JP2023530337A - 新規な融合複素環－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途 - Google Patents

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キョン キム，ユン
ミン イム，サン
イム，ソンス
イ，ハウン
スン ソン，ウ
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Abstract

本発明は、新規な融合複素環－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途に関する。

Description

本発明は、新規な融合複素環－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途に関する。
タウタンパク質（tau(τ) protein）は、分子量５０，０００～７０，０００の神経細胞の軸索突起において主に発現する微小管結合タンパク質（microtubule-associated protein; MAP）であり、微小管を安定化する役割を果たし、リン酸化により分子多様性を示す。ヒトの場合、タウは、Ｎ末端部分の２９又は５８アミノ酸残基の挿入、Ｃ末端の３つ又は４つの反復構造（微小管結合部位という）のｍＲＮＡ選択的スプライシング（alternative splicing）により６つの同型が生成される。
健康な神経において、タウは、軸索突起（axon）からの成長及び神経細胞の極性化（polarization）を促進することにより微小管を安定化する。病理学的には、過剰リン酸化（hyperphosphorylation）されると、タウは、微小管から分離されて不溶性凝集を誘導する。また、タウ凝集を誘導する構造的骨格が提案されており、１０個の可溶性モノマーから不溶性フィラメントが形成され、そのフィラメントが神経原線維変化（neurofibrillary tangles, NFTs）と呼ばれる高次構造に結合する証拠が提示されている。ヒトの全長タウは、４つの保存された配列反復により構成される微小管結合ドメインを含む。このような反復配列のうち、正に帯電した残基は、高度に負に帯電した微小管（αβ－チューブリンダイマー当たり２０～３０個の電子）に結合する上で重要な機能を有する。タウ微小管に対する結合親和性もタウのリン酸化により能動的に制御されるが、そのリン酸化により微小管ネットワークの動的再配列が生じる。タウが異常に過剰リン酸化されると、その動的再配列のバランスが取れず、微小管に対する親和性も急激に減少する。
前記タウタンパク質の過剰リン酸化及び／又は凝集は、神経細胞におけるこれらタウタンパク質の異常な蓄積を誘発し、それは退行性神経疾患などの原因になるものと考えられる。タウタンパク質凝集体は、主に神経細胞の細胞体及び樹状突起において観察され、それらを神経原線維変化（neurofibrillary tangles; NFT）及び神経絨毛糸（neuropil threads）と呼ぶ。神経原線維変化の微細構造を見ると、それはタウタンパク質が細い糸のように絡まった対らせん状細線維（paired helical filaments; PHFs）からなり、正常なタウタンパク質とは異なり、凝集して過剰リン酸化されている。タウオパチーにおいても異常なタウタンパク質の凝集現象が現れるが、そのタウタンパク質の凝集がタウオパチーの疾患進行段階においていかなる役割を果たすかは明確に示されておらず、一般的な退行性脳疾患において共通して現れる凝集現象と同様に現れる。
このように、タウタンパク質の過剰リン酸化及び／又は凝集がアルツハイマー疾患及びタウオパチーをはじめとする様々な退行性脳疾患を誘発することが知られているが、それらタウタンパク質により媒介される疾患が具体的にいかなる機序によりシグナルを伝達し、毒性を示すかは、いまだ解明されておらず、それらの疾患を治療することのできる明確な治療法や治療剤もいまだ存在しない。
本発明者らは、タウタンパク質の凝集及び／又は過剰リン酸化を阻害する新規な小分子化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一連の新規な融合複素環－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物がタウタンパク質の凝集を効率的に阻害すると共に活性濃度において細胞毒性を示さないことを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
Figure 2023530337000001
化学式（１）において、Ｘ１～Ｘ３はそれぞれ独立してＮ又はＣ（Ｈ）であり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ（Ｒ４）、Ｃ（Ｈ）、Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１であり、
Figure 2023530337000002
である芳香族又は非芳香族融合複素環を含み、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルキルカルボニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル又はジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－６アルキル、５員もしくは６員複素環－Ｃ０－６アルキル、Ｃ６－１０アリール又は５員～１０員ヘテロアリールであり、前記５員もしくは６員複素環、Ｃ６－１０アリール及び５員～１０員ヘテロアリールは非置換又はＣ１－６アルコキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルで置換されたものである。
また、本発明は、前記化合物の製造方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含むタウタンパク質（tau protein）凝集阻害用組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含むタウタンパク質過剰リン酸化阻害用組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含む、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記薬学的組成物を必要とする個体に前記薬学的組成物を投与するステップを含む、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患を予防又は治療する方法を提供することを目的とする。
本発明の新規な融合複素環－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物は、タウタンパク質の凝集及び／又は過剰リン酸化を効率的に阻害するので、それにより誘発される疾患、例えばアルツハイマー疾患やタウオパチーなどの予防又は治療に有用である。
本発明の第１態様は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023530337000003
化学式（１）において、Ｘ１～Ｘ３はそれぞれ独立してＮ又はＣ（Ｈ）であり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ（Ｒ４）、Ｃ（Ｈ）、Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１であり、
Figure 2023530337000004
である芳香族又は非芳香族融合複素環を含み、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルキルカルボニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル又はジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－６アルキル、５員もしくは６員複素環－Ｃ０－６アルキル、Ｃ６－１０アリール又は５員～１０員ヘテロアリールであり、前記５員もしくは６員複素環、Ｃ６－１０アリール及び５員～１０員ヘテロアリールは非置換又はＣ１－６アルコキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルで置換されたものである。
例えば、本発明の化合物において、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルキルカルボニルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、Ｒ３は水素又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－６アルキル又はＣ６－１０アリールであるが、これらに限定されるものではない。
具体的には、本発明の化合物において、Ｒ１は水素、メチル又はアセチルであり、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル又はフェニルであるが、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明の化合物は、化学式（２）で表される化合物であってもよい。
Figure 2023530337000005
化学式（２）において、Ｙ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮＲ４であり、ＣＨに結合する
Figure 2023530337000006
であり、ＮＲ４に結合する
Figure 2023530337000007
であり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素、メチル又はイソプロピルである。
あるいは、本発明の化合物は、化学式（３）で表される化合物であってもよい。
Figure 2023530337000008
化学式（３）において、Ｘ３はＣ（Ｈ）又はＮであり、Ｒ１は水素、メチル又はアセチルであり、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシであり、Ｒ４’及びＲ４’’はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル又はフェニルである。
さらに、本発明の化合物は、化学式（４）で表される化合物であってもよい。
Figure 2023530337000009
化学式（４）において、Ｙ１はＳ又はＯであり、Ｒ４は水素、メチル、イソプロピル又はジフルオロメチルである。
より具体的には、化学式（１）で表される化合物は、１．（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２．（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３．（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４．（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５．（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、６．（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、７．（２，３－ジメチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2,3-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、８．（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、９．（６－フルオロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１０．（６－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１１．（７－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(7-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１２．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１３．（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１４．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１５．（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１６．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１７．（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１８．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、１９．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２０．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２１．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２２．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２３．（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２４．（１，３－ビス（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-bis(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２５．（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２６．（４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２７．（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２８．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、２９．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３０．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３１．（１，３，６－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3,6-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３２．（６－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３３．（７－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(7-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３４．（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３５．（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３６．（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３７．（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３８．（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、３９．（３－（ジフルオロメチル）－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４０．（１－シクロプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４１．（１－シクロプロピル－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４２．（１－シクロプロピル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４３．（３－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４４．（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４５．（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４６．（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-(difluoromethyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４７．（３－メチル－２－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydraz

onoyl dicyanide）、４８．（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、４９．（３－エチル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５０．（１－（ジフルオロメチル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-(difluoromethyl)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５１．（３－シクロプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５２．（３－シクロプロピル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５３．（３－シクロプロピル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５４．（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５５．（１－エチル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、５６．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（メチル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、又は５７．アセチル（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（acetyl(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）であるが、これらに限定されるものではない。
さらに、これらの化合物は、表１の化学式で表される化合物であってもよい。
Figure 2023530337000010
Figure 2023530337000011
Figure 2023530337000012
Figure 2023530337000013
Figure 2023530337000014
Figure 2023530337000015
なお、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。前記塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本発明における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、その塩による副作用が化学式（１）～（４）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のあらゆる有機又は無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。
ここで、遊離酸としては有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、スズ酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（maleic acid）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（fumaric acid）、マンデル酸、プロピオン酸（propionic acid）、クエン酸（citric acid）、乳酸（lactic acid）、グリコール酸（glycollic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（glutaric acid）、グルクロン酸（glucuronic acid）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（hydroiodic acid）などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を用いることが製薬上好ましいが、これらに限定されるものではない。また、これに相当する銀塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を好適な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、特に断らない限り、化学式（１）～（４）の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩などが挙げられ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などが挙げられ、当該技術分野で公知の塩の作製方法で作製することができる。
本発明の化学式（１）～（４）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であって、化学式（１）～（４）の化合物と同等の薬理活性を示す、例えばタウタンパク質の凝集及び／又は過剰リン酸化を阻害する化学式（１）～（４）の化合物の塩であれば、いかなるものを用いてもよい。
また、本発明による化学式（１）～（４）で表される化合物には、その薬学的に許容される塩だけでなく、それから作製できる水和物などの溶媒和物及び立体異性体が全て含まれる。化学式（１）～（４）で表される化合物の溶媒和物及び立体異性体は、当該技術分野で公知の方法を用いて化学式（１）～（４）で表される化合物から製造することができる。
さらに、本発明による化学式（１）～（４）で表される化合物は、結晶形態又は非結晶形態に製造することができ、結晶形態に製造される場合、任意に水和又は溶媒和することができる。本発明においては、化学式（１）～（４）で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、様々な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による化学式（１）～（４）で表される化合物の溶媒和物には、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。
本発明の第２態様は、化学式（１）で表される化合物の製造方法を提供する。
例えば、本発明の化合物は、酸存在下で、一末端に反応性アミノ基を含む、化学式（５）で表される化合物を亜硝酸ナトリウム及びマロノニトリル（malononitrile）と反応させてイミン結合を形成する第１ステップと、選択的に、Ｒ１が水素以外の置換基であれば、前のステップで得られた生成物にＲ１置換基を導入する第２ステップとを含む工程で製造することができる。
Figure 2023530337000016
化学式（５）において、Ｘ１～Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｎ、
Figure 2023530337000017
Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであり、Ｙ１及びＹ２がＮ（Ｈ）であれば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護されてもよい。
ここで、Ｙ１及びＹ２のＮ（Ｈ）がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護されるものであれば、前記反応の後に、脱保護するステップをさらに含んでもよい。
具体的には、前記工程の第１ステップは、Ｃ１－４の低級アルコール溶媒に化学式（５）の化合物と亜硝酸ナトリウムを溶解させ、－５～５℃で酸水溶液を添加してジアゾニウム塩を形成する第１－１ステップと、前記第１－１ステップで得られたジアゾニウム塩を含む反応溶液にマロノニトリルを添加して１５～４０℃で反応させる第１－２ステップと、前記第１－２ステップの反応溶液に塩基水溶液を添加して中和する第１－３ステップとを含む一連の過程により行われるが、これらに限定されるものではない。
例えば、前記第１ステップは、１Ｍ塩酸溶液を用いて、０℃付近の低温で第１－１ステップの反応を２分～１時間行い、その後常温で第１－２ステップの反応を２分～１時間行うが、これに限定されるものではない。
例えば、前記第２ステップは、前のステップで得られたＲ１が置換されていないカルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物を有機溶媒においてＲ１のハロゲン化誘導体と反応させることにより行う。具体的には、Ｒ１がＣ１－６アルキルであれば、前のステップで得られたＲ１が置換されていないカルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物をＤＭＦなどの有機溶媒に溶解し、Ｒ１に相当するハロアルカン、例えばヨウ化アルカンを反応溶液に添加して５０～７０℃で反応させることにより行い、その反応溶液は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドをさらに含むが、これらに限定されるものではない。具体的には、Ｒ１がＣ１－６アルキルカルボニルであれば、前のステップで得られたＲ１が置換されていないカルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物をメタノールなどの低級アルコールに溶解して塩基、例えば水酸化カリウムと反応させ、その後固体化して得られた生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒においてトリエチルアミン存在下でＣ１－６アルキルカルボニルに相当するハロゲン化アルキルカルボニル、例えば塩化アセチルと反応させることにより行うが、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明の化合物の製造に用いられる化学式（５）の化合物は、化学式（５－ａ）～（５－ｃ）のいずれかの化学式で表される化合物から準備される。
Figure 2023530337000018
Figure 2023530337000019
Figure 2023530337000020
化学式（５－ｂ）において、２つのＲ４は、前記で定義した一連の置換基から、同一の置換基が選択されてもよく、異なる置換基が選択されてもよい。
具体的には、本発明の製造方法は、前記第１ステップの前に、化学式（５－ａ）～（５－ｃ）のいずれかの化学式で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元するステップをさらに含んでもよい。
例えば、前述した還元は、Ｐｄ／Ｃ触媒下で有機溶媒、例えば１，４－ジオキサン又はメタノール溶媒において反応させるか、Ｆｅ存在下でＡｃＯＨと反応させるか、Ｆｅ存在下で塩化アンモニウムと反応させるものであるが、これらに限定されるものではない。
具体的には、化学式（５－ａ）で表される化合物は、Ｙ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＯである前駆体を有機溶媒に溶解した溶液相において、アミン系化合物ＮＨ２Ｒ４と反応させてＯ位をＮＲ４で置換することにより準備されるが、これに限定されるものではない。例えば、前述した反応は、ＴＨＦやメタノールなどの有機溶媒において、アンモニア又はＲ４で置換されたアミンと７０～１３０℃で３０分～５時間攪拌して行うが、これらに限定されるものではない。ここで、攪拌のためにマイクロ波を用いるが、これに限定されるものではない。
さらに、選択的に、化学式（５－ａ）で表される化合物のＹ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＯである前駆体は、ニトロ安息香酸誘導体とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はアセタールアセトンとの環化反応により準備されるが、これらに限定されるものではない。例えば、前記環化反応は、ＤＭＦ溶媒においてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させるか、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール溶媒においてＣｕ存在下でアセタールアセトンと反応させることにより行う。前述した反応は、１００～１３０℃で２～２４時間攪拌して行うが、これに限定されるものではない。ここで、攪拌のためにマイクロ波を用いるが、これに限定されるものではない。
具体的には、本発明の製造方法において、化学式（５－ｂ）又は（５－ｃ）で表される化合物は、選択的に、Ｒ４及び反応性ハライドを含む前駆体化合物との反応によりＲ４置換基を導入するステップをさらに行うことにより準備される。例えば、前記反応は、ＤＭＦ溶媒において、ＤＢＵ（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene）及びＲ４－ハライド又はナトリウムＲ４－ハロアセテートと室温で６～２４時間攪拌して行うが、これらに限定されるものではない。
また、本発明の製造方法において、化学式（５－ｂ）で表される化合物は、非置換又はＲ２で置換された１，２－ジアミンニトロフェニルとカルボニルジイミダゾール（carbonyldiimidazole; CDI）との環化反応により準備される。例えば、前記反応は、ＤＭＦ溶媒を用いて常温で６～２４時間行うが、これに限定されるものではない。
例えば、前記本発明の製造方法において、各ステップで用いられる反応物及び／又は前駆体は、市販の化合物を購入して用いてもよく、前記各ステップの反応物又は中間体を購入して当該技術分野で公知の単一反応により又は数種の反応を組み合わせて合成してもよいが、これらに限定されるものではない。
また、各反応の後に、必要に応じて生成物を分離及び／又は精製する過程をさらに含んでもよく、それは当該技術分野で公知の様々な方法により行うことができる。
本発明の第３態様は、本発明の化合物を有効成分として含むタウタンパク質（tau protein）凝集阻害用組成物を提供する。
本発明の第４態様は、本発明の化合物を有効成分として含むタウタンパク質過剰リン酸化阻害用組成物を提供する。
本発明の第５態様は、本発明の化合物を有効成分として含む、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の第６態様は、本発明の化合物を必要とする個体に前記化合物を投与するステップを含む、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患の予防又は治療方法を提供する。
本発明の具体的な実施例においては、化学式（１）で表される化合物１～５７の計５７種の化合物を新たに合成し、そのタウタンパク質凝集及び過剰リン酸化阻害効果を確認した。さらに、薬学的組成物としての活用可能性を検証するために、細胞に対して毒性を示さないことを確認した。
本発明における「予防」とは、本発明の薬学的組成物の投与によりタウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘導される疾患の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、本発明の薬学的組成物の投与により前記疾患の症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。
前述したように、本発明の化合物は、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化を阻害するだけでなく、細胞に対する毒性を示さないので、それを有効成分として含む薬学的組成物は、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患の予防又は治療に用いられる。前記本発明の薬学的組成物を適用することのできる、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患は、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、血管性認知症、急性脳卒中、外傷、脳血管疾患、脳コード外傷、脊髄外傷、末梢神経障害、網膜症、緑内障又はタウオパチー（tauopathies）であってもよい。前記タウオパチーの例としては、慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy; CTE）、原発性年齢関連タウオパチー（primary age-related tauopathy）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、ピック病（Pick's disease）、嗜銀顆粒病（argyrophilic grain disease; AGD）、前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia; FTD）、１７番染色体に連鎖するパーキンソニズム（Parkinsonism linked to chromosome 17）、リティコ・ボディグ病（Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam）、神経節膠腫（ganglioglioma）、神経節細胞腫（gangliocytoma）、髄膜血管腫症（meningioangiomatosis）、脳炎後パーキンソニズム（postencephalitic parkinsonism）、亜急性硬化性全脳炎（subacute sclerosing panencephalitis）、鉛脳症（lead encephalopathy）、結節性硬化症（tuberous sclerosis）、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（Pantothenate kinase-associated neurodegeneration）、リポフスチン症（lipofuscinosis）、心的外傷後ストレス障害（posttraumatic stress disorder）及び外傷性脳損傷（traumatic brain injury）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよく、それぞれの使用目的に応じて、通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など、様々な形態に剤形化して用いることができ、経口投与することもでき、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などの様々な経路で投与することもできる。これらの組成物に含まれるのに適した担体、賦形剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、滑沢剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。
経口用固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、これらの固形製剤は、前記組成物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、液体パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口投与製剤としては、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が挙げられる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテンなどが用いられる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などの従来の添加剤が含まれてもよい。
前記剤形は、通常の混合、顆粒化又はコーティング法により製造することができ、活性成分を約０．１～７５重量％、好ましくは約１～５０重量％の範囲で含有する。約５０～７０ｋｇの哺乳動物に対する単位剤形は、約１０～２００ｍｇの活性成分を含有する。
ここで、本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。本発明の組成物は、単独で又は他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次又は同時に投与してもよく、単一又は多重投与してもよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。
例えば、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢などにより増減するので、前記投与量はいかなる方法であれ本発明を限定するものではない。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾患の程度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適宜選択される。しかし、望ましい効果を得るために、本発明の化合物を１日０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するとよい。１日１回又は分割して経口又は非経口経路で投与してもよい。
本発明の第７態様は、本発明の前記薬学的組成物を必要とする個体に前記薬学的組成物を投与するステップを含む、タウタンパク質の凝集や過剰リン酸化により誘発される疾患を予防又は治療する方法を提供する。
本発明における「個体」とは、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患が発症したか、発症するリスクのある、ヒトをはじめとして、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットを含むあらゆる動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防又は治療することができる。また、本発明の薬学的組成物は、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化を阻害することにより治療効果を発揮するので、従来の治療剤と並行して投与することによりシナジー的な効果を発揮する。
本発明における「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、標的組織に送達できるものであれば、いかなる一般的な経路で投与してもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質を標的細胞に送達することのできる任意の装置により投与することができる。好ましい投与方法及び製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤や、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて作製することができ、変質を防止する安定化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨを調節する緩衝剤、微生物の発育を阻止する保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含んでもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例１]
（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１）の製造
ステップ１－１：７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）に２．０Ｍアンモニア溶液（３．４ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にてマイクロ波で２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水で固体化し、次いで濾過して表題化合物７３ｍｇ（収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
ステップ１－２：７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
ステップ１－１で得られた７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサンに溶解し、水素下でその反応混合物を常温にて４時間攪拌した。反応終了後に、反応混合物を濾過し、次いで濾過液を減圧濃縮して表題化合物２７ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
ステップ１－３：（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
窒素下にて、ステップ１－２で得られた７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と亜硝酸ナトリウム（１３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、その後０℃で１．０Ｍ塩酸水溶液（０．４ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１０分間攪拌してジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を含む反応混合物に、マロノニトリル（１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１０分間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のｐＨを６．０に調整し、次いで常温でさらに１時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物２０ｍｇ（収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 11.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
[実施例２]
（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２）の製造
ステップ２－１：７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの作製
２－メチル－５－ニトロ安息香酸（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（dimethylformamide; DMF, １０ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１０ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で１２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物６５ｍｇ（収率１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ２－２：２－メチル－７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
ステップ２－１で得られた７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に１．０Ｍメチルアミン（１０．５ｍＬ，２０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水とジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物１２６ｍｇ（収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H).
ステップ２－３：７－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２－２で得られた２－メチル－７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物４９ｍｇ（収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
ステップ２－４：（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２－３で得られた７－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物４９ｍｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H).
[実施例３]
（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３）の製造
ステップ３－１：２－イソプロピル－７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
実施例２のステップ２－１で得られた７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃にてマイクロ波で１２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、エーテルとヘキサンで固体化し、濾過して表題化合物２０ｍｇ（収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ３－２：７－アミノ－２－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３－１で得られた２－イソプロピル－７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物５４ｍｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ３－３：（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３－２で得られた７－アミノ－２－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物３０ｍｇ（収率７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[実施例４]
（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４）の製造
ステップ４－１：５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの作製
２－メチル－５－ニトロ安息香酸に代えて２－メチル－３－ニトロ安息香酸（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例２のステップ２－１と同様に反応させ、表題化合物８８ｍｇ（収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 - 8.61 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ４－２：５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えてステップ４－１で得られた５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－１と同様に反応させ、表題化合物４５ｍｇ（収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
ステップ４－３：５－アミノ－２－イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４－２で得られた５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１８ｍｇ（収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).
ステップ４－４：（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４－３で得られた５－アミノ－２－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
[実施例５]
（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５）の製造
ステップ５－１：２－メチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（７４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例２のステップ２－２と同様に反応させ、表題化合物３７ｍｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H).
ステップ５－２：５－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５－１で得られた２－メチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物３０ｍｇ（収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
ステップ５－３：（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５－２で得られた５－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物３１ｍｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).
[実施例６]
（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物６）の製造
ステップ６－１：２－イソプロピル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例３のステップ３－１と同様に反応させ、表題化合物１１ｍｇ（収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.80 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.35 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ６－２：５－アミノ－２－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ６－１で得られた２－イソプロピル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物３４ｍｇ（収率９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 5.40 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ６－３：（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ６－２で得られた５－アミノ－２－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２２ｍｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[実施例７]
（２，３－ジメチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物７）の製造
ステップ７－１：３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの作製
２－ブロモ－３－ニトロベンゼン酸（５００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１．０４ｍＬ，１０．１６ｍｍｏｌ）、銅（１３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１１０℃にてマイクロ波で５時間攪拌した。反応終了後に、その反応混合物に塩酸水溶液を添加して酸性化し、次いで蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物６８ｍｇ（収率１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
ステップ７－２：２，３－ジメチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えてステップ７－１で得られた３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例２のステップ２－２と同様に反応させ、表題化合物５６ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
ステップ７－３：５－アミノ－２，３－ジメチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ７－２で得られた２，３－ジメチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１３ｍｇ（収率２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
ステップ７－４：（２，３－ジメチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ７－３で得られた５－アミノ－２，３－ジメチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１３ｍｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
[実施例８]
（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物８）の製造
ステップ８－１：６－アミノイソキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えて６－ニトロイソキノリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物３４ｍｇ（収率１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
ステップ８－２：（２－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）カルボヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ８－１で得られた６－アミノイソキノリン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１７ｍｇ（収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
[実施例９]
（６－フルオロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物９）の製造
ステップ９－１：５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（carbonyldiimidazole; CDI，１．４４ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、その後常温で反応混合物を１２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物５１２ｍｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
ステップ９－２：５－フルオロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、ステップ９－１で得られた５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４５０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、その後ＤＢＵ（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，１．０２ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．４２ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で反応混合物を１５時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物３２８ｍｇ（収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
ステップ９－３：５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、ステップ９－２で得られた５－フルオロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び鉄（４９６ｍｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、その後常温で反応混合物を１２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物１９０ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
ステップ９－４：（６－フルオロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
窒素下にて、ステップ９－３で得られた５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び３５％塩酸水溶液（０．２ｍＬ）を蒸留水に溶解し、その後０℃で亜硝酸ナトリウム（６５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌してジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を含む反応混合物にマロノニトリル（５１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１１時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物２８ｍｇ（収率２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
[実施例１０]
（６－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１０）の製造
ステップ１０－１：５－クロロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えて４－クロロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物８８２ｍｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.30 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
ステップ１０－２：５－クロロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１０－１で得られた５－クロロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物４１０ｍｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
ステップ１０－３：５－アミノ－６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１０－２で得られた５－クロロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－３と同様に反応させ、表題化合物１９０ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
ステップ１０－４：（６－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１０－３で得られた５－アミノ－６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物２８ｍｇ（収率２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
[実施例１１]
（７－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１１）の製造
ステップ１１－１：４－クロロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えて３－クロロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２．６３ｇ，１５．９９ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物７２０ｍｇ（収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ステップ１１－２：４－クロロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１１－１で得られた４－クロロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物４１２ｍｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
ステップ１１－３：６－アミノ－４－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１１－２で得られた４－クロロ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－３と同様に反応させ、表題化合物１５４ｍｇ（収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
ステップ１１－４：（７－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１１－３で得られた６－アミノ－４－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物４２ｍｇ（収率４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
[実施例１２]
（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１２）の製造
ステップ１２－１：６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、５－ニトロピリジン－２，３－ジアミン（６００ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（N,N'-disuccinimidyl carbonate，１５ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、その後８０℃で反応混合物を８時間攪拌した。反応終了後に、アセトニトリルを用いて濾過し、表題化合物５７０ｍｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
ステップ１２－２：１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１２－１で得られた６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物３５１ｍｇ（収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
ステップ１２－３：６－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
ステップ１２－２で得られた１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、その後常温で反応混合物を２時間攪拌した。反応終了後に、メタノールを用いて濾過し、次いで濾過液を濃縮して表題化合物２４１ｍｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
ステップ１２－４：（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１２－３で得られた６－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物１００ｍｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
[実施例１３]
（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１３）の製造
ステップ１３－１：６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール／水に溶解し、その後Ｆｅ（２２８ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５４５ｍｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物８３ｍｇ（収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
ステップ１３－２：（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１３－１で得られた６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物３４ｍｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
[実施例１４]
（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１４）の製造
ステップ１４－１：３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物６８ｍｇ（収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
ステップ１４－２：６－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ１４－１で得られた３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物７９ｍｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
ステップ１４－３：（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１４－２で得られた６－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物９４ｍｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
[実施例１５]
（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１５）の製造
ステップ１５－１：６－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１４のステップ１４－２と同様に反応させ、表題化合物１３１ｍｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
ステップ１５－２：（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１５－１で得られた６－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物１１５ｍｇ（収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
[実施例１６]
（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１６）の製造
ステップ１６－１：３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２８２ｍｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
ステップ１６－２：６－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１６－１で得られた３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１４のステップ１４－２と同様に反応させ、表題化合物１１１ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
ステップ１６－３：（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１６－２で得られた６－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させて１０７ｍｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).
[実施例１７]
（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１７）の製造
ステップ１７－１：Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンの作製
窒素下にて、１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（３ｇ，１４．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、その後ＴＨＦに溶解した２．０Ｍの濃度のメチルアミン（３７．０３ｍＬ，７４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で１６時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をエーテルで固体化し、濾過して表題化合物２．８１ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
ステップ１７－２：Ｎ１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンの作製
ステップ１７－１で得られたＮ－メチル－２，４－ジニトロアニリン（３００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をメタノール溶媒に溶解し、その後蒸留水に溶解した硫化ナトリウム（３５６ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３８４ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて、反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をエーテルで固体化し、濾過して表題化合物１９３ｍｇ（収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.96 (s, 3H).
ステップ１７－３：１－メチル－５－ニトロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの作製
ステップ１７－２で得られたＮ１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（９００ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶媒に溶解し、その後ＣＤＩ（２．５６ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて、反応混合物を常温で１５時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をエーテルで固体化し、濾過して表題化合物５６８ｍｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
ステップ１７－４：５－アミノ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ１７－３で得られた１－メチル－５－ニトロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物３０６ｍｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.37 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
ステップ１７－５：（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１７－４で得られた５－アミノ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２５０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物６２ｍｇ（収率１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
[実施例１８]
（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１８）の製造
ステップ１８－１：３－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化メチルに代えて２－ヨードプロパンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物１６２ｍｇ（収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz), 8.26 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.67 (d, J = 9.2Hz), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ１８－２：６－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１８－１で得られた３－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１４のステップ１４－２と同様に反応させ、表題化合物１１２ｍｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ１８－３：（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１８－２で得られた６－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物１０９ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
[実施例１９]
（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物１９）の製造
ステップ１９－１：３－（ジフルオロメチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、その後２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（４６７ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．４６ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で１６時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をメタノールで固体化し、濾過して表題化合物１７６ｍｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 57.2 Hz, 1H).
ステップ１９－２：６－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ１９－１で得られた３－（ジフルオロメチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１２５ｍｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.55 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H).
ステップ１９－３：（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ１９－２で得られた６－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物８５ｍｇ（収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H).
[実施例２０］
（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２０）の製造
ステップ２０－１：３－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化メチルに代えて２－ヨードプロパンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２０１ｍｇ（収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ２０－２：６－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２０－１で得られた３－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１２４ｍｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ２０－３：（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２０－２で得られた６－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物９９ｍｇ（収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[実施例２１]
（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２１）の製造
ステップ２１－１：３－（ジフルオロメチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて、実施例１９のステップ１９－１と同様に反応させ、表題化合物１４４ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 57.6 Hz, 1H).
ステップ２１－２：６－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２１－１で得られた３－（ジフルオロメチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１０ｍｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.68 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 4.91 (s, 2H).
ステップ２１－３：（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２１－２で得られた６－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物８５ｍｇ（収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H).
[実施例２２]
（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２２）の製造
ステップ２２－１：１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２０７ｍｇ（収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.09(dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.98(d, J = 2.0Hz), 7.30(d, J = 8.4Hz), 3.51(s, 3H), 3.48(s, 3H).
ステップ２２－２：５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２２－１で得られた１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１０５ｍｇ（収率８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
ステップ２２－３：（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２２－２で得られた５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物１１ｍｇ（収率８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
[実施例２３]
（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２３）の製造
ステップ２３－１：１，３－ジイソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化メチルに代えて２－ヨードプロパンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２０４ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 12H).
ステップ２３－２：５－アミノ－１，３－ジイソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２３－１で得られた１，３－ジイソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１８ｍｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 12H).
ステップ２３－３：（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２３－２で得られた５－アミノ－１，３－ジイソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物１２ｍｇ（収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 12H).
[実施例２４]
（１，３－ビス（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２４）の製造
ステップ２４－１：１，３－ビス（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１９のステップ１９－１と同様に反応させ、表題化合物１７９ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.53 (m, 2H).
ステップ２４－２：５－アミノ－１，３－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２４－１で得られた１，３－ビス（ジフルオロメチル）－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として１，４－ジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物６９ｍｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.62 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
ステップ２４－３：（１，３－ビス（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
５－アミノ－６－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２４－２で得られた５－アミノ－１，３－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてエタノールと水の１：３混合溶液を用いることを除いて、実施例９のステップ９－４と同様に反応させ、表題化合物４５ｍｇ（収率５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (s,1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H).
[実施例２５]
（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２５）の製造
ステップ２５－１：１－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物１２３ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
ステップ２５－２：６－アミノ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２５－１で得られた１－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、溶媒としてＴＨＦと水を用いることを除いて、実施例１３のステップ１３－２と同様に反応させ、表題化合物５６ｍｇ（収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
ステップ２５－３：（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２５－２で得られた６－アミノ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５５ｍｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
[実施例２６]
（４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２６）の製造
ステップ２６－１：４－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
４－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を硫酸（４ｍＬ）に溶解し、その後６５％硝酸（０．５ｍＬ）と硫酸（０．５ｍＬ）の混合溶液を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水（３０ｍＬ）を添加して０℃で攪拌し、次いで濾過して表題化合物１．０８ｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H).
ステップ２６－２：６－アミノ－４－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２６－１で得られた４－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、溶媒としてＴＨＦと水を用いることを除いて、実施例１３のステップ１３－２と同様に反応させ、表題化合物４７ｍｇ（収率３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
ステップ２６－３：（４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２６－２で得られた６－アミノ－４－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物４８ｍｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
[実施例２７]
（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２７）の製造
ステップ２７－１：１，４－ジメチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて４－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２０６ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J = 9.3, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
ステップ２７－２：６－アミノ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オンの作製
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ２７－１で得られた１，４－ジメチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、溶媒としてＴＨＦと水を用いることを除いて、実施例１３のステップ１３－２と同様に反応させ、表題化合物３３ｍｇ（収率１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
ステップ２７－３：（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２７－２で得られた６－アミノ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５５ｍｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
[実施例２８]
（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２８）の製造
ステップ２８－１：３－メチル－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて５－ニトロベンゾ［ｄ］ジオキソール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２２６ｍｇ（収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
ステップ２８－２：５－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２８－１で得られた３－メチル－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１５０ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
ステップ２８－３：（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２８－２で得られた５－アミノ－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物７３ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
[実施例２９]
（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物２９）の製造
ステップ２９－１：３－イソプロピル－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
ヨウ化メチルに代えて２－ヨードプロパンを用いることを除いて、実施例２８のステップ２８－１と同様に反応させ、表題化合物９４ｍｇ（収率２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ２９－２：５－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２９－１で得られた３－イソプロピル－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物４８ｍｇ（収率６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ２９－３：（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ２９－２で得られた５－アミノ－３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物９ｍｇ（収率１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.51 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例３０]
（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３０）の製造
ステップ３０－１：３－（ジフルオロメチル）－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
ヨウ化メチルに代えて２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウムを用いることを除いて、実施例２８のステップ２８－１と同様に反応させ、表題化合物１０４ｍｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
ステップ３０－２：５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３０－１で得られた３－（ジフルオロメチル）－５－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップに用いた。
ステップ３０－３：（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３０－２で得られた５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物３０ｍｇ（収率２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H).
[実施例３１]
（１，３，６－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３１）の製造
ステップ３１－１：５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えて４－メチル－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物６７ｍｇ（収率２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
ステップ３１－２：１，３，５－トリメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ３１－１で得られた５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２６８ｍｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H).
ステップ３１－３：５－アミノ－１，３，６－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３１－２で得られた１，３，５－トリメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１６９ｍｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.20 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H).
ステップ３１－４：（１，３，６－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３１－３で得られた５－アミノ－１，３，６－トリメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２０ｍｇ（収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.31 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H).
[実施例３２]
（６－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３２）の製造
ステップ３２－１：５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えて４－メトキシ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物３３６ｍｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ３２－２：５－メトキシ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ３２－１で得られた５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物２２４ｍｇ（収率６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
ステップ３２－３：５－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３２－２で得られた５－メトキシ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物７８ｍｇ（収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
ステップ３２－４：（６－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３２－３で得られた５－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物３７ｍｇ（収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
[実施例３３]
（７－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３３）の製造
ステップ３３－１：４－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えて３－メトキシ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物５０９ｍｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
ステップ３３－２：４－メトキシ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ３３－１で得られた４－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物１１９ｍｇ（収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
ステップ３３－３：６－アミノ－４－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３３－２で得られた４－メトキシ－１，３－ジメチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１５ｍｇ（収率１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (s, 2H).
ステップ３３－４：（７－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３３－３で得られた６－アミノ－４－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２０ｍｇ（収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
[実施例３４]
（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３４）の製造
ステップ３４－１：１，３－ジイソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化メチルに代えて２－ヨードプロパンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物３８７ｍｇ（収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.72 (dhept, J = 16.6, 6.9 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 12H).
ステップ３４－２：６－アミノ－１，３－ジイソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンに代えてステップ３４－１で得られた１，３－ジイソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例２８のステップ２８－２と同様に反応させ、表題化合物１６２ｍｇ（収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 - 4.48 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 19.6, 6.9 Hz, 12H).
ステップ３４－３：６－アミノ－１，３－ジイソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３４－２で得られた６－アミノ－１，３－ジイソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物４３ｍｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.64 (dp, J = 11.5, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 19.8, 6.9 Hz, 12H).
[実施例３５]
（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３５）の製造
ステップ３５－１：３－エチル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して炭酸カリウム（２１４．７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物を０℃に冷却した。ヨウ化エチル（０．１５６ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を徐々に常温に加温し、常温で１７時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をエーテルで固体化し、濾過して表題化合物１３３．５ｍｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
ステップ３５－２：５－アミノ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３５－１で得られた３－エチル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物７４．７ｍｇ（収率６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３５－３：（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３５－２で得られた５－アミノ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６０．９ｍｇ（収率５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例３６]
（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３６）の製造
ステップ３６－１：３－イソプロピル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
５－フルオロ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いることを除いて、実施例９のステップ９－２と同様に反応させ、表題化合物１３５．９ｍｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 7H).
ステップ３５－２：５－アミノ－３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３６－１で得られた３－イソプロピル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１４．２ｍｇ（収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ステップ３６－３：（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３６－２で得られた５－アミノ－３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１５．２ｍｇ（収率９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例３７]
（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３７）の製造
ステップ３７－１：３－ジフルオロメチル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
窒素下にて、１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、その後２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１５７．９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４３．１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱して５時間攪拌した。反応終了後に、水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物５８．５ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
ステップ３７－２：５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３７－１で得られた３－ジフルオロメチル－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物５６．１ｍｇ（収率７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 58.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
ステップ３７－３：（３－ジフルオロメチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３７－２で得られた５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５３．２ｍｇ（収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
[実施例３８]
（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３８）の製造
ステップ３８－１：Ｎ－エチル－２，４－ジニトロアニリンの作製
メチルアミンに代えてエチルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物１．９５ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.5, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.48 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３８－２：Ｎ１－エチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ３８－１で得られたＮ－エチル－２，４－ジニトロアニリンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．４６ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３８－３：１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ３８－２で得られたＮ－エチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１．５７ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３８－４：１－エチル－３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ３８－３で得られた１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１７２．０ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３８－５：５－アミノ－１－エチル－３－メチル－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３８－４で得られた１－エチル－３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１７．６ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３８－６：（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３８－５で得られた５－アミノ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１０．８ｍｇ（収率６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例３９]
（３－（ジフルオロメチル）－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物３９）の製造
ステップ３９－１：３－ジフルオロメチル－１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて実施例３８のステップ３８－３で得られた１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３７のステップ３７－１と同様に反応させ、表題化合物１３３．０ｍｇ（収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３９－２：５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３９－１で得られた３－ジフルオロメチル－１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物８８．２ｍｇ（収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 58.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３９－３：（３－ジフルオロメチル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ３９－２で得られた５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６４．７ｍｇ（収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例４０]
（１－シクロプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４０）の製造
ステップ４０－１：Ｎ－シクロプロピル－２，４－ジニトロアニリンの作製
メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物１７９．９ｍｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (ddd, J = 9.5, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70 (tdt, J = 6.8, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 2H).
ステップ４０－２：Ｎ１－シクロプロピル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ４０－１で得られたＮ－シクロプロピル－２，４－ジニトロアニリンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．６９ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (ddd, J = 8.9, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.53 (ttd, J = 6.7, 3.6, 1.3 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.55 (m, 2H).
ステップ４０－３：１－シクロプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ４０－２で得られたＮ－シクロプロピル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１．８３ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.93 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H).
ステップ４０－４：１－シクロプロピル－３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４０－３で得られた１－シクロプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１８６．６ｍｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (ddd, J = 8.6, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.93 (tdd, J = 7.1, 4.1, 3.1 Hz, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H).
ステップ４０－５：５－アミノ－１－シクロプロピル－３－メチル－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４０－４で得られた１－シクロプロピル－３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物４１．６ｍｇ（収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.69 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ステップ４０－６：（１－シクロプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４０－５で得られた５－アミノ－１－シクロプロピル－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２９．９ｍｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.89 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 1.01 (tt, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H).
[実施例４１]
（１－シクロプロピル－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４１）の製造
ステップ４１－１：１－シクロプロピル－３－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４０－３で得られた１－シクロプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１５９．９ｍｇ（収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H).
ステップ４１－２：５－アミノ－１－シクロプロピル－３－エチル－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４１－１で得られた１－シクロプロピル－３－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物８３．２ｍｇ（収率６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 4H).
ステップ４１－３：（１－シクロプロピル－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４１－２で得られた５－アミノ－１－シクロプロピル－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５３．６ｍｇ（収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.52 - 7.06 (m, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (td, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H).
[実施例４２]
（１－シクロプロピル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４２）の製造
ステップ４２－１：１－シクロプロピル－３－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４０－３で得られた１－シクロプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物２０７．５ｍｇ（収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (td, J = 7.4, 5.2 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H).
ステップ４２－２：５－アミノ－１－シクロプロピル－３－イソプロピル－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４２－１で得られた１－シクロプロピル－３－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１４．５ｍｇ（収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.07 - 0.94 (m, 4H).
ステップ４２－３：（１－シクロプロピル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４２－２で得られた５－アミノ－１－シクロプロピル－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物３９．８ｍｇ（収率２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.58 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H).
[実施例４３]
（３－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４３）の製造
ステップ４３－１：Ｎ－イソプロピル－２，４－ジニトロアニリンの作製
メチルアミンに代えてイソプロピルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物２．０２ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 9.6, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ステップ４３－２：Ｎ１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ４３－１で得られたＮ－イソプロピル－２，４－ジニトロアニリンを用い、溶媒として水とメタノールの混合溶媒（１：１）を用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．０８ｇ（収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.82 - 3.63 (m, J = 6.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
ステップ４３－３：１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ４３－２で得られたＮ－イソプロピル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１．１５ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ステップ４３－４：３－ジフルオロメチル－１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４３－３で得られた１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３７のステップ３７－１と同様に反応させ、表題化合物８９．３ｍｇ（収率２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ４３－５：５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－エチル－Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４３－４で得られた３－ジフルオロメチル－１－エチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物６７．２ｍｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ４３－６：（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４３－５で得られた５－アミノ－３－ジフルオロメチル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として水を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５３．６ｍｇ（収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 7.69 (t, J = 57.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
[実施例４４]
（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４４）の製造
ステップ４４－１：Ｎ－メチル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンの作製
１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼンに代えて２－クロロ－３，５－ジニトロピリジンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物１．６２ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
ステップ４４－２：Ｎ１－メチル－５－ニトロピリジン－２．３－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ４４－１で得られたＮ－メチル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．１４ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
ステップ４４－３：３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ４４－２で得られたＮ－メチル－５－ニトロピリジン－２，３－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物６６９．７ｍｇ（収率５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H).
ステップ４４－４：１－エチル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４４－３で得られた３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１４８．８ｍｇ（収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ４４－５：６－アミノ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４４－４で得られた１－エチル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用い、４０℃で反応させることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物９２．８ｍｇ（収率７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４４－６：（１－シクロプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４４－５で得られた６－アミノ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物４５．８ｍｇ（収率３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例４５]
（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４５）の製造
ステップ４５－１：１－イソプロピル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて実施例４４のステップ４４－３で得られた３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物９８．５ｍｇ（収率４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.76 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ステップ４５－２：６－アミノ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４５－１で得られた１－イソプロピル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えて酢酸エチルを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物６４．１ｍｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ステップ４５－３：（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４５－２で得られた５－アミノ－１－シクロプロピル－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物８．６ｍｇ（収率９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例４６]
（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４６）の製造
ステップ４６－１：１－ジフルオロメチル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて実施例４４のステップ４４－３で得られた３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３７のステップ３７－１と同様に反応させ、表題化合物５８．５ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 57.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H).
ステップ４６－２：６－アミノ－１－ジフルオロメチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４６－１で得られた１－ジフルオロメチル－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１２１．１ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 58.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
ステップ４６－３：（１－ジフルオロメチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４６－２で得られた６－アミノ－１－ジフルオロメチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５７．３ｍｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
[実施例４７]
（３－メチル－２－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４７）の製造
ステップ４７－１：３－メチル－６－ニトロ－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
実施例４４のステップ４４－３で得られた３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１．２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、及びトランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、その後ヨウ化ベンゼン（２８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解して徐々に添加した。その反応混合物を１３０℃に加熱して１４時間攪拌した。反応終了後に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物３６．６ｍｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 3.50 (s, 3H).
ステップ４７－２：６－アミノ－３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４７－１で得られた３－メチル－６－ニトロ－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてＤＭＦを用い、６０℃で反応させることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１８．２ｍｇ（収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
ステップ４７－３：（１－ジフルオロメチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４７－２で得られた６－アミノ－３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１４．０ｍｇ（収率５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).
[実施例４８]
（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４８）の製造
ステップ４８－１：Ｎ－エチル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンの作製
１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼンに代えて２－クロロ－３，５－ジニトロピリジンを用い、メチルアミンに代えてエチルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物１．６６ｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.80 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ４８－２：Ｎ１－エチル－５－ニトロピリジン－２．３－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ４８－１で得られたＮ－エチル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンを用い、溶媒としてメタノールと水の混合溶媒（１：１）を用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．１５ｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.61 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４８－３：３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ４８－２で得られたＮ－エチル－５－ニトロピリジン－２，３－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物８９１．８ｍｇ（収率６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４８－４：３－エチル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ４８－３で得られた３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１２７．８ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４８－５：６－アミノ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４８－４で得られた３－エチル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えて酢酸エチルを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物９４．８ｍｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４８－６：（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４８－５で得られた６－アミノ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６１．６ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例４９]
（３－エチル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物４９）の製造
ステップ４９－１：３－エチル－１－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
ヨウ化メチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いることを除いて、実施例４８のステップ４８－４と同様に反応させ、表題化合物１０８．３ｍｇ（収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４９－２：６－アミノ－３－エチル－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４９－１で得られた３－エチル－１－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えて酢酸エチルを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物７５．２ｍｇ（収率８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４９－３：（３－エチル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ４９－２で得られた６－アミノ－３－エチル－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として水を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物４３．５ｍｇ（収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例５０]
（１－（ジフルオロメチル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５０）の製造
ステップ５０－１：１－ジフルオロメチル－３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えて実施例４８のステップ４８－３で得られた３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３７のステップ３７－１と同様に反応させ、表題化合物１２９．６ｍｇ（収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 57.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ５０－２：６－アミノ－１－ジフルオロメチル－３－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５０－１で得られた１－ジフルオロメチル－３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１０３．７ｍｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ５０－３：（３－ジフルオロメチル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５０－２で得られた６－アミノ－１－ジフルオロメチル－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６９．３ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例５１]
（３－シクロプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５１）の製造
ステップ５１－１：Ｎ－シクロプロピル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンの作製
１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼンに代えて２－クロロ－３，５－ジニトロピリジンを用い、メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物１．９９ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 3.21 (ddt, J = 11.1, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.80 - 0.64 (m, 2H).
ステップ５１－２：Ｎ２－シクロプロピル－５－ニトロピリジン－２．３－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ５１－１で得られたＮ－シクロプロピル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンを用い、溶媒としてメタノールと水の混合溶媒（１：１）を用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．３３ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.93 (tq, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 2H), 0.57 - 0.45 (m, 2H).
ステップ５１－３：３－シクロプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ５１－２で得られたＮ２－シクロプロピル－５－ニトロピリジン－２，３－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１．１６ｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 1.17 - 0.78 (m, 4H).
ステップ５１－４：３－シクロプロピル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ５１－３で得られた３－シクロプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１７２．０ｍｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 4H).
ステップ５１－５：６－アミノ－３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５１－４で得られた３－シクロプロピル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物８９．３ｍｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 4H).
ステップ５１－６：（３－シクロプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５１－５で得られた６－アミノ－３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２５．６ｍｇ（収率２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (td, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 7.5 Hz, 4H).
[実施例５２]
（３－シクロプロピル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５２）の製造
ステップ５２－１：３－シクロプロピル－１－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ５１－３で得られた３－シクロプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１７９．５ｍｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.09 (m, 4H).
ステップ５２－２：６－アミノ－３－シクロプロピル－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５２－１で得られた３－シクロプロピル－１－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１１２．０ｍｇ（収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (dddt, J = 7.0, 4.5, 2.8, 1.2 Hz, 4H).
ステップ５２－３：（３－シクロプロピル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５２－２で得られた６－アミノ－３－シクロプロピル－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物６６．２ｍｇ（収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (ddt, J = 9.9, 5.2, 2.7 Hz, 4H).
[実施例５３]
（３－シクロプロピル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５３）の製造
ステップ５３－１：３－シクロプロピル－１－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ５１－３で得られた３－シクロプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１８７．７ｍｇ（収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ Chloroform-d) δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.24 - 1.12 (m, 4H).
ステップ５３－２：６－アミノ－３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５３－１で得られた３－シクロプロピル－１－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物１３０．９ｍｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (tt, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.10 (dddd, J = 9.7, 4.2, 2.6, 1.2 Hz, 4H).
ステップ５３－３：（３－シクロプロピル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５３－２で得られた６－アミノ－３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒として水を用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物２２．９ｍｇ（収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.91 (m, 4H).
[実施例５４]
（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５４）の製造
ステップ５４－１：Ｎ－イソプロピル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンの作製
１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼンに代えて２－クロロ－３，５－ジニトロピリジンを用い、メチルアミンに代えてイソプロピルアミンを用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－１と同様に反応させ、表題化合物２．０７ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 4.62 (dh, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
ステップ５４－２：Ｎ２－イソプロピル－５－ニトロピリジン－２，３－ジアミンの作製
Ｎ－メチル－２，４－ジニトロアニリンに代えてステップ５４－１で得られたＮ－イソプロピル－３，５－ジニトロピリジン－２－アミンを用い、溶媒としてメタノールと水の混合溶媒（１：１）を用いることを除いて、実施例１７のステップ１７－２と同様に反応させ、表題化合物１．０７ｇ（収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
ステップ５４－３：３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
４－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミンに代えてステップ５４－２で得られたＮ２－イソプロピル－５－ニトロピリジン－２，３－ジアミンを用いることを除いて、実施例９のステップ９－１と同様に反応させ、表題化合物１．０８ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ５４－４：３－イソプロピル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ５４－３で得られた３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１４３．５ｍｇ（収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ５４－５：６－アミノ－３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５４－４で得られた３－イソプロピル－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物９７．２ｍｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.55 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ５４－６：（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５４－５で得られた６－アミノ－３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物１０３．５ｍｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例５５]
（１－エチル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５５）の製造
ステップ５５－１：１－エチル－３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンに代えてステップ５４－３で得られた３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例３５のステップ３５－１と同様に反応させ、表題化合物１９４．１ｍｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ５５－２：６－アミノ－１－エチル－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンの作製
７－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５５－１で得られた１－エチル－３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用い、溶媒としてジオキサンに代えてメタノールを用いることを除いて、実施例１のステップ１－２と同様に反応させ、表題化合物２７．４ｍｇ（収率１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.55 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ５５－３：（１－エチル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニドの作製
７－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに代えてステップ５５－２で得られた６－アミノ－１－エチル－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンを用いることを除いて、実施例１のステップ１－３と同様に反応させ、表題化合物５．７ｍｇ（収率１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[実施例５６]
（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（メチル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５６）の製造
窒素下にて、実施例２２で準備した（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、常温でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ヨウ化メタン（１２２μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物４１ｍｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.15 (m, 3H), 4.10 - 3.84 (m, 3H), 3.35 (s, 6H).
[実施例５７]
アセチル（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（化合物５７）の製造
実施例２２で準備した（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（３６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、その後常温で３時間攪拌した。反応終了後に、溶媒を減圧濃縮し、エーテルを用いて固体化した。生成された固体（１７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、その後塩化アセチル（１０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加して常温で４時間攪拌した。反応終了後に、蒸留水と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾過液を減圧濃縮し、その後エーテルで固体化し、次いで濾過した。濾過液を再び減圧濃縮し、その後ヘキサンで固体化して表題化合物４３ｍｇ（収率２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
［製剤例］
一方、本発明による化学式（１）で表される新規化合物は、目的に応じて様々な形態に製剤化することができる。以下、本発明による化学式（１）で表される化合物を活性成分として含有するいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
製剤例１：直接加圧による錠剤の製造
実施例１～５７で作製した活性成分５．０ｍｇを篩にかけ、その後ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤として製造した。
製剤例２：湿式造粒による錠剤の製造
実施例１～５７で作製した活性成分５．０ｍｇを篩にかけ、その後ラクトース１６．０ｍｇ及びデンプン４．０ｍｇと混合した。ポリソルベート８０ ０．３ｍｇを純水に溶解し、その後前記混合物にこの溶液を適量添加して微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけ、コロイド性二酸化ケイ素（silicon dioxide）２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、微粒を加圧して錠剤として製造した。
製剤例３：粉末及びカプセル剤の製造
実施例１～５７で作製した活性成分５．０ｍｇを篩にかけ、その後ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適切な装置にてＮｏ.５硬質ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤として製造した。
製剤例４：注射剤の製造
実施例１～５７で作製した活性成分１００ｍｇを含有し、その他にマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇをさらに含有する注射剤として製造した。
実験例１：細胞モデルを用いたタウ凝集阻害物質の選択
新たなタウ凝集阻害物質を選択するために、生きた細胞内におけるタウオリゴマー形成の観察が容易なタウ－ＢｉＦＣ細胞モデルを用いた。タウ－ＢｉＦＣ細胞を３８４ウェルプレートに分注し、翌日、タウキナーゼＰＫＡを活性化してタウ凝集を誘導する化合物であるＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（処理濃度３０μＭ）と共に、実施例１～５７で作製した化合物を用いて、それぞれ１、３及び１０μＭの濃度で処理した。４８時間後に、Ｈｏｅｃｈｓｔ（処理濃度２μｇ／ｍＬ）を用いて細胞内の核を染色し、Ｏｐｅｒｅｔｔａ（PerkinElmer）を用いて自動でＢｉＦＣ蛍光強度を数値化し、全プレートにおいて各ウェル内の染色された核を計数した。タウ凝集を誘導するＦｏｒｓｋｏｌｉｎでのみ処理したグループを１００％のタウ凝集状態の基準とし、「本発明の実施例で合成した化合物によるＢｉＦＣ蛍光強度／（タウ凝集を誘導するＦｏｒｓｋｏｌｉｎでのみ処理した対照群の蛍光強度－未処理対照群の蛍光強度）×１００」の式によりその効果を確認した。また、新たに合成された化合物により誘導された細胞毒性の程度も、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎでのみ処理したグループを１００％の生存率の基準とし、「（化合物で処理したグループの染色された核の数／Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎで処理したグループの染色された核の数）×１００」の式により化合物の細胞毒性値を算出した。処理結果から、化合物処理濃度１０μＭにおける７０％以上のタウ凝集抑制及び１００％の細胞生存率をボーダーラインとし、細胞内のタウ凝集を阻害する物質を一連の候補群から選択した。
実験例２：新規化合物の濃度依存的タウ凝集阻害効果の確認
実験例１で選択した化合物の各濃度におけるタウ凝集阻害効果を確認するために、タウ凝集誘導物質であるＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（処理濃度３０μＭ）と共に、選択した化合物を用いてそれぞれ０．０３、０．１、０．３、１、３、１０及び３０μＭの濃度でタウ－ＢｉＦＣ細胞を処理した。４８時間後に、細胞イメージを確認してタウ凝集反応及び細胞毒性の程度を分析した。化合物のＩＣ５０及び毒性（toxicity）は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad）の非線形回帰分析（nonlinear regression analysis）法で分析した。代表的な化合物の算出結果を表２に示す。
Figure 2023530337000021
Figure 2023530337000022
Figure 2023530337000023
実験例３：新規化合物のＣＹＰ同酵素活性抑制効果
実施例１～５７で作製した化合物によるＣＹＰ同酵素活性抑制効果を確認した。具体的には、ヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、５種の薬物代謝酵素の基質薬物カクテル（Ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ ５０μＭ、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ １０μＭ、Ｓ－ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ １００μＭ、Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ５μＭ、及びＭｉｄａｚｏｌａｍ ２．５μＭ）、並びに化合物をそれぞれ０又は１０μＭの濃度で添加し、３７℃で予め５分間培養し、その後ＮＡＤＰＨ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ溶液を添加し、３７℃でさらに１５分間培養した。その後、内部標準物質（Terfenadine）を含むアセトニトリル溶液を添加して反応を終結し、５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ，４℃）し、次いで上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入して基質薬物の代謝物を同時に分析することにより、薬物代謝酵素阻害能を評価した。
前記反応により生成された各ＣＹＰ同酵素指標薬物の代謝物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＸＲシステム及びＴＳＱ ｖａｎｔａｇｅ（Thermo）を用いて分析した。ＨＰＬＣカラムとしては、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ，２．６μｍ，粒子サイズ；Phenomenex, USA）を用い、移動相としては、（Ａ）０．１％ギ酸含有蒸留水、及び（Ｂ）０．１％ギ酸含有アセトニトリルを用い、表３に示す勾配プログラムを用いた。
生成された代謝物はＭＲＭ（multiple Reaction Monitoring）定量モードを用いて定量し、データ分析にはＸｃａｌｉｂｕｒ（version 1.6.1）を用いた。本発明の実施例で作製した新規化合物のＣＹＰ同酵素活性抑制効果を確認するために、化合物を添加していない対照群（control）におけるＣＹＰ同酵素の活性率を表４に示す。
Figure 2023530337000025
Figure 2023530337000026
実験例４：新規化合物の肝ミクロソーム安定性の確認
実施例１～５７で作製した化合物による肝ミクロソーム安定性を確認した。具体的には、４種の肝ミクロソーム（ヒト、イヌ、ラット及びマウス，それぞれ０．５ｍｇ，ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、化合物を１μＭの濃度で添加し、３７℃で予め５分間培養し、その後ＮＡＤＰＨ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ溶液を添加し、３７℃でさらに３０分間培養した。その後、内部標準物質（chloropropamide）を含むアセトニトリル溶液を添加して反応を終結し、５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ，４℃）し、次いで上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入して基質薬物を分析することにより、８種の化合物における代謝安定性を評価した。
前記反応で残った基質の量は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＸＲシステム及びＴＳＱ ｖａｎｔａｇｅ（Thermo）を用いて分析した。ＨＰＬＣカラムとしては、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ，２．６μｍ，粒子サイズ；Phenomenex, USA）を用い、移動相としては、（Ａ）０．１％ギ酸含有蒸留水、及び（Ｂ）０．１％ギ酸含有アセトニトリルを用いた。データ分析には、Ａｎａｌｙｓｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．６．３）及びＸｃａｌｉｂｕｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．６．１）を用いた。算出結果を表５に示す。
Figure 2023530337000027
Figure 2023530337000028
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。

Claims (21)

  1. 下記化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023530337000029
    前記化学式（１）において、
    Ｘ１～Ｘ３はそれぞれ独立してＮ又はＣ（Ｈ）であり、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ（Ｒ４）、Ｃ（Ｈ）、Ｏ又はＳであり、
    ｎは０又は１であり、
    Figure 2023530337000030
    である芳香族又は非芳香族融合複素環を含み、
    Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルキルカルボニルであり、
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル又はジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルであり、
    Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－６アルキル、５員もしくは６員複素環－Ｃ０－６アルキル、Ｃ６－１０アリール又は５員～１０員ヘテロアリールであり、
    前記５員もしくは６員複素環、Ｃ６－１０アリール及び５員～１０員ヘテロアリールは非置換又はＣ１－６アルコキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルで置換されたものである。
  2. Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルキルカルボニルであり、
    Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－６アルキル又はＣ６－１０アリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は水素、メチル又はアセチルであり、
    Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシであり、
    Ｒ３は水素又はメチルであり、
    Ｒ４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 下記化学式（２）で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023530337000031
    前記化学式（２）において、
    Ｙ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮＲ４であり、
    ＣＨに結合する
    Figure 2023530337000032
    であり、ＮＲ４に結合する
    Figure 2023530337000033
    であり、
    Ｒ３は水素又はメチルであり、
    Ｒ４は水素、メチル又はイソプロピルである。
  5. 下記化学式（３）で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023530337000034
    前記化学式（３）において、
    Ｘ３はＣ（Ｈ）又はＮであり、
    Ｒ１は水素、メチル又はアセチルであり、
    Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシであり、
    Ｒ４’及びＲ４’’はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル又はフェニルである。
  6. 下記化学式（４）で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023530337000035
    前記化学式（４）において、
    Ｙ１はＳ又はＯであり、
    Ｒ４は水素、メチル、イソプロピル又はジフルオロメチルである。
  7. 前記化合物は、
    １．（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２．（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３．（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４．（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５．（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ６．（２－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ７．（２，３－ジメチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2,3-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ８．（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ９．（６－フルオロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １０．（６－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １１．（７－クロロ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(7-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １２．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １３．（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １４．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １５．（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １６．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １７．（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １８．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    １９．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２０．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２１．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２２．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２３．（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２４．（１，３－ビス（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-bis(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２５．（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２６．（４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２７．（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２８．（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ２９．（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３０．（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３１．（１，３，６－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3,6-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３２．（６－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(6-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３３．（７－メトキシ－１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(7-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３４．（１，３－ジイソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３５．（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３６．（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３７．（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３８．（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ３９．（３－（ジフルオロメチル）－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４０．（１－シクロプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４１．（１－シクロプロピル－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４２．（１－シクロプロピル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４３．（３－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-(difluoromethyl)-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４４．（１－エチル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４５．（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４６．（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-(difluoromethyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４７．（３－メチル－２－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４８．（３－エチル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ４９．（３－エチル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５０．（１－（ジフルオロメチル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-(difluoromethyl)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５１．（３－シクロプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５２．（３－シクロプロピル－１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５３．（３－シクロプロピル－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-cyclopropyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５４．（３－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５５．（１－エチル－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1-ethyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、
    ５６．（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（メチル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide）、又は
    ５７．アセチル（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド（acetyl(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 酸存在下で、一末端に反応性アミノ基を含む、下記化学式（５）で表される化合物を亜硝酸ナトリウム及びマロノニトリル（malononitrile）と反応させてイミン結合を形成する第１ステップと、
    選択的に、Ｒ１が水素以外の置換基であれば、前のステップで得られた生成物にＲ１置換基を導入する第２ステップとを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
    Figure 2023530337000036
    前記化学式（５）において、
    Ｘ１～Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｎ、
    Figure 2023530337000037
    Ｒ２及びＲ３は請求項１において定義した通りであり、
    Ｙ１及びＹ２がＮ（Ｈ）であれば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護される。
  9. Ｙ１及びＹ２のＮ（Ｈ）がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護されるものであれば、前記反応の後に、脱保護するステップをさらに含む、請求項８に記載の製造方法。
  10. Ｃ１－４の低級アルコール溶媒に化学式（５）の化合物と亜硝酸ナトリウムを溶解させ、－５～５℃で酸水溶液を添加してジアゾニウム塩を形成する第１－１ステップと、
    前記第１－１ステップで得られたジアゾニウム塩を含む反応溶液にマロノニトリルを添加して１５～４０℃で反応させる第１－２ステップと、
    前記第１－２ステップの反応溶液に塩基水溶液を添加して中和する第１－３ステップとを含む一連の過程により行われる、請求項８に記載の製造方法。
  11. 前記化学式（５）の化合物は、下記化学式（５－ａ）～（５－ｃ）のいずれかの化学式で表される化合物から製造される、請求項８に記載の製造方法。
    Figure 2023530337000038
    Figure 2023530337000039
    Figure 2023530337000040
  12. 前記第１ステップの前に、化学式（５－ａ）～（５－ｃ）のいずれかの化学式で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元するステップをさらに含む、請求項８に記載の製造方法。
  13. 前記化学式（５－ａ）で表される化合物は、Ｙ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＯである前駆体を有機溶媒に溶解した溶液相において、アミン系化合物ＮＨ２Ｒ４と反応させてＯ位をＮＲ４で置換することにより準備される、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 選択的に、前記化学式（５－ａ）で表される化合物のＹ１及びＹ２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＯである前駆体は、ニトロ安息香酸誘導体とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はアセタールアセトンとの環化反応により準備される、請求項１３に記載の製造方法。
  15. 選択的に、前記化学式（５－ｂ）又は（５－ｃ）で表される化合物は、Ｒ４及び反応性ハライドを含む前駆体化合物との反応によりＲ４置換基を導入するステップをさらに行うことにより準備される、請求項１１に記載の製造方法。
  16. 選択的に、前記化学式（５－ｂ）で表される化合物は、非置換又はＲ２で置換された１，２－ジアミンニトロフェニルとカルボニルジイミダゾール（carbonyldiimidazole; CDI）との環化反応により準備される、請求項１１に記載の製造方法。
  17. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含むタウタンパク質（tau protein）凝集阻害用組成物。
  18. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含むタウタンパク質過剰リン酸化阻害用組成物。
  19. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  20. 前記タウタンパク質の凝集又は過剰リン酸化により誘発される疾患は、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、血管性認知症、急性脳卒中、外傷、脳血管疾患、脳コード外傷、脊髄外傷、末梢神経障害、網膜症、緑内障及びタウオパチー（tauopathies）からなる群から選択されるものである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 前記タウオパチーは、慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy; CTE）、原発性年齢関連タウオパチー（primary age-related tauopathy）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、ピック病（Pick's disease）、嗜銀顆粒病（argyrophilic grain disease; AGD）、前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia; FTD）、１７番染色体に連鎖するパーキンソニズム（Parkinsonism linked to chromosome 17）、リティコ・ボディグ病（Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam）、神経節膠腫（ganglioglioma）、神経節細胞腫（gangliocytoma）、髄膜血管腫症（meningioangiomatosis）、脳炎後パーキンソニズム（postencephalitic parkinsonism）、亜急性硬化性全脳炎（subacute sclerosing panencephalitis）、鉛脳症（lead encephalopathy）、結節性硬化症（tuberous sclerosis）、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（Pantothenate kinase-associated neurodegeneration）、リポフスチン症（lipofuscinosis）、心的外傷後ストレス障害（posttraumatic stress disorder）及び外傷性脳損傷（traumatic brain injury）からなる群から選択されるものである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
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US7875728B2 (en) * 2001-11-30 2011-01-25 Valocor Therapeutics, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
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EP2322163A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
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US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
KR102128509B1 (ko) 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도

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