキネシンタンパク質が特定されている。
キネシンは、細胞分裂、並びに細胞内小胞及び細胞小器官の輸送に重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体集合、染色体分配、中心体分離、及び動態のいくつかの態様で役割を果たす（Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，“Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ”１２：５２７－３９，２０１２で考察される）。ヒトキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類され、このドメインのＡＴＰアーゼ活性は、微小管（ＭＴ）に沿った一方向性運動を駆動する。これらのタンパク質の非モータードメインは、カーゴ結合を司り、「カーゴ」としては、多種多様な膜性細胞小器官、シグナル伝達足場システム（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ）、及び染色体のうちのいずれか１つが挙げられ得る。キネシンは、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを用いて、極性微小管に沿ってカーゴを移動させる。そのため、キネシンは、「プラス末端」又は「マイナス末端」指向性モーターと呼ばれることが多い。
ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは、正しい染色体の位置決め及び紡錘体張力をコントロールする、キネトコア微小管のプラス末端における動態に影響を及すものと考えられる。ヒトＫＩＦ１８Ａの枯渇により、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞において、より長い紡錘体、有糸分裂の中期における染色体オシレーションの増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化がもたらされる（ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、癌治療のための実行可能な標的であると思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頚部癌、子宮頚癌、及び卵巣癌が挙げられるがこれに限定されない様々なタイプの癌において過剰発現する。更に、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子欠失若しくはノックダウン、又は阻害は、癌細胞株中で有糸分裂紡錘体装置を生じさせる。具体的には、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、中間期における有糸分裂スリップ後に、有糸分裂細胞停止、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死を促進し得る既知の脆弱性、有糸分裂カタストロフ、又は多極性により駆動される致命若しくは致死を誘起することが発見されている。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害剤を発見することにおける強い関心が存在する。
そのため、ＫＩＦ１８ＡのＡＴＰアーゼ活性の阻害は、新規な抗癌剤を開発するための有望なアプローチである。
Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，１２：５２７－３９，２０１２ ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７
本発明の一態様は、癌、炎症、又は毛様体病変（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＫＩＦ１８Ａ媒介症状及び／又は疾患を治療するための、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物である。
本発明によって提供される化合物は、ＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、及び、特にＫＩＦ１８Ａ阻害活性を有する。この目的のために、本発明はまた、非限定的に癌が挙げられるＫＩＦ１８Ａ媒介疾患及び障害の療法的、予防的、急性、又は慢性治療のための医薬組成物又は薬剤の調製及び製造における、これらの化合物、及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。よって、本発明の化合物は、抗癌薬剤の製造において有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造プロセス、及びこうしたプロセスに有用な中間体を提供する。
実施形態１では、本発明は、式：
Figure 2022542967000002
 の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＲＸは、Ｈ、
Figure 2022542967000003
 から選択され、
ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ、ＲＸｄ、ＲＸｅ、ＲＸｆ、ＲＸｇ、ＲＸｈ、ＲＸｉ、ＲＸｊ、ＲＸｋ及びＲＸｌの各々は、Ｈ、ハロ、ＲＸｍ又はＲＸｎであり、
又は、ＲＸａ及びＲＸｂの対、ＲＸｃ及びＲＸｄの対、ＲＸｅ及びＲＸｆの対、ＲＸｇ及びＲＸｈの対、ＲＸｉ及びＲＸｊの対、並びにＲＸｋ及びＲＸｌの対の各々は、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環又はアゼパニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３、４、５、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３、４、５、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ及びＳ原子を含み、さらに、前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換され、
さらに或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、ＲＸｃ及びＲＸｄの対、ＲＸｅ及びＲＸｆの対、ＲＸｇ及びＲＸｈの対、ＲＸｉ及びＲＸｊの対、並びにＲＸｋ及びＲＸｌの対の各々は、独立して、組み合わさって二重結合を形成しており、
Ｒ１は、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚは、不存在、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ０～４ａｌｋ－、Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜、－（Ｃ＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ２は、基－Ｙ－Ｒ１３であり、ここで、Ｙは、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ０～４ａｌｋ－、Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－又は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜である）、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
或いは、Ｒ２及びＲ８は、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和若しくは部分飽和の５又は６員単環式環を形成することができ、ここで、前記５又は６員単環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記５又は６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－又は－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ１２ａ、又はＲ１２ｂであり、
Ｒ１３は、ハロ、Ｒ１３ａ又はＲ１３ｂであり、
Ｒ１３ｃは、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５又は６員単環式環、及びオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６若しくは７員単環式環又は８、９、１０、１１若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ１２ｂ及びＲ１３ｂは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、及び飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５又は６員単環式環から選択される０、１、２、３、４又は５つの基によって置換されたＣ１～６ａｌｋからなる群から選択され、
Ｒａは、独立して、各場合において、Ｈ又はＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各場合において、Ｃ１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、ここで、前記Ｃ１～６ａｌｋは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、又はＮ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３つの基によって置換され、前記フェニル又はベンジルは、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ、Ｃ１～３ハロａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３つの基によって置換されている。
実施形態２では、本発明は、ＲＸが、Ｈ、
Figure 2022542967000004
 から選択され、
ここで、ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ及びＲＸｄの各々は、Ｈ、ハロ、ＲＸｍ又はＲＸｎであり、
或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々は、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、ピロリジニル環、ピペリジニル環若しくはモルホリニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３、４、５、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３、４、５、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ及びＳ原子を含み、さらに、前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換され、
さらに或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々は、組み合わさって二重結合を形成することができる
化合物を提供する
副実施形態２ａでは、本発明は、ＲＸが
Figure 2022542967000005
 である化合物を提供する。
副実施形態２ｂでは、本発明は、ＲＸが
Figure 2022542967000006
 である化合物を提供する。
副実施形態２ｃでは、本発明は、ＲＸが
Figure 2022542967000007
 である化合物を提供する。
実施形態３では、本発明は、ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ及びＲＸｄの各々が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３又はシクロプロピルから選択され、
ｂ）或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、シクロプロピル環、シクロブチル環若しくはシクロペンチル環を形成することができ、ここで、各環は、ピロリジニル環、ピペリジニル環若しくはモルホリニル環に対してスピロであり、前記環の各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ又はメトキシから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
ｃ）或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、組み合わさって＞Ｃ＝ＣＨ若しくは＞Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ３を形成し、
ＲＸｅ、ＲＸｆ、ＲＸｇ、ＲＸｈ、ＲＸｉ、ＲＸｊ、ＲＸｋ及びＲＸｌの各々が、Ｈ、Ｆ又はメチルである化合物を提供する。
実施形態４では、本発明は、Ｌが－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－である化合物を提供する。
実施形態５では、本発明は、Ｌが－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－である化合物を提供する。
実施形態６では、本発明は、Ｌが－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式（Ｉａ）：
Figure 2022542967000008
 を有し、式中、ＲＸが、好ましくは
Figure 2022542967000009
 である化合物を提供する。
実施形態７では、本発明は、Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－であり、式（Ｉｂ）：
Figure 2022542967000010
 を有し、式中、ＲＸが、好ましくは
Figure 2022542967000011
 である化合物を提供する。
実施形態８では、本発明は、ＲＸが
Figure 2022542967000012
 である化合物を提供する。
実施形態９では、本発明は、Ｒ１０がＨ又はメチルである化合物を提供する。
実施形態１０では、本発明は、Ｚが、不存在、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＳＯ２、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－、又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－である化合物を提供する。
実施形態１１では、本発明は、Ｒ１２が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ若しくはＣＮ、
ｂ）０、１、２若しくは３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０若しくは１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、－ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、
－ＯＣＨ３、ＮＨ２若しくはオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換された、飽和、部分飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員単環式環から選択されるＲ１２ａ、又は
ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３若しくは－ＯＨから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されたＣ１～６ａｌｋから選択されるＲ１２ｂ
から選択される化合物を提供する。
実施形態１２では、本発明は、Ｒ１２が、シクロプロピル、オキセタニル、イミダゾリル、イソチアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル若しくはジアジリニル（これらの各々は、独立して、メチル、エチル、－ＣＦ３若しくはオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されている）から選択されるＲ１２ａ、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３若しくは－ＯＨから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されたメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－エテニルから選択されるＲ１２ｂである化合物を提供する。
実施形態１３では、本発明は、Ｒ１が、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚは、不存在、－ＳＯ２－、ＣＨ２ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－又は－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｒ１２は、シクロプロピル環、オキセタニル環、アゼチジニル環若しくはイミダゾリル環（これらの各々は、独立して、メチル、－ＣＦ３、若しくはオキソから選択される０、１若しくは２つの基によって置換されている）であり、又はＲ１２は、メチル、エチル、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ－ブチル（これらの各々は、独立して、０、１、２若しくは３個のＦ、－ＣＦ３若しくはＯＨ基によって置換されている）である化合物を提供する。
実施形態１４では、本発明は、Ｒ１が、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚが－ＮＨＳＯ２－であり、Ｒ１２が－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである化合物を提供する。
実施形態１５では、本発明は、Ｙが、不存在、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－又は－Ｏ－である化合物を提供する。
実施形態１６では、本発明は、Ｒ１３が、Ｈ若しくはＦ；モルホリニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、アゼチジニル若しくはオキセタニルから選択されるＲ１３ａ（ここで、前記各環は、メチル若しくは－ＯＨから選択される０、１、２若しくは３つのＯＨ基で置換されている）；又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル若しくはイソペンチル（これらの各々は、独立して、０、１、２若しくは３つのＯＨ基で置換されている）から選択されるＲ１３ｂである化合物を提供する。
実施形態１７では、本発明は、Ｒ２及びＲ８が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和又は部分飽和の６員単環式環を形成することができ、ここで、前記６員単環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換されている化合物を提供する。
実施形態１８では、本発明は、Ｒ４がＨである化合物を提供する。
実施形態１９では、本発明は、Ｒ５がＨである化合物を提供する。
実施形態２０では、本発明は、Ｒ６がＨ又はＦである化合物を提供する。
実施形態２１では、本発明は、Ｒ７がＨ又はＦである化合物を提供する。
実施形態２２では、本発明は、Ｒ８がＨ、Ｆ若しくはメチルであり、又はＲ２及びＲ８が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、以下の基から選択される、フェニル環と縮合した飽和６員単環式環を形成することができる化合物を提供する。
Figure 2022542967000013
実施形態２３では、本発明は、Ｒ２が、
ａ）基－Ｙ－Ｒ１３ａである（ここで、Ｙは不存在若しくは－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり、Ｒ１３はピペリジニル若しくはアゼチジニルであり、各前記環は独立して０、１、２若しくは３個のＦ基によって置換されている）か、
ｂ）基－Ｙ－Ｒ１３ｂである（ここで、Ｙは－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、Ｒ１３ｂは０、１、２若しくは３つのＯＨ基によって置換されたｔｅｒｔ－ブチルである）か、又は
ｃ）Ｒ２及びＲ８に結合している炭素原子が組み合わさって、
Figure 2022542967000014
 である、フェニル環と縮合した飽和６員単環式環を形成し、ここで、前記６員単環式環は置換されていない
化合物を提供する。
実施形態２４では、本発明は、Ｒ２が－ＳＯ２ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル基又は－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル－ＯＨ基である化合物を提供する。
実施形態２５では、本発明は、Ｒ８がＨである化合物を提供する。
実施形態２６では、本発明は、Ｒ９がＨである化合物を提供する。
実施形態２７では、本発明は、Ｒ１０がＨである化合物を提供する。
実施形態２８では、本発明は、以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
実施形態２９では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－イソプロピルフェニル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－シクロプロピルフェニル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
４－メチルスルホニル）－Ｎ－（キノリン－８－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（４－メチルキノリン－８－イル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（クロマン－８－イル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－７－イル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－４－メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
４－メチルスルホニル）－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（メチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（エチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１，１－ジメチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（オキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－スルファモイルベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（オキサゾール－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ４－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
Ｎ１－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又は
Ｎ－（４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド。
実施形態３０では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022542967000015
Figure 2022542967000016
Figure 2022542967000017
Figure 2022542967000018
Figure 2022542967000019
 又は任意のその薬学的に許容される塩。
本発明の別の態様は、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
実施形態３１では、本発明は、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらに別の態様は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療する方法であって、治療有効量の、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。
実施形態３２では、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～３０に記載の化合物、又は実施形態３１に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
実施形態３３では、本発明は、実施形態３２の方法を提供し、上記の症状は、（ａ）膀胱癌、子宮内膜癌、肺扁平上皮癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、脳癌、頭頚部癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌から選択される固形腫瘍又は血液由来の腫瘍（hematologically derived tumor)、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉由来の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、又はカポジ肉腫からなる群から選択される癌である。
副実施形態３３ａでは、本発明は、実施形態３２の方法を提供し、上記の症状は、黒色腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、肉腫、又は白血病からなる群から選択される癌である。Ｚｈａｎｇ Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｆ１８Ａ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０ Ｓｅｐ；３１（９）：１６７６－８４．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｑ１３４．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｌ １を参照されたい。（１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／ＥＮＳＧ０００００１２１６２１－ＫＩＦ１８Ａ／ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；（２）Ｎａｇａｈａｒａ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｎｅｓｉｎ １８Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１２９，２５４３－２５５２（２０１１）ＶＣ ２０１１ ＵＩＣ；及び（３）Ｙｕ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｉｎｅｓｉｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１１６：５１５０－６０．ＶＣ ２０１０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙも参照されたい。
実施形態３４では、本発明は、対象における固形腫瘍のサイズを減少させる方法を提供し、方法は、治療有効量の実施形態１～３０に記載の化合物、又は実施形態３１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
実施形態３５では、本発明は、対象における細胞増殖障害を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の実施形態１～３０に記載の化合物、又は実施形態３１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
実施形態３６では、本発明は、細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１～３０に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態３１に記載の組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法である。
実施形態３７では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
実施形態３８では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法において使用される中間体化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、本発明の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３８Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有用である。
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体での置換により、代謝安定性が高まることから生じる、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの特定の治療上の利点を得ることができるため、一部の状況では好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本発明の具体的実施形態としては、下記の実施例に例示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、及びその他の誘導体が挙げられる。
特に指示がない限り、以下の定義は本明細書及び請求項中に見出される用語に適用される。
「Ｃα～βａｌｋ」は、分岐鎖若しくは直鎖関係、又は３つの任意の組み合わせで最小限のα及び最大限のβ炭素原子を含み、α及びβは整数を表す、アルキル基を意味する。本項に記載されるアルキル基は、１つ又は２つの二重又は三重結合も含み得る。Ｃ０ａｌｋの表記は、直接結合を指す。Ｃ１～６アルキルの例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
Figure 2022542967000020
単独又は組み合わせでの「ベンゾ基」は、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、そのうち１つの表現は、別の環に隣接して結合すると、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどのベンゼン様環を形成する－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－である。
用語「オキソ」及び「チオキソ」は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニル中にあるような）及び＝Ｓ（チオカルボニル中にあるような）を表す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Ｃα～βハロａｌｋ」とは、ａｌｋ鎖に結合した任意の数（少なくとも１つ）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩによって置換された上記のａｌｋ基を意味する。
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａなどとしては、２つのＲａ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、
Figure 2022542967000021
 などの基が挙げられる。
基Ｎ（Ｃα～βａｌｋ）Ｃα～βａｌｋ（式中α及びβは上記で定義される通りである）としては、２つのＣα～βａｌｋ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、
Figure 2022542967000022
 などの基が挙げられる。
「二環式環」とは、２つの接合した環を特徴とする基を意味する。二環式環は、炭素環式（全ての環原子が炭素である）であってもよく、複素環式（環原子が、炭素原子に加えて、例えば１、２、又は３個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳからなる）であってもよい。２つの環は両方とも、脂肪族（例えばデカリン及びノルボルナン）であってもよく、若しくは芳香族（例えばナフタレン）であってもよく、又は脂肪族と芳香族との組み合わせ（例えばテトラリン）であってもよい。二環式環としては、（ａ）スピロ環化合物が挙げられ、ここで２つの環は、通常は四級炭素である１つのみの単一の原子、すなわちスピロ原子を共有する。スピロ環化合物の例としては、
Figure 2022542967000023
 （ｂ）２つの環が２つの隣接する原子を共有する縮合二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。換言すると、環は１つの共有結合を共有し、すなわち、橋頭原子は直接接続される（例えばα－ツジェン及びデカリン）。縮合二環式化合物の例としては、
Figure 2022542967000024
 及び（ｃ）２つの環が３つ以上の原子を共有して少なくとも１つの原子を含む架橋によって２つの橋頭原子を分離させる架橋二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、それぞれが５つの炭素原子のうち３つを共有するシクロペンタン環の対として考えられ得る。架橋二環式化合物の例としては、
Figure 2022542967000025
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」又は「炭素環式」とは、それ自体で、又はその他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、「Ｃα～βａｌｋ」の環状バージョンを含む環を意味する。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
「複素環」又は「複素環式」とは、少なくとも１つの炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのその他の原子を含む環を意味する。本特許請求の範囲に見出すことのできる複素環の例としては、
Figure 2022542967000026
 が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」とは、従来の手段によって調製された塩を意味し、これらは当業者に周知されている。「薬理学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない、無機及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基にとって好適な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知されており、これとしては、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例は、以下、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
「飽和、部分飽和、又は不飽和」は、水素で飽和した置換基、水素で全く飽和されない置換基、及び水素で部分的に飽和した置換基を含む。
「離脱基」とは、一般的には、アミン、チオール、又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。こうした離脱基は、当技術分野において周知されている。こうした離脱基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい離脱基は、必要に応じて本明細書で示される。
「保護基」は、一般的には、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどといった選択された反応基が、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などといった望ましくない反応を受けることを防ぐために用いられる、当該技術分野で周知される基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで任意選択的に置換され得るベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリル、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。好ましくは６～１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。一級アミノ基がアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得るなど、同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、例えば１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどの複素環を形成することもでき、これらの複素環基は隣接するアリール及びシクロアルキル環を更に含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二、又は三置換され得る。アミノ基はまた、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することにより、酸化などの望ましくない反応から保護され得る。アミノ酸保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシ及びメルカプト基の保護にも適する。
シリル保護基は、１つ以上のアルキル、アリール、及びアラルキル基により任意選択的に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２－ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２－ビス（ジメチルシリル）エタン及び、及びジフェニルメチルシリルが挙げられるがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化により、モノ又はジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ－トリシリル誘導体がもたらされ得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応工程として、又はアルコール基との反応中にインサイチュで、例えば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、又はそれらのイミダゾール若しくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去方法は、当業者に周知される。また、これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、又はアミノ酸エステルから調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステル、又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知される。
保護基は、分子の残部に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当該技術分野で周知されており、これとしては、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、又はこれらの混合物などの好適な溶媒系中でパラジウム炭素を使用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を伴う。ｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中でＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を使用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知される加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。
本発明の化合物は、以下の例で例示される、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性型で存在し得る基を含む場合があり：
Figure 2022542967000027
 本明細書では１つの形態が命名、記載、表示、及び／又は請求されるが、全ての互変異性型が、こうした命名、記載、表示、及び／又は請求に本質的に含まれるものとすることに留意されたい。
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって検討される。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのインビボ生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる、活性又は非活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に伴う適合性及び技術は当業者に周知される。エステルを伴うプロドラッグに関する概論は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルが挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、及び使用を開示している。
本明細書及び特許請求の範囲は、「～及び～から選択される」及び「～又は～である」の表現を用いる、化学種の列挙が含まれる（マーカッシュグループと称される場合もある）。この用語が本願で使用される場合、特に明記しない限り、グループ全体、若しくはその任意の単一構成要素、又はその任意のサブグループを含むことが意図される。この表現の使用は、単に省略表現目的であり、必要に応じて、個別の要素又はサブグループの除外を決して制限するものではない。
医薬組成物、投薬、及び投与経路
更に、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与について、以下でより詳細に説明する。
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。
語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当技術分野で知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、アルファ－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は又、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸との、及び又フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
経口投与のために、好適な組成物は、本明細書で開示した化合物と、当技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書で開示した化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知されており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、並びに様々な製剤タイプのための担体であり得る。
治療有効量の本明細書で開示した化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態にある。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバントなどの機能性固体及び／又は機能性固体担体を更に含むことができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１～約９５％の化合物、好ましくは約１５～約９０％の化合物を含むことができる。
液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールを更に含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示した化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示した化合物を含むことができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
治療有効量の本明細書で開示した化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書で開示した化合物に加えて等張性ビヒクルを含む。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含むことができる。
注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な通針性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
無菌の注射剤は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含む無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。更に、徐放性アプローチは、胃腸管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。
本明細書で開示した化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含むことができる。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。更に、化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含み得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。
本明細書で開示した化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含む）などの直腸用組成物中で製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、（例えば、皮下又は筋肉内）注入によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
特に、本明細書で開示した化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュールにおいて、又は香味剤若しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含むことができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
獣医学的使用のために、本明細書で開示した化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
いくつかの実施形態では、ＫＩＦ１８Ａ関連障害の治療において、本明細書で開示した化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、本明細書で開示した化合物、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は本明細書で開示した化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療有効量の本明細書で開示した化合物は、対照と比較してＫＩＦ１８Ａ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％減少させる。
投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、同時治療の種類（存在する場合）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。個々の必要性は、変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。このような用量は、単一用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
本明細書で使用するとき、用語「癌」及び「癌性」は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳類の生理条件を指すか又はそれを説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。こうした癌のより具体的な例として、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、及び頭頚部癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌が挙げられる。本明細書で使用される用語「癌」は、いかなる疾患の一具体的形態にも限定されないが、本発明の方法は、無秩序なレベルのＫＩＦ１８Ａを伴うこと、又は適切な染色体分離及び哺乳動物中での生存に関してＫＩＦ１８Ａに依存することが判明している癌に特に効果的であるものと思われる。
本明細書で使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治癒的療法、予防的療法、及び防止的療法が挙げられるがこれらに限定されない療法を指す。予防的治療は、一般的に、個体において、障害全体の開始を防止すること、又は障害の臨床的に明白となる前の段階の開始を遅延させること、のいずれかを構成する。
本明細書で使用するとき、用語「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコを含む任意の「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
用語「含む」は、示された構成要素を含むが、他の要素を排除しないオープンエンドであることを意味する。
用語「式Ｉ」は、任意のサブ式を含む。
ＫＩＦ１８Ａ阻害剤を使用する方法
本開示は、一般にはＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、具体的には阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の一実施形態では、対象においてＫＩＦ１８Ａタンパク質を調節する方法が提供され、方法は、対象に有効投薬量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのため、本発明の化合物は、無制御な細胞成長、異常な細胞周期調整、中心体異常（構造的及び／又は数的な、フラグメンテーション）を含む細胞増殖障害の治療に使用され得る。余分な中心体（＞２）の蓄積を伴うその他の疾患又は障害としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連新生物形成を含むＨＰＶ感染症が挙げられる。化合物はまた、繊毛関連疾患、及び男性用避妊薬として使用され得る半数体生殖細胞集団を切除することにも有用である。
加えて、本発明の化合物は、限定はされないが、癌、及びその他のＫＩＦ１８Ａ媒介疾患又は障害の防止又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（扁平上皮癌及び小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）が挙げられるがこれらに限定されない癌腫などの様々な固形腫瘍及び血液由来の腫瘍；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びにその他の肉腫、例えば軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）；並びにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、及びカポジ肉腫を含む）の治療に有用となる。
本発明の化合物はまた、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性肋膜又は心膜滲出、並びに悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも有用である。
血管形成に影響を与えるキネシンを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び療法にも有用である。具体的には、これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に運動器官における症状、特に、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、若しくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；傍腫瘍性症候群若しくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁した滲出液、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬皮症、若しくは混合膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分において又はその内部で生存する病原体が認められない）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症；又はこれらの更なる任意の組み合わせなどの、炎症性疾患の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈及び脳側副動脈、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障及び糖尿病性網膜症若しくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような病状に対する活性剤として用いることもできる。加えて、これらの化合物のうちいくつかは、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌及び過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーヴズ病）、並びに嚢胞（例えば卵巣支質の血管過剰増生、多嚢胞性卵巣症候群の特徴（スタイン－レーベンタール症候群））に対する活性剤として使用することができるが、これは、こうした疾患が成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするためである。
ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌ、及びネコを含む動物を本発明により提供される化合物で治療することが可能である。
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として服用又は投与することができるが、これらは、１つ以上の本発明の化合物と併用してもよく、又は他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。併用剤として投与する場合、治療剤を同時若しくは異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化してもよく、又は治療剤を単一の組成物として与えてもよい。
本発明の化合物及び別の医薬品の使用を定義する上での語句「併用療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、薬剤併用の有益な効果を提供する投与計画における逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、且つこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中又は複数の各薬剤の個別のカプセル中などでの、実質的に同時のこれら薬剤の併用投与を包含するものでもある。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法、小分子標的化剤（例えばＰＡＲＰ阻害剤、キナーゼ阻害剤）、治療抗体（例えば裸及び薬剤複合体）、免疫療法抗体（チェックポイント阻害剤、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ）、及び抗新生物又は細胞毒性剤などを用いた、癌の防止又は治療分野の当業者に既知の追加の療法と組み合わせてもよい。
固定用量として製剤化される場合、こうした併用製品は、許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。併用製剤が不適当である場合は、式Ｉの化合物はまた、既知の抗癌又は細胞毒性剤と共に逐次的に投与されてもよい。本発明は、投与の順序において限定されず、本発明の化合物は、既知の抗癌又は細胞毒性剤の投与前に、投与と同時に、又は投与後に投与され得る。
併用薬剤化学療法による新生物形成の治療に選択される、商業用途で、臨床評価で、且つ前臨床開発で利用可能な抗癌剤が多数存在する。こうした薬剤は、抗生物質型剤、アルキル化及びアルキル化様剤、抗有糸分裂剤、標的小分子剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的剤、抗血管形成剤、インターフェロン型剤、並びにその他の剤の分類などのいくつかの主要分類に分けられる。
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も提供する。一態様では、そのような治療としては、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１種以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体、標的小分子剤、及び放射線治療と、の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
現在、多くの化学療法剤が当技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシン、並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル、Ｎａｂ－パクリタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調整又は阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどのプラチナアナログ；エトポサイド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシン Ｃ；ミトキサントロン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポテカン；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン四硝酸塩、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、Ｉｂｒａｎｃｅ；リボシクリブ、Ｋｉｓｑａｌｉ；アベマシクリブ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）などの一般的に処方される抗癌薬と併用することができる。
本開示は更に、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために、又は過剰増殖性障害を治療するために、本明細書で提供する化合物若しくは医薬組成物と放射線療法とを併用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当技術分野で公知であり、それらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。
放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的若しくは一時的組織内小線源療法を含む、数種の方法のうちの１つ、又はこれらの方法の組み合わせによって施すことができるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「小線源療法」は、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位の、又はその付近で身体に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物及び医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載され、これらの全てが参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆ど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。
本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、天然インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー若しくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法でも使用され得る。
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に更に使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
いくつかの実施形態では、併用薬は少なくとも１種の抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組み合わせ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それにより細胞死を促進するか又は細胞成長を停止し得る。
例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、又はそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば、受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むことができる。
他の抗血管形成剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；米国特許第５，７２８，８１３号明細書；米国特許第５，９６９，１１０号明細書；米国特許第６，５９６，８５２号明細書；米国特許第６，２３２，４４７号明細書；米国特許第６，０５７，１２４号明細書、及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；アネコルタブ酢酸エステル（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管形成剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ，Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ， Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ， Ｊａｐａｎ第０２２３３６１０号公報）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ，ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ誘導抗血管形成剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；，シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子ベースのワクチン、ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ， Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ， Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－α阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ，ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（Ｓａｎｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、タケダ、日本及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ， Ｊａｐａｎ）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫアンギオ（ＺＫ Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ， Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド類（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。
癌の治療に用いることができ、且つ本発明の１つ以上の化合物と併用することのできる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンα；ダルベポエチンα；パニツムマブ；ペグフィルブラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、などの天然産物、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビン）パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン並びにクロラムブシル）エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、メトトレキサート）ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＡＭＧ ９００、ＡＺＤ－１１５２）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニストが挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体が挙げられ得る。
本発明の化合物は、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせても使用され得る。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせても使用され得る。悪心を治療するために使用され得る薬剤の例としては、次の：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、及び抗免疫療法（ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤を含むもの）、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥから選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日公開の欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日公開の欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日公開の国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日発行の米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日公開の国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日公開の欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日公開の国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日公開の欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日公開の国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日公開の独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日公開の国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日公開の欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日公開の国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日公開の国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日公開の国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日公開の国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日公開の国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日公開の国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日公開の国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日公開の国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日発行の米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日発行の米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日発行の米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１３２パンフレット；１９９９年２月１８日公開の国際公開第９９／０７７０１パンフレット及び１９９２年１１月２６日公開の国際公開第９２／２０６４２パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。従って、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前掲）、又はＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
ＭＥＫ阻害剤としては、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２及びＰＤ－３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７－ヒドロキシワートマニンアナログ、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載される）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載される）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載される）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ１０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ－２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：４３９４－９）が挙げられるが、これに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン（ｄｉｈｙｄｒｏｒａｐａｎｙｃｉｎ）及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
免疫療法には、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらとしては、以下のものが含まれる：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に）、ａｎｔｉ－ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに）、アタシセプト（ＴＡＣＩに）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。
ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載した化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。従って、いくつかの実施形態では、本開示の１種以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は個別に投与される。この併用投与は、同じ剤形の２種の薬剤の同時投与、個別の剤形の同時投与及び個別の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載した化合物及び上記薬剤の何れかを同じ剤形で一緒に製剤化し、同時投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤の何れかを同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は、個別の製剤中に存在している。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。個別の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は、数分間の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。
本発明の一態様として、個別に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせにより、疾患／状態を治療することが検討されているため、本発明は、個別の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに更に関する。本キットは、２種の個別の医薬組成物：本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。本キットは、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋等、個別の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱及びバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、個別の成分の使用のための説明書を含む。キット形態は、個別の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医療専門家により所望される場合に特に有利である。
実験
略語：本明細書では、下記の略語を使用することができる。
Figure 2022542967000028
Figure 2022542967000029
別段の断りがない限り、全ての物質は、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。別段の指示がない限り、全ての部は重量基準であり、温度は摂氏温度単位である。全てのマイクロ波補助反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを（商標）用いて実施した。全ての化合物は、これらの割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ機器上で判定し、補正しない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例を、高速液体クロマトグラフィーで判定して＞９０％に精製した。特に明記しない限り、反応は室温で実行した。
本発明の化合物の合成では、特定の離脱基の使用が望ましいことがあり得る。「離脱基」（「ＬＧ」）という用語は、一般に、求核試薬によって置換可能な基を指す。そのような離脱基は、当技術分野において周知である。離脱基の例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
以下に示す実施例では、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
液体に関してパーセント（％）が用いられる場合、これは溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に用いられる場合、これは固体組成物パーセントである。市販業者から入手した材料は、典型的には更に精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な試薬を伴う反応は、典型的には窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。純度は２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中１０～９０％のＣＨ３ＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的には、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲは、雰囲気温度で、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）４００ＭＨｚ分光計上で記録した。全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告される。データを以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、結合定数、及び陽子の数。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データを、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出、並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）ＬＣ／ＭＳ上で判定した。
一般合成スキーム
別段の断りがない限り、これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの市販業者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載されている手順に従って当業者に知られた方法で調製される。これらのスキームは本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対し様々な改変を行うことができ、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。出発物質及び中間体、並びに反応の最終生成物は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
反対の指示がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃～約１２５℃の温度範囲、最も好ましくは略室温（又は周囲）温度、例えば約２０℃で行われる。
この一般合成の項における明確さのために、式（Ｉ）の化合物は、以下のように、環Ａｒ１及び環Ａｒ２を含むように概略的に描写され得る：
Figure 2022542967000030
 （式中、基Ｌは本発明の概要で定義されるリンカー、すなわち－ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－又は－ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－であり、環Ａｒ１はリンカーの左側に位置し、環Ａｒ２はリンカーの右側に位置する）。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の３つの一般的工程を介して合成することができる：
工程１：環Ａｒ１化合物の調製。
工程２：環Ａｒ２化合物の調製。
工程３：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング。
下記の一般的スキームは、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断力の範囲内で必要に応じて修正できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。
一実施形態では、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2022542967000031
 を有する式（Ｉ）の化合物は、スキームＡ及びＢにより合成することができる。
式（Ｉａ）の化合物の例としては、以下が挙げられるが、これに限定されない。
Figure 2022542967000032
スキームＡ：化合物（Ｉａ）の調製：
工程Ａ－１：環Ａｒ１化合物の調製：
一実施形態のスキームＡによれば、環Ａｒ１化合物は、以下のように調製することができる。
Figure 2022542967000033
 化合物Ａ－１（式中、基Ｗ１は脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードなどのハロである）は、市販されており、また当業者により知られた方法及び試薬によって調製することもでき、これを、適切なＲ２試薬、例えば（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール、（５）２－アミノエタン－１－オール、又は（６）２－アミノ３－メチルプロパン－１－オールと、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジオキサンなどといった好適な有機溶媒中で反応させて、化合物Ａ－２を形成することができる。化合物Ａ－１の例としては、１－フルオロ－３－ニトロベンゼン、１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、１－フルオロ－３－メチルベンゼン、又は２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ａ－２の例としては、（Ｒ）－４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン、４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）モルホリン、（Ｒ）－２－メチル－４－（３－メチル－５－ニトロフェニル）モルホリン、又は４，４－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピペリジンが挙げられる。次いで、化合物Ａ－２を、水素ガスなどの還元剤と、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、好適な有機溶媒中、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの中で反応させて、化合物Ａ－３を形成する。化合物Ａ－３の例としては、（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン、（Ｒ）－３－メチル－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン、又は３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロアニリンが挙げられる。
或いは、化合物Ａ－１は、上記工程１ａで概説したようなワンポット合成で、化合物Ａ－２をさらに精製することなく、化合物Ａ－３に変換することができる。
Figure 2022542967000034
さらに或いは、化合物Ａ－１を工程１ａで定義された化合物Ａ－２に、金属を触媒としたアミノ化により変換することができる。アミノ化には、好適なパラジウム又は銅触媒及び塩基が使用される。この工程の後、好適な触媒及び水素源により、例えば水素ガスの存在下でＰｄ／Ｃを用いて還元を行い、化合物Ａ－２を形成することができる。
さらに或いは、化合物Ａ－２は市販品を入手することができる。化合物Ａ－２の市販品の例は、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミドである。
工程Ａ－２：環Ａｒ２化合物の調製：
Figure 2022542967000035
 工程Ａ－２では、化合物Ａ－４（式中、Ｗ２及びＷ３の各々は、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）を、ＲＸ試薬、例えば（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩と、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で反応させて、化合物Ａ－５を形成することができる。このように反応させることができる化合物Ａ－４の例としては、４，６－ジクロロニコチン酸、２－フルオロ－４－ヨード安息香酸、又は４，６－ジフルオロニコチン酸が挙げられる。
Figure 2022542967000036
或いは、上で定義される化合物Ａ－４を、適切なカルボン酸保護基（ＰＧ１試薬）、例えばＳＯＣｌ２の存在下のＰＧ１ＯＨ、又は炭酸ナトリウムの存在下のベンジルブロミドと、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、などといった好適な有機溶媒中で反応させて、メチルエステル又はベンジルエステルを形成し、続いて、ＲＸ試薬、例えば（１）存在下の６－アザスピロ［２．５］オクタン、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩と、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中で反応させて、化合物Ａ－４Ａ（式中、Ｗ３は、化合物Ａ－４で定義されたとおりである）を形成することができる。その後、化合物Ａ－４Ａを脱保護剤（これは水酸化リチウムなどの塩基であり得る）と反応させ、続いて、ＨＣｌで中和させて、化合物Ａ－５（式中、Ｗ３は、化合物Ａ－４で定義されたとおりである）を形成することができる。
工程Ａ－３：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング、及びそれに続くＲ１の導入：
Figure 2022542967000037
 工程Ａ－３では、工程Ａ－２から得られた化合物Ａ－５を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、酸塩化物（ＣＯＣｌ）２又はＳＯＣｌ２などの活性化剤と反応させて、酸塩化物誘導体を形成することができ、続いてこれを化合物Ａ－２と反応させて、化合物Ａ－６を形成することができる。
或いは、化合物Ａ－２は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、及びポリホスホン酸無水物などのカップリング試薬の存在下で、工程Ａ－２から得られた化合物Ａ－５と直接反応させてもよい。通常の能力を有する合成化学者は、他の既知のカップリング剤を使用してもよいことを容易に理解するであろう。
ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒及び（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）エチル２－スルファモイルプロパノエート、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールなどのＲ１試薬の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応により化合物Ａ－６は化合物（Ｉａ）に変換することができる。当業者は、工程Ａ－３ａに示すものなどのカップリング反応は、様々な既知の条件下で実施することができることを容易に理解するであろう。
スキームＢ：化合物（Ｉａ）の代替的調製：
別の実施形態のスキームＢによれば、環Ａｒ１化合物の調製は、上記スキームＡの工程Ａ－１に概説したように実施することができる。
工程Ｂ－２：環Ａｒ２化合物の調製：
Figure 2022542967000038
 スキームＢは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を形成する代替的方法を提供する。スキームＡに記載された工程Ａ－１の後で、基Ｒ１は、或いは、スキームＡにあるように工程Ａ－３ではなく工程Ｂ－２で環Ａｒ２に導入してもよい。工程Ｂ－２によれば、化合物Ｂ－１（式中、Ｗ４及びＷ５の各々は、独立してハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）は、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどの適切なカルボン酸保護基（ＰＧ１試薬）と反応させてメチルエステルを形成するか、又はその他の適切な保護基と反応させてベンジルエステルなどのその他のエステルを形成して、化合物Ｂ－２を形成することができ、ここでＷ４及びＷ５の各々は、化合物Ｂ－１で定義される通りである。続いて、化合物Ｂ－２を、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどといった好適な有機溶媒中で、６－アザスピロ［２．５］オクタンなどのＲ試薬と反応させて、化合物Ｂ－３を形成することができ、ここでＷ５は化合物Ｂ－１で定義された通りである。続いて、化合物Ｂ－３を、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、ヨウ化銅、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの金属触媒の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によってＲ１試薬と反応させて化合物Ｂ－４を形成することができ、続いてこれを適切なカルボン酸脱保護剤と更に反応させて化合物Ｂ－５を形成することができる。適切なカルボン酸保護基及び脱保護剤は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで論じられているように当業者に既知である。
工程Ｂ－３：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング：
Figure 2022542967000039
 工程Ｂ－３では、工程Ｂ－２から得られた化合物Ｂ－５を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、酸塩化物（ＣＯＣｌ）２又はＳＯＣｌ２などの活性化剤と反応させて、酸塩化物誘導体を形成することができ、続いてこれを化合物Ａ－２と反応させて、化合物（Ｉａ）を形成することができる。
スキームＣ
別の実施形態では、本明細書で定義される一般式（Ｉｂ）：
Figure 2022542967000040
 を有する式（Ｉ）の化合物は、スキームＣに従って合成することができる。
式（Ｉｂ）の化合物の例としては、以下が挙げられるが、これに限定されない。
Figure 2022542967000041
工程Ｃ－１：環Ａｒ１化合物の調製：
Figure 2022542967000042
 工程Ｃ－１では、化合物Ｃ－１（式中、Ｗ４は、ハロゲン、例えばフルオロ又はクロロである）を、好適な塩基の存在下、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、Ｒ２試薬と反応させて、化合物Ｃ－２を形成することができる。化合物Ｃ－１の例としては、３－フルオロ安息香酸、又は３－フルオロ－３－メチル安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２試薬の例としては、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、又は（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
工程Ｃ－２：環Ａｒ２化合物の調製：
Figure 2022542967000043
 工程Ｃ－２では、化合物Ｃ－３（式中、Ｗ５及びＷ６の各々は、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）を、ＲＸ試薬、例えば（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩と、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で反応させて、化合物Ｃ－４を形成することができる。化合物Ｃ－３の例としては、（１）４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン、（２）４－ヨード－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン、又は（３）６－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。次いで、化合物Ｃ－４のニトロ基を、還元剤と反応させることによってアミノ基に変換して、化合物Ｃ－５を形成することができる。還元剤としては、パラジウム炭素、及び水素ガスなどの水素源が挙げられるが、これらに限定されない。
工程Ｃ－３：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング：
Figure 2022542967000044
 工程Ｃ－３では、工程Ｃ－１から得られた化合物Ｃ－２を、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、カルボニルジイミダゾール又はポリホスホン酸無水物などのカップリング剤の存在下で、工程Ｃ－２から得られた化合物Ｃ－５と反応させて、化合物Ｃ－６を形成することができる。当業者であれば、他のカップリング剤を使用し得ることを容易に理解するであろう。次いで、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒、及びＲ１試薬、例えば（１）オキセタン３－アミン、（２）２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール、（３）（３－アミノオキセタン－３－イル）メタノール、（４）２－スルファモイルプロパン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）２－メルカプトプロパン－１－オール、（８）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（９）２－アミノエタン－１－オール、又は（１０）シクロプロパンエチオールの存在下で、ＳＮＡｒ、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によって、ハロゲン基Ｗ６をさらに操作して、化合物（Ｉｂ）を形成することができる。当業者であれば、工程Ｃ－３に示すカップリング反応を様々な既知の条件によって行い得ることは容易に理解するであろう。
上記の変換が、変換の実行可能性に基づいて、合成プロセスのより早い段階で実行し得ることも、当業者であれば理解するであろう。
合成中間体の調製
環Ａｒ１中間体：
中間体１：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン
Figure 2022542967000045
 工程１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（２．２９ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＤＩＰＥＡ（６．５９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（１．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（１．８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ炭素（０．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加し、Ｈ２圧（１４ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ５．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．７，１１．５，１０．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝１０．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２：（Ｒ）－４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）アニリン
Figure 2022542967000046
 工程１：ジオキサン（１５ｍＬ）中２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１．９４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．８９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（０．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（０．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ炭素（０．３５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加し、この反応混合物をＨ２圧（１４ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、（Ｒ）－４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）アニリンをベージュ色の固体として得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000047
中間体３：３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルアニリン
工程１：トルエン（５０ｍＬ）中１－ブロモ－３－メチル－５－ニトロベンゼン（５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン（４．２１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．６７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びキサントホス１．３４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４－ジフルオロ－１－（３－メチル－５－ニトロフェニル）ピペリジン（３．７０ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、収率６２％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．５５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中４，４－ジフルオロ－１－（３－メチル－５－ニトロフェニル）ピペリジン（３．７ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）、鉄粉末（８．０６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．７２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－ｙｌ）－５－メチルアニリン（２．６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．００（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000048
中間体４：３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロアニリン
Figure 2022542967000049
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．９１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．８４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３－ブロモ－２－フルオロアニリン（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ－３（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中５～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロアニリン（０．４５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７４％）を黒色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．１７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５：２－（（３－アミノ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022542967000050
 工程１：圧力逃しバイアル（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｖｉａｌ）にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．７８９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに窒素による排気／充填を３回行った。ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、続いて、３－ブロモ－２－フルオロアニリン（０．５０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｉｎｃ、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ、ＵＳＡ）及びｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０４１ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。キャップを交換し、反応物を１２０℃に予熱した油浴中で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ：飽和ＮＨ４ＯＨ（９：１）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－フルオロ－３－ヨードアニリン（０．６３ｇ、２．６６ミリモル、収率１００％）を暗褐色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，５．５５，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．６３－６．７６（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：圧力逃しバイアルにヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密封し、窒素による排気／充填を３回行った。イソプロパノール（６ｍＬ）を添加し、続いて、２－フルオロ－３－ヨードアニリン（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（０．１３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を添加した。キャップを交換し、反応物を９０℃に予熱した油浴中で１６時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ（９：１）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、２－（（３－アミノ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（０．１２３ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率４９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．８８，１．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０９，１．２４Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，１Ｈ）１．１９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６：（３－アミノフェニル）（ｔｅｒｔ－ブチル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミノ）－スルファノン
Figure 2022542967000051
 工程１：ジオキサン（３０ｍＬ）中３－ブロモアニリン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－チオール（２．８８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、続いてキサントホス（１６．８２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）アニリン（３．５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）アニリン（３．５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（３．３３ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アニリン（２．８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：クロロホルム（２０ｍＬ）中３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アニリン（２．８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．８７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１．６７ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）フェニル）アセトアミド（３．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メタノール（６０ｍＬ）中Ｎ－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）フェニル）アセトアミド（３．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル－λ３－ヨーダンジイルジアセテート（１０．１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸アンモニウム（４．１９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド（２．４ｇ、収率７５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ＤＣＭ（４８ｍＬ）中Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド（２．４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イミダゾール（１．２８ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳ－Ｃｌ（１．７ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応塊を水、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド（３．２ｇ、収率９２％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．５８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），－０．０６（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：メタノール（３２ｍＬ）中Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）アセトアミド（３．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６４ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－アミノフェニル）（ｔｅｒｔ－ブチル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミノ）－λ６－スルファノン（２．１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、収率７４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），－０．０６（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 2022542967000052
中間体７：３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アゼチジン－１－スルホンイミドイル）アニリン
Figure 2022542967000053
 工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ）の溶液をアンモニア（２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、メタノール中２Ｍ）で処理し、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈して固体物質を得、これを濾過し、乾燥させて、３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１．０（Ｍ－Ｈ）．
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．６９ｍＬ、１９．２９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳ－Ｃｌ（１．４５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、４９％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．１（Ｍ－Ｈ）－．
工程３：クロロホルム（１０ｍＬ）中Ｐｈ３Ｐ（０．９１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルクロロエタン（０．８２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を７０℃で６時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）、続いてクロロホルム（５ｍＬ）中Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。最後に、クロロホルム（１．５ｍＬ）中アゼチジン（０．３６１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－ニトロフェニルスルホンイミドイル）アゼチジン（０．８５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、７６％収率）を透明シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｑ，Ｊ＝２０．９，７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）．
工程４：エタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中１－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－ニトロフェニルスルホンイミドイル）アゼチジン（０．８５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉末（１．３３ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．２８ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アゼチジン－１－スルホンイミドイル）アニリン（０．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、６９％収率）を透明シロップとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
環Ａｒ２中間体の調製：
中間体８：４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000054
 ＤＭＳＯ（２．１０Ｌ）中２－フルオロ－４－ヨード安息香酸（３００ｇ、１．１３ｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２０℃で６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２１６ｇ、１．４７ｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）を添加した。続いて、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｇ、３．３８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃のＮ２下で４８時間撹拌した。反応溶液を氷水（４．２０Ｌ）にゆっくりと注ぎ込み、続いてヘキサン（２Ｌ×３）で抽出した。水相を分離し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。固体が沈殿し、これを回収した。固体を水（７００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。湿潤固体を大型の時計皿上に引き延ばし、２５℃の空気で７２時間乾燥させた。４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２８０ｇ、７７７ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６δｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）。
Figure 2022542967000055
中間体９：４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000056
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）中２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）安息香酸（９０．０ｇ、４１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化ベンジル（７８．１ｇ、４５４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２．５ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてベンジル２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た（１００ｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ＤＭＳＯ（５５０ｍＬ）中ベンジル２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンゾエート（５５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ）、続いて６－アザスピロ［２．５］オクタン（２９．８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてベンジル４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（５５ｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．３０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ＴＨＦ（１０８ｍＬ）及びメタノール（３６ｍＬ）中ベンジル４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（６５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０７ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。残りの水溶液を、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（２００ｍＬ）、続いてヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させ、灰白色固体として４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（４２ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １６．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂ ｓ，４Ｈ），１．５５（ｂ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．１（Ｍ－Ｈ）＋．
中間体１０：４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000057
 工程１：２５０ｍＬの封管に、ジオキサン（９０ｍＬ）中ベンジル４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（９ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、中間体８－４）と、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（３．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．２１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）と、を添加し、反応混合物を、窒素で５分間脱気及びパージした。この反応混合物に、キサントホス（１．３０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及び続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、管を封止して１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油としてベンジル４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（６．１ｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（２．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％のＰｄ－Ｃ（１．０５ｇ、５０重量／重量％）を添加した。反応混合物を、脱気し、水素圧下（１ａｔｍ、バルーン圧）で４時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕して、灰白色固体として４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（１．２ｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２（Ｍ－Ｈ）．
中間体１１：４－（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000058
 工程１：四塩化炭素（２００ｍＬ）中２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．９８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１４．０ｇ、粗製）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．０４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（４２ｍＬ）中２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１４．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１２．１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）中、１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）安息香酸メチル（６ｇ、粗製）を灰白色固体として得た。
工程３：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中２－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）安息香酸メチル（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン（２．７１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（４．０ｇ、粗製）を灰白色固体として得た。このような物質を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１（Ｍ－Ｈ）＋．
工程４：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４－（（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．０ｇ、３工程で収率１０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１（Ｍ－Ｈ）＋。
中間体１２：４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000059
 工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－メチル－３－オキセタンアミン塩酸塩（５．５０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２３．２６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃で、メチル４－（クロロスルホニル）－２－フルオロベンゾエート（１２．３７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃～室温で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ１００ｇカラムで精製して、白色固体としてメチル２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）ベンゾエートを得た（１３．５９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：無水ジオキサン中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）と６－アザスピロ［２．５］オクタン（６．２２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）とメチル２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）ベンゾエート（１４．１３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン中０～４０％の３：１ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ３４０ｇカラムを用いて精製して、灰白色固体としてメチル４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（１４．１５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８２，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．
工程３：ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（１：１：１、３００ｍＬ）中メチル４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（１４．１５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（２２．５８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を部分的に除去した。２Ｎ ＨＣｌで、溶液をｐＨ＜３に達するまで酸性化した。沈殿固体を濾過し、空気中で乾燥させて、白色固体として４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（９．９４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．
中間体１３：４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000060
 工程１：ジオキサン（２５０ｍＬ）中４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２５ｇ、６２ｍｍｏｌ、中間体８－４）、ＤＩＰＥＡ（２１．８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素で１５分間パージした。反応混合物を密封圧力容器中、１００℃で１６時間加熱し、次いで、水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５～１０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（ベンジルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２０ｇ、７２％収率）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２（Ｍ－Ｈ）＋．
工程２及び３：ＤＣＭ（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の４－（ベンジルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１８．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４７．８ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１２ｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂ ｓ，４Ｈ），１．３８（ｂ ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．３１（２，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２（Ｍ－Ｈ）＋．
工程４：エタノール（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で１０％パラジウム炭素（４．６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、水素雰囲気（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、濾過床をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートして、表題化合物（６．０ｇ、収率７５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．２（Ｍ－Ｈ）＋．
中間体１４：４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000061
 工程１：四塩化炭素（７５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（７．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（７．９４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．３６６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（８．５ｇ、粗製）をゴム状固体として得た。粗物質はモノ及びジブロモ化合物の混合物を示し、したがって、精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．１［Ｍ＋１］
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び２－メルカプトエタン－１－オール（２．２１４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中、１２０℃で１時間照射した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）チオ）メチル）安息香酸メチル（２ｇ、収率２９％）を粘稠な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．０６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．１［Ｍ＋１］．
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）チオ）メチル）安息香酸メチル（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．８２６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ゴム状固体を得た。粗残渣をジエチルエーテル（４０ｍＬ）でトリチュレートして、２－フルオロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、収率４４％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７．１［Ｍ＋１］．
工程４：ガラス管に、２－フルオロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．４８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を投入した。管を密封し、１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートして、４－（（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（９００ｍｇ、収率６７％）をゴム状油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｂｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），０．３１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］．
工程５：ＴＨＦ（６ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中の４－（（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（０．９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた水層を６Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭ中１０％のメタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして、４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．６ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．４７（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．１［Ｍ－１］．［注記：ＣＯＯＨ陽子は観察されなかった］．
中間体１５：４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000062
 工程１：ガラスマイクロ波反応容器（２０ｍＬ）中で、ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、中間体８－３）の溶液に、ピロ亜硫酸カリウム（２．４０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．９１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．８１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．１４６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を脱気し、窒素で１０分間パージした。反応容器を密封し、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３－ヨードオキセタン（２．３９ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸着させ、ヘキサン中１～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通すシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（オキセタン－３－イルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．１［Ｍ＋１］．
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（オキセタン－３－イルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、１．９２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で加え、１時間撹拌した。ヨードメタン（７１．９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、ゆっくりと室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸着させ、ヘキサン中１～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通すシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（２６０ｍｇ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．２［Ｍ＋１］．
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の４－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２００ｍｇ、収率８３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６．０１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，７Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋１］．
中間体１６：４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000063
 工程１：ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸（１８０ｇ、７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（９２．１ｇ、７７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸エチル（１５５ｇ、収率７７％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：乾燥ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸エチル（１５５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２９７ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。シアノギ酸エチル（６４．７ｇ、６５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（１２０．０ｇ、収率６０％）を粘稠な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．１４（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（６０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．６４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてヨードメタン（３０．７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メチルマロン酸ジエチル（４５．０ｇ、収率７２％）を淡褐色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メチルマロン酸ジエチル（４５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１３０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、１．５Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（２０ｇ、収率５９％）をゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
工程５：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（２．５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。この反応混合物に塩化トシル（１．０８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃に２時間かけてゆっくりと加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－３－メチルオキセタン（０．２５ｇ、収率１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－３－メチルオキセタン（２．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（４．９ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。これに、シアノギ酸エチル（１．２１ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（３－メチルオキセタン－３－イル）安息香酸エチル（１．２５ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．２［Ｍ＋１］．
工程７：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（３－メチルオキセタン－３－イル）安息香酸エチル（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アザスピロ［２．５］オクタン（０．２８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中で１３０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸エチル（０．４ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｂ ｓ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．８［Ｍ＋１］．
工程８：ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸塩（０．８ｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で中和してｐＨ約７にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．４５ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．注記：酸性プロトンは観測されなかった．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．２［Ｍ＋１］．
中間体１７：４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022542967000064
 工程１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３６．５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物にオキセタン－３－オン（６．５ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を０℃に冷却し、２．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）安息香酸（１．７ｇ、収率１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．注記：酸性プロトンは観測されなかった．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ－１］．
工程２：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）安息香酸（３．８ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－アザスピロ［２．５］オクタン（４．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）中で１６０℃に４時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、水中４０％ＣＨ３ＣＮを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．１ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｂｓ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．注記：酸性プロトンは観測されなかった．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．２［Ｍ－１］．
中間体１８：４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アニリン
Figure 2022542967000065
 工程１：ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３．１７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２．４５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）及び炭酸カリウム（５．９７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を油浴中で６０℃で１０分間加熱し、次いで、９０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘプタン中１５～４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（４．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９５％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．０／３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中６－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（２．９１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．５０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物に、鉄粉末（３．１３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。この不均質な混合物を油浴中、８５℃で２時間加熱した。この暗色混合物を５０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でリンスし、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アニリン（２．２３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、収率８５％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１８，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．１８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．０／２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＡＲ１中間体及びＡＲ２中間体のカップリング
中間体１９：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000066
 工程－１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－フルオロ－４－ヨード安息香酸（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１．７２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（３．８６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２．４８ｍＬ、２２．５６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラムを通すシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－フルオロ－４－ヨードベンズアミド（２．８ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．０［Ｍ－１］．
工程－２：ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のＮ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－フルオロ－４－ヨードベンズアミド（８．０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－アザスピロ［２．５］オクタン（１．８７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９３ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体ケーキをシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラムを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（６．０ｇ、収率６３％）を灰白色の泡状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．１［Ｍ＋１］．
Figure 2022542967000067
中間体２０：４－ブロモ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000068
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２．４７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、中間体８－１）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．５７ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％、１２．６６ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）及び３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルアニリン（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、中間体３）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中６０～７０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率２９％）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２１：４－ブロモ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000069
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体８－１）、二塩化オキサリル（０．１２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦの混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ジオキサン（４ｍＬ）中の３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロアニリン（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体４）及びＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000070
中間体２７：４－ブロモ－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000071
 工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－アミノフェノール（５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（９．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、収率８３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１．３，２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：メチルエチルケトン（４０ｍＬ）中の（３－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．９４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸エチル（２．３９ｍＬ、２１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸エチル（３．４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７５－４．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１（Ｍ－Ｂｏｃ）＋．
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸エチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３０ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（３－アミノフェノキシ）酢酸エチル（０．６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６６－６．８０（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体８－１）、２－（３－アミノフェノキシ）酢酸エチル（０．４７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－（４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド）フェノキシ）酢酸エチル（０．４１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．１６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（３－（４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド）フェノキシ）酢酸エチル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．０５ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２メチルプロポキシ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２８：エチル２－スルファモイルプロパノエート
Figure 2022542967000072
 工程１：ＴＨＦ（４０００ｍＬ）中Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２００．０ｇ、５７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６０８．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中エチルカルボノクロリデート（９２．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．５Ｎ、３０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油としてエチル２－（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノエート（２５０．０ｇ、純度６０％）の粗製材料を得て、全く精製することなしに次の工程に進んだ。
工程２：トリフルオロ酢酸（２．５０Ｌ、３２．４５ｍｏｌ）中エチル２－（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノエート（６００．０ｇ、１．４ｍｏｌ）の溶液に、アニソール（５００．０ｍＬ、４．５７ｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％のＮａＨＣＯ３冷水溶液（３Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体を得（１６８ｇ）、これをＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、ヘキサン（３０００ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（１０９．０ｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ－Ｈ）＋．
実施例１００：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000073
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体１５）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。この反応混合物に、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率５８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｂ ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．４８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋１］．
Figure 2022542967000074
Figure 2022542967000075
Figure 2022542967000076
Figure 2022542967000077
実施例１０１：Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022542967000078
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、中間体１２）及び２－（（３－アミノフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（０．１３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体２－２）の溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（０．２９１ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＳＦＣにより精製して、Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６１（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５－７．１０（ｍ，２Ｈ）６．９９－７．０４（ｍ，１Ｈ）６．４２－６．４６（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，４Ｈ）１．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，６Ｈ）１．１８－１．２２（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，２Ｈ）０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000079
実施例１０２：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000080
 ２５０ｍＬのガラス管に、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、中間体１９）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を投入した。この溶液に、リン酸カリウム三塩基性（１６．８３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．０ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）、及び１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（４．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で１０分間パージした。管を密封し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。この固体を、ヘプタン（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で粉砕トリチュレートすることによってさらに精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．２［Ｍ＋１］．
Figure 2022542967000081
実施例１０３：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000082
 工程１：ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＮ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体１９）を密閉チューブ（１０ｍＬ）に取った。この溶液に室温で２－スルファモイル酢酸エチル（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素で１０分間パージした。これに、キサントホス（０．０１３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密封し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸エチル（１００ｍｇ、収率３７％）を褐色の海綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．００（ｂ ｓ，４Ｈ），１．４７（ｂ ｓ，４Ｈ），１．２０－１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．２［Ｍ＋１］．
工程２：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸エチル（０．１８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、収率４８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．２４，５．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２．１［Ｍ＋１］．
Figure 2022542967000083
実施例１０４：Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000084
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、中間体２０）、リン酸カリウム（０．６１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．１８１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０６９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率５６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000085
実施例１０５－１及び１０５－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000086
 工程１：ガラス管に、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、中間体１９）及びジオキサン（１０ｍＬ）を投入した。この溶液に、２－スルファモイルプロパン酸エチル（０．６４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、中間体２８）及び炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で１０分間パージした。キサントホス（０．０５１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．０８１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応容器を密封し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（Ｎ－（４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ、収率３８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｂ ｓ，１２Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．２［Ｍ＋１］．
工程２：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（Ｎ－（４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸エチル（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３８７ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）中２Ｍの水素化ホウ素リチウムを０℃で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３００ｍｇ、収率８０％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂ ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．１［Ｍ＋１］．ラセミ物質は、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨの移動相及び流量１００ｍＬ／分によるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）を使用する分取ＳＦＣにより分離して、以下の実施例１０５－１及び１０５－２の化合物を生成した。
実施例１０５－１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
最初の溶出ピーク、ｅｅ１００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂ ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．１［Ｍ＋１］．
実施例１０５－２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
２番目の溶出ピーク、ｅｅ９７．５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂ ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．１［Ｍ＋１］．
立体化学の割り当ては任意であった。
実施例１０６：Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000087
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２６０ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、中間体２７）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．１２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（０．２３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０３９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（Ｎ（４－（（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２６０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（Ｎ－（４－（（３－（２－ヒドロキシ－２メチルプロポキシ）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２６０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．９５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中４５～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによリ精製して、Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０３２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０７：４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000088
 工程１：２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３．９８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、中間体１９－１）、キサントホス（０．２２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）をＡｒ雰囲気下で投入した。Ａｒをバブリングすることによって混合物を脱気しながら、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）、続いてベンジルメルカプタン（０．９５ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を次の工程に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．０８，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．ｉｎ ＤＭＳＯ－ｄ６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，４．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ，４Ｈ）．
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（ベンジルチオ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．０１ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）を投入した。混合物を氷水浴中で冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（０．５７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機抽出物を濃縮し、ヘキサン中２～５０％ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゼンスルホニルクロリドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１－８．００（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，４Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．４７（ｓ，４Ｈ）．
工程３：ガラスバイアルに、４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０８５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．０１３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を投入した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、濃縮した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ２５、Ｕｌｔｒａ、溶離液 ヘプタン中２０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、凍結乾燥して、表題化合物０．０７１ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022542967000089
Figure 2022542967000090
実施例１０８－１及び１０８－２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000091
 工程１：ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１０．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、中間体８－４）の溶液をガラス管（２５０ｍＬ）に入れた。この反応混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、３１．２ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を脱気し、窒素ガスを１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応容器を密封し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（８．０ｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，４Ｈ），０．３１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２［Ｍ＋１］．
工程２：アセトン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（８．０ｇ，２２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリン－Ｎ－オキサシド（５．１９ｍｌ，４４．３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（Ｈ２Ｏ中４重量％，３．４７ｍｌ，１１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（９．０ｇ、粗製）を粘稠な油状物として得た。粗生成物を精製せずにさらに進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２［Ｍ＋１］。
工程３：ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（９．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２，２－ジメトキシプロパン（８．３４ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．８６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）安息香酸ベンジル（７．０ｇ、粗製）を粘稠な油状物として得た。粗生成物を精製せずにさらに進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．２［Ｍ＋１］。
工程４：ＥｔＯＨ中の２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）安息香酸ベンジル（７．０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（２．０２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ（１０％、５．１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ニコチン酸（５．０ｇ、粗製）を灰白色の固体として得た。粗生成物を精製せずにさらに進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２７，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｂｓ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．
工程５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ニコチン酸（２．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１．３２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１９５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ニコチンアミド（２．０ｇ、収率６２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １２．９４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５６．２［Ｍ＋１］．
工程６：ジオキサン（２１ｍＬ）中のＮ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ニコチンアミド（２．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩酸（２Ｎ、８．８９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして固体を得た。この固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．４ｇ、収率７２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］．ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相及び流量１００ｍＬ／分によるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）を使用する分取ＳＦＣにより分離して、以下を生成した。
実施例１０８－１：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．最初の溶出ピーク、ｅｅ１００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］．
実施例１０８－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．二番目の溶出ピーク、ｅｅ１００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋１］．
立体化学の割り当ては任意であった。
実施例１０９：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000092
 丸底フラスコに、４－ブロモ－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（９４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、中間体１９－１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ポリマー結合（０．０６ｍｍｏｌ／ｇ）（３００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１－メチル－２－（トリブチルスタニル）イミダゾール（０．０８７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。溶液を９０℃で４８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000093
実施例１１０：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000094
 工程１：ＲＢＦに、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．７ｍｇ、９．５０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びトルエン（１ｍＬ）を添加した。溶液を５分間撹拌した。次いで、反応物を４－ブロモ－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１０３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、中間体１９－１）、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－アミン（５９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。溶液を９０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中０～７５％ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３０％）を金色の膜状物をして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この溶液を、冷却浴中で時間となるまで撹拌した。２０時間後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＲＥＤＩ－ＳＥＰ（登録商標）予備充填シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３９－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．３５（ｍ，１３Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．［注記：ＯＨのプロトン及び１ＮＨは観測されなかった］．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000095
実施例１１１：Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド．
Figure 2022542967000096
 工程１：４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１９７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、中間体１９－２）及びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：２、８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（２００ｍｇ、０．４１２ミリモル）を白色固体として得、これを次に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－４－イウムクロリド（５１．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、エタノールアミン（１７μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中０～７５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出して、表題化合物（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000097
実施例１１２－１及び１１２－２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホニルイミドイル）フェニル）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000098
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体２６）の溶液を、２－スルファモイル酢酸メチル（０．０７４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（０．１３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０２３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を冷水でクエンチし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中０～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（Ｎ－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１８ｇ、０．２６ミリモル、収率８１％）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝２２．３，７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，４Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（Ｎ－（４－（（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１８ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３９１ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（Ｎ－（４－（（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（Ｎ－（４－（（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２２６ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），０．３１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ラセミ化合物をＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：１２０ｍＬ／分］によるキラル分離に供して、以下の実施例１１２－１及び１１２－２の化合物を得た。
実施例１１２－１：（Ｒ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．最初の溶出ピーク；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド．２番目の溶出ピーク；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022542967000099
実施例１１５：Ｎ－（４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド．
Figure 2022542967000100
 工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ピペリジノ安息香酸（０．４０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．）、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アニリン（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体１８）、及びＥｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１．５８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５ｍＬの水、続いて５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中１０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｎ－（４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（０．７７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率９２％）を褐色無定形固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．１／４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），１．４７－１．６７（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．
工程２：ガラス管中の３ｍＬ ＤＭＦ中の２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、リン酸カリウム（３８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物を３分間脱気した。混合物をアルゴン下、５０℃で５分間加熱し、次いで、Ｎ－（４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。ガラス管を密封し、次いで、１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、５ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離した。有機層を３ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘプタン中１５～９０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ－（４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（１５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２８（ｍ，８Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．７１（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．
生物学的実施例
下記のアッセイは、本発明の例示的な化合物を試験するのに使用した。下記の手順に従い試験されたこれらの実施例のデータを、下記の表Ａに示す。
ＫＩＦ１８Ａ酵素アッセイ：微小管刺激ＡＴＰアーゼ活性アッセイは、化合物で処理した後のＫＩＦ１８Ａ酵素活性を測定するために用いる。化合物を、２２点の濃度範囲にわたりＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ）中で２倍に連続希釈した。バキュロウイルス系を用いて組換えヒトＫＩＦ１８Ａ（１－４６７ Ｈｉｓタグ付き）タンパク質を発現させ、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃによる親和性クロマトグラフィーにより精製した。反応中のＫＩＦ１８Ａタンパク質、微小管（ＭＴ）、及びＡＴＰの濃度を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ／ＡＴＰアーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ）を用いて、標準化均質酵素アッセイに最適化した。アッセイは、ＡＴＰアーゼ反応から形成されたＡＤＰを測定する。反応緩衝液を調製する［（１５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ）、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）、１μＭのＴａｘｏｌ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）、及び３０μｇ／ｍＬのブタ微小管（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）］。化合物及びＫＩＦ１８Ａタンパク質（３０ｎＭ）を、調製した反応緩衝液に添加し、室温で１５分間インキュベートし、次にＡＴＰ（Ｋｍで、７５μＭ）を反応混合物に添加し、室温で更に１５分間インキュベートする。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬と２．５μｌの反応混合物を混合して、室温で４０分間インキュベートする。１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加し、室温で４０分間インキュベートする。超ルミネッセンスモジュール（ｕｌｔｒａ－ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｏｄｕｌｅ）を備えたＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ）を用いてルミネッセンスを読み取る。４パラメーターロジスティック回帰適合モデルを備えたＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｔａｎｄａｒｄ １５．０．１，Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｉｎｃ）を用いて濃度反応曲線の適合及びＩＣ５０の判定を実施した。
表Ａは、本発明の代表的な化合物として、本出願で例示される化合物及びその優先権書類のデータを以下の通り提供する：化合物名（ＡＣＤソフトウエア又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０）により命名）及び生物学的データ（ＩＣ５０（単位 μＭ））。Ｅｘ．＃は実施例番号を指す。
Figure 2022542967000101
Figure 2022542967000102
Figure 2022542967000103
Figure 2022542967000104
上述の発明を、明確さ及び理解を目的とした例示及び実施例によって多少詳細に説明した。当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正が実施可能であることを理解する。したがって、上記の説明は例示を意図しており、限定的なものではないことが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、添付の特許請求の範囲を参照して、こうした特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に本発明決定されるべきである。
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、及び公報は、参照することにより、あたかも各個別の特許、特許出願、又は公報が個別に示されているのと同じ程度で、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
実施形態１６では、本発明は、Ｒ１３が、Ｈ若しくはＦ；モルホリニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、アゼチジニル若しくはオキセタニルから選択されるＲ１３ａ（ここで、前記各環は、メチル若しくは－ＯＨから選択される０、１、２若しくは３つの基で置換されている）；又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル若しくはイソペンチル（これらの各々は、独立して、０、１、２若しくは３つのＯＨ基で置換されている）から選択されるＲ１３ｂである化合物を提供する。
実施形態２３では、本発明は、Ｒ２が、
ａ）基－Ｙ－Ｒ１３ａである（ここで、Ｙは不存在若しくは－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり、Ｒ １３ａ はピペリジニル若しくはアゼチジニルであり、各前記環は独立して０、１、２若しくは３個のＦ基によって置換されている）か、
ｂ）基－Ｙ－Ｒ１３ｂである（ここで、Ｙは－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、Ｒ１３ｂは０、１、２若しくは３つのＯＨ基によって置換されたｔｅｒｔ－ブチルである）か、又は
ｃ）Ｒ２及びＲ８に結合している炭素原子が組み合わさって、
Figure 2022542967000121
 である、フェニル環と縮合した飽和６員単環式環を形成し、ここで、前記６員単環式環は置換されていない
化合物を提供する。

Claims (35)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022542967000105
     の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩［式中、
    ＲＸは、Ｈ、
    Figure 2022542967000106
     から選択され、
    ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ、ＲＸｄ、ＲＸｅ、ＲＸｆ、ＲＸｇ、ＲＸｈ、ＲＸｉ、ＲＸｊ、ＲＸｋ及びＲＸｌの各々は、Ｈ、ハロ、ＲＸｍ又はＲＸｎであり、
    或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、ＲＸｃ及びＲＸｄの対、ＲＸｅ及びＲＸｆの対、ＲＸｇ及びＲＸｈの対、ＲＸｉ及びＲＸｊの対、並びにＲＸｋ及びＲＸｌの対の各々は、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環又はアゼパニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３、４、５、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３、４、５、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ及びＳ原子を含み、さらに、前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
    さらに或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、ＲＸｃ及びＲＸｄの対、ＲＸｅ及びＲＸｆの対、ＲＸｇ及びＲＸｈの対、ＲＸｉ及びＲＸｊの対、並びにＲＸｋ及びＲＸｌの対の各々は、独立して、組み合わさって二重結合を形成することができ、
    Ｒ１は、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚは、不存在、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ０～４ａｌｋ－、Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜、－（Ｃ＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
    Ｒ２は、基－Ｙ－Ｒ１３であり、ここで、Ｙは、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ０～４ａｌｋ－、Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＳＯ２ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃＳＯ２－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３ｃ－Ｃ０～４ａｌｋ－、－Ｃ０～４ａｌｋ－ＮＲ１３ｃ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ０～４ａｌｋ－又は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    或いは、Ｒ２及びＲ８は、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和又は部分飽和の５又は６員単環式環を形成することができ、ここで、前記５又は６員単環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記５又は６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ又はＣ１～４ハロａｌｋであり、
    Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－又は－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
    Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
    Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ１２ａ、又はＲ１２ｂであり、
    Ｒ１３は、ハロ、Ｒ１３ａ又はＲ１３ｂであり、
    Ｒ１３ｃは、Ｈ又はＣ１～４ａｌｋであり、
    Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５又は６員単環式環、及びオキソからなる群からから選択される０、１、２又は３つの基によって置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６若しくは７員単環式環又は８、９、１０、１１若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
    Ｒ１２ｂ及びＲ１３ｂは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、及び飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５又は６員単環式環からなる群から選択される０、１、２、３、４又は５つの基によって置換されたＣ１～６ａｌｋからなる群から選択され、
    Ｒａは、独立して、各場合において、Ｈ又はＲｂであり、
    Ｒｂは、独立して、各場合において、Ｃ１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、ここで、前記Ｃ１～６ａｌｋは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、又はＮ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３つの基によって置換され、前記フェニル又はベンジルは、ハロ、Ｃ１～４ａｌｋ、Ｃ１～３ハロａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３つの基によって置換されている］。
  2. ＲＸが、Ｈ、
    Figure 2022542967000107
     から選択され、
    式中、ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ及びＲＸｄの各々が、Ｈ、ハロ、ＲＸｍ又はＲＸｎであり、
    或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、ピロリジニル環、ピペリジニル環又はモルホリニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３、４、５、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３、４、５、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ及びＳ原子を含み、さらに、前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
    さらに或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対又はＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、組み合わさって二重結合を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＸａ、ＲＸｂ、ＲＸｃ及びＲＸｄの各々が、
    ｄ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３又はシクロプロピルから選択され、
    ｅ）或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対、並びにＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、シクロプロピル環、シクロブチル環又はシクロペンチル環を形成することができ、ここで、各環は、ピロリジニル環、ピペリジニル環又はモルホリニル環に対してスピロであり、前記環の各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ又はメトキシから選択される０、１、２又は３つの基によって置換され、
    ｆ）或いは、ＲＸａ及びＲＸｂの対又はＲＸｃ及びＲＸｄの対の各々が、独立して、組み合わさって＞Ｃ＝ＣＨ又は＞Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ３を形成し、
    ＲＸｅ、ＲＸｆ、ＲＸｇ、ＲＸｈ、ＲＸｉ、ＲＸｊ、ＲＸｋ及びＲＸｌの各々が、Ｈ、Ｆ又はメチルである、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｌが、－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌが、－ＮＲ１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式（Ｉａ）：
    Figure 2022542967000108
     を有し、式中、ＲＸが、
    Figure 2022542967000109
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０－であり、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022542967000110
     を有し、式中、ＲＸが、
    Figure 2022542967000111
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＲＸが、
    Figure 2022542967000112
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１０が、Ｈ又はメチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｚが、不存在、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＳＯ２、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－、又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１２が、
    ａ）Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ若しくはＣＮ、
    ｂ）０、１、２若しくは３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０若しくは１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、－ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、ＮＨ２若しくはオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換された、飽和、部分飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員単環式環から選択されるＲ１２ａ、又は
    ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３若しくは－ＯＨから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されたＣ１～６ａｌｋから選択されるＲ１２ｂ
    から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１２が、シクロプロピル、オキセタニル、イミダゾリル、イソチアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル若しくはジアジリニル（これらの各々は、独立して、メチル、エチル、－ＣＦ３若しくはオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されている）から選択されるＲ１２ａ、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３若しくはＯＨから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されたメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－エテニルから選択されるＲ１２ｂである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚが、不存在、－ＳＯ２－、－ＣＨ２ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－又は－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｒ１２が、シクロプロピル環、オキセタニル環、アゼチジニル環若しくはイミダゾリル環（これらの各々は、独立して、メチル、－ＣＦ３、若しくはオキソから選択される０、１若しくは２つの基によって置換されている）であり、又はＲ１２が、メチル、エチル、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ－ブチル（これらの各々は、独立して、０、１、２若しくは３個のＦ、－ＣＦ３若しくはＯＨ基によって置換されている）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、基－Ｚ－Ｒ１２であり、ここで、Ｚが、－ＮＨＳＯ２－であり、Ｒ１２が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｙが、不存在、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－又は－Ｏ－である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１３が、Ｈ若しくはＦ；モルホリニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、アゼチジニル若しくはオキセタニルから選択されるＲ１３ａ（ここで、前記各環は、メチル若しくはＯＨから選択される０、１、２若しくは３つのＯＨ基で置換されている）；又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル若しくはイソペンチル（これらの各々は、独立して、０、１、２若しくは３つのＯＨ基で置換されている）から選択されるＲ１３ｂである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２及びＲ８が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和又は部分飽和の６員単環式環を形成することができ、ここで、前記６員単環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～４ハロａｌｋ又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基によって置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４がＨである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ５がＨである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ６がＨ又はＦである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ７がＨ又はＦである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、Ｈ、Ｆ若しくはメチルであり、又はＲ２及びＲ８が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、基：
    Figure 2022542967000113
     から選択される、フェニル環と縮合した飽和６員単環式環を形成することができる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、
    ａ）基－ＹＲ１３ａである（ここで、Ｙは、不存在若しくは－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり、Ｒ１３は、ピペリジニル若しくはアゼチジニルであり、各前記環は、独立して、０、１、２若しくは３個のＦ基によって置換されている）か、
    ｂ）基－ＹＲ１３ｂである（ここで、Ｙは、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、Ｒ１３ｂは、０、１、２若しくは３つのＯＨ基によって置換されたｔｅｒｔ－ブチルである）か、
    ｃ）或いは、Ｒ２及びＲ８に結合している炭素原子が組み合わさって、
    Figure 2022542967000114
     である、フェニル環と縮合した飽和６員単環式環を形成し、ここで、前記６員単環式環は置換されていない、
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、－ＳＯ２ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル基又は－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル－ＯＨ基である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ８が、Ｈである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ９が、Ｈである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１０が、Ｈである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－イソプロピルフェニル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－シクロプロピルフェニル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（メチルスルホニル）－Ｎ－（キノリン－８－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（４－メチルキノリン－８－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（クロマン－８－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－７－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（メチルスルホニル）－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（２－フルオロ－３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（２－フルオロ－３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（メチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（エチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１，１－ジメチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（オキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－スルファモイルベンズアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（オキサゾール－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
    Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
    Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ４－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
    Ｎ１－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－Ｎ４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
    Ｎ１－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－ヒドロキシエチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－（アゼチジン－１－スルホンイミドイル）フェニル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（３－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、若しくは
    Ｎ－（４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. 以下：
    Figure 2022542967000115
    Figure 2022542967000116
    Figure 2022542967000117
    Figure 2022542967000118
    Figure 2022542967000119
     からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその任意の薬学的に許容される塩。
  30. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
  31. ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３０に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  32. 前記症状が、癌、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患又は炎症性腸疾患から選択され、前記癌が、黒色腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、肉腫又は白血病であり、前記自己免疫疾患が、関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、皮膚筋炎、多発性筋炎、ライター症候群、カナル・スミス（Ｃａｎａｌｅ－Ｓｍｉｔｈ）症候群としても知られる自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、又は多発性硬化症、重症筋無力症及び脳脊髄炎などの中枢神経性の自己免疫疾患であり得、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性結腸炎又はクローン病であり得る、請求項３１に記載の方法。
  33. 対象における固形腫瘍のサイズを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３０に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  34. 対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３０に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  35. 細胞においてＫＩＦ１８Ａを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項３０に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
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