KR20210157360A - 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도{Novel fused-heterocyclyl-carbonohydrazonoyl dicyanide compounds and use thereof}
본 발명은 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
타우 단백질(tau(τ) protein)은 분자량 50,000 내지 70,000인 신경세포의 축색돌기에서 주로 발현되는 미세소관 결합 단백질(microtubule-associated protein; MAP)로, 미세소관을 안정화하는 역할을 하며, 인산화에 의해 분자 다양성을 나타낸다. 인간의 경우 타우는 N-말단 부분의 29 또는 58 아미노산 잔기의 삽입, C-말단의 3개 또는 4개의 반복구조(미소관 결합부위라고 함)의 mRNA 이어맞추기(alternative splicing)에 의해 6개의 동형이 생성된다.
건강한 신경에서, 타우는 축색돌기(axon)로부터의 성장 및 신경 세포 분극화(polarization)를 촉진함으로써 미세소관을 안정화한다. 병리학적으로 과인산화(hyperphosphorylation)되는 경우에, 타우는 미세소관으로부터 분리되어 불용성 응집을 유도한다. 또한, 타우 응집을 유도하는 구조적 골격 제안된 바가 있으며, 10개의 가용성 모노머들로부터 불용성 필라멘트가 형성되고, 이러한 필라멘트가 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFTs)이라 불리우는 고차원 구조로 결합된다는 증거들이 제시되었다. 인간의 전장 타우는 4개의 보존된 서열 반복으로 구성되는 미세소관 결합 도메인을 포함한다. 이러한 반복 서열 중의 양으로 대전된 잔기들은 고도고 음으로 대전된 미세소관(αβ-튜불린 다이머 당 20 내지 30개 전자들)과 결합하는데 중요한 기능을 한다. 타우 미세소관에 대한 결합 친화도는 또한 타우의 인산화에 의해서 능동적으로 조절되는데, 이러한 인산화에 의해서 미세소관 네트워크의 동적 재배열이 야기된다. 타우가 비정상적으로 과도하게 인산화되는 경우에는 이러한 동적 재배열의 균형을 방해하고, 미세소관에 대한 친화도를 급격하게 감소시킨다.
상기 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집은 신경세포에서 이들 타우 단백질의 비정상적 축적을 유발하며, 이는 다양한 퇴행성 신경질환 등의 원인으로 지목된다. 타우 단백질 응집체는 주로 신경세포의 세포체와 수상돌기에서 발견되며, 이를 신경원섬유덩굴(neurofibrillary tangles; NFT)과 신경그물실(neuropil threads)이라 부른다. 신경원섬유덩굴의 미세구조를 살펴보면, 이는 타우 단백질이 가는 실 같이 엉켜있는 이중나선섬유(paired helical filaments; PHFs)로 이루어지며, 정상적인 타우 단백질과는 달리 응집되고 과인산화되어 있다. 타우병증에서도 비정상적인 타우 단백질의 응집현상이 나타나는데, 이러한 타우 단백질의 응집이 타우병증의 질병 심화 단계에서 어떠한 역할을 하는지 정확히 알려지지는 않았으나, 일반적인 퇴행성 뇌질환에서 공통적으로 나타나는 응집현상과 유사하게 나타난다.
이와 같이, 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집이 알츠하이머 질환 및 타우병증을 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환을 유발하는 것으로 알려져 있으나, 이들 타우 단백질이 매개하는 질환이 구체적으로 어떠한 기전을 통해 신호를 전달하고 독성을 나타내는지는 아직 규명되지 않았으며, 이들 질환을 치료할 수 있는 뚜렷한 치료법이나 치료제도 아직 존재하지 않는다.
비특허문헌 1: Mol. Neurodegener., 2009, 4: 13, 비특허문헌 2: Biophys. J., 2006, 90: 3739-3748, 비특허문헌 3: J. Biol. Chem., 1995, 270: 7679-7688.
본 발명자들은 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 일련의 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물이 타우 단백질의 응집은 효율적으로 저해하면서도 활성 농도에서 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X1 내지 X3은 각각 독립적으로 N, 또는 C(H);
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 N(R4), C(H), O 또는 S;
n은 0 또는 1;
Figure pat00002
는
Figure pat00003
, 또는
Figure pat00004
인 방향족 또는 비방향족 헤테로융합고리를 포함하며;
R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노카보닐 또는 디(C1-6 알킬)아미노카보닐;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C0-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클-C0-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴;
상기 5원 또는 6원 헤테로사이클, C6-10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시카보닐로 치환됨.
예컨대, 본 발명의 화합물에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시;
R3은 수소, 또는 C1-6 알킬;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, 또는 C6-10 아릴일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 화합물에서,
R1은 수소, 메틸 또는 아세틸;
R2는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 메톡시;
R3은 수소, 또는 메틸;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 또는 페닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00005
상기 화학식 2에서,
Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 NR4;
CH에 접한
Figure pat00006
는
Figure pat00007
이고, NR4에 접한
Figure pat00008
는
Figure pat00009
;
R3은 수소, 또는 메틸;
R4는 수소, 메틸, 또는 이소프로필임.
또는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00010
상기 화학식 3에서,
X3은 C(H), 또는 N;
R1은 수소, 메틸 또는 아세틸;
R2는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 메톡시;
R4' 및 R4"은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 또는 페닐임.
나아가, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00011
상기 화학식 4에서,
Y1은 S, 또는 O;
R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 디플루오로메틸임.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
1. (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
2. (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
3. (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
4. (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
5. (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
6. (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
7. (2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2,3-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
8. (2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
9. (6-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
10. (6-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
11. (7-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((7-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
12. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
13. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
14. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
15. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
16. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
17. (1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
18. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
19. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
20. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
21. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
22. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
23. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
24. (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-bis(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
25. (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
26. (4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
27. (1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
28. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
29. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
30. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
31. (1,3,6-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3,6-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
32. (6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
33. (7-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((7-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
34. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
35. (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
36. (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
37. (3-(디플루오로메틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
38. (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
39. (3-(디플루오로메틸)-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
40. (1-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
41. (1-사이클로프로필-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
42. (1-사이클로프로필-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
43. (3-(디플루오로메틸)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
44. (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
45. (1-이소프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
46. (1-(디플루오로메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-(difluoromethyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
47. (3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
48. (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
49. (3-에틸-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
50. (1-(디플루오로메틸)-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-(difluoromethyl)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
51. (3-사이클로프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
52. (3-사이클로프로필-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
53. (3-사이클로프로필-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
54. (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
55. (1-에틸-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
56. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide), 또는
57. 아세틸(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(acetyl(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 이들 화합물은 하기 표 1의 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있다.
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한편, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1 내지 4의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 4의 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 1 내지 4의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는, 예컨대, 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해하는 화학식 1 내지 4의 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 산 존재하에, 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아질산나트륨, 및 말로노니트릴(malononitrile)과 반응시켜 이민 결합을 형성하는 제1단계; 및
선택적으로, R1이 수소 이외의 치환기인 경우, 이전 단계로부터 수득한 생성물에 R1 치환기를 도입하는 제2단계를 추가로 포함하는, 공정에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00069
상기 화학식 5에서,
X1 내지 X3, Y1 및 Y2, n,
Figure pat00070
, 및 R2 및 R3은 이상에서 정의된 바와 같고,
Y1 및 Y2가 N(H)인 경우 tert-부톡시카보닐로 보호될 수 있음.
이때, Y1 및 Y2의 N(H)이 tert-부톡시카보닐로 보호된 경우, 상기 반응 이후 탈보호화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 공정의 제1단계는
C1-4 저급알코올 용매에 화학식 5의 화합물과 아질산나트륨을 용해시키고, -5 내지 5℃에서 산 수용액을 첨가하여 디아조늄 염을 형성하는 제1-1단계,
상기 제1-1단계로부터 수득한 다이아조늄 염을 포함하는 반응 용액에 말로노니트릴을 첨가하여 15 내지 40℃에서 반응시키는 제1-2단계, 및
상기 제1-2단계의 반응 용액에 염기 수용액을 첨가하여 중화하는 제1-3단계를 포함하는 일련의 과정에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제1단계는 1M 염산 용액을 사용하여, 0℃ 근처의 저온에서 2분 내지 1시간 동안 제1-1단계의 반응을 수행한 후, 상온에서 2분 내지 1시간 동안 제1-2단계의 반응을 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제2단계는, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 유기 용매에서 R1의 할로겐화 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다. 구체적으로, R1이 C1-6 알킬인 경우, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 DMF 등의 유기 용매에 용해시키고 R1에 상응하는 할로알칸, 예컨대, 요오드화 알칸을 반응 용액에 첨가하여 50 내지 70℃에서 반응시켜 수행할 수 있으며, 상기 반응 용액에는 칼륨 tert-부톡사이드를 추가로 포함하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, R1이 C1-6 알킬카보닐인 경우, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 메탄올 등의 저급 알코올에 용해시켜 염기 예컨대, 수산화칼륨과 반응시킨 후 고체화하여 수득한 생성물을 아세토니트릴 등의 유기 용매에서 트리에틸아민 존재 하에 C1-6 알킬카보닐에 상응하는 할로겐화 알킬카보닐 예컨대, 염화 아세틸과 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 5-a 내지 5-c 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 화합물로부터 준비될 수 있다:
[화학식 5-a]
Figure pat00071
[화학식 5-b]
Figure pat00072
[화학식 5-c]
Figure pat00073
.
상기 화학식 5-b에 있어서, 2개의 R4는 앞서 정의한 일련의 치환기들로부터 서로 같거나 상이하게 선택될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 상기 제1단계에 앞서 화학식 5-a 내지 5-c 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 화합물의 니트로기를 아민기로 환원시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 환원은 Pd/C 촉매 하에 유기 용매 예컨대, 1,4-디옥산 또는 메탄올 용매에서 반응시키거나, Fe 존재 하에 AcOH와 반응시키거나, Fe 존재 하에 염화암모늄과 반응시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화학식 5-a로 표시되는 화합물은 Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 O인 전구체를 유기 용매에 용해시킨 용액 상에서 아민계 화합물 NH2R4와 반응시켜 O 자리를 NR4로 치환하여 준비될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 반응은 THF 또는 메탄올 등의 유기 용매에서 암모니아 또는 R4 치환된 아민과 70 내지 130℃에서 30분 내지 5시간 동안 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때 교반을 위하여 마이크로웨이브를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 선택적으로 상기 화학식 5-a로 표시되는 화합물의 Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 O인 전구체는 니트로벤조산 유도체와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 아세탈아세톤 간의 고리화 반응에 의해 준비될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 고리화 반응은 DMF 용매에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시키거나, tert-부틸알코올 용매에서 Cu 존재 하에 아세탈아세톤과 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응은 100 내지 130℃에서 2 내지 24시간 동안 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때 교반을 위하여 마이크로웨이브를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 5-b, 또는 5-c로 표시되는 화합물은 선택적으로 R4 및 반응성 할라이드를 포함하는 전구체 화합물과의 반응을 통해 R4 치환기를 도입하는 단계를 추가로 수행하여 준비할 수 있다. 예컨대, 상기 반응은 DMF 용매에서 DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 및 R4-할라이드 또는 소디움 R4-할로아세테이트와 실온에서 6 내지 24시간 동안 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서 상기 화학식 5-b로 표시되는 화합물은 비치환 또는 R2 치환된 1,2-디아민니트로페닐과 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole; CDI) 간의 고리화 반응에 의해 준비할 수 있다. 예컨대, 상기 반응은 DMF 용매를 사용하여 상온에서 6 내지 24시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 본 발명의 제조방법에 있어서 각 단계에 사용되는 반응물 및/또는 전구체는 시판되는 화합물을 구입하여 사용하거나, 상기 각 단계의 반응물 또는 중간체를 구입하여 당업계에 공지된 단일 반응을 통해 또는 수 종 반응을 조합하여 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 각 반응 이후에는 필요에 따라 생성물을 분리, 및/또는 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 제3양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제6양태는 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물 1 내지 57의 총 57종 화합물을 새롭게 합성하고, 이의 타우 단백질 응집 및 과인산화 저해 효과를 확인하였다. 나아가, 약학적 조성물로서의 활용 가능성을 확인하기 위하여, 세포에 대해 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유도되는 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해할 뿐만아니라 세포에 대한 독성을 나타내지 않으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물을 적용할 수 있는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 또는 타우병증(tauopathies)일 수 있다. 상기 타우병증의 비제한적인 예는 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 외상후 스트레스 장애 (Posttraumeric stress disorder), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)을 포함한다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제7양태는 상기 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해함으로써 치료 효과를 나타내는 것이므로, 기존의 치료제와 병행하여 투여함으로써 시너지적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물은 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 효율적으로 저해할 수 있으므로, 이에 의해 유발되는 질환 예컨대, 알츠하이머 질환 및 다양한 타우병증 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 1)의 제조
단계 1-1: 7-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로-1H-이소크로멘-1-온(130 mg, 0.68 mmol)에 2.0 M 암모니아 용액(3.4 mL, 6.80 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수로 고체화한 후 여과하여 표제 화합물 73 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
단계 1-2: 7-아미노이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
상기 단계 1-1로부터 수득한 7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(70 mg, 0.37 mmol)을 10% Pd/C(78 mg, 0.07 mmol)과 1,4-디옥산에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 27 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
단계 1-3: (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
질소 하에서 상기 단계 1-2로부터 수득한 7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온(20 mg, 0.12 mmol)과 아질산나트륨(13 mg, 0.19 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 0℃에서 1.0 M 염산 수용액(0.4 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하여 디아조늄 염을 형성하였다. 상기 디아조늄 염을 포함하는 반응 혼합물에, 말로노니트릴(16 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 수산화나트륨 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 6.0으로 조정한 뒤 상온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 11.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 2: (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 2)의 제조
단계 2-1: 7-니트로-1 H -이소크로멘-1-온의 제조
2-메틸-5-니트로벤조산(500 mg, 2.76 mmol)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF, 10 mL)에 용해시킨 후 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.10 mL. 8.23 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 65 mg(수율 12%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 2-2: 2-메틸-7-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
상기 단계 2-1로부터 수득한 7-니트로-1H-이소크로멘-1-온(200 mg, 1.05 mmol)에 1.0 M 메틸아민(10.5 mL, 20.93 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 126 mg(수율 59%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H).
단계 2-3: 7-아미노-2-메틸이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 2-2로부터 수득한 2-메틸-7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(100 mg, 0.49 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 49 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
단계 2-4: (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 2-3으로부터 수득한 7-아미노-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(40 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 49 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H).
실시예 3: (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 3)의 제조
단계 3-1: 2-이소프로필-7-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
상기 실시예 2의 단계 2-1로부터 수득한 7-니트로-1H-이소크로멘-1-온(30 mg, 0.16 mmol)에 이소프로필아민(0.27 mL, 3.14 mmol)과 메탄올(3 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 에테르와 헥산으로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 20 mg(수율 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3-2: 7-아미노-2-이소프로필이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 3-1로부터 수득한 2-이소프로필-7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(70 mg, 0.30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3-3: (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 3-2로부터 수득한 7-아미노-2-이소프로필이소퀴놀린-1(2H)-온(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 30 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 4: (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 4)의 제조
단계 4-1: 5-니트로-1 H -이소크로멘-1-온의 제조
2-메틸-5-니트로벤조산 대신에 2-메틸-3-니트로벤조산(200 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2의 단계 2-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 88 mg(수율 42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 - 8.61 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 4-2: 5-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로-1H-이소크로멘-1-온 대신에 상기 단계 4-1로부터 수득한 5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(100 mg, 0.52 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 45 mg(수율 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 4-3: 5-아미노-2-이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 4-2로부터 수득한 5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 18 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).
단계 4-4: (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 4-3으로부터 수득한 5-아미노-2-이소퀴놀린-1(2H)-온(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 6 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 5: (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 5)의 제조
단계 5-1: 2-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로-1H-이소크로멘-1-온 대신에 5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(74 mg, 0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2의 단계 2-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 37 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H).
단계 5-2: 5-아미노-2-메틸이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 5-1로부터 수득한 2-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 30 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
단계 5-3: (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 5-2로부터 수득한 5-아미노-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(25 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 31 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).
실시예 6: (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 6)의 제조
단계 6-1: 2-이소프로필-5-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로-1H-이소크로멘-1-온 대신에 5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(30 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 3의 단계 3-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 11 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.80 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.35 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 6-2: 5-아미노-2-이소프로필이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 6-1로부터 수득한 2-이소프로필-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(40 mg, 0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 5.40 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 6-3: (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 6-2로부터 수득한 5-아미노-2-이소프로필이소퀴놀린-1(2H)-온(20 mg, 0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 22 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 7: (2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 7)의 제조
단계 7-1: 3-메틸-5-니트로-1 H -이소크로멘-1-온의 제조
2-브로모-3-니트로벤젠산(500 mg, 2.03 mmol)에 아세틸아세톤(1.04 mL, 10.16 mmol), 구리(13 mg, 0.20 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(456 mg, 4.06 mmol) 및 tert-부틸알코올(10 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응이 완결되면 상기 반응 혼합물에 염산 수용액을 첨가하여 산성화한 후, 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 68 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 7-2: 2,3-디메틸-5-니트로이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로-1H-이소크로멘-1-온 대신에 상기 단계 7-1로부터 수득한 3-메틸-5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(60 mg, 0.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2의 단계 2-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 56 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
단계 7-3: 5-아미노-2,3-디메틸이소퀴놀린-1(2 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 7-2로부터 수득한 2,3-디메틸-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 13 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 7-4: (2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 7-3으로부터 수득한 5-아미노-2,3-디메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(10 mg, 0.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 13 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 8: (2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 8)의 제조
단계 8-1: 6-아미노이소퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-니트로이소퀴놀린-2(1H)-온(300 mg, 1.58 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
단계 8-2: (2-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 8-1로부터 수득한 6-아미노이소퀴놀린-2(1H)-온(20 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 17 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 9: (6-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 9)의 제조
단계 9-1: 5-플루오로-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민(500 mg, 2.92 mmol)과 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole; CDI, 1.44 g, 8.77 mmol)을 DMF에 용해시킨 후 상온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 512 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
단계 9-2: 5-플루오로-1,3-디메틸-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 상기 단계 9-1로부터 수득한 5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(450 mg, 2.28 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1.02 mL, 6.84 mmol) 및 요오드화메틸(0.42 mL, 6.84 mmol)을 첨가하여 상온에서 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 328 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
단계 9-3: 5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 상기 단계 9-2로부터 수득한 5-플루오로-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(250 mg, 1.11 mmol) 및 철(496 mg, 8.88 mmol)을 아세트산에 용해시킨 후, 상온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 190 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 9-4: (6-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
질소 하에서 상기 단계 9-3으로부터 수득한 5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.51 mmol), 및 35% 염산 수용액(0.2 mL)을 증류수에 용해시킨 후, 0℃에서 아질산나트륨(65 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 디아조늄 염을 형성하였다. 상기 디아조늄 염을 포함하는 반응 혼합물에, 말로노니트릴(51 mg, 0.77 mmol)을 첨가하여 상온에서 11시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
실시예 10: (6-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 10)의 제조
단계 10-1: 5-클로로-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 4-클로로-5-니트로벤젠-1,2-디아민(1 g, 5.33 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 882 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
단계 10-2: 5-클로로-1,3-디메틸-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 10-1로부터 수득한 5-클로로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(500 mg, 2.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 410 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
단계 10-3: 5-아미노-6-클로로-1,3-디메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 10-2로부터 수득한 5-클로로-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(250 mg, 1.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 190 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 10-4: (6-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 10-3으로부터 수득한 5-아미노-6-클로로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.51 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 28 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
실시예 11: (7-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 11)의 제조
단계 11-1: 4-클로로-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 3-클로로-5-니트로벤젠-1,2-디아민(2.63 g, 15.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 720 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 11-2: 4-클로로-1,3-디메틸-6-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 11-1로부터 수득한 4-클로로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(500 mg, 2.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 412 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
단계 11-3: 6-아미노-4-클로로-1,3-디메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 11-2로부터 수득한 4-클로로-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(250 mg, 1.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 154 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 11-4: (7-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 11-3으로부터 수득한 6-아미노-4-클로로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.47 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
실시예 12: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 12)의 제조
단계 12-1: 6-니트로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 5-니트로피리딘-2,3-디아민(600 mg, 3.89 mmol)과 N,N'-디숙신이미딜카보네이트(N,N'-disuccinimidyl carbonate, 15 g, 5.84 mmol)을 아세토니트릴에 용해시킨 후 80℃에서 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 아세토니트릴로 여과하여 표제 화합물 570 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 12-2: 1,3-디메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 12-1로부터 수득한 6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(400 mg, 2.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 351 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
단계 12-3: 6-아미노-1,3-디메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
상기 단계 12-2로부터 수득한 1,3-디메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(300 mg, 1.44 mmol) 및 10% Pd/C(307 mg, 0.29 mmol)을 메탄올에 용해시킨 후 상온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 메탄올을 통해 여과한 후, 여과액을 농축하여 표제 화합물 241 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
단계 12-4: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 12-3으로부터 수득한 6-아미노-1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(150 mg, 0.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 100 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 13: (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 13)의 제조
단계 13-1: 6-아미노벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(200 mg, 1.02 mmol)을 에탄올/물에 용해시킨 후, Fe(228 mg, 4.08 mmol)과 염화암모늄(545 mg, 10.19 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 83 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
단계 13-2: (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 13-1로부터 수득한 6-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온(50 mg, 0.30 mmol)을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
실시예 14: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 14)의 제조
단계 14-1: 3-메틸-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(100 mg, 048 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 68 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
단계 14-2: 6-아미노-3-메틸벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 14-1로부터 수득한 3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(100 mg, 0.48 mmol)을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 79 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 14-3: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 14-2로부터 수득한 6-아미노-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 94 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
실시예 15: (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 15)의 제조
단계 15-1: 6-아미노벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 14의 단계 14-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 131 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
단계 15-2: (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 15-1로부터 수득한 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 115 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 16: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 16)의 제조
단계 16-1: 3-메틸-6-니트로벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 282 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
단계 16-2: 6-아미노-3-메틸벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 16-1로부터 수득한 3-메틸-6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 14의 단계 14-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 111 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 16-3: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 16-2로부터 수득한 6-아미노-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 107 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).
실시예 17: (1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 17)의 제조
단계 17-1: N -메틸-2,4-디니트로아닐린의 제조
질소 하에서, 1-클로로-2,4-디니트로벤젠(3 g, 14.81 mmol)을 THF에 용해시킨 후, THF에 용해시킨 2.0M 농도의 메틸아민(37.03 mL, 74.06 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에테르로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 2.81 g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
단계 17-2: N 1 -메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 단계 17-1로부터 수득한 N-메틸-2,4-디니트로아닐린(300 mg, 1.52 mmol)을 메탄올 용매에 용해시킨 후, 증류수에 용해시킨 황화나트륨(356 mg, 4.57 mmol) 및 탄산수소나트륨(384 mg, 4.57 mmol)을 첨가하여, 질소 하에 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에테르로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 193 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.96 (s, 3H).
단계 17-3: 1-메틸-5-니트로-1,3-디하이드로-2 H -벤조[ d ]이미다졸-2-온의 제조
상기 단계 17-2로부터 수득한 N 1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민(900 mg, 5.38 mmol)을 DMF 용매에 용해시킨 후, CDI(2.56 g, 16.15 mmol)를 첨가하여, 질소 하에 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에테르로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 568 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
단계 17-4: 5-아미노-1-메틸-1,3-디하이드로-2 H -벤조[ d ]이미다졸-2-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 17-3으로부터 수득한 1-메틸-5-니트로-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(400 mg, 2.07 mmol)을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 306 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
단계 17-5: (1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 17-4로부터 수득한 5-아미노-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(250 mg, 1.53 mmol)을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 62 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
실시예 18: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 18)의 제조
단계 18-1: 3-이소프로필-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 162 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz), 8.26 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.67 (d, J = 9.2Hz), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 18-2: 6-아미노-3-이소프로필벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 18-1로부터 수득한 3-이소프로필-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 14의 단계 14-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 112 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 18-3: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 18-2로부터 수득한 6-아미노-3-이소프로필벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 109 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 19: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 19)의 제조
단계 19-1: 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서, 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(300 mg, 1.53 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 소디움 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(467 mg, 3.06 mmol)와 DBU(0.46 mL, 3.06 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 메탄올로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 176 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 57.2 Hz, 1H).
단계 19-2: 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 19-1로부터 수득한 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 125 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.55 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H).
단계 19-3: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 19-2로부터 수득한 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 85 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H).
실시예 20: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 20)의 제조
단계 20-1: 3-이소프로필-6-니트로벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 201 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 20-2: 6-아미노-3-이소프로필벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 20-1로부터 수득한 3-이소프로필-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 124 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 20-3: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 20-2로부터 수득한 6-아미노-3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 99 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 21: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 21)의 제조
단계 21-1: 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(300mg, 1.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 19의 단계 19-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 144 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 57.6 Hz, 1H).
단계 21-2: 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 21-1로부터 수득한 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 110 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.68 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 4.91 (s, 2H).
단계 21-3: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 21-2로부터 수득한 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 85 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H).
실시예 22: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 22)의 제조
단계 22-1: 1,3-디메틸-5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 207 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.09(dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.98(d, J = 2.0Hz), 7.30(d, J = 8.4Hz), 3.51(s, 3H), 3.48(s, 3H).
단계 22-2: 5-아미노-1,3-디메틸-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 22-1로부터 수득한 1,3-디메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 105 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 22-3: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 22-2로부터 수득한 5-아미노-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
실시예 23: (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 23)의 제조
단계 23-1: 1,3-디이소프로필-5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 204 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 12H).
단계 23-2: 5-아미노-1,3-디이소프로필-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 23-1로부터 수득한 1,3-디이소프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 118 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 12H).
단계 23-3: (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 23-2로부터 수득한 5-아미노-1,3-디이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 12 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 12H).
실시예 24: (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 24)의 제조
단계 24-1: 1,3-비스(디플루오로메틸)-5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 19의 단계 19-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 179 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.53 (m, 2H).
단계 24-2: 5-아미노-1,3-비스(디플루오로메틸)-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 24-1로부터 수득한 1,3-비스(디플루오로메틸)-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 1,4-디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 69 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.62 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
단계 24-3: (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
5-아미노-6-플루오로-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 24-2로부터 수득한 5-아미노-1,3-비스(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 에탄올과 물의 1:3 혼합용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 9-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 45 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (s,1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H).
실시예 25: (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 25)의 제조
단계 25-1: 1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 123 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
단계 25-2: 6-아미노-1-메틸퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 25-1로부터 수득한 1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을, 용매로는 THF와 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13의 단계 13-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 56 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
단계 25-3: (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 25-2로부터 수득한 6-아미노-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 55 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
실시예 26: (4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 26)의 제조
단계 26-1: 4-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
4-메틸퀴놀린-2(1H)-온(1 g, 6.28 mmol)을 황산(4 mL)에 용해시킨 후 65% 질산(0.5 mL)과 황산(0.5mL) 혼합 용액을 첨가하여 0℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수(30 mL)를 첨가하여 0℃에서 교반한 뒤 여과하여 표제 화합물 1.08 g(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H).
단계 26-2: 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 26-1로부터 수득한 4-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을, 용매로는 THF와 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13의 단계 13-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 47 mg(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 26-3: (4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 26-2로부터 수득한 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 27: (1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 27)의 제조
단계 27-1: 1,4-디메틸-6-니트로퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 4-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 206 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J = 9.3, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
단계 27-2: 6-아미노-1,4-디메틸퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 27-1로부터 수득한 1,4-디메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을, 용매로는 THF와 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13의 단계 13-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 33 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 27-3: (1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 27-2로부터 수득한 6-아미노-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 55 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 28: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 28)의 제조
단계 28-1: 3-메틸-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로벤조[d]디옥솔-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 226 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
단계 28-2: 5-아미노-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 28-1로부터 수득한 3-메틸-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 150 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
단계 28-3: (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 28-2로부터 수득한 5-아미노-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 73 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
실시예 29: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 29)의 제조
단계 29-1: 3-이소프로필-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 28의 단계 28-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 94 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 29-2: 5-아미노-3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 29-1로부터 수득한 3-이소프로필-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 29-3: (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 29-2로부터 수득한 5-아미노-3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 9 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.51 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 30: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 30)의 제조
단계 30-1: 3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
요오드화메틸 대신에 소디움 2-클로로-2,2-디플루오로아세테시트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 28의 단계 28-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 104 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 30-2: 5-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 30-1로부터 수득한 3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻어 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 30-3: (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 30-2로부터 수득한 5-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H).
실시예 31: (1,3,6-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 31)의 제조
단계 31-1: 5-메틸-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 4-메틸-5-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 67 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계 31-2: 1,3,5-트리메틸-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 31-1로부터 수득한 5-메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 268 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H).
단계 31-3: 5-아미노-1,3,6-트리메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 31-2로부터 수득한 1,3,5-트리메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 169 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.20 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H).
단계 31-4: (1,3,6-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 31-3으로부터 수득한 5-아미노-1,3,6-트리메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 20 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.31 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H).
실시예 32: (6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 32)의 제조
단계 32-1: 5-메톡시-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 4-메톡시-5-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 336 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 32-2: 5-메톡시-1,3-디메틸-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 32-1로부터 수득한 5-메톡시-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 224 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
단계 32-3: 5-아미노-6-메톡시-1,3-디메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 32-2로부터 수득한 5-메톡시-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 78 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
단계 32-4: (6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 32-3으로부터 수득한 5-아미노-6-메톡시-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 37 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
실시예 33: (7-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 33)의 제조
단계 33-1: 4-메톡시-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 3-메톡시-5-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 509 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 33-2: 4-메톡시-1,3-디메틸-6-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 33-1로부터 수득한 4-메톡시-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 119 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
단계 33-3: 6-아미노-4-메톡시-1,3-디메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 33-2로부터 수득한 4-메톡시-1,3-디메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (s, 2H).
단계 33-4: (7-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 33-3으로부터 수득한 6-아미노-4-메톡시-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 20 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 34: (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 34)의 제조
단계 34-1: 1,3-디이소프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제화합물 387 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.72 (dhept, J = 16.6, 6.9 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 12H).
단계 34-2: 6-아미노-1,3-디이소프로필-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 대신에 상기 단계 34-1로부터 수득한 1,3-디이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 28의 단계 28-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 162 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 - 4.48 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 19.6, 6.9 Hz, 12H).
단계 34-3: 6-아미노-1,3-디이소프로필-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 34-2로부터 수득한 6-아미노-1,3-디이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 43 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.64 (dp, J = 11.5, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 19.8, 6.9 Hz, 12H).
실시예 35: (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 35)의 제조
단계 35-1: 3-에틸-1-메틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(150 mg, 0.78 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(214.7 mg, 1.55 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 요오드화에틸(0.156 mL, 1.94 mmol)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 상온으로 가온하여 17시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에테르로 고체화하고 여과하여 표제 화합물 133.5 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
단계 35-2: 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 35-1로부터 수득한 3-에틸-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 74.7 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 35-3: (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 35-2로부터 수득한 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 60.9 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 36: (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 36)의 제조
단계 36-1: 3-이소프로필-1-메틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
5-플루오로-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 135.9 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 7H).
단계 35-2: 5-아미노-3-이소프로필-1-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 36-1로부터 수득한 3-이소프로필-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 114.2 mg(수율 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 36-3: (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 36-2로부터 수득한 5-아미노-3-이소프로필-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15.2 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 37: (3-(디플루오로메틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 37)의 제조
단계 37-1: 3-디플루오로메틸-1-메틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서, 1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.52 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 소디움 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(157.9 mg, 1.04 mmol) 및 탄산칼륨(143.1 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하여 컬럼 크로파코그래피르 정제하여 표제 화합물 58.5 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
단계 37-2: 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 37-1로부터 수득한 3-디플루오로메틸-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 56.1 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (t, J = 58.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
단계 37-3: (3-디플루오로메틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 37-2로부터 수득한 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 53.2 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
실시예 38: (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 38)의 제조
단계 38-1: N -에틸-2,4-디니트로아닐린의 제조
메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.95 g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.5, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.48 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 38-2: N 1 -에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 38-1로부터 수득한 N-에틸-2,4-디니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.46 g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 38-3: 1-에틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 38-2로부터 수득한 N-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.57 g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 38-4: 1-에틸-3-메틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 38-3으로부터 수득한 1-에틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 172.0 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 38-5: 5-아미노-1-에틸-3-메틸- H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 38-4로부터 수득한 1-에틸-3-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 117.6 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 38-6: (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 38-5로부터 수득한 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 10.8 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 39: (3-(디플루오로메틸)-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 39)의 제조
단계 39-1: 3-디플루오로메틸-1-에틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 실시예 38의 단계 38-3으로부터 수득한 1-에틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37의 단계 37-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 133.0 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 39-2: 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-에틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 39-1로부터 수득한 3-디플루오로메틸-1-에틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 88.2 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (t, J = 58.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 39-3: (3-디플루오로메틸-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 39-2로부터 수득한 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 64.7 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 40: (1-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 40)의 제조
단계 40-1: N -사이클로프로필-2,4-디니트로아닐린의 제조
메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 179.9 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (ddd, J = 9.5, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70 (tdt, J = 6.8, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 2H).
단계 40-2: N 1 -사이클로프로필-4-니트로벤젠-1,2-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 40-1로부터 수득한 N-사이클로프로필-2,4-디니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.69 g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (ddd, J = 8.9, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.53 (ttd, J = 6.7, 3.6, 1.3 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.55 (m, 2H).
단계 40-3: 1-사이클로프로필-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 40-2로부터 수득한 N-사이클로프로필-4-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.83 g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.93 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H).
단계 40-4: 1-사이클로프로필-3-메틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 40-3으로부터 수득한 1-사이클로프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 186.6 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (ddd, J = 8.6, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.93 (tdd, J = 7.1, 4.1, 3.1 Hz, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H).
단계 40-5: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸- H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 40-4로부터 수득한 1-사이클로프로필-3-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 41.6 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.69 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
단계 40-6: (1-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 40-5로부터 수득한 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29.9 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.89 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 1.01 (tt, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H).
실시예 41: (1-사이클로프로필-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 41)의 제조
단계 41-1: 1-사이클로프로필-3-에틸-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 40-3으로부터 수득한 1-사이클로프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 159.9 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H).
단계 41-2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸- H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 41-1로부터 수득한 1-사이클로프로필-3-에틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 83.2 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 4H).
단계 41-3: (1-사이클로프로필-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 41-2로부터 수득한 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 53.6 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 7.52 - 7.06 (m, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (td, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H).
실시예 42: (1-사이클로프로필-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 42)의 제조
단계 42-1: 1-사이클로프로필-3-이소프로필-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 40-3으로부터 수득한 1-사이클로프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 207.5 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (td, J = 7.4, 5.2 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H).
단계 42-2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-이소프로필- H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 42-1로부터 수득한 1-사이클로프로필-3-이소프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 114.5 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.07 - 0.94 (m, 4H).
단계 42-3: (1-사이클로프로필-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 42-2로부터 수득한 5-아미노-1-사이클로프로필-3-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 39.8 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.58 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H).
실시예 43: (3-(디플루오로메틸)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 43)의 제조
단계 43-1: N -이소프로필-2,4-디니트로아닐린의 제조
메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 2.02 g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 9.6, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 43-2: N 1 -이소프로필-4-니트로벤젠-1,2-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 43-1로부터 수득한 N-이소프로필-2,4-디니트로아닐린을, 용매로서 물과 메탄올의 혼합용매(1:1)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.08 g(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.82 - 3.63 (m, J = 6.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
단계 43-3: 1-이소프로필-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 43-2로부터 수득한 N-이소프로필-4-니트로벤젠-1,2-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.15 g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 43-4: 3-디플루오로메틸-1-이소프로필-5-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 43-3으로부터 수득한 1-이소프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37의 단계 37-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 89.3 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 43-5: 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-에틸- H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 43-4로부터 수득한 3-디플루오로메틸-1-에틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 67.2 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 43-6: (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 43-5로부터 수득한 5-아미노-3-디플루오로메틸-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 용매로서 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 53.6 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 7.69 (t, J = 57.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 44: (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 44)의 제조
단계 44-1: N -메틸-3,5-디니트로피리딘-2-아민의 제조
1-클로로-2,4-디니트로벤젠 대신에 2-클로로-3,5-디니트로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.62 g(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 44-2: N 1 -메틸-5-니트로피리딘-2.3-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 44-1로부터 수득한 N-메틸-3,5-디니트로피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.14 g(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
단계 44-3: 3-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 44-2로부터 수득한 N-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 669.7 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H).
단계 44-4: 1-에틸-3-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 44-3으로부터 수득한 3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 148.8 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 44-5: 6-아미노-1-에틸-3-메틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 44-4로부터 수득한 1-에틸-3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하여, 40℃에서 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 92.8 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 44-6: (1-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 44-5로부터 수득한 6-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 45.8 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 45: (1-이소프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 45)의 제조
단계 45-1: 1-이소프로필-3-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 실시예 44의 단계 44-3으로부터 수득한 3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 98.5 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.76 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 45-2: 6-아미노-1-이소프로필-3-메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 45-1로부터 수득한 1-이소프로필-3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 64.1 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 45-3: (1-이소프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 45-2로부터 수득한 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 8.6 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 46: (1-(디플루오로메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 46)의 제조
단계 46-1: 1-디플루오로메틸-3-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 실시예 44의 단계 44-3으로부터 수득한 3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37의 단계 37-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 58.5 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 57.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H).
단계 46-2: 6-아미노-1-디플루오로메틸-3-메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 46-1로부터 수득한 1-디플루오로메틸-3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 121.1 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 58.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
단계 46-3: (1-디플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 46-2로부터 수득한 6-아미노-1-디플루오로메틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 57.3 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
실시예 47: (3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 47)의 제조
단계 47-1: 3-메틸-6-니트로-1-페닐-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
상기 실시예 44의 단계 44-3으로부터 수득한 3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50 mg, 0.26 mmol), 탄산칼륨(71.2 mg, 0.52 mmol), 요오드화구리(9.8 mg, 0.052 mmol) 및 트랜스-4-히드록시-L-프롤린(13.5 mg, 0.10 mmol)을 DMSO에 용해시킨 후, 요오드화벤젠(28.7 mg, 0.26 mmol)을 DMSO에 용해시켜 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃로 가열하여 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 36.6 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 3.50 (s, 3H).
단계 47-2: 6-아미노-3-메틸-1-페닐-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 47-1로부터 수득한 3-메틸-6-니트로-1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 DMF를 사용하여 60℃에서 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18.2 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
단계 47-3: (1-디플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 47-2로부터 수득한 6-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 14.0 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).
실시예 48: (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 48)의 제조
단계 48-1: N -에틸-3,5-디니트로피리딘-2-아민의 제조
1-클로로-2,4-디니트로벤젠 대신에 2-클로로-3,5-디니트로피리딘을, 메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.66 g(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.80 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 48-2: N 1 -에틸-5-니트로피리딘-2.3-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 48-1로부터 수득한 N-에틸-3,5-디니트로피리딘-2-아민을, 용매로서 메탄올과 물의 혼합용매(1:1)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.15 g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.61 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 48-3: 3-에틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 48-2로부터 수득한 N-에틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 891.8 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 48-4: 3-에틸-1-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 48-3으로부터 수득한 3-에틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 127.8 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 48-5: 6-아미노-3-에틸-1-메틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 48-4로부터 수득한 3-에틸-1-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 94.8 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 48-6: (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 48-5로부터 수득한 6-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 61.6 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 49: (3-에틸-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 49)의 제조
단계 49-1: 3-에틸-1-이소프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
요오드화메틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 48의 단계 48-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 108.3 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 49-2: 6-아미노-3-에틸-1-이소프로필-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 49-1로부터 수득한 3-에틸-1-이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 75.2 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 49-3: (3-에틸-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 49-2로부터 수득한 6-아미노-3-에틸-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 43.5 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 50: (1-(디플루오로메틸)-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 50)의 제조
단계 50-1: 1-디플루오로메틸-3-에틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 실시예 48의 단계 48-3으로부터 수득한 3-에틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37의 단계 37-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 129.6 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 57.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 50-2: 6-아미노-1-디플루오로메틸-3-에틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 50-1로부터 수득한 1-디플루오로메틸-3-에틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 103.7 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 50-3: (3-디플루오로메틸-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 50-2로부터 수득한 6-아미노-1-디플루오로메틸-3-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 69.3 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 51: (3-사이클로프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 51)의 제조
단계 51-1: N -사이클로프로필-3,5-디니트로피리딘-2-아민의 제조
1-클로로-2,4-디니트로벤젠 대신에 2-클로로-3,5-디니트로피리딘을, 메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.99 g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 3.21 (ddt, J = 11.1, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.80 - 0.64 (m, 2H).
단계 51-2: N 2 -사이클로프로필-5-니트로피리딘-2.3-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 51-1로부터 수득한 N-사이클로프로필-3,5-디니트로피리딘-2-아민을, 용매로서 메탄올과 물의 혼합용매(1:1)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.33 g(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.93 (tq, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 2H), 0.57 - 0.45 (m, 2H).
단계 51-3: 3-사이클로프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 51-2로부터 수득한 N 2 -사이클로프로필-5-니트로피리딘-2,3-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.16 g(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 1.17 - 0.78 (m, 4H).
단계 51-4: 3-사이클로프로필-1-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 51-3으로부터 수득한 3-사이클로프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 172.0 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 4H).
단계 51-5: 6-아미노-3-사이클로프로필-1-메틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 51-4로부터 수득한 3-사이클로프로필-1-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 89.3 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 4H).
단계 51-6: (3-사이클로프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 51-5로부터 수득한 6-아미노-3-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25.6 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (td, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 7.5 Hz, 4H).
실시예 52: (3-사이클로프로필-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 52)의 제조
단계 52-1: 3-사이클로프로필-1-에틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 51-3으로부터 수득한 3-사이클로프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 179.5 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ Chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.09 (m, 4H).
단계 52-2: 6-아미노-3-사이클로프로필-1-에틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 52-1로부터 수득한 3-사이클로프로필-1-에틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 112.0 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (dddt, J = 7.0, 4.5, 2.8, 1.2 Hz, 4H).
단계 52-3: (3-사이클로프로필-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 52-2로부터 수득한 6-아미노-3-사이클로프로필-1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 66.2 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (ddt, J = 9.9, 5.2, 2.7 Hz, 4H).
실시예 53: (3-사이클로프로필-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 53)의 제조
단계 53-1: 3-사이클로프로필-1-이소프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 51-3으로부터 수득한 3-사이클로프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 187.7 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ Chloroform-d) δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.24 - 1.12 (m, 4H).
단계 53-2: 6-아미노-3-사이클로프로필-1-이소프로필-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 53-1로부터 수득한 3-사이클로프로필-1-이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 130.9 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (tt, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.10 (dddd, J = 9.7, 4.2, 2.6, 1.2 Hz, 4H).
단계 53-3: (3-사이클로프로필-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 53-2로부터 수득한 6-아미노-3-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22.9 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.91 (m, 4H).
실시예 54: (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 54)의 제조 또는
단계 54-1: N -이소프로필-3,5-디니트로피리딘-2-아민의 제조
1-클로로-2,4-디니트로벤젠 대신에 2-클로로-3,5-디니트로피리딘을, 메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 2.07 g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 4.62 (dh, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 54-2: N 2 -이소프로필-5-니트로피리딘-2.3-디아민의 제조
N-메틸-2,4-디니트로아닐린 대신에 상기 단계 54-1로부터 수득한 N-이소프로필-3,5-디니트로피리딘-2-아민을, 용매로서 메탄올과 물의 혼합용매(1:1)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 단계 17-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.07 g(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 54-3: 3-이소프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
4-플루오로-5-니트로벤젠-1,2-디아민 대신에 상기 단계 54-2로부터 수득한 N 2 -이소프로필-5-니트로피리딘-2,3-디아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9의 단계 9-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.08 g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 54-4: 3-이소프로필-1-메틸-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 54-3으로부터 수득한 3-이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 143.5 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 54-5: 6-아미노-3-이소프로필-1-메틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 54-4로부터 수득한 3-이소프로필-1-메틸-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 97.2 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.55 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 54-6: (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 54-5로부터 수득한 6-아미노-3-이소프로필-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 103.5 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 55: (1-에틸-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 55)의 제조
단계 55-1: 1-에틸-3-이소프로필-6-니트로-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신에 상기 단계 54-3으로부터 수득한 3-이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 35의 단계 35-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 194.1 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 55-2: 6-아미노-1-에틸-3-이소프로필-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 H )-온의 제조
7-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 55-1로부터 수득한 1-에틸-3-이소프로필-6-니트로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을, 용매로서 디옥산 대신에 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 27.4 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.55 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 55-3: (1-에틸-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
7-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 상기 단계 55-2로부터 수득한 6-아미노-1-에틸-3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 5.7 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 56: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 56)의 제조
질소 하에서 상기 실시예 22에 따라 준비한 (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(100 mg, 0.39 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시키고 상온에서 칼륨 tert-부톡사이드(66 mg, 0.59 mmol)를 첨가한 후, 요오드화 메탄(122 μL, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 41 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 - 7.15 (m, 3H), 4.10 - 3.84 (m, 3H), 3.35 (s, 6H).
실시예 57: 아세틸(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 57)의 제조
상기 실시예 22에 따라 준비한 (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(150 mg, 0.59 mmol)와 KOH(36 mg, 0.65 mmol)을 메탄올에 용해시킨 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압 농축시키고 에테르를 이용하여 고체화하였다. 생성된 고체(170 mg, 0.58 mmol)와 트리에틸아민(40 μL, 0.29 mmol)을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 염화아세틸(103 μL, 1.45 mmol)을 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 에테르로 고체화하여 여과하였다. 여과액을 다시 감압 농축시킨 후, 헥산으로 고체화하여 표제 화합물 43 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 직접 가압에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 습식 조립에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg 및 녹말 4.0 mg과 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 상기 혼합물에 이 용액을 적당량 첨가하여 미립화하였다. 건조 후 미립을 체질하고, 콜로이드성 이산화규소(silicon dioxide) 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 혼합하고, 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 분말 및 캡슐제의 제조
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 혼합하였다. 혼합물을 적절한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐제로 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 활성성분 100 mg을 함유시키고, 이밖에 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg을 더 포함하여 주사제로 제조하였다.
실험예 1: 세포 모델을 이용한 타우 응집 저해 물질의 선별
새로운 타우 응집 저해 물질을 선별하기 위하여, 살아있는 세포 내에서 타우 올리고머 형성을 관찰하기에 용이한 타우-BiFC 세포 모델을 이용하였다. 타우-BiFC 세포를 384-웰 플레이트에 분주하고, 다음 날 타우 인산화 효소 PKA를 활성화시켜 타우 응집을 유도하는 화합물인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 화합물들을 각각 1, 3 및 10 μM 농도로 처리하였다. 48시간 후, Hoechst(처리 농도 2 μg/mL)를 이용하여 세포 내 핵을 염색하고, Operetta(Perkin Elmer)를 사용하여 자동으로 BiFC 형광 강도를 수치화하여 전체 플레이트로부터 각 웰 내의 염색된 핵을 계수하였다. 타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 타우 응집 상태로하여 기준점을 잡고, "본 발명의 실시예에 따라 합성된 화합물에 의한 BiFC 형광 강도/(타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 대조군의 형광 강도-미처리 대조군의 형광 강도)×100"의 식으로 그 효과를 확인하였다. 또한, 새롭게 합성된 화합물에 의해 유도된 세포 독성 정도 역시 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 생존율로 기준삼아 "(화합물을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수/Forkolin을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수)×100"의 식으로 화합물의 세포 독성 값을 산출하였다. 처리 결과로부터 화합물 처리 농도 10 μM에서 70% 이상 타우 응집 억제 및 100% 세포 생존율을 기준으로 세포 내 타우 응집을 저해하는 물질을 일련의 후보군으로부터 선별하였다.
실험예 2: 신규 화합물의 농도 의존적 타우 응집 저해 효과 확인
상기 실험예 1에 따라 선별한 화합물들의 농도에 따른 타우 응집 저해 효과를 확인하고자 타우 응집 유도 물질인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 선별된 화합물들은 각각 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 타우-BiFC 세포에 처리하였다. 48시간 후 세포 이미지를 확인하여 타우 응집 반응 및 세포 독성 정도를 분석하였다. 화합물의 IC50 및 독성(toxicity)은 Prism 소프트웨어(GraphPad)의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis) 방법으로 분석하였다. 대표적인 화합물들에 대해 산출된 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물
#		 Tau BiFC in cells
IC50
(μM)		 Response
(% @10 μM)		 세포 생존율
(% @10 μM)
1 0.13 0 152.9
2 N.D. 0 57.5
3 0.2 0 112
4 1.8 0 99.3
5 N.D. 0 41.4
6 0.7 0 118.1
7 0.2 0 101.9
8 0.43 0 152.5
9 0.17 0 155.3
10 0.3 0 145.3
11 0.1 0 142.3
12 0.87 0 145.2
13 0.2 0.8 115.8
14 0.06 0 129.1
15 8.4 5.5 127.7
16 0.6 0 129.8
17 1.2 0 94.38
18 0.04 0 110.7
19 0.1 0 125.3
20 0.1 0 106
21 0.6 0 135
22 0.2 0 120.7
23 0.1 0 117
24 0.2 0 125.1
25 0.02 -16 118
26 0.77 -5 120
27 0.01 -41 115
28 - 13 134
29 0.07 -31 133
30 - 36 127
31 - 47 119
32 - 38 132
33 0.005 -43 114
34 0.05 -45 120
35 0.01 -44 130
36 0.02 -57 104
37 0.2 -49 121
38 0.03 -31 106
39 0.01 -45 106
40 0.03 -38 122
41 0.02 -54 112
42 0.08 -52 124
43 0.01 -49 96
44 - 10 138
45 0.2 -24 113
46 - 23 131
47 - 13 117
48 0.06 -18 143
49 0.05 -34 139
50 - 2 119
51 0.66 -11 137
52 0.20 -30 133
53 0.16 -39 125
54 0.30 -38 118
55 0.11 -32 124
N.D.: Not Determined
실험예 3: 신규 화합물의 CYP 동효소 활성 억제 효과
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 화합물에 의한 CYP 동효소 활성 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 인간 간 마이크로솜(0.25 mg/mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일(Phenacetin 50 μM, Diclofenac 10 μM, S-mephenytoin 100 μM, Dextromethorphan 5μM, 및 Midazolam 2.5 μM) 및 화합물을 각각 0 또는 10 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 15분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(Terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 약물대사효소 저해능을 평가하였다.
상기 반응을 통해 생성된 각각의 CYP 동효소 지표 약물의 대사물은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼은 Kinetex C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였으며, 표 3에 나타난 구배 프로그램을 적용하였다.
시간(분) 유속(mL/분) %A %B
0 0.3 100 0
1.0 0.3 60 40
4.0 0.3 50 50
4.1 0.3 100 0
7.0 0.3 100 0
생성된 대사물은 MRM(multiple Reaction Monitoring) 정량 모드를 사용하여 정량하였으며, 데이터 분석에는 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규 화합물들의 CYP 동효소 활성 억제 효과를 나타내기 위해 화합물을 첨가하지 않은 대조군(control)에 대한 CYP 동효소의 % 활성을 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 # CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
2 43.5 77.9 79.2 94.3 89
3 50.2 78.5 98.2 ＞100 ＞100
4 85.3 59.3 89.7 91.1 81.6
5 70.7 29.1 ＞100 93.1 88.6
6 68.3 8.7 37.8 85.4 81.4
7 33.2 29.8 65.1 86.2 72
10 94.2 ＞100 94.6 ＞100 ＞100
11 73.7 45.8 88.4 ＞100 ＞100
12 99.6 93.4 92.2 ＞100 ＞100
13 79 23.3 55.2 99.4 92.7
14 81.6 19.5 68.8 85.6 91.2
15 87.3 59.4 90.3 ＞100 98.3
16 91.5 54.9 90.8 ＞100 99.8
17 32.1 81.2 80.4 87.1 89
18 81.4 7.5 63.2 88.1 78.3
19 52.5 23.3 75.7 40.5 81.8
20 87.3 32.3 85.7 98.1 98.8
21 79.6 64.4 83.7 89.1 90.4
22 93.5 99 ＞100 ＞100 ＞100
23 83.2 46.4 69.7 95.3 79.6
24 32.8 40.6 73.9 82.5 78.1
27 58.7 33.6 96.3 86.7 73.6
29 97.3 4.7 91.3 94.2 ＞100
33 37.8 69.9 ＞100 ＞100 97.6
34 ＞100 41.9 88.8 99.1 90.2
35 93.1 72.5 100 ＞100 ＞100
36 93.7 36.6 89.5 ＞100 95.8
37 64.6 29.2 90.7 ＞100 96.7
38 98.9 92.6 ＞100 ＞100 ＞100
42 91.9 59.6 ＞100 ＞100 93.5
43 61.7 14.1 60.2 82.2 72.6
48 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
53 ＞100 75.3 ＞100 ＞100 97.8
55 58.4 38.9 73.1 85.8 78
실험예 4: 신규 화합물의 간 마이크로솜 안정성 확인
상기 실시예 1 내지 57에 따라 제조한 화합물에 의한 간 마이크로솜 안정성을 확인하였다. 구체적으로, 4종의 간 마이크로솜(인간, 개, 랫트 및 마우스 각각 0.5 mg, mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 화합물을 1 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(chloropropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물을 분석함으로써 8종 화합물에 대한 대사 안정성을 평가하였다.
상기 반응을 통해 남아있는 기질의 양은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼으로는 Kinetex XB-C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였다. 데이터 분석에는 Analyst software(version 1.6.3) 및 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 산출된 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 # 인간(%) 개(%) 랫트(%) 마우스(%)
2 27 2.5 88 63.4
3 57.4 6.4 44.4 10.1
4 ＞100 ＞100 94.5 ＞100
5 98.1 ＞100 ＞100 92.9
6 94.2 95 ＞100 87
7 96 95.7 89.7 93.3
10 ＞100 98.1 92.7 92.6
11 96.1 63.1 82.8 63.9
12 ＞100 ＞100 94.9 ＞100
13 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
14 98.3 73.3 87.1 59.6
15 74.2 97.1 92.5 ＞100
16 98.9 95.7 89.1 81
17 ＞100 ＞100 ＞100 95.7
18 85.1 93.8 70.8 71.3
19 99.7 80.4 69.7 58.7
20 98.1 95.6 73.3 73.1
21 73.9 72.1 79.8 71.8
22 80.6 92.2 91.6 63.1
23 83.1 86.1 77.7 72.4
24 88.2 88.1 86.8 84.1
29 ＞100 - 96.4 88.9
33 93.2 - 85.5 78.7
34 ＞100 - 57.5 86.6
35 98.7 - 86 87.1
36 ＞100 - 86.4 89.4
37 84.9 - 58.5 75.7
38 95 - 91.8 81.6
42 81.7 - 78.7 63.4
43 81.5 - 86.2 58.6
48 96.7 - 96.3 ＞100
53 84.6 - 82.1 83.5
55 85.5 - 91.8 87.7
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00074

    상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X3은 각각 독립적으로 N, 또는 C(H);
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 N(R4), C(H), O 또는 S;
    n은 0 또는 1;
    Figure pat00075
    는
    Figure pat00076
    , 또는
    Figure pat00077
    인 방향족 또는 비방향족 헤테로융합고리를 포함하며;
    R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노카보닐 또는 디(C1-6 알킬)아미노카보닐;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C0-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클-C0-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    상기 5원 또는 6원 헤테로사이클, C6-10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시카보닐로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시;
    R3은 수소, 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, 또는 C6-10 아릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 아세틸;
    R2는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 메톡시;
    R3은 수소, 또는 메틸;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 또는 페닐인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00078

    상기 화학식 2에서,
    Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 NR4;
    CH에 접한
    Figure pat00079
    는
    Figure pat00080
    이고, NR4에 접한
    Figure pat00081
    는
    Figure pat00082
    ;
    R3은 수소, 또는 메틸;
    R4는 수소, 메틸, 또는 이소프로필임.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 3의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pat00083

    상기 화학식 3에서,
    X3은 C(H), 또는 N;
    R1은 수소, 메틸 또는 아세틸;
    R2는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 메톡시;
    R4' 및 R4"은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 또는 페닐임.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 4의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure pat00084

    상기 화학식 4에서,
    Y1은 S, 또는 O;
    R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 디플루오로메틸임.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    2. (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    3. (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    4. (1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    5. (2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    6. (2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    7. (2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2,3-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    8. (2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    9. (6-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    10. (6-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    11. (7-클로로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((7-chloro-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    12. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    13. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    14. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    15. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    16. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    17. (1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    18. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    19. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    20. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    21. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    22. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    23. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    24. (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-bis(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    25. (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    26. (4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    27. (1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    28. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    29. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    30. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    31. (1,3,6-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3,6-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    32. (6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    33. (7-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((7-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    34. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-diisopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    35. (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    36. (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    37. (3-(디플루오로메틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    38. (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    39. (3-(디플루오로메틸)-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    40. (1-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    41. (1-사이클로프로필-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    42. (1-사이클로프로필-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    43. (3-(디플루오로메틸)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(difluoromethyl)-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    44. (1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    45. (1-이소프로필-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    46. (1-(디플루오로메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-(difluoromethyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    47. (3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    48. (3-에틸-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    49. (3-에틸-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    50. (1-(디플루오로메틸)-3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-(difluoromethyl)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    51. (3-사이클로프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    52. (3-사이클로프로필-1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    53. (3-사이클로프로필-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-cyclopropyl-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    54. (3-이소프로필-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    55. (1-에틸-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1-ethyl-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
    56. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide), 또는
    57. 아세틸(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(acetyl(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 산 존재하에, 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아질산나트륨, 및 말로노니트릴(malononitrile)과 반응시켜 이민 결합을 형성하는 제1단계; 및
    선택적으로, R1이 수소 이외의 치환기인 경우, 이전 단계로부터 수득한 생성물에 R1 치환기를 도입하는 제2단계를 추가로 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00085

    상기 화학식 5에서,
    X1 내지 X3, Y1 및 Y2, n,
    Figure pat00086
    , 및 R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고,
    Y1 및 Y2가 N(H)인 경우 tert-부톡시카보닐로 보호될 수 있음.
  9. 제8항에 있어서,
    Y1 및 Y2의 N(H)이 tert-부톡시카보닐로 보호된 경우, 상기 반응 이후 탈보호화하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    C1-4 저급알코올 용매에 화학식 5의 화합물과 아질산나트륨을 용해시키고, -5 내지 5℃에서 산 수용액을 첨가하여 디아조늄 염을 형성하는 제1-1단계,
    상기 제1-1단계로부터 수득한 다이아조늄 염을 포함하는 반응 용액에 말로노니트릴을 첨가하여 15 내지 40℃에서 반응시키는 제1-2단계, 및
    상기 제1-2단계의 반응 용액에 염기 수용액을 첨가하여 중화하는 제1-3단계를 포함하는 일련의 과정에 의해 수행되는 것인, 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 5-a 내지 5-c 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 화합물로부터 제조되는 것인, 제조방법:
    [화학식 5-a]
    Figure pat00087

    [화학식 5-b]
    Figure pat00088

    [화학식 5-c]
    Figure pat00089
    .
  12. 제8항에 있어서,
    상기 제1단계에 앞서 화학식 5-a 내지 5-c 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 화합물의 니트로기를 아민기로 환원시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 5-a로 표시되는 화합물은 Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 O인 전구체를 유기 용매에 용해시킨 용액 상에서 아민계 화합물 NH2R4와 반응시켜 O 자리를 NR4로 치환하여 준비된 것인, 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    선택적으로 상기 화학식 5-a로 표시되는 화합물의 Y1 및 Y2 중 어느 하나는 CH이고 다른 하나는 O인 전구체는 니트로벤조산 유도체와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 아세탈아세톤 간의 고리화 반응에 의해 준비된 것인, 제조방법.
  15. 제11항에 있어서,
    선택적으로 상기 화학식 5-b, 또는 5-c로 표시되는 화합물은 R4 및 반응성 할라이드를 포함하는 전구체 화합물과의 반응을 통해 R4 치환기를 도입하는 단계를 추가로 수행하여 준비되는 것인, 제조방법.
  16. 제11항에 있어서,
    선택적으로 상기 화학식 5-b로 표시되는 화합물은 비치환 또는 R2 치환된 1,2-디아민니트로페닐과 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole; CDI) 간의 고리화 반응에 의해 준비된 것인, 제조방법.
  17. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물.
  18. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물.
  19. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 및 타우병증(tauopathies)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 타우병증은 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 외상후 스트레스 장애 (Posttraumeric stress disorder), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
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