JP2002520324A

JP2002520324A - 新規な血管形成インヒビター

Info

Publication number: JP2002520324A
Application number: JP2000559102A
Authority: JP
Inventors: フレイリー，マーク・イー; ハンゲート，ランドール・ダブリユ; ホフマン，ウイリアム・エフ; ハツクル，ウイリアム・アール; ケンドール，リチヤード・エル; トーマス，ケネス・エイ，ジユニア
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-06
Publication date: 2002-07-09
Also published as: AU747427B2; EP1097147A4; CA2336848A1; WO2000002871A1; AU5208299A; EP1097147A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含有する組成物、及び、哺乳動物の血管形成、癌、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症または自己免疫疾患のようなチロシンキナーゼ依存性疾患及び障害を治療するためのチロシンキナーゼインヒビターの使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化
合物を含有する組成物、及び、哺乳類の新血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム
性動脈硬化症、加齢に伴う黄斑変性、糖尿病性網膜症または炎症性疾患のような
チロシンキナーゼ依存性疾患／障害を治療するためのチロシンキナーゼインヒビ
ターの使用方法に関する。

【０００２】チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸基がタンパク質基質の
チロシン残基に転移することを触媒する酵素のクラスである。チロシンキナーゼ
は、基質をリン酸化することによって多くの細胞機能に対するシグナルトランス
ダクションにおいて重要な役割を果たすと考えられている。シグナルトランスダ
クションの正確なメカニズムはまだ解明されていないが、チロシンキナーゼが細
胞増殖、発癌現象及び細胞分化の重要な促進因子であることは証明されていた。

【０００３】本発明によって治療される固形腫瘍は、脳の癌、尿生殖器の癌、リンパ系の癌
、胃癌、喉頭癌及び肺癌などである。また、組織球性リンパ腫、肺腺癌及び小細
胞肺癌がある。更に、Ｒａｆ−活性化癌遺伝子（例えばＫ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ
）の超発現または活性化が観察される癌もある。このような癌の特定例としては
膵臓癌及び乳癌がある。

【０００４】従って、チロシンキナーゼを阻害するインヒビターは、チロシンキナーゼに依
存する増殖性疾患の予防及び治療に有効である。

【０００５】例えば、本文中に記載の治療方法は新血管形成に関する。新血管形成は腫瘍増
殖に伴って生じ、またある種の眼病で生じる。その特徴は、血管内皮増殖因子の
活性が過度に亢進することである。

【０００６】血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は高親和性膜結合チロシンキナーゼ受容体ＫＤ
Ｒ及びＦｌｔ−１に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウトの実験は、各受
容体が血管形成の種々の局面に関与することを示す。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイト
ジェン機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着関連機能のような非マイトジェン機
能を変調すると考えられている。従って、ＫＤＲを阻害することによってＶＥＧ
Ｆのマイトジェン活性のレベルを変調できる。

【０００７】網膜の血管増殖は視力を減退させ、失明に至ることもある。糖尿病性網膜症で
網膜内部または網膜付近に生じる血管形成活性の殆どはＶＥＧＦが原因である。
霊長類の網膜静脈閉塞及びマウスのｐＯ_２レベルの低下のような血管新生に導く
障害によって眼内のＶＥＧＦｍＲＮＡ及びタンパク質が増加する。抗ＶＥＧＦ
モノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合物の眼内注入は霊長類モデル
及び齧歯類モデルの眼内血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症では、ＶＥ
ＧＦ誘発の原因に関わりなく、眼内ＶＥＧＦの阻害がこの疾患の治療に有効であ
る。

【０００８】また、壊死領域に隣接の動物及びヒトの腫瘍の低酸素領域でもＶＥＧＦの発現
が有意に増加している。ＶＥＧＦは癌遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変
異体ｐ５３（これらはすべて標的癌に関連している）の発現によって正の調節を
受ける。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスでヒト腫瘍の増殖を阻害
する。これらの同じ腫瘍細胞は培養中にＶＥＧＦの発現を継続するが、抗体はそ
れらの有糸分裂速度を減速させない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌マ
イトジェン因子として機能しない。即ち、ＶＥＧＦはその傍分泌血管内皮細胞の
走化性活性及びマイトジェン活性を介して血管形成を促進することによってｉｎ
ｖｉｖｏ腫瘍増殖を助長する。更に、これらのモノクローナル抗体は、典型的
には血管新生が容易に生じない無胸腺マウスのヒト結腸癌の増殖を阻害し、また
接種細胞から発生する腫瘍の数を減少させる。細胞質チロシンキナーゼドメイン
は除去されるが膜アンカーは維持されるように切断されたＦｌｋ−１、Ｆｌｔ−
１即ちマウスのＫＤＲ受容体ホモローグのＶＥＧＦ結合構築物のウイルス発現は
、マウス体内の移植グリア芽腫の増殖を実質的に阻止する。この原因は、膜結合
内皮細胞ＶＥＧＦ受容体と共にヘテロダイマーを形成する優性な負のメカニズム
であると推定される。ヌードマウス中で通常は固形腫瘍として増殖する胚幹細胞
は、双方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされているならば検出可能な腫瘍
を生じさせない。これらのデータを総合すると、固形腫瘍の増殖におけるＶＥＧ
Ｆの役割が示唆される。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は病的な新血管形成に密
接に関係しており、これらの受容体は、炎症、糖尿病性網膜血管新生、種々の形
態の癌のように新血管形成が全体病理の一部を成す疾患の治療に有効である。本
発明の化合物はＫＤＲキナーゼを阻害する新規な構造を表す。

【０００９】（発明の概要）本発明は、式Ｉ：

【００１０】

【化２】の化合物、または、医薬として許容されるその塩、水和物もしくはプロドラッグ
を提供する。

【００１１】式中の、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−１０アリ
ール、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_３−１０ヘテロシクリルまたはＣ_５−１０ヘテロアリー
ルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
及びヘテロシクリルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており
；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリ
ール、Ｃ_３−６シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはシクロアルキルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されて
おり；Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール
、Ｃ_３−６シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはシクロアルキルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており
；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコ
キシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ _３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルコキシＮＲ_７Ｒ_８、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ
Ｈ_２またはＣ_５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ^＊、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０アラルキル
、Ｃ_５−１０ヘテロアリールまたはＣ_３−１０ヘテロシクリルであり、前記アラ
ルキル、アリール及びヘテロアリールはＮＯ_２、ハロ、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＦ_３から成る１−２個の基で任意
に置換されており；Ｒ^＊は、ＨまたはＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ（Ｃ_５−１０アラル
キル）であり、アラルキルのアリール環はＯＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはハロか
ら成る１−３個の基で任意に置換されており；ＲはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ_７及びＲ_８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯ_２、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_３−１０ヘテロシクリルまたはＣ_５−１０ヘテロアリ
ールから選択されるか、あるいはＮＲ_７Ｒ_８が一緒に、窒素原子に加えてＮ、Ｏ
及びＳから成るグループから選択された１−２個の追加のヘテロ原子を含む５−
１０員環の飽和または不飽和の複素環を形成する。

【００１２】本発明はまた、式（Ｉ）：

【００１３】

【化３】〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同義である〕で表される化合物また
は医薬として許容されるその塩、水和物もしくはプロドラッグを担体と組合せた
医薬組成物を開示する。

【００１４】本発明はまた、哺乳類のチロシンキナーゼ依存性疾患及び障害の治療方法を提
供する。方法は、チロシンキナーゼ依存性疾患または障害を治療する量の式Ｉの
化合物または医薬として許容されるその塩、水和物またはプロドラッグを治療を
要する哺乳類患者に投与することから成る。

【００１５】本発明はまた、抗癌有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩
、水和物もしくはプロドラッグを治療を要する哺乳類患者に投与することから成
る癌の治療方法に関する。

【００１６】本発明はまた、新血管形成の抑制に有効な量の式Ｉの化合物または医薬として
許容されるその塩、水和物もしくはプロドラッグを治療を要する哺乳類患者に投
与することから成る新血管形成が関与する疾患の治療方法に関する。

【００１７】より特定的には本発明は、新血管形成が生じる眼病の治療に有効な量の式Ｉの
化合物または医薬として許容されるその塩、水和物もしくはプロドラッグを治療
を要する哺乳類患者に投与することから成る血管新生が生じる眼病の治療方法に
関する。

【００１８】より特定的には本発明は、網膜血管新生の治療に有効な量の式Ｉの化合物また
は医薬として許容されるその塩、水和物もしくはプロドラッグを治療を要する哺
乳類患者に投与することから成る網膜血管新生の治療方法に関する。糖尿病性網
膜症は、新血管形成または網膜血管新生が全体的疾病原因の一部を成す疾患の一
例である。本発明はまた、加齢に伴う黄斑変性の治療方法に関する。

【００１９】本発明の上記及びその他の特徴は本文中の教示から明らかであろう。

【００２０】（詳細な説明）特に注釈がない限り以下に定義された用語を使用して本発明を以下に詳細に説
明する。

【００２１】 “アルキル”なる用語は、異なる定義がない限り、１−１０個の炭素原子を含
む一価のアルカン（炭化水素）由来の基を意味する。この基は、直鎖状、分枝状
または環状でよい。好ましい直鎖状または分枝状アルキル基は、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルである。好ましいシクロアル
キル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルである。

【００２２】置換アルキルが存在するとき、これは、本文中に記載の１−３個の基Ｒ^ａで置
換された上記に定義のような直鎖状、分枝状または環状アルキル基を意味する。

【００２３】 “アルケニル”なる用語は、２−１０個の炭素原子を含み少なくとも１個の炭
素−炭素二重結合を有している直鎖状、分枝状または環状の非芳香族炭化水素基
を意味する。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在するが、４個までの非
芳香族炭素−炭素二重結合の存在が可能である。好ましいアルケニル基は、エテ
ニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルである。アルキルに関して上
述したように、アルケニル基の直鎖状、分枝状または環状の部分は二重結合を含
んでもよく、また置換アルケニル基が提供されるときは１−３個の基Ｒ^ａで置換
されていてもよい。

【００２４】 “アルキニル”なる用語は、２−１０個の炭素原子を含み少なくとも１個の炭
素−炭素三重結合を有している直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基を意味す
る。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基は、エ
チニル、プロピニル及びブチニルである。アルキルに関して上述したように、ア
ルキニル基の直鎖状、分枝状または環状の部分は三重結合を含んでもよく、また
置換アルキニル基が提供されるときは１−３個の基Ｒ^ａで置換されていてもよい
。

【００２５】アリールは、５−１０員環の芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルなど
の基、及び、ナフチルのような二環を意味する。従ってアリールは、少なくとも
５個の原子を有する少なくとも１つの環を含んでおり、１０個以下の原子を含む
このような環が２個まで存在し得る。好ましいアリール基は、フェニル及びナフ
チルである。アリール基もまた、本文中に定義の１−３個の基Ｒ^ａで置換され得
る。好ましい置換アリールは、１個または２個の基で置換されたフェニル及びナ
フチルである。

【００２６】本文中で使用された“アラルキル”なる用語は、上記に定義のアルキルを含む
Ｃ_１−６のアルキルリンカーを介して結合した上記に定義のアリールまたはヘテ
ロアリール部分を意味する。アラルキルの非限定例は、ベンジル、ナフチルメチ
ル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、２−イミダゾリルエチル、２−キ
ノリニルメチル、２−イミダゾリルメチルなどである。

【００２７】本文中に使用された複素環、ヘテロアリールまたは複素環式基などの用語は、
特に注釈がない限り、安定な５員環−７員環の単環式または７員環−１０員環の
二環式の複素環系を表し、これらの環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳
香族のいずれでもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択さ
れた１−３個のヘテロ原子とから構成されている。窒素及びイオウから成るヘテ
ロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素から成るヘテロ原子は任意に第四級
化されていてもよい。複素環は、上記に定義の環のいずれかがベンゼン環に融合
した二環基でもよい。複素環式の環は任意のヘテロ原子または炭素原子に結合し
て安定な構造を形成し得る。複素環、ヘテロアリールまたは複素環式基は１−３
個の基Ｒ^ａで置換されていてもよい。このような複素環要素の例としては、ピペ
リジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、
２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−
ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジ
ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリ
ジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベン
ズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズ
オキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェ
ニル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンゾチエニル、チ
アモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及び、オキサジアゾ
リルがある。

【００２８】 “アルコキシ”なる用語は、直鎖状または分枝状の形態の指定長さのアルキル
基をもつ置換基を意味しており、酸素原子を介して結合した二重結合または三重
結合を有し得る置換基を意味する。このようなアルコキシ基の例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅ
ｒｔ．−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ
、イソヘキソキシアリルオキシ、プロパルギルオキシ、ビニルオキシなどがある
。

【００２９】 “ハロ”または“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素など
のハロゲン原子を意味する。

【００３０】チロシンキナーゼ依存性疾患または障害とは、チロシンキナーゼ活性化リガン
ド（例えばＶＥＧＦ）の異常発現によって開始／維持される異常増殖性障害を意
味する。その例としては、乾癬、癌、免疫調節（移植拒否）、アテローム性動脈
硬化症、リューマチ様関節炎、血管形成（例えば、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症）
、加齢に伴う黄斑変性、などがある。

【００３１】本発明の１つの目的は、ＸがＯであり、その他の全部の選択要素が前記と同義
であるときに達成される。

【００３２】本発明の別の目的は、ＸがＳであり、その他の全部の選択要素が前記と同義で
あるときに達成される。

【００３３】本発明の更に別の目的は、Ｒ^３及びＲ^４が独立に、１−３個のＲ^ａ基で任意に
置換されたＣ_５−１０アリールまたはＣ_５−１０ヘテロアリールであるときに達
成される。

【００３４】本発明のまた別の目的は、Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０アリ
ール、ハロ、ＣＦ_３またはＣ_５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、ア
リール及びヘテロアリールはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換され
ており；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_５−１０アリールであり、前記アルキ
ルまたはアリールはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；Ｒ^３及びＲ^４は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０アリールまたはＣ_５ _−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールはＲ ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており、その他の全部の選択要
素は前記と同義であるときに達成される。

【００３５】本発明の化合物の例を以下に挙げる：２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−トリフルオロ
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
トリフルオロアセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニル）−４−フェニル−５
−アセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニル）−４−フェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（５−イソキノリニル）−４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール
；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（３−（５−フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−アセトアミドオ
キサゾール；２−（３−（５−（３−ニトロ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（１−ナフチル）ピリジル）−４−フェニル−５−アセトア
ミドオキサゾール；２−（３−（５−（４−メチル）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（４−メトキシ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５
−アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（３−クロロ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（３−メトキシ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５
−アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（３−フルオロ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５
−アセトアミドオキサゾール；２−（３−（５−（２−ナフチル）ピリジル）−４−フェニル−５−アセトア
ミドオキサゾール；２−（３−（５−（２−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジル）−４−フ
ェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾ
ール；２−（２−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニル−５−ベンズアミドオキサゾ
ール；２−（２−ヒドロキシ）フェニル−４−フェニル−５−バレラミドオキサゾー
ル；２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル）−フェニル−４−フェニル−５−アセ
トアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３−ニトロ）−フェニル））−４−フェニル
−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（１−ナフチル））−フェニル−４−フェニル
−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−クロロ）−フェニル）−フェニル−４
−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−フルオロ）−フェニル）−フェニル−
４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−ナフチル）−フェニル）−フェニル−４
−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フ
ェニル−４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル）−フェニル−４−チオフェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３−ニトロ）−フェニル））−フェニル−４
−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（１−ナフチル））−フェニル−４−チオフェ
ニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−クロロ）−フェニル）−フェニル−４
−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−フルオロ）−フェニル）−フェニル−
４−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−ナフチル）−フェニル）−フェニル−４
−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フ
ェニル−４−チオフェニル−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル）−フェニル−４−（３−ピリジル）−
５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３−ニトロ）−フェニル））−フェニル−４
−（３−ピリジル）−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（１−ナフチル））−フェニル−４−（３−ピ
リジル）−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
−（３−ピリジル）−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−（３−ピリジル）−５−アセトアミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−クロロ）−フェニル）−フェニル−４
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−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（１−ナフチル））−フェニル−４−（２−チ
オフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−クロロ）−フェニル）−フェニル−４
−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−フルオロ）−フェニル）−フェニル−
４−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−ナフチル）−フェニル）−フェニル−４
−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フ
ェニル−４−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル）−フェニル−４−（２，６−ジクロロ
フェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３−ニトロ）−フェニル））−フェニル−４
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（１−ナフチル））−フェニル−４−（２，６
−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−クロロ）−フェニル）−フェニル−４
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−メトキシ）−フェニル）−フェニル−
４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（３′−フルオロ）−フェニル）−フェニル−
４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−ナフチル）−フェニル）−フェニル−４
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フ
ェニル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール。

【００３６】本発明の新規な化合物の製造スキーム１−３を以下に示す。スキームの後に記
載の実施例はこれらのスキームによって合成できる化合物を例示する。しかしな
がらスキームは例示の化合物に限定されない。また、例示目的で使用したいかな
る特定置換基にも限定されない。実施例は、以下のスキームを特定化合物に使用
した特定例を示すだけである。

【００３７】スキーム１及び２は、必要なオキサゾールをそれぞれニトリル及びジアミドか
ら製造する普遍的プロトコルを示す。スキーム３はラクタム置換化合物の合成例
を示す。使用した反応条件は後述の実施例より明らかである。代替可能な条件及
びプロトコルは当業者に明らかであろう。

【００３８】

【化４】

【００３９】

【化５】

【００４０】

【化６】

【００４１】アミノチアゾールは、“α−アミノ−及びα−アシルアミノチオアミドとアル
ミニウムクロリドとの反応。ある種のイミダゾール及びチアゾール誘導体の合成
（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆ α−ａｍｉｎｏ− ａｎｄ α−ａｃｙｌａｍｉ
ｎｏｔｈｉｏａｍｉｄｅｓｗｉｔｈａｌｕｍｉｎｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ．
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｏｍｅｉｍｉｄａｚｏｌｅａｎｄｔｈｉａ
ｚｏｌｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）”，Ｎｙｉｔｒａｉ，Ｊｏｚｓｅｆ；Ｌｅ
ｍｐｅｒｔ，Ｋａｒｏｌｙ．ＡｃｔＣｈｉｍ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）（１９７
２），７３（１），４３−６１、または、“ω−クロロ−ω−アシルアミドアセ
トフェノンの環化（Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ ω−ｃｈｌｏｒｏ−ω−ａ
ｃｙｌａｍｉｄｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅｓ）”，Ｄｒａｃｈ，Ｂ．Ｓ．；
Ｄｏｌｇｕｓｈｉｎａ，Ｉ．Ｙｕ．；Ｓｉｎｉｔｓａ，Ａ．Ｄ．Ｉｎｓｔ．Ｏｒ
ｇ．Ｋｈｉｍ．，Ｋｉｅｖ，ＵＳＳＲ．Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓ
ｏｅｄｉｎ．（１９７４），（７），９２８−３１に記載のごとく製造できる。
アミノチアゾールをラクタムチアゾールに変換される処理は、対応するアミノオ
キサゾールに関する上述の手順と同様の手順でよい。

【００４２】本文中に記載の本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩、
水和物もしくはプロドラッグと担体との組合せから成る医薬組成物を包含する。
本文中で使用された“医薬として許容される塩”及び“水和物”なる用語は、医
薬学者に明らかな化合物の塩及び水和形態、即ち、溶解度、飲み易さ、吸収、分
布、代謝及び排泄のような動物体内の化合物の特性または薬物動態学的特性に好
ましい影響を与える形態を意味する。選択において重要な別のより実際的な要因
は、原料のコスト、得られたバルク薬剤の結晶化容易性、歩留まり、安定性、溶
解度、吸湿性及び流動性である。

【００４３】式Ｉの化合物が医薬として許容されない塩または水和物として存在するとき、
本発明に従ってこれらを医薬として許容される塩または水和物の形態に変換でき
る。

【００４４】化合物が負電荷を有しているとき、この負電荷は対イオン、例えばナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属カチオンによって平衡される。その他の適
当な対イオンとしては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたは
アルキルアンモニウムカチオン例えばテトラメチルアンモニウム、テトラブチル
アンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタ
ノールヒドロアンモニウム、などがある。総電荷を中性に維持するために適正な
数の対イオンを分子に結合させる。化合物が正電荷を有しているとき、例えばプ
ロトン付加されているときも同様に、総電荷を中性に維持するために適正な数の
負電荷の対イオンを存在させる。

【００４５】医薬として許容される塩は更に酸付加塩を包含する。従って化合物は、無機ま
たは有機の酸または塩基から誘導された塩の形態で使用され得る。塩の例は、酢
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウス
ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘ
ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩である。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウ
ム塩及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなど
がある。また塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エ
チル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ジアルキル硫酸塩例
えばジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルの硫酸塩、長鎖ハロゲン化物例え
ばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物
、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジル及びフェネチルの臭化物のような物
質で第四級化してもよい。その他の医薬として許容される塩は硫酸塩エタノラー
ト及び硫酸塩である。

【００４６】本発明の化合物は非対称中心を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合
物として、及び、個別の立体異性体または鏡像異性体として生成され得る。すべ
ての異性体の形態が本発明に包含される。任意の構成成分中または式Ｉ中に任意
の選択可能要素（例えば、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１など）が１回以上出
現するときは、否定の注釈がない限り該選択可能要素は毎回独立の定義を有して
いる。

【００４７】本発明の化合物は、医薬として許容される担体に化合物を組合せることによっ
て医薬組成物の形態に製剤化され得る。このような組成物及び担体の例を以下に
示す。

【００４８】化合物は粉末または結晶形、溶液または懸濁液として使用され得る。化合物は
経口、非経口（静脈内または筋肉内）、外用、経皮または吸入によって投与され
得る。

【００４９】従って、使用される担体は例えば、固体または液体でよい。固体担体の例は、
ラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウムなどである。液体担体の例はシロップ、落花
生油、オリーブ油、水などである。同様に、経口用担体は、単独使用されるかま
たはロウと併用されるモノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリ
セリルのような当業界で公知の徐放剤を含有し得る。

【００５０】外用剤は、軟膏、クリーム、ローションを形成する疎水性または親水性塩基の
ような担体中、塗布剤を形成する水性、油性またはアルコール性液体中、粉末を
形成する乾燥希釈剤中で製剤化され得る。このような外用剤は、眼病またはリュ
ーマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などの炎症性疾患を治療す
るために使用できる。

【００５１】経口用固体剤形の例は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、甘味入り錠剤などで
ある。剤形のサイズは多様であるが好ましくは約２５ｍｇ−約５００ｍｇであろ
う。経口用液体剤形の例は、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチ
ンカプセルなどである。注入用剤形の例は、無菌の注入用液体、例えば溶液、エ
マルジョン及び懸濁液である。注入用固体の例は、注入に先立って液体に復元、
溶解または懸濁される粉末である。

【００５２】注入用組成物中の担体は典型的には滅菌水、生理食塩水またはその他の注入可
能な液体、例えば、筋肉内注入用の落花生油がある。また、種々の緩衝剤、防腐
剤なども含有させ得る。

【００５３】本文中に開示した治療方法では、患者の全身状態、治療対象疾患の種類及びそ
の他の要因に従って薬用量を変更し得る。経口薬の適当な用量範囲の一例として
は、１日あたり約０．１−約８０ｍｇ／ｋｇを１回でまたは分割で投与する。非
経口薬の適当な用量範囲の一例としては、１日あたり約０．１−約８０ｍｇ／ｋ
ｇを１回でまたは分割で静脈内注入または筋肉内注入によって投与する。外用薬
の用量範囲の一例としては、約０．１ｍｇから約１５０ｍｇを１日に約１−４回
外用塗布する。吸入薬の用量範囲の一例は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇか
ら約１ｍｇ／ｋｇである。

【００５４】化合物を慣用の剤形で単一薬としてまたは別の治療有効化合物と組合せで投与
し得る。

【００５５】実施例１２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−トリフルオロ
アセトアミドオキサゾール

【００５６】

【化７】

【００５７】段階１

【００５８】

【化８】

【００５９】２−アミノ−２−フェニルアセトニトリル塩酸塩（１）（３．０ｇ，１８ｍｍ
ｏｌ）と２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸（２）（５．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）と
を５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた。この溶液に、ベンゾトリアゾ
ル−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（１４ｇ，２７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ，８１ｍｍ
ｏｌ）とを添加し、撹拌しながら反応を一夜進行させた。次に反応混合物を濃縮
し、油を酢酸エチルに入れ、水（３×）及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機物を硫
酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の
生成物（３）が得られた。

【００６０】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．７（ｍ
，１０Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ）。

【００６１】段階２上記で得られたアミドニトリル（３）（１．９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を２％の
トリフルオロ酢酸を含むジクロロエタン中の無水トリフルオロ酢酸（８．９ｍｌ
，６３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエ
ンに入れて濃縮し、この工程を繰り返すと、ある程度不純な化合物（４）が得ら
れた。この化合物をそれ以上精製しないで次の段階に使用した。

【００６２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ８．４（ｓ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，４
Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），３．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【００６３】実施例２２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール

【００６４】

【化９】

【００６５】上記で得られた２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５
−トリフルオロアセトアミドオキサゾール（４）（２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）
をトルエン（６５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ，
１２．６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．９０ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）
を順次に用いて処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、Ｈ_２Ｏ（２×）、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃから再結晶させると白色固体が得られた。

【００６６】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ８．５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），
２．１８（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ^＋＋１）３４５。

【００６７】実施例３２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
トリフルオロアセトアミドオキサゾール

【００６８】

【化１０】

【００６９】段階１２−アミノ−２−（３−チオフェニル）アセトニトリル塩酸塩

【００７０】

【化１１】

【００７１】シアン化ナトリウム（３．７７ｇ，７７ｍｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）に溶解し
次いでアンモニウムクロリド（４．５３ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）を溶解した。チ
オフェン−３−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，８．６６ｇ，７７ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、定常流として激しく撹拌されている溶
液に添加ロートを介して添加した。室温で反応を一夜進行させた。反応混合物を
飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。
有機物を集めて飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機物を最少
量のエーテル中で濃縮し、濾過した。濾液を０℃のＨＣｌガットで飽和した。形
成された固体を濾過し、エーテルで洗浄すると、乾燥後に黄色固体（６）が得ら
れた。これをそれ以上精製しないで使用した。

【００７２】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ９．８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９１（ｍ，
１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ）
。

【００７３】段階２

【００７４】

【化１２】

【００７５】上記で得られた２−アミノ−２−（３−チオフェニル）アセトニトリル塩酸塩
（６）（１．６ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶解し、２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸（２．５８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ−トリピロノジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（７．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７ｍｌ，４０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後、ＤＭＦを除去し
、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、１ＮのＨＣ，Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３及び飽和Ｎ
ａＣｌで順次に洗浄した。クロマトグラフイー精製後に生成物（７）を単離した
。

【００７６】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１０．８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）
，７．６４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２
２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００７７】段階３上記で得られたアミドニトリル（７）（２８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（
０．５ｍｌ）で処理した。室温で４時間反応を進行させると、反応混合物が濃縮
した。残留した固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で濾過し、更にＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄すると、
所望生成物が得られた。

【００７８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１０．７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
，７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７
２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５２（
ｍ，６Ｈ）。

【００７９】実施例４２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
アセチアミドオキサゾール

【００８０】

【化１３】

【００８１】上記で得られたオキサゾール（８）（２７１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をトル
エン（１０ｍｌ）に懸濁させ、アセチルクロリド（０．１４ｍｌ，２．０１ｍｍ
ｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．０１ｍｏｌ）で処
理した。室温で反応を一夜進行させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和
ＮａＨＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗生成物をＭ
ｅＯＨに懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ（３ｍｌ）で１５分間処理した。白濁溶液を
濾過して濾液を１ＮのＨＣｌで中和した。形成された固体を濾過し、ＭｅＯＨで
洗浄し、真空下で乾燥すると、所望生成物（９）が得られた。

【００８２】ＨＲＭＳ（Ｍ^＋＋１）Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３Ｓ：測定値３５１．０８０３；計算値３５１．０８０３
。

【００８３】実施例５１−〔２−（２−アミノ−キノリン−３−イル）−４−フェニル−オキサゾル
−５−イル〕−ピロリジン−２−オン

【００８４】

【化１４】

【００８５】段階１２−クロロ−キノリン−３−カルボン酸

【００８６】

【化１５】

【００８７】ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬＤＡの低温溶液（６０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，２
Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロキノリンを、＜７０℃の温度
が維持される速度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、内部温度
が−７８℃（−６９℃から−７８℃）になるまで溶液にＣＯ２を吹き込んだ。次
に、反応混合物を一夜で室温まで徐々に加温した。濃縮乾固した後、残渣をジエ
チルエーテル及び水に入れた。次に層を分離させ、水相を６ＮのＨＣｌで酸性化
し、固体を収集した。この材料をそれ以上精製しないで使用した。

【００８８】段階２

【００８９】

【化１６】

【００９０】上記で得られたキノリン酸をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に懸濁させ、−１０
℃に冷却した。次に、ジフェニルホスフィニッククロリドを添加し、次いでＥｔ _３Ｎを滴下した。０℃に加温しながら反応を１時間進行させた。Ｅｔ_３Ｎ（１当
量）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に懸濁させたアミノニトリルを溶液
に添加し、反応混合物を室温まで加温しながら一夜撹拌した。次に反応混合物を
半固体まで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、有機物を
０．５ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ _４）した。揮発分を除去した後のＮＭＲは、残渣中に出発物質が残留しているこ
とを示した。従って、固体をＮａＨＣＯ３（飽和）中で撹拌した。次に固体を再
濾過し、ＥｔＯＡｃに入れ、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュクロ
マトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると所望物質が得
られた。

【００９１】段階３Ｎ−〔２−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−４−フェニル−オキサゾル
−５−イル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【００９２】

【化１７】

【００９３】段階２で得られたアミドニトリルをＣＨ_２Ｃｌ_２／無水トリフルオロ酢酸／ト
リフルオロ酢酸（５８／４０／２）の混合物に溶解させ、室温で一夜撹拌した。
次に反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに入れた。このＥｔＯＡｃ溶液を次
に、水、ＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、濃縮すると、所望精製物が固体として得られたので、それ以上精
製しないで使用した。

【００９４】段階４４−クロロ−Ｎ−〔２−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−４−フェニル
−オキサゾル−５−イル〕−ブチルアミド

【００９５】

【化１８】

【００９６】必要なオキサゾールをＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、４−クロロ−ブ
チルクロリド及びジイソプロピルエチルアミンで処理した。３時間の還流後のＴ
ＬＣは、出発材料がまだ存在していることを示した。追加の１当量の酸塩化物と
塩基とを添加し、反応混合物を更に２時間還流させた。次に反応混合物を室温に
冷却し、濃縮すると黄色ガムが得られた。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に入れた。次
に層を分離させ、有機物をＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液、ブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精
製すると所望の生成物が得られた。

【００９７】段階５１−〔２−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−４−フェニル−オキサゾル
−５−イル〕−ピロリジン−２−オン

【００９８】

【化１９】

【００９９】アミドをＣＨＣｌ_３／Ｅｔ_３Ｎ（１：１，３０ｍＬ）に溶解し、還流まで一夜
加熱した。次いで反応混合物を黄色ガムまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に
入れた。次に層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した
。これをそれ以上精製しないで使用した。

【０１００】段階６１−〔２−（２−アミノ−キノリン−３−イル）−４−フェニル−オキサゾル
−５−イル〕−ピロリジン−２−オン

【０１０１】

【化２０】

【０１０２】上記で得られたクロロキノリン誘導体をガラスボンベ中のＮＨ_３（１）に懸濁
させた。容器の蓋を閉め、混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を−７８
℃に冷却し、ＮＨ_３（１）が蒸発し易いように中味をビーカーに注いだ。残留し
た固体残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製
すると所望の生成物が得られた。加えて、ある程度の量の出発材料が回収された
。

【０１０３】実施例６１−〔４−フェニル−２−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル
）−オキサゾル−５−イル〕−ピロリジン−２−オン

【０１０４】

【化２１】

【０１０５】段階１５−チオフェン−３−イル−ニコチン酸メチルエステル

【０１０６】

【化２２】

【０１０７】メチル−３−ブロモ−ニコチネートと３−チオフェン硼酸とを脱泡ジオキサン
（２５ｍＬ）に溶解した。均質溶液にＰｄ（（Ｐｈ３）４Ｐ））を添加した。反
応混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。残渣をＥ
ｔＯＡｃ及び水に入れた。次に層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュＬＣ（６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する
と所望の生成物が得られた。

【０１０８】段階２５−チオフェン−３−イル−ニコチン酸

【０１０９】

【化２３】

【０１１０】上記で得られたエステルをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ
で処理し、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水に溶
解し、１ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過し、Ｐ_２Ｏ_５で５０℃で１０時間乾
燥した。この材料をそれ以上精製しないで使用した。

【０１１１】段階３Ｎ−（シアノ−フェニル−メチル）−５−チオフェン−３−イル−ニコチンア
ミド

【０１１２】

【化２４】

【０１１３】上記で得られた酸とペンジルアミノニトリルとを、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＥ
ＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＡｔで処理した。反応を室温で一夜進行させた。次に反応
混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に入れた。層を分離し、有機物をＮａ
ＨＣＯ_３（飽和）水溶液、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュＬ
Ｃ（５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）で精製すると所望生成物が得られた。

【０１１４】段階４４−フェニル−２−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−オ
キサゾル−５−イルアミン

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】アミドニトリル（０．０６４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍ
Ｌ）に部分溶解させた。次にＭｅＳＯ_３Ｈ（０．０３９ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）
を添加し、反応を室温で一夜進行させた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、
ＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液、水で抽出し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。所
望生成物をフラッシュＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で単離すると、
淡黄色固体が得られた。材料をＥｔ_２Ｏで研和し、濾過し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥した
。

【０１１７】段階５４−クロロ−Ｎ−〔４−フェニル−２−（５−チオフェン−３−イル−ピリジ
ン−３−イル）−オキサゾル−５−イル〕−ブチルアミド

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】上記で得られたアミノオキサゾール（３１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨＣ
ｌ_３（７５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ
３Ｎ（０．２８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−ブチルクロリド（０
．２２ｍＬ，２．０ｍｏｌ）で処理した。次に反応混合物を８０℃で６時間加熱
した。ＴＬＣは、出発材料がまだ存在していることを示した。次いで２当量の酸
塩化物とＥｔ_３Ｎとを添加し、反応混合物を更に２時間加熱した。次に反応混合
物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３とに分配
した。次いで層を分離し、有機物を水洗しＭａＳＯ_４で乾燥した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及び２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を順次用いてフラッシュＬＣで精製すると生
成物が黄色ガムとして得られた。これを次段階で直接使用した。

【０１２０】段階６１−〔４−フェニル−２−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル
）−オキサゾル−５−イル〕ピロリジン−２−オン

【０１２１】

【化２７】

【０１２２】上記で得られたクロロアミド（０．３８ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ
（５ｍＬ）及び少量のＣＨＣｌ_３で均質になるまで処理した。反応混合物を９０
℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＥ
ｔＯＡｃと水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）とに分配した。有機物を更に水、ブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。フラッシュＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）で精製すると黄白色固体が得られた。これをジエチルエーテルで研和しＰ _２Ｏ_５で乾燥した。

【０１２３】実施例７１−〔２−（ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサ
ゾル−５−イル〕ピロリジン−２−オン上記と同様の手順でこの化合物を製造した。

【０１２４】

【化２８】

【０１２５】キナーゼ阻害を以下のプロトコルで証明する。

【０１２６】ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ放射性標識ホスフェートをポリグルタミン酸，チロシン，４：１（ｐＥＹ）基
質に組込むことによってＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化した
ｐＥＹ産物を濾過膜に捕捉し、放射性標識ホスフェートの取込みをシンチレーシ
ョンカウンティングによって定量する。

【０１２７】材料ＶＥＧＦ受容体キナーゼヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）ｖｏ
ｌ．６，ｐｐ．１６７７−１６８３）及びＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍら，
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）ｖｏｌ．５，ｐｐ．５１９−５２４）の細胞内チ
ロシンキナーゼドメインをグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝
子融合タンパク質としてクローニングした。このために、ＫＤＲキナーゼの細胞
質ドメインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端にインフレーム融合物としてクロー
ニングした。可溶性の組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質をバキュ
ロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用してＳ
ｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ）中で発現させた。

【０１２８】細胞溶解バッファ５０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍ
ＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、各１０
ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン、及び、１ｍＭのフ
ェニルメチルスルホニルフルオリド（すべてＳｉｇｍａ）。

【０１２９】洗浄バッファ５０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍ
ＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、各１
０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン、及び、１ｍＭの
フェニルメチルスルホニルフルオリド。

【０１３０】透析バッファ５０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍ
ＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、各１
０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン、及び、１ｍＭの
フェニルメチルスルホニルフルオリド。

【０１３１】１０×反応バッファ２００ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ _２、１０ｍＭのＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）。

【０１３２】酵素希釈バッファ５０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０
％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。

【０１３３】１０×基質７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸、チロシン；４：１）（Ｓｉｇｍａ）
。

【０１３４】停止溶液３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（双方ともＦｉｓ
ｈｅｒ）。

【０１３５】洗浄溶液１５％のトリクロロ酢酸、０２Ｍのピロリン酸ナトリウム。

【０１３６】フィルタープレートＭｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＦＣＮＯＢ，ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプ
レート。

【０１３７】方法Ａ．タンパク質精製１．Ｓｆ２１細胞に１細胞あたり５ウイルス粒子という感染多重度で組換えウ
イルスを感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。

【０１３８】２．全段階を４℃で行った。感染細胞を１０００×ｇで遠心することによって
採集し、１／１０容量の細胞溶解バッファで４℃で３０分間溶解し、次いで１０
０，０００×ｇで１時間遠心した。次に上清を、細胞溶解バッファで平衡させた
グルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、次に５倍容の
同じバッファで洗浄し、次いで５倍容の洗浄バッファで洗浄した。組換えＧＳＴ
−ＫＤＲタンパク質を洗浄バッファ／１０ｍＭの還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ
）で溶出させ、透析バッファに透析した。

【０１３９】ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌのインヒビターまたはコントロール
を添加する。

【０１４０】２．５μｌの１０×反応バッファと、５μｌの２５ｍＭのＡＴＰ／１０μＣｉ
〔^３３Ｐ〕ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と、５μｌの１０×基質とを含有する３
５μｌの反応ミックスを添加する。

【０１４１】３．酵素希釈バッファ中の１０μｌのＫＤＲ（２５ｎＭ）を添加することによ
って反応を開始させる。

【０１４２】４．室温で１５分間混合しインキュベートする。

【０１４３】５．５０μｌの停止溶液の添加によって停止させる。

【０１４４】６．４℃で１５分間インキュベートする。

【０１４５】７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに転移させる。

【０１４６】８．吸引し、洗浄溶液で３回洗浄する。

【０１４７】９．３０μｌのシンチレーションカクテルを添加し、プレートをシールし、Ｗ
ａｌｌａｃＭｉｃｔｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。

【０１４８】ヒト臍帯血管内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ増殖因子に対する有糸分裂誘発応答に介在するＶＥＧＦ受容体の発現は主とし
て血管内皮細胞に限定されている。培養中のヒト臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ
）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼイン
ヒビターの効果を定量するアッセイ系として使用できる。記載のアッセイでは、
休止ＨＵＶＥＣ単層を、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）
の添加の２時間前にビヒクルまたは被験化合物で処理する。細胞性ＤＮＡによる
〔^３Ｈ〕チミジンの取込みを測定することによってＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対
する有糸分裂誘発応答を定量する。

【０１４９】材料ＨＵＶＥＣ一次培養単離物として凍結させたＨＵＶＥＣはＣｌｏｎｅｔｉｃｓＣｏｒｐ
．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）に維持し
、３−７継代で有糸分裂誘発アッセイに使用する。

【０１５０】培養プレートＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルのポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＮＣ＃
１６７００８）。

【０１５１】アッセイ培地１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清を加えた１ｇ／ｍｌのグルコース（低グルコ
ースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を含有するダルベッコ改質イーグル培地（
Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。

【０１５２】被験化合物被験化合物の常用予製液を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で所望
の採集濃度の４００倍に系列希釈する。１×濃度の採集希釈物は細胞に添加する
直前にアッセイ培地で直接調製する。

【０１５３】１０×増殖因子ヒトＶＥＧＦ_１６５の溶液（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）及
びｂＦＧＦの溶液（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）をアッセイ培地
中で調製する。

【０１５４】１０×〔^３Ｈ〕チミジン〔メチル−^３Ｈ〕チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を
低グルコースＤＭＥＭで８０ｕＣｉ／ｍｌに希釈する。

【０１５５】細胞洗浄培地１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）を含有するハンクスの平衡塩類溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。

【０１５６】細胞溶解溶液１ＮのＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）のＮａ_２ＣＯ_３。

【０１５７】方法１．ＥＧＭ中に維持されたＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって採集し、
９６ウェルのプレートでウェルあたり１００ｕｌのアッセイ培地に４０００細胞
の密度で平板培養する。５％ＣＯ_２含有湿潤大気中で３７℃で２４時間維持して
細胞増殖を阻止する。

【０１５８】２．増殖阻止培地を、ビヒクル（０．２５％〔ｖ／ｖ〕ＤＭＳＯ）または所望
最終濃度の被験化合物を含有する１００ｕｌのアッセイ培地で置換する。すべて
の定量を三重に重複試験する。次に細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュ
ベートして被験化合物を細胞に侵入させる。

【０１５９】３．２時間の前処理期間後、１０ｕｌ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥＧ
Ｆ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液の添加によって細胞を刺激する。次に細胞を３
７℃／５％ＣＯ_２でインキュベートする。

【０１６０】４．増殖因子の存在下に２４時間維持した後、１０×〔^３Ｈ〕チミジン（１０
ｕｌ／ウェル）を添加する。

【０１６１】５．〔^３Ｈチミジン〕添加の３日後に培地を吸引によって除去し、細胞を細胞
洗浄培地（４００ｕｌ／ウェル、次いで２００ｕｌ／ウェル）で２回洗浄する。
細胞溶解溶液（１００ｕｌ／ウェル）を添加し、洗浄した接着細胞を３７℃で３
０分間加温することによって可溶化する。細胞溶解液を、１５０ｕｌの水を収容
した７ｍｌ容のガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカク
テル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞結合放射能を液体シンチレーション分
光法で定量する。

【０１６２】上記アッセイに基づくと、式Ｉの化合物がＶＥＧＦのインヒビターであり、従
って糖尿病性網膜症のような眼病の治療、固形腫瘍のような癌の治療において新
血管形成の阻害に有用である。本発明の化合物は０．０１−５．０ｕＭのＩＣ_５ _０値で培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害する。これ
らの化合物はまた、近縁のチロシンキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１及びＳｒｃフ
ァミリー）に卓越した選択性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 277/46 Ｃ０７Ｄ 277/46 413/04 413/04 413/14 413/14 417/04 417/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ハンゲート，ランドール・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ホフマン，ウイリアム・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハツクル，ウイリアム・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ケンドール，リチヤード・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者トーマス，ケネス・エイ，ジユニアアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C033 AD13 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BA03 BB11 BC01 4C063 AA01 AA03 BB02 CC52 CC92 DD03 DD12 DD14 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 BC28 BC69 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA40 ZA66 ZA81 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】〔式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−１０アリ
ール、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_３−１０ヘテロシクリルまたはＣ_５−１０ヘテロアリー
ルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリ
ール、Ｃ_３−６シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはシクロアルキルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されて
おり；あるいは、Ｒ^１とＲ^２とが結合して５−員環または６−員環のラクタムを形成
し、前記ラクタムはＲ^ａから選択された１個または複数の基で任意に置換されて
おり；Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール
、Ｃ_３−６シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはシクロアルキルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており
；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコ
キシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ _３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルコキシＮＲ_７Ｒ_８、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ
Ｈ_２またはＣ_５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ^＊、ＯＲ、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_５−１０アラルキル、Ｃ_５− _１０ヘテロアリールまたはＣ_３−１０ヘテロシクリルであり、前記アラルキル、
アリール及びヘテロアリールはＮＯ_２、ハロ、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣＦ_３から選択された１個または２個の基で任
意に置換されており；Ｒ^＊は、ＨまたはＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ（Ｃ_５−１０アラル
キル）であり、アラルキルのアリール環はＯＨ、Ｃ_１−６アルキル及びハロから
選択された１個、２個または３個の基で任意に置換されており；ＲはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ_７及びＲ_８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、
ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_３−１０ヘテロシクリルまたはＣ_５ _−１０ヘテロアリールから選択されるか、あるいはＮＲ_７Ｒ_８が一緒に、窒素原
子に加えてＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択された１−２個の追加のヘテ
ロ原子を含む５−１０員環の飽和または不飽和の複素環を形成する〕の化合物ま
たは医薬として許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項２】Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０アリール、ハ
ロ、ＣＦ_３またはＣ_５−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及
びヘテロアリールはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_５−１０アリールであり、前記アルキ
ルまたはアリールはＲ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており；あるいは、Ｒ^１とＲ^２とが結合して５−員環または６−員環のラクタムを形成
し、前記ラクタムはＲ^ａから選択された１個または複数の基で任意に置換されて
おり；Ｒ^３及びＲ^４は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０アリールまたはＣ_５ _−１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールはＲ ^ａから選択された１−３個の基で任意に置換されており、その他の全部の選択要
素は前記と同義であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＸがＯであり、その他の全部の選択要素は前記と同義である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】ＸがＳであり、その他の全部の選択要素は前記と同義である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^３及びＲ^４が独立に、Ｃ_５−１０アリールまたはＣ_５−１ _０ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールがＲ^ａから選択さ
れた１−３個の基で任意に置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化
合物。
【請求項６】２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−
５−トリフルオロアセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
トリフルオロアセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニル）−４−フェニル−５
−アセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニル）−４−フェニル−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（５−イソキノリニル）−４−フェニル−５−アセトアミドオキサゾール
；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−（３−チオフェニル）−５−
アセトアミドオキサゾール；２−（２−（３−ヒドロキシ）ナフチル）−４−フェニル−５−アセトアミド
オキサゾール；２−（３−（５−フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−アセトアミドオ
キサゾール；２−（３−（５−（３−ニトロ）フェニル）ピリジル）−４−フェニル−５−
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ミドオキサゾール；２−（３−（５−（２−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジル）−４−フ
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リフルオロメチルフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−（４−（４′−メチル）−フェニル）−フェニル−４
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ェニル−４−（２−チオフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル）−フェニル−４−（２，６−ジクロロ
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ェニル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−バレラミドオキサゾール；から成るグループから選択される化合物。
【請求項７】請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とから
成る医薬組成物。
【請求項８】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳類
に投与することから成る哺乳類の癌治療方法。
【請求項９】癌が、脳の癌、尿生殖器の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌
及び肺癌から選択されることを特徴とする請求項８に記載の癌治療方法。
【請求項１０】癌が、組織球性リンパ種、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、
グリア芽腫及び乳癌から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る新血管形成が関与する疾患の治療方法。
【請求項１２】疾患が眼病であることを特徴とする請求項１１に記載の方
法。
【請求項１３】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る網膜血管新生の治療方法。
【請求項１４】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る糖尿病性網膜症の治療方法。
【請求項１５】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る加齢に伴う黄斑変性の治療方法。
【請求項１６】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る炎症性疾患の治療方法。
【請求項１７】炎症性疾患が、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎及
び遅延型過敏反応から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成るチロシンキナーゼの阻害方法。
【請求項１９】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る哺乳類の癌予防方法。
【請求項２０】癌が、脳の癌、尿生殖器の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭
癌及び肺癌から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の癌予防方法。
【請求項２１】癌が、組織球性リンパ種、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、
グリア芽腫及び乳癌から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る新血管形成が関与する疾患の予防方法。
【請求項２３】疾患が眼病であることを特徴とする請求項２２に記載の方
法。
【請求項２４】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る網膜血管新生の予防方法。
【請求項２５】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る糖尿病性網膜症の予防方法。
【請求項２６】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る加齢に伴う黄斑変性の予防方法。
【請求項２７】治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳
類に投与することから成る炎症性疾患の予防方法。
【請求項２８】炎症性疾患が、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎及
び遅延型過敏反応から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。