BR112013017164B1 - composto e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE INIBIR PASK, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, MÉTODO PARA OBTER UM EFEITO EM UM PACIENTE E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PASK. São revelados neste documento novos compostos heterocíclicos e composições e suas aplicações como farmacêuticos para o tratamento de doenças. Métodos de inibição da atividade de quinase PAS (PASK) em um indivíduo humano ou animal são também providos para o tratamento de doenças, tais como diabetes ou mellitus.

Description

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade dos pedidos de patente provisórios americanos n° 61/430.013, depositado em 5 de janeiro de 2011, e n° 61/449.020, depositado em 3 de março de 2011, as revelações dos quais são incorporadas por referência a este documento como se estivessem escritos neste documento na totalidade dos mesmos.
São revelados neste documento novos compostos heterocíclicos e composições e suas aplicações como farmacêuticos para o tratamento de doenças. Métodos de inibição da atividade de quinase PAS (PASK) em um indivíduo humano ou animal são também providos para o tratamento de doenças, tais como diabetes ou mellitus.
A regulação do metabolismo de glicogênio é crítica para a manutenção de glicose e homeostase energética em mamíferos. O glicogênio, um grande polímero ramificado de glicose, atua como uma reserva de carbono e energia em uma variedade de organismos. Em mamíferos, as reservas mais importantes são encontradas no fígado e no músculo esquelético (1). O glicogênio de fígado é necessário para tamponar eficientemente os níveis de glicose do sangue durante o jejum, enquanto que o glicogênio muscular é principalmente utilizado localmente como um combustível para contração muscular (2) . A desregulação do metabolismo de glicogênio tem sido implicada no desenvolvimento de muitas doenças, incluindo diabetes mellitus Tipo 2 (3,4) .
A síntese de glicogênio é principalmente controlada através da regulação da enzima glicogênio sintase (GYS, diversas isoformas), a qual catalisa a síntese de glicogênio em massa (5, 6, 7). A isoforma muscular de glicogênio sintase (GYS1) é inativada através da fosforilação reversível que ocorre em nove sítios distintos dentro da enzima (8, 9 e 10). Na forma melhor caracterizada de glicogênio sintase, os sítios de fosforilação são agrupados nos terminais N e C (14). A glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3), uma quinase dependente de insulina que tem sido implicada há muito tempo na fosforilação gradual de quatro sítios chave no C-terminal de glicogênio sintase incluindo Ser-640 (um dos sítios de fosforilação regulatórios endógenos mais importantes na glicogênio sintase de mamíferos (15, 32)) e Ser-644 (10, 1113, 24, 25). A GSK-3, entretanto, não é a única quinase que fosforila sítios regulatórios de C-terminal. Mecanismos independentes de GSK-3 também existem, uma vez que substituições de serina para alanina em Ser-7 e Ser-10 bloqueiam a fosforilação mediada por GSK-3 dos sítios regulatórios importantes Ser-640 e Ser-644, e a fosforilação nestes sítios ainda ocorre.
A PASK (quinase sensível a análogo de purina, quinase PAS) é uma quinase de serina/treonina contendo domínio PAS, e experimentos genéticos em levedura S. cerevisiae têm implicado em PASK como um regulador fisiológico de glicogênio sintase e acúmulo de glicogênio (16, 17) . Como todo o sistema regulatório de glicogênio sintase, PASK é altamente conservado da levedura ao homem. A PASK humana (hPASK) fosforila glicogênio sintase principalmente em Ser-640, causando inativação quase completa. É interessante observar que o sítio exato de fosforilação dependente de PASK é similar, mas não idêntico no glicogênio sintase de levedura e de mamíferos (18, 19); o PASK de levedura fosforila glicogênio sintase no sítio análogo a Ser-644, quatro resíduos C-terminais (18). Parece que a região intermediária de hPASK (resíduos 444 a 955) é necessária para fosforilação eficiente de glicogênio sintase in vitro e para interação com glicogênio sintase em células: um mutante de hPASK (Δ955) sem o terminal N não catalítico foi incapaz de fosforilar eficientemente glicogênio sintase. Uma vez que esta região não é necessária para a fosforilação de substratos genéricos e não fisiológicos, tal como histonas e peptideos sintéticos, tem sido proposto que a região intermediária de hPASK é essencial para direcionamento ao substrato. Uma região de substrato similar tem sido descoberta em muitas proteínas quinases (26-29). Diferente de GSK-3, a atividade de hPASK tem sido demonstrada ser independente de insulina e provavelmente regulada, em vez disso, por um sinal metabólico mais direto (23).
Triagens genéticas e proteômicas utilizando PASK de levedura identificaram um número de substratos e implicaram nesta quinase na regulação de metabolismo de carboidratos e tradução (18) . Tem sido demonstrado previamente que PASK de levedura fosforila glicogênio sintase in vitro, e que linhagens sem os genes PASK (PSK1 e PSK2) possuem atividade de glicogênio sintase elevada e um acúmulo de aproximadamente 5 a 10 vezes de glicogênio em relação a linhagens de tipo selvagem, consistente com incapacidade de fosforilar glicogênio sintase in vivo (18). Devido à síntese e à tradução de glicogênio serem dois processos fortemente regulados em resposta à disponibilidade de nutrientes, e devido aos domínios PAS estarem frequentemente envolvidos na detecção metabólica, um papel para PASK na resposta celular ao estado metabólico tem sido proposto. Com efeito, tem sido recentemente demonstrado que PASK de mamífero desenvolve um papel na resposta celular a nutrientes. A atividade catalítica de PASK em células β de ilhotas pancreáticas é rapidamente aumentada em resposta à adição de glicose, e PASK é necessária para a expressão responsiva à glicose de alguns genes de célula β, incluindo pré-pró-insulina (23).
Entretanto, a atividade catalitica de PASK não é responsiva a glicose sozinha. A interação entre a região intermediária de hPASK e glicogênio sintase é regulada por pelo menos dois fatores. Primeiro, o dominio PAS da PAS quinase desenvolve um papel negativo na regulação desta interação. Se o dominio PAS for excluido ou perturbado, a hPASK se associa de maneira mais estável a glicogênio sintase. A função de dominio PAS é geralmente controlada pelo estado metabólico da célula hospedeira, conforme tem sido sugerido para o dominio PASK PAS (23). Esta observação levanta a possibilidade intrigante de que a interação de hPASK-glicogênio sintase é regulada pelo estado metabólico da célula, permitindo, assim, uma camada adicional de regulação metabólica de sintese de glicogênio. Segundo, o glicogênio regula negativamente a interação entre hPASK-glicogênio sintase, o que pareceria inicialmente um contrassenso, uma vez que o glicogênio estimularia, assim, sua própria sintese continua. É possivel, entretanto, que este mecanismo exista para coordenar espacialmente a sintese de glicogênio. Está se tornando cada vez mais aparente que glicogênio é sintetizado em células em um padrão espacial altamente organizado (30) . Talvez, uma função de hPASK é manter glicogênio sintase livre, não localizada em uma forma fosforilada e inativa, até que seja adequadamente localizada a uma particula de glicogênio existente propriamente organizada. Estes dados fortemente sugerem que a região intermediária de hPASK desenvolve um papel importante no direcionamento da atividade catalitica de hPASK a substratos específicos dentro da célula.
Uma vez que hPASK tem sido recentemente implicada na detecção de glicose e transcrição responsiva a glicose, parece que a sinalização de glicose por meio de hPASK provavelmente afeta o metabolismo de glicogênio in vitro. É bem estabelecido que o desarranjo no metabolismo de glicogênio é uma das marcas distintivas do diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (20) e condições relacionadas (21), incluindo uma panóplia de condições de risco de vida cardiovasculares (22). Utilizando camundongos PASK1, tem sido adicionalmente demonstrado que a PASK é realmente necessária para secreção de insulina normal por células β pancreáticas, e que a exclusão de PASK resulta em resistência quase completa aos fenótipos causados por dieta de alto teor de gorduras, incluindo obesidade, resistência à insulina e acúmulo de gordura hepática. Portanto, a inibição de PASK compreenderia um sistema para o controle metabólico da utilização e do armazenamento de glicose em células de mamiferos, e oferecer um novo método para tratar doenças metabólicas incluindo, entre outros, diabetes e suas complicações, a sindrome metabólica, resistência à insulina, e diversas condições cardiovasculares.
Compostos e composições farmacêuticas inovadoras, algumas das quais tem sido descoberto que inibem PASK, têm sido descobertas, com "métodos de sintetizar e utilizar os compostos incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por PASK em um paciente através da administração dos compostos.
Em certas realizações da presente invenção, um composto possui a Fórmula estrutural I:
Figure img0001
ou um sal, éster, ou pró-fármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: Ri é escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes escolhidos dentre hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquilina, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heterarilalquila, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCORI2, NHCONHRI2, CONHR12, CONRi2aRi2b, hidroxi, CF3, CHF2, CH2F, SO2RI2, SO2NHRI2, OCF3Z OCHF2, e OCH2F; R3 é escolhido dentre hidrogênio e hidroxila; RI2, Ri2a e Ri2b são independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila Ci-Cg, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila, ou, tomados juntos, Ri2a e Ri2b podem formar uma heterocicloalquila ou heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; R19 é escolhido dentre hidrogênio, alquila inferior, alquenila, alquinila, hidroxi, alcoxi, CF3, CHF2, CH2F, -COOH, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo, alquilsulfonila, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, NHSO2RI2, NHSO2NHRI2, NHCOR12, NHCONHRI2, CONHR12, CONRi2aRi2b, SO2NR12aR12b, arila, e heteroarila; X3 é escolhido dentre CH2, NRI2; e 0; e n é um número inteiro de 0 a 4.
Certos compostos revelados neste documento podem possuir atividade de modulação de PASK útil, e podem ser utilizados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição na qual PASK desenvolva um papel ativo. Assim, em um aspecto amplo, certas realizações também provêm composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos revelados neste documento com "um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como métodos de fazer e utilizar os compostos e PASK. Outras realizações provêm métodos para tratar um distúrbio mediado por PASK em um paciente em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. Também é provido o uso de certos compostos revelados neste documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de PASK.
Em uma realização, os compostos de Fórmula I são providos, em que n é um número inteiro de 0 a 2. Em uma realização, compostos de Fórmula I são providos, em que Rx é fenila. Em uma realização, compostos de Fórmula I são providos, em que Ri é substituido com um ou mais substituintes halo.
Em uma realização, compostos de Fórmula I são providos, em que o dito substituinte halo Em uma realização, compostos é floro. de Fórmula I são providos, em que Ri é 4-fluorofenila.
Em uma realização, compostos de Fórmula I são providos, em que R3 é hidrogênio. Em uma realização, compostos de Fórmula I são providos, em que X3 é CH2. Também é provido um composto conforme revelado acima para uso como um medicamento.
Também é provido um composto conforme revelado acima para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de PASK.
Também é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme recitado acima com "um veiculo farmaceuticamente aceitável. Também é provido um método de inibição de PASK compreendendo o contato de PASK com um composto conforme revelado acima.
Também é provido um método de tratamento de uma doença compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado acima a um paciente em necessidade do mesmo.
Também é provido o método conforme recitado acima, em que a dita doença é escolhida dentre câncer e uma doença metabólica. Também é provido o método conforme recitado acima, em que a dita doença uma doença metabólica.
Também é provido o método conforme recitado acima, em que a dita doença metabólica é escolhida dentre sindrome metabólica, diabetes, dislipidemia, esteatose hepática, esteatose hepática não alcoólica, obesidade e resistência à insulina.
Também é provido o método revelado acima, em que o dito diabetes é diabetes Tipo II. Também é provido o método conforme revelado acima, em que a dita dislipidemia é hiperlipidemia.
Também é provido um método para obter um efeito em um paciente compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado acima a um paciente, em que o efeito é selecionado do grupo que consiste em redução de triglicerideos, redução de colesterol, e redução de hemoglobina Alc. Também é provido o método revelado acima, em que o dito colesterol é escolhido dentre colesterol LDL e VLDL.
Também é provido o método revelado acima, em que os ditos triglicerideos são escolhidos dentre triglicerideos plasmáticos e triglicerideos hepáticos.
Também é provido um método de tratamento de uma doença mediada por PASK, compreendendo a administração de: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado acima; e b. outro agente terapêutico.
Conforme utilizados neste documento, os termos abaixo possuem os significados indicados. Quando faixas de valores forem reveladas, e a notação "de ni ... a n2" for utilizada, quando ni e n2 forem os números, então, salvo indicação em contrário, esta notação . 10 destina-se a incluir os números propriamente ditos e a faixa entre os mesmos. Esta faixa pode ser integral ou continua entre os valores de extremidade e incluindo os valores de extremidade. A titulo de exemplo, a faixa "de 2 a 6 carbonos" destina-se a incluir dois, três, quatro, cinco e seis 15 carbonos, uma vez que carbonos vêm em unidades de números inteiros. Compare, a titulo de exemplo, a faixa "de 1 a 3 μM (micromolar)," a qual destina-se a incluir 1 μM, 3 μM, e tudo entre qualquer número de algarismos significativos (por exemplo, 1,255 μM, 2,1 μM, 2,9999 μM etc.).
O termo "cerca de", conforme utilizado neste documento, destina-se a qualificar os valores numéricos que ele modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro especifica, tal como um desvio padrão a um valor médio dado em um gráfico ou 25 tabela de dados, for recitada, o termo "cerca de" deve ser entendido significando a faixa que abrangeria o valor recitado e a seria incluida ao arredondar para cima ou para baixo aquele número também, levando em consideração algarismos significativos.
O termo "acila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma carbonila fixada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo, ou qualquer outra fração onde o átomo fixado à carbonila é carbono. Um grupo "acetila" refere-se a um grupo -C(O)CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoila" refere-se a um grupo alquila fixado à fração molecular parental através de um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoila e aroila.
O termo "alquenila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada possuindo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em cercas realizações, a dita alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenileno" refere-se a um sistema de ligação dupla carbono-carbono fixado a duas ou mais posições, tal como etenileno [(-CH=CH~), (-C::C-)]. Exemplos de radicais de alquenila adequados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e semelhantes. Salvo especificação em contrário, o termo "alquenila" pode incluir grupos "alquenileno".
O termo "alcoxi", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil éter, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Exemplos de radicais alquil éter adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e semelhantes.
O termo "alquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas realizações, a dita alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em realizações adicionais, a dita alquila compreenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituidos conforme definido neste documento. Exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, noila e semelhantes. O termo "alquenileno", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada fixado em duas ou mais posições, tal como metileno (-CH2~) . Salvo especificação em contrário, o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno".
O termo "alquilamino", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila fixado à fração molécula parental através de um grupo amino. Grupos amino adequados podem ser mono- ou dialquilados, formando grupos tais como, por exemplo, N- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N- etilmetilamino, e semelhantes.
O termo "alquilideno", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da ligação dupla carbono-carbono pertence à fração à qual o grupo alquenila está fixado.
O termo "alquiltio", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil tioéter (R-S-) em que o termo alquila é conforme definido acima e em que o enxofre pode ser oxidado individualmente ou duplamente. Exemplos de radicais alquil tioéter adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, tert- butiltio, metanossulfonila, etanossulfinila e semelhantes.
O termo "alquinila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada possuindo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas realizações, a dita alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em realizações adicionais, a dita alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" refere-se a uma ligação tripla carbono-carbono fixado a duas posições, tal como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin-l-ila, 3- metilbutin-l-ila, hexin-2-ila e semelhantes. Salvo especificação em contrário, o termo "alquinila" pode incluir grupos "alquinileno".
Os termos "amido" e "carbamoila", conforme utilizados neste documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo amino conforme descrito abaixo fixado à fração molecular parental através de um grupo carbonila, ou vice-versa. O termo "Camido", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -C(=O)-NR2 com R conforme definido neste documento. O termo "Namido", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC(=O)NH com R conforme definido neste documento. O termo "acilamino", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, abrange um grupo acila fixado à fração molécula parental através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino" é acetilamino (CH3C(O)NH-) .
O termo "amino", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a —NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituídos. Adicionalmente, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
O termo "arila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbociclico contendo um, dois, ou três anéis, em que tais sistemas de anéis policiclicos são fundidos entre si. 0 termo "arila" abrange grupos aromáticos tais como fenila, naftila, antracenila, e fenantrila.
O termo "arilalquenila" ou "aralquenila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere- se a um grupo arila fixado à fração molécula parental através de um grupo alquenila.
O termo "arilalcoxi" ou "aralcoxi", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere- se a um grupo arila fixado à fração molécula parental através de um grupo alcoxi.
O termo "arilalquila" ou "aralquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere- se a um grupo arila fixado à fração molécula parental através de um grupo alquila.
O termo "arilalquinila" ou "aralquinila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere- se a um grupo arila fixado à fração molécula parental através de um grupo alquinila.
O termo "arilalcanoila" ou "aralcanoila" ou "aroila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxilico substituído com arila, tal como benzoila, naftoila, fenilacetila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoila), 4-fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-clorohidrocinamoila, e semelhantes.
O termo ariloxi, conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo fixado à fração molecular parental através de um oxi.
Os termos "benzo" e "benz", conforme utilizados neste documento, sozinhos ou em combinação, refere-se ao radical bivalente C6H4= derivado de benzeno. Exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
O termo "carbamato", conforme utilizado neste 5 documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) que podem ser fixados à fração molecular parental da extremidade de nitrogênio ou ácido, e que pode ser opcionalmente substituído conforme definido neste documento.
O termo "Ocarbamila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo OC(O)NRR', com R e R' conforme definidos neste documento.
O termo "Ncarbamila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo 15 ROC(O)NR', com R e R' conforme definidos neste documento.
O termo "carbonila", "conforme utilizado neste documento", quando sozinho inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo -C(O)-. O termo "carboxila" ou "carboxi", conforme 20 utilizado neste documento, refere-se a -C(O)OH ou o ânion "carboxilato" correspondente, tal como é em um sal de ácido carboxilico. Um grupo "Ocarboxi" refere-se a um grupo RC(O)O- , onde R é conforme definido neste documento. Um grupo "Ccarboxi" refere-se a grupos -C(O)OR onde R é conforme 25 definido neste documento.
O termo "ciano", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -CN. O termo "cicloalquila", ou, alternativamente, "carbociclo", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila biciclico ou triciclico monociclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmente saturado, em que cada fração ciclica contém de 3 a 12 átomos de carbono membros de anel e que podem opcionalmente ser um sistema de anel fundido benzo que é opcionalmente substituído conforme definido neste documento. Em certas realizações, a dita cicloalquila compreenderá de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, tetrahidronaftila, indanila, octa hidronaftila, 2,3-diidro-lH-indenila, adamtila, e semelhantes. "Biciclico" e "triciclico", conforme utilizados neste documento, se destinam a incluir tanto sistemas de anel fundidos, tais como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multiciclico (multicentrado). Este último tipo de isômero é exemplificado, em geral, através de biciclo [ 1,1,1]pentano, cânfora, adamantano, e biciclo[3,2,1]octano.
O termo "éster", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo carboxilico conectando duas frações ligadas em átomos de carbono.
O termo "éter", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo oxi conectando duas frações ligadas em átomos de carbono.
O termo "halo", ou "halogênio", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "haloalcoxi", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila fixado à fração molécula parental através de um átomo de oxigênio.
O termo "haloalquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila possuindo o significado definido acima, em que um ou mais hidrogénios são substituídos com um halogênio. São especificamente englobados radicais monoalquila, dihaloalquila e polihaloalquila. Um radical monohaloalquila, por exemplo, pode possuir um átomo de iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquila podem possuir dois ou mais átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" refere-se a um grupo haloalquila fixado em duas ou mais posições. Exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2 -) , clorometileno (-CHC1-) e semelhantes.
O termo "heteroalquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações dos mesmos, completamente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número afirmado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos dentre 0, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser substituído ou quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser substituídos em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
O termo "heteroarila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel heteromonocíclico insaturado de 3 a 7 membros, ou um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico fundido em que pelo menos um destes anéis fundidos é aromático, o qual contém pelo menos um átomo escolhido dentre 0, S e N. Em certas realizações, a dita heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. O termo também abrange grupos policiclicos fundidos, em que anéis heterociclicos são fundidos a anéis arila, em que anéis heteroarila são fundidos com outros anéis heteroarila, em que anéis heteroarila são fundidos com anéis heterocicloalquila, ou em que anéis heteroarila são fundidos a anéis cicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, tetrahidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetrahidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e semelhantes. Grupos heterociclicos triciclicos exemplares incluem carcazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
Os termos "heterocicloalquila" e, intercambiavelmente, "heterociclo", conforme utilizados neste documento, sozinhos ou em combinação, se referem cada um a um grupo heterociclico monociclico, biciclico ou triciclico saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado contendo pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada dito heteroátomo pode ser independentemente escolhido dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas realizações, a dita heterocicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em realizações adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas realizações, a dita heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros de anel em cada anel. Em realizações adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Em outras realizações adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" destinam-se a incluir sulfonas, sulfóxidos, N- óxidos de membros de anel de nitrogênio terciários, e sistemas de anel fundidos carbociclicos e fundidos benzo; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas onde um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, conforme definido neste documento, ou um grupo heterociclo adicional. Exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinnolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, diidroindolila, diidropiridinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila, 3,4- metilenodioxifenila e semelhantes. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos, a menos que especificamente proibido.
O termo "hidrazinila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma única ligação, isto é, -N-N- e não incorporada em um anel.
O termo "hidroxi", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH. O termo "hidroxialquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidroxi fixado à fração molécula parental através de um grupo alquila.
O termo "imino", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N~. O termo "iminohidroxi", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N- O-.
A expressão "na cadeia principal" refere-se à maior cadeia contígua ou adjacente de átomos de carbono partindo do ponto de fixação de um grupo aos compostos de qualquer uma das fórmulas reveladas neste documento. O termo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
O termo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS. A expressão "cadeia linear de átomos" refere-se à cadeia linear de átomos mais longa independentemente selecionada dentre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O termo "inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, onde não for especificamente definido em contrário, significa conter de 1 a, e incluindo, 6 átomos de carbono.
O termo "arila inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, que pode ser opcionalmente substituído conforme provido.
O termo "heteroarila inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, significa 1) heteroarila monocíclica compreendendo cinco ou seis membros de anel, dos quais entre um e quatro ditos membros podem ser heteroátomos escolhidos dentre O, S e N, ou 2) heteroarila bicíclica, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros de anel, compreendendo entre eles um a quatro heteroátomos escolhidos dentre O, S e N.
O termo "cicloalquila inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, significa uma cicloalquila monocíclica possuindo entre três e seis membros de anel. Cicloalquilas inferiores podem ser insaturadas. Exemplos de cicloalquilas inferiores incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.
O termo "heterocicloalquila inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, significa uma heterocicloalquila monociclica possuindo entre três e seis membros de anel, dos quais entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos dentre O, S e N. Exemplos de heterocicloalquilas inferiores incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila. Heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturadas.
O termo "amino inferior", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a —NRRZ, em que R e R' são independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila inferior, e heteroalquila inferior, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Adicionalmente, o R e R' de um grupo amino inferior pode se combinar para formar uma heterocicloalquila de cinco ou seis membros, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituída.
O termo "mercaptila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS, onde R é definido neste documento.
O termo "nitro", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -NO2. Os termos "oxi" ou "oxa", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -O-. O termo "oxo", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =0.
O termo "perhaloalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi, onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
O termo "perhaloalquila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico", e "sulfônico", conforme utilizados neste documento, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sulfônico é utilizado na formação de sal.
O termo "sulfanila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -S-. O termo "sulfinila," conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -S(O)~. O termo "sulfonila", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -S(O)2~.
O termo "Nsulfonamido" refere-se a um grupo RS(=O)2NR'- com R e R' conforme definidos neste documento. O termo "Ssulfonamido" refere-se a um grupo S(=O)2NRR', com R e R' conforme definidos neste documento.
Os termos "tia" e "tio", conforme utilizados neste documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo - S- ou um éter em que o oxigênio é substituído com enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber, sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.
O termo "tiol", conforme utilizado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -SH. O termo "tiocarbonila", conforme utilizado neste documento, quando sozinho, inclui tioformila -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.
O termo "Ntiocarbamila" refere-se a um grupo ROC(S)NR'~, com R e R' conforme definidos neste documento. O termo "Otiocarbamila" refere-se a um grupo - OC(S)NRR' , com R e R' conforme definidos neste documento. O termo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS. O termo "trihalometoxi" refere-se a um grupo X3CO-, onde X é um halogênio.
Qualquer definição neste documento pode ser utilizada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural compósito. Por convenção, o elemento de arrasto de tal definição é o que é fixado à fração parental. Por exemplo, o grupo compósito alquilamido representaria um grupo alquila fixado à molécula parental através de um grupo amido, e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcoxi fixado à molécula parental através de um grupo alquila. Quando um grupo é definido sendo "nulo", o que significa é que o dito grupo está ausente.
O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo que o antecede pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitações, um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre os seguintes grupos ou um conjunto de grupos especifico designado, sozinho ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoila inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquila inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, aralquila, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila tri-substituida, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CC>2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior, e ureia inferior. Dois substituintes podem ser unidos para formar um anel carbociclico ou heterociclico de cinco, seis, ou sete membros fundido consistindo em zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3) , completamente substituído (por exemplo, -CF2CF3) , mono-substituido (por exemplo, - CH2CH2F) OU substituído em um nivel em qualquer lugar entre completamente substituído e mono-substituido (por exemplo, - CH2CF3) . Quando substituintes forem recitados sem qualificação quanto à substituição, tanto formas substituídas quanto não substituídas são englobadas. Quando um substituinte for qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida. Adicionalmente, diferentes conjuntos de substituintes opcionais a uma fração especifica podem ser definidos conforme necessário; nestes casos, a substituição opcional será conforme definido, muitas vezes imediatamente seguindo a expressão "opcionalmente substituído com".
O termo R ou o termo R', aparecendo por si só e sem uma designação numérica, a menos que definido em contrário, refere-se a uma fração escolhida dentre hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como opcionalmente substituídos conforme definido neste documento. Independentemente de um grupo R possuir uma designação numérica ou não, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn onde n=(l, 2, 3, ...n) , cada substituinte, e cada termo deve ser entendido sendo independente de qualquer outro em termos de seleção de um grupo. Caso qualquer variável, substituinte, ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R etc.) ocorrer mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em cada outra ocorrência. Os técnicos no assunto adicionalmente reconhecerão que certos grupos podem ser fixados a uma molécula parental ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos de qualquer extremidade conforme escrito. Assim, somente a titulo de exemplo, um grupo assimétrico tal como - C(O)N(R)- pode ser fixado à fração parental no carbono ou no nitrogênio.
Centros assimétricos existem nos compostos revelados neste documento. Estes centros são designados pelos "R" ou "S", dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomos de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas estereoquimicas isoméricas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas bem como d-isômeros e 1-isômeros, e misturas dos mesmos. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente à partir de matérias-primas comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação, tal como conversão a uma mistura de diastereômeros seguida de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de partida de estereoquimica especifica são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos revelados neste documento podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) , e zusammen (Z) , bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são providos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos revelados neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol, e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
O termo "ligação" refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas frações, quando os átomos unidos pela ligação são considerados como parte de uma subestrutura maior. Uma ligação pode ser única, dupla, ou tripla, a menos que especificado em contrário. Uma linha pontilhada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente naquela posição.
O termo "doença", conforme utilizado neste documento, destina-se a ser geralmente sinônimo, e é utilizado intercambiavelmente com os termos "distúrbio" e "condição" (como em condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudique o funcionamento normal, é tipicamente manifestado por sinais distintivos e sintomas, e faz com que o humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzida.
O termo "terapia de combinação" significa que a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição terapêutica ou distúrbio descrito(a) na presente revelação. Tal administração abrange a co- administração destes agentes terapêuticos em uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma cápsula única possuindo uma relação fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico em uma maneira sequencial. Em cada caso, o regime de tratamento proverá efeitos benéficos da combinação de fármacos no tratamento de condições ou distúrbios descritos neste documento.
"Inibidor de PASK", conforme utilizado neste documento, refere-se a um composto que exibe um (IC50 / EC50) em relação à atividade de PASK de não mais do que cerca de 100 μM e mais tipicamente não mais do que cerca de 50 pM, conforme medido no ensaio de PASK descrito genericamente abaixo. IC5o é a concentração de inibidores que reduz a atividade de PASK à metade do nivel máximo. Foi descoberto que certos compostos revelados neste documento exibem inibição contra PASK.
A expressão "terapeuticamente eficaz" se destina a qualificar a quantidade de ingredientes ativos utilizada no tratamento de uma doença ou distúrbio. Esta quantidade atingirá o objetivo de reduzir ou eliminar a dita doença ou o dito distúrbio.
O termo "terapeuticamente aceitável" refere-se aos compostos (ou sais, pró-fármacos, tautômeros, formas zwitteriônicas etc.) que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação, e resposta alérgica indevidas, são compatíveis com uma relação de beneficio/risco razoável, e são eficazes para o uso a que se destinam.
Conforme utilizado neste documento, a referência ao "tratamento" de um paciente é destinada a incluir profilaxia. O termo "paciente" significa todos os mamíferos, incluindo humanos. Exemplos de pacientes incluem humanos, vacas, cães, gatos, caprinos, ovinos, suínos e coelhos. Preferivelmente, o paciente é um humano.
O termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que se torna mais ativo in vivo. Certos compostos revelados neste documento podem também existir como pró-fármacos, conforme descrito em Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:
Chemistry, Biochemistry, and. Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suiça, 2003). Pró- fármacos dos compostos descritos neste documento são formas estruturalmente modificadas do composto que são prontamente submetidas a alterações quimicas sob condições fisiológicas para prover o composto. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos ao composto por métodos quimicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos a um composto quando colocados em um reservatório com um reagente de enzima ou quimico adequado. Pró-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o composto, ou fármaco parental. Eles podem ser, por exemplo, biodisponiveis por administração oral, enquanto que o fármaco parental não é. O pró-fármaco pode também possuir solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parental. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármacos é conhecida na técnica, tal como os que dependem na clivagem hidrolitica ou ativação oxidativa do pró-fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco"), mas em seguida é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxilico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados peptidilicos de um composto.
Os compostos revelados neste documento podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui compostos listados acima na forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Sais adequados incluem os formados com ácidos tanto orgânicos quanto inorgânicos. Tais sais de adição de ácido serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, sais de sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Sais de adição básica podem também ser formada e ser farmaceuticamente aceitável. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consulte Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suiça, 2002).
O termo "sal terapeuticamente aceitável", conforme utilizado neste documento, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos revelados neste documento que são solúveis ou dispersiveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis conforme definido neste documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e a purificação finais dos compostos ou separadamente ao reagir o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietansulfonato (isetionato) , lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinate, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Além disso, grupos básicos nos compostos revelados neste documento podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico e fosfórico, e ácidos orgânicos como oxálico, maléico, succinico e citrico. Sais podem também ser formados através de coordenação dos compostos com um metal alcalino ou ion alcalino-terroso. Assim, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos revelados neste documento, e semelhantes.
Sais de adição básica podem ser preparados durante a isolação e purificação finais dos compostos através da reação de um grupo carboxi com uma base adequada tal como hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion metálico ou com amónia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions não tóxicos de aminas quaternárias tais como amónio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibenzilamina, W,N-dibenzilfenetilamina, 1- efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como o produto quimico bruto, também é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Portanto, são providas neste documento formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de certos compostos revelados neste documento, ou um ou mais sais, ésteres, pró-fármacos, amidas, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e opcionalmente um ou mais ingredientes terapêuticos. O(s) veículo (s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao destinatário dos mesmos. A formulação adequada é dependente da rota de administração escolhida. Qualquer um (a) das técnicas, dos veículos, e dos excipientes conhecidos(as) pode ser utilizado(a) conforme adequado e conforme entendido na técnica; por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas reveladas neste documento podem ser fabricadas em qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão convencionais.
As formulações incluem as adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), embora a via mais adequada pode depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do destinatário. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tipicamente, estes métodos incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção ou um sal, éster, amida, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ("ingrediente ativo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao trazer uniformemente e intimamente em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos divididos finamente ou ambos e, em seguida, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.
As formulações dos compostos revelados neste documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada um(a) uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas de encaixe de pressão feitas de gelatina, bem como cápsulas leves vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados ao comprimir em uma máquina adequada o ingrediente ativo de maneira que flua livremente, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com ligantes, diluentes inertes, ou agentes lubrificantes, de superfície ativa ou dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser feitos através da moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas de encaixe de pressão podem conter ingredientes ativos em mistura com enchimento, tal como lactose, ligantes tal como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas leves, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Núcleos de drágeas são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados(as). Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.
Os compostos podem ser formulados para administração por via parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados (as), e podem ser armazenadas em forma em pó ou em condição liofilizada, necessitando somente da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água salgada ou estéril apirógena, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas à partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.
Formulações para administração por via parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Solventes ou veiculos lipofilicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerideos, ou lipossomos. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Além das formulações descritas previamente, os compostos podem também ser formulados como preparação de depósito. Tais formulações de atuação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou em resinas de troca de ions, ou como derivados parcialmente solúveis, por exemplo, como um sal parcialmente solúvel.
Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, tabletes, pastilhas, ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto.
Os compostos podem também ser formulados em composições retais, tal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol, ou outros glicerideos.
Certos compostos revelados neste documento podem ser administrados topicamente, isto é, por administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto revelado neste documento externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto ao ouvido, olho, e nariz, de modo que o composto não entre significativamente no fluxo sanguineo. Em contraste, a administração sistêmica refere-se a administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-liquidas adequadas para penetração através da pele ao local de inflamação, tal como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% p/p (em peso) da formulação. Em certas realizações, o ingrediente ativo pode compreender tanto quanto 10% p/p. Em outras realizações, ele pode compreende menos que 5% p/p. Em certas realizações, o ingrediente ativo pode compreender de 2% p/p a 5% p/p. Em outras realizações, ele pode compreender de 0,1% a 1% p/p da formulação.
Para administração por inalação, os compostos podem ser administrados convenientemente à partir de um insuflador, pacotes pressurizados de nebulizador ou outros meios convenientes de administrar uma pulverização em aerossol. Pacotes pressurizados podem compreender um propulsor adequado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada através da provisão de uma válvula para administrar uma quantidade dosada. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou blisters à partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxilio de um inalador ou insuflador.
Formulações de dosagem unitária preferidas são as que contêm uma dose eficaz, conforme recitada abaixo neste documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, as adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos podem ser administrados oralmente ou através de injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dose para humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/ dia. Os comprimidos ou outras formas de apresentação providas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de um ou mais compostos que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente cerca de 10 mg a 200 mg.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veiculo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo especifico de administração.
Os compostos podem ser administrados em diversos modos, por exemplo, oralmente, topicamente, ou por injeção. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico atendente. O nível de dosagem específico para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dietas, horário de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o distúrbio preciso sendo tratado, e a severidade da indicação ou condição sendo tratada. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da condição e de sua gravidade.
Em certas circunstâncias, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos descritos neste documento (ou um sal, éster, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. Somente a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais sofridos por um paciente após receber um dos compostos neste documento for hipertensão, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, somente a título de exemplo, a eficácia de um dos compostos descritos neste documento pode ser melhorada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode ter somente benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é melhorado). Ou, somente a título de exemplo, o benefício vivenciado por um paciente pode ser aumentado através da administração de um dos compostos descritos neste documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico. Somente a título de exemplo, em um tratamento de diabetes que envolve a administração de um dos compostos descritos neste documento, o benefício terapêutico aumentado pode resultar através também da provisão do paciente com outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença, do distúrbio ou da condição sendo tratado(a), o beneficio geral vivenciado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode vivenciar um beneficio sinérgico.
Exemplos não limitativos específicos de terapias de combinação possíveis incluem o uso de um composto conforme revelado neste documento, e pelo menos outro agente selecionado do grupo que compreende: a) agentes anti-diabéticos, tal como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tal como sulfonilureias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amaryl; ligantes de receptor de sulfonilureia insulinotrópicos, tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizador de insulina, tal como inibidores de proteína tirosina fosfatase-lB (PTP-1B), tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase quinase-3) tal como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57- 05441 e NN-57-05445; ligantes de RXR, tal como GW-0791 e AGN- 194204; inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio, tal como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A, tal como BAY R3401; biguanidas, tal como metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; análogos de GLP-1 (peptideo semelhante a glucagon- 1), tal como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), tais como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um quebrador de AGE; um derivado de tiazolidinadiona (glitazona) tal como pioglitazona ou rosiglitazona; e um agonista de PPARδ de tipo não glitazona, por exemplo, GI-252570; b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatins, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno sintase; ligantes de FXR (receptor farnesoide X) e LXR (receptor de figado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotinico e aspirina; c) um agente anti-obesidade ou agente regulador de apetite, tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefedrina ou antagonistas de receptores canabinoides; d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça, tal como ácido etacrinico, furosemida e torasemida; diuréticos, tal como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase, tal como digoxina; inibidores de endopeptidase neutra (NEP), por exemplo, tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inibidores de ECE, por exemplo, SLV306; inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina n, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular, valsartan; inibidores de renina, tal como aliscireno, terlacireno, ditecireno, RO-66-1168; bloqueadores de receptor p-adrenérgico, tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase; e) um composto de aumento de HDL; f) modulador de absorção de colesterol, tal como etizimibe e KTβ-971; g) análogos e miméticos de Apo-Al; h) inibidores de trombina, tai como Ximelagatrano; i) inibidores de adosterona, tais como anastrazol, fadrazol e eplerenona; j) inibidores de agregação de plaquetas, tais como aspirina, e bissulfato de clopidogrel; k) estrogênio, testosterone, urn modulador de receptor de estrogênio seletivo, e urn modulador de receptor de andrógenos seletivo; l) um agente quimioterapêutico, tal como inibidores de aromatase, por exemplo, femara, anti-estrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, e compostos reduzindo a atividade de proteina quinase, tais como inibidor de tirosina quinase receptora de PDGF, tal como miatinib; e m) um agente interagindo com um receptor de 5-HT3 e/ou um agente interagindo com receptor de 5-HT4, tal como tegaserode descrito na patente americana n° US 5510353 como exemplo 13, tegaserode maleato de hidrogênio, cisaprida, e cilansetron.
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (pelo menos um dos quais é um composto revelado neste documento) podem ser administrados em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser providos em uma forma única, unificada, ou em múltiplas formas (somente a titulo de exemplo, como uma pílula única ou como duas pílulas separadas) . Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em múltiplas doses, ou ambos podem ser dados como múltiplas doses. Se não simultânea, a temporização entre as múltiplas doses pode ser qualquer duração de tempo variando de poucos minutos a quatro semanas.
Assim, em outro aspecto, certas realizações provêm métodos para tratar distúrbios mediados por PASK em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo a administração ao dito indivíduo de uma quantidade de um composto revelado neste documento eficaz para reduzir ou prevenir o dito distúrbio no indivíduo, opcionalmente em combinação com pelo menos um agente adicional que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas realizações provêm composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto revelado neste documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por PASK.
Estudos recentes descobriram que as concentrações de glicose médias elevadas causam a ativação pós- translacional de PASK. Foi também demonstrado que a atividade de PASK é necessária para expressão de insulina estimulada por glicose, conforme mostrado por estudos em camundongos PASK1. Foi também demonstrado que a exclusão de PASK resulta em resistência praticamente completa aos fenótipos causados por uma dieta de alto teor de gordura, incluindo obesidade, resistência à insulina e acúmulo de gordura hepática. Tem sido postulado que esta proteção pode ser devido a um aumento na expressão de AMPK em cada um dos tecidos relevantes. A exclusão de PASK anula quase todo o fenótipo desadaptado associado a uma dieta de alto teor de gorduras, possivelmente em parte através de manutenção de expressão de AMPK. O aumento da sinalização de AMPK é uma estratégia terapêutica comprovada, conforme ilustrado por Metformina, que atua através do aumento da fosforilação e ativação de AMPK. A inibição de sinalização de PASK suscita efeitos benéficos similares, mas através de um mecanismo distinto. Esta estratégia terapêutica, sozinha ou em combinação, pode ser eficaz no tratamento de doenças metabólicas. Em qualquer caso, parece que a inibição de PASK pode prover uma estratégia terapêutica eficaz para o tratamento de doenças, por exemplo, diabetes Tipo 2, resistência à insulina em geral, e a sindrome metabólica.
A sindrome metabólica (também conhecida como sindrome metabólica X) é caracterizada por ter pelo menos três dos seguintes sintomas: resistência à insulina; gordura abdominal - em homens, isto é definido como uma cintura de 40 polegadas ou mais, em mulheres, 35 polegadas ou mais; níveis altos de açúcar no sangue - pelo menos 110 miligramas por decilitro (mg/dL) após jejum; triglicerideos altos - pelo menos 150 mg/dL na corrente sanguínea; baixo HDL - menos que 40 mg/dL; estado pró-trombótico (por exemplo, inibidor de ativador de alto fibrinogênio ou plasminogênio no sangue); ou pressão sanguínea de 130/85 mmHg ou mais. Uma conexão foi descoberta entre sindrome metabólica e outras condições tais como obesidade, alta pressão sanguínea e altos níveis de colesterol LDL, todas as quais são fatores de risco para doenças cardiovasculares. Por exemplo, uma maior conexão entre sindrome metabólica e aterosclerose foi demonstrada. Pessoas com sindrome metabólica são também mais propensas a desenvolver diabetes Tipo 2, bem como PCOS (sindrome do ovário policístico) em mulheres e câncer de próstata em homens.
Conforme descrito acima, a resistência à insulina pode se manifestar em diversas maneiras, incluindo diabetes Tipo 2. O diabetes tipo 2 é a condição mais obviamente ligada a resistência à insulina. A hiperinsulinemia compensatória ajuda a manter niveis normais de glicose - muitas vezes por décadas, antes que o diabetes evidente se desenvolva. Eventualmente, as células beta do pâncreas são incapazes de superar a resistência à insulina através de hipersecreção. Os niveis de glicose sobem, e um diagnóstico de diabetes pode ser feito. Pacientes com diabetes Tipo 2 permanecem hiperinsulinêmicos até que estejam em um estágio avançado da doença. Conforme descrito acima, a resistência à insulina pode também se correlacionar com hipertensão. Metade de pacientes com hipertensão essencial são resistentes a insulina e hipersinsulinêmicos, e há provas de que a pressão sanguinea está ligada ao grau de resistência à insulina. A hiperlipidemia, também, está associada a resistência à insulina. O perfil lipidico de pacientes com diabetes Tipo 2 inclui niveis altos de colesterol de lipoproteina de densidade muito baixa sérico e, às vezes, um nivel baixo de colesterol de lipoproteina de baixa densidade. A resistência à insulina tem sido encontrada em pessoas com baixos niveis de lipoproteina de alta densidade. Niveis de insulina também têm sido ligados a sintese de lipoproteina de densidade muito baixa e niveis de triglicerideos plasmáticos.
Portanto, também são revelados métodos de tratar resistência à insulina em um individuo compreendendo a seleção de um individuo em necessidade de tratamento para resistência à insulina; e a administração ao individuo de uma quantidade eficaz de um composto que iniba PASK.
Doenças especificas a serem tratadas pelos compostos, composições, e métodos revelados neste documento são as mediadas, pelo menos em parte, por PASK. Portanto, são revelados neste documento métodos: para reduzir acúmulo de glicogênio em um individuo; para elevar HDL ou HDLc, diminuir LDL ou LDLc, deslocar o tamanho de particula LDL de pequenas e densas para LDL normal, diminuir VLDL, diminuir triglicerideos, ou inibir absorção de colesterol em um individuo; para reduzir resistência à insulina, melhorar a utilização de glicose na redução de pressão sanguinea em um individuo; para reduzir gordura visceral em um individuo; para reduzir transaminases séricas em um individuo; ou para tratar doenças; todos compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um composto conforme descrito neste documento, a um paciente em necessidade do mesmo. Em realizações adicionais, a doença a ser tratada pode ser uma doença metabólica. Em realizações adicionais, a doença metabólica pode ser escolhida dentre: obesidade, diabetes mellitus, especialmente diabetes Tipo 2, hiperinsulinemia, intolerância a glicose, sindrome metabólica X, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e esteatose hepática. Em outras realizações, a doença a ser tratada pode ser escolhida dentre: doenças cardiovasculares incluindo doença vascular, aterosclerose, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, insuficiência cardiaca e doença dos vasos periféricos. Em realizações preferidas, os métodos acima não resultam na introdução ou manutenção de um estado hipoglicêmico.
Adicionalmente, os moduladores de PASK revelados neste documento podem ser utilizados para tratar distúrbios proliferativos, tais como cânceres. Cânceres hematológicos e não hematológicos que podem ser tratados ou prevenidos incluem, entre outros, mieloma múltiplo, leucemias aguda e crônica incluindo leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide crônica (CLL) e leucemia mieloide crônica (LLC), linfornas, incluindo o linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (grau baixo, intermediário e alto), tumores malignos do cérebro, cabeça e pescoço, da mama, do pulmão, do aparelho reprodutor, do trato digestivo superior, do pâncreas, do figado, renal, da bexiga, da próstata e do cólon/reto.
Além de ser útil para tratamento humano, certos compostos e formulações revelados neste documento podem também ser úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e semelhantes. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
REFERÊNCIAS CITADAS
A seguir é apresentada uma lista de referências citadas neste documento, a qual, embora não necessariamente compreensiva, é provida para a conveniência do leitor. Todas as referências, patentes, e pedidos de patente citados neste documento são, assim, incorporados por referência como se escritos neste documento na totalidade dos mesmos. Quando os ensinamentos destas referências contradizerem os ensinamentos apresentados expressamente neste documento, a presente revelação tem o controle. 1. Roach, P. J. et al. (2001) in The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism, eds. Cherrington, A. D. & Jefferson, L. S. (Oxford Univ. Press, New York), pp. 609-647. 2. Bergstrom, J. et al. (1967) Acta Physiol. Scand. 71: 140-150. 3. Cline, G. W. et al. (1994) J. Clin. Invest. 94: 2369-2376. 4. Shulman, G. I. et al. G. (1990) N. Engl. J. Med. 322: 223-228. 5. Cohen, P. (1982) Nature 296: 613-620. 6. Roach, P. J. (1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G. (Academic, Orlando, FL), Vol. 17: pp. 499-539. 7. Cohen, P. (1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G. (Academic, Orlando, FL), Vol. 17: pp. 461-497. 8. Friedman, D. L. & Larner, J. (1963) Biochemistry 128: 669-675. 9. Larner, J. (1990) Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 63: 173-231. 10. Roach, P. J. (1990) FASEB J. 4: 2961-2968. 11. Skurat, A. V., et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 25534-25542. 12. Flotow, H. & Roach, P. J. (1989) J. Biol. Chem. 264: 9126-9128. 13. Nakielny, S., Campbell, D. G. & Cohen, P. (1991) Eur. J. Biochem. 199: 713-722. 14. Wilson WA et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005 Nov 15;102(46):16596-601, Fig. 6 15. Skurat, A. V. & Roach, P. J. (1995) J. Biol. Chem. 270: 12491-12497. 16. Hardy, T. A. & Roach, P. J. (1993) J. Biol. Chem. 268: 23799-23805 17. Francois, J. & Parrou, J. L. (2001) FEMS Microbiol. Rev. 25: 125-145. 18. Rutter, J., Probst, B. L. & McKnight, S. L. (2002) Cell 111: 17-28. 19. Rutter, J et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 8991-8996. 20. Roden M, Bernroider E: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003 Sept:17(3):365-83 21. Van Steenbergen W, Lanckmans S: Int Journal Obes Relat Metab Disorder 1995 Sept:19 Suppl 3: S27-36. 22. Arad M et al., Circ Res. 2007 Mar 2; 100 (4) :474-88 23. da Silva Xavier, G. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 8319-8324. 24. 33Picton, C. et al. (1982) FEBS Lett. 150: 191-196. 25. DePaoli-Roach, A. A. et al., (1983) J. Biol. Chem. 258: 10702-10709. 26. Elia, A. E.et al. (2003) Science 299:, 1228 1231. 27. Gao, T. et al. (1997) Neuron 19:, 185-196. 28. Wilson, W. A. et al. (1999) Mol. Cell. Biol. 19:, 7020-7030. 29. Yedovitzky, M. et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:, 1417-1420. 30. Fernandez-Novell, J. M., et al. (2002) FEBS Lett. 531:, 222-228.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARAR COMPOSTOS
Os seguintes esquemas podem ser utilizados de maneira geral para praticar a presente invenção. ESQUEMA I
Figure img0002
Etapa 1. Sintese de metil-4-fluor-3-nitrobenzoato.
Cloreto de tionila (6,5 g, 54,62 mmol, adicionado gota-a-gota, com agitação a 0°C, a uma solução metanólica (60 ml) de ácido 4-fluor-3-nitrobenzoico (10 g, 54,05 mmol, 1,00 equiv) em um frasco de fundo redondo de 250 ml, em seguida, agitado por 3 horas em refluxo em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, diluida com 100 ml de EtOAc, e o pH da solução ajustado para 7 a 8 com NaHCOs aquoso (saturado). A solução foi, em seguida, extraida com 6x50 ml de acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidrico, e concentrada sob vácuo, produzindo 12,42 g (brutos) de metil-4-fuoro-3-nitrobenzoato como um sólido branco. Etapa 2. Sintese de metil-4-((2-metoxi-2-oxo-l- feniletilamino)-3-nitrobenzoato. Uma solução de cloridrato de metil-2-amino-2-fenilacetato (2,5 g, 12,38 mmol, 1,00 equiv) em DMF (30 ml), metil-4-f luor-3-nitrobenzoato (5 g, 25,13 mmol, 2,00 equiv), e DIEA (5 g, 38,76 mmol, 3,13 equiv) reagiu durante a noite a 30°C em um frasco de fundo redondo de 100 ml. A reação foi, em seguida, extinta pela adição de 200 ml de água, e os sólidos foram coletados por filtração. A purificação através de coluna de gel de silica (éter de petróleo /EtOAc (50:1)) produziu 3,82 g (90%) de metil-4-(2- metoxi-2-oxo-l-feniletilamino)-3-nitrobenzoato como um sólido amarelo. LC-MS (ES, m/z): 345 [M+H]+. Etapa 3. Sintese de metil-3-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato. Ferro (34,89 g, 623,04 mmol, 5,00 equiv) foi adicionado em porções a uma solução agitada de metil-4-(2-metoxi-2-oxo-l-feniletilamino)-3- nitrobenzoato (42,87 g, 124,62 mmol, 1,00 equiv) e NH4C1 aquoso (32,1 g, 600,00 mmol, 5,00 equiv, 80 ml) em metanol (300 ml). A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 5 horas. Após o resfriamento, os sólidos foram filtrados. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo, produzindo 19,81 g (56%) de metil-3-oxo-2-fenil-l,2,3,4- tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo. LC-MS (ES, m/z): 283 [M+H]+. Etapa 4. Síntese de metil-3-oxo-2-fenil-3,4- diidroquinoxalina-6-carboxilato. DDQ (21,25 g, 93,6 mmol 2,62 equiv) foi adicionado a uma solução agitada de metil-3-oxo-2- fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato (10,07 g, 35,7 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (750 ml) e deixado a reagir, com agitação, durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. O bolo de filtro foi lavado com 2x500 ml de K2CO3 aquoso (saturado). Isto resultou em 7,29 g (brutos) de metil-3-oxo-2-fenil-3,4- diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido quase branco. LC-MS (ES, m/z) : 281 [M+H]+. Etapa 5. Síntese de metil-3-bromo-2- fenilquinoxalina-6-carboxilato. Uma solução de metil-3-oxo-2- fenil-3,4-diidroquinoxalina-6-carboxilato (2,1 g, 7,50 mmol, 1,00 equiv) e POBrs (21,5 g, 74,91 mmol, 10,00 equiv) em CH3CN (120 ml) em um frasco de fundo redondo de 1000 ml foi aquecida sob refluxo durante a noite em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo; o valor de pH foi ajustado para 7 a 8 com bicarbonato de sódio aquoso (saturado), e a solução extraída com 4x100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas sob vácuo, fornecendo 2 g (78%) de metil-3-bromo-2-fenilquinoxalina-6- carboxilato como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z) : 343 [M+H] + . RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8,620-8,615 (d, J=l,5Hz, 1H), 8,38-8,35 (q, J=3,3Hz, 1H) , 8,28-8,25 (d, J=8,7Hz, 1H) , 7,85-7,82 (q, J=6Hz, 2H) , 7,60-7,58 (t, J=2,4Hz, 3H) , 3,99 (s, 3H). ESQUEMA II
Figure img0003
em que R5 e R6 e R2 são escolhidos, cada um independentemente, dentre alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, e amino, qualquer um 5 dos quais pode ser opcionalmente substituído; e R3 é escolhido dentre hidrogênio e alquila opcionalmente substituída. ESQUEMA III
Figure img0004
Reagentes e condições; (a) SOCI2, MeOH, refluxo, 3h, 93%; (b) PMBNH2, DIEA, DMF, rt, 3h, 78%; (c) Pd/C, H2, MeOH, rt, 0,5h, 73%; (d) refluxo, 3h, 74%; (e) POCI3, N,N-dimetilanalina, tolueno, refluxo, durante a noite, 72%; (f) H2S04(conc), rt, lOmin; (g) 150°C, 3h, 42,6%; (h) Tf2O, piridina, DCM, rt, durante a noite; (I) K3PO4, Pd(PPh3)4, dioxano, 90°C, 40 min; (j) NaOH, H2O, MeOH, rt, durante a noite
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos, os quais podem ser feitos pelos métodos 5 descritos neste documento ou por um técnico no assunto sem experimentação indevida, ou podem ser comprados de fontes comerciais. Em todos os protocolos experimentais, as seguintes abreviações podem ser utilizadas. A lista abaixo é provida para conveniência e não se destina a ser inclusiva.
Figure img0005
INTERMEDIÁRIO 1. Metil-3-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0006
Etapa 1. Metil-4-fluor-3-nitrobenzoato
Figure img0007
Cloreto de tionila (191,4 g, 1,61 mol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-fluor-3-nitrobenzoico (150,0 g, 810,81 mmol) em metanol (500 ml) a 0°C. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante a noite, concentrada no vácuo, o produto foi precipitado pela adição de éter de petróleo (200 ml) , e os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-4-fluor-3-nitrobenzoato como um sólido amarelo claro (150 g, 93%). RMN ∑H (300 MHz, CDC13) δ 8,74 - 8,77 (m, 1H) , 8,31 - 8,37 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 3,99 (s, 3H). Etapa 2. Metil-4-(4-metoxibenzilamino)-3- nitrobenzoato
Figure img0008
DIEA (389, 0 g, 3,02 mol) foi adicionado a uma solução de metil-4-fluor-3-nitrobenzoato (200,0 g, 1,00 mol) em N,N-dimetilformamida (2 L) em temperatura ambiente. Em seguida, (4-metoxifenil) metanamina (275 g, 2,00 mol) foi adicionada gota-a-gota. Após 2 h, a reação foi diluida com água (5 L), os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-4-(4-metoxibenzilamino)-3-nitrobenzoato como um sólido amarelo (250 g, 78%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,64 (b, 1H), 8,02 - 8,06 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H) , 6,88 - 6,95 (m, 3H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) . Etapa 3. Metil-3-amino-4-(4- metoxibenzilamino)benzoato
Figure img0009
Uma mistura de metil-4-(4-metoxibenzilamino)-3- nitrobenzoato (35,0 g, 110,65 mmol) e paládio em carbono (5 g) em metanol (3 L) foi hidrogenada 30 minutos em temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado no vácuo para produzir metil-3- amino-4-(4-metoxibenzilamino) benzoato como um sólido branco (23,1 g, 76%). RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 7,57 - 7,60 (m, 1H) , 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,28 - 7,33 (m, 2H) , 6, 90 - 6, 94 (m, 2H) , 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H). Etapa 4. Metil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato
Figure img0010
Uma mistura metoxibenzilamino)benzoato (3 g, 10,48 mmol) e oxalato dietílico (100 ml) foi agitada por 3h em refluxo e em seguida resfriada com um banho de água/gelo, e diluída com éter (500 ml) . O produto foi coletado por filtração para produzir metil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxo-l, 2,3,4- tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido verde (2,64 g, 74%). RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 12,22 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,61 - 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,25 - 7,33 (m, 3H) , 6,86 - 6,89 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Etapa 5. Metil-3-cloro-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato
Figure img0011
POC13 (2 g, 13,25 mmol) e N,N-dimetilbenzenamina (2,13 g, 17,60 mmol,) foram adicionados a uma solução de metil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato (3 g, 8,81 mmol) em tolueno (100 ml). A reação resultante foi agitada durante a noite a 110°C e concentrada no vácuo. O residue foi triturado com metanol (50 ml) e coletado por filtração para produzir metil-3-cloro-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina- 6-carboxilato como um sólido verde (2,27 g, 72%). RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,07 - 8,11 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,27 - 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6, 86 - 6, 90 (m, 2H), 5,46 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). Etapa 6. 3-Cloro-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0012
Metil-3-cloro-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-l, 2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (13 g, 36,31 mmol) foi adicionado a ácido sulfúrico (conc, 15 ml) em diversos lotes com agitação em temperatura ambiente e em seguida agitado por um adicional de 10 minutos. A solução resultante foi extinta com água gelada (100 ml), ajustada a pH=7 com hidróxido de sódio aquoso (10 N) , e extraida com 1-butanol (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, e concentradas no vácuo para produzir metil-3-cloro-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (12,4 g, bruto). RMN (300 MHz, CDC13) : δ 13,20 (b, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 - 8,12 (m, 1H), 7,43 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). Etapa 7. Metil-3-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-2- oxo-1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato
Figure img0013
Metil-3-cloro-2-oxo-1,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (300 mg, 1,26 mmol) foi adicionado a 8 ml de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina e agitado por 3 h a 150°C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, o produto foi precipitado pela adição de acetato de etila, e os sólidos foram coletados por filtração para produzir 3-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo claro (180 mg, 42,6%). Calculado para C19H17N3O3: 335, 13. (ES, m/z) : [M+H]+ 336,0. RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 12,49 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H ), 7,84 - 7,88 (m, 1H ), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,13 - 7,16 (m, 1H) , 6, 89 - 7,04 (m, 3H) , 3,88 - 3,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H) , 2,73 - 2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,91 - 1,99 (m, 2H). Etapa 8. Metil-3-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0014
Anidrido trifluorometanossulfônico (315,6 mg, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-3-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (200,0 mg, bruto) e piridina (176,8 mg, 2,24 mmol) em diclorometano (50 ml). Após agitação durante a noite a temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (50 ml) e extraida com diclorometano (3 x 80 ml) . Em seguida, as camadas orgânicas foram secas combinadas sobre sulfato de magnésio anidrico, e concentradas no vácuo para produzir metil-3-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato como óleo vermelho (300 mg, bruto), que foi utilizado diretamente na próxima etapa. EXEMPLO 1 Ácido 3-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-l(2H) - il)-2-(4 - fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0015
Etapa 1. Metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1(2H)- il)-2-(4-fluorofenil) quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0016
Ácido 4-fluorofenilborônico (188,8 mg, 1,35 mmol), K3PO4 (284,8 mg, 1,35 mmol) e Pd(PPh3)4 (25,9 mg, 0,02 mmol) foram adicionados a uma solução de metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi) quinoxalina-6-carboxilato (Intermediário 1, 210 mg, 0,45 mmol) em dioxano (5,0 ml) e três gotas de água. A reação foi agitada por 1 hora a 95°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia flash com acetato de etila 2% em petróleo para produzir metil-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l(2H)-il)-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (70 mg, 36%) . Calculado para C25H20FN3O2: 413,15. (ES, m/z) : [M+H]+ 414,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,74 (s, 1H), 8,21 - 8,24 (dd, Ji = J2 = 1,5 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,72 - 7,76 (m, 2H), 6, 93 - 7,02 (m, 3H) , 6, 79 - 6, 83 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,93 - 3,97 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,79 - 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,09 - 2,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H) Etapa 2. Ácido 3-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-l(2H)- il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0017
A uma solução de metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (70 mg, 0,17 mmol) em água (1 ml) e tetrahidrofurano (15 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (27 mg, 0,68 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir ácido 3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico como um sólido amarelo claro (50 mg, 70%). Calculado para C24H18FN3O2: 399, 14 (ES, m/z) : [M+H]+ 400,0 RMN XH (300 MHz, DMSO): δ 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,10 Hz, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 7,06 - 7,12 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 6, 98 - 7,00 (m, 1H) , 6, 69 - 6,73 (m, 2H) , 6,57 - 6,59 (m, 1H) , 3,81 - 3,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,70 - 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,98 - 2,02 (t, J = 6,3 Hz, 2H) EXEMPLO 2 Ácido 2-(Benzofuran-2-il)-3-(l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0018
Etapa 1. Metil-2-(benzofuran-2-il)-3-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0019
Ácido benzofuran-2-ilborônico (217,2 mg, 1,35 mmol), K3PO4 (284,8 mg, 1,35 mmol), Pd(PPh3)4 (25,9 mg, 0,02 mmol) e água (3 gotas) foram adicionados a uma solução de meti1-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato (Intermediário 1, 210 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e a reação foi agitada por lh a 95°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica com acetato de etila 2% em petróleo para produzir metil-2-(benzofuran-2-il)-3-(1,2,3,4-
Tetrahidroquinolin-1(2H)-il) quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (60 mg). Calculado para C27H2IN3O3: 435,16. (ES, m/z) : [M+H]+ 436, 0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,75 (s, 1H), 8,18 - 8,28 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 2H) , 7,17 - 7,20 (m, 1H) , 7,04 - 7,07 (m, 2H), 6,74 - 6,76 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,11 - 4,18 (m, 5H) , 3,00 - 3,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,22 - 2,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 2. Ácido 2-(Benzofuran-2-il)-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0020
A uma solução de metil-2-(benzofuran-2-il)-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l (2/7) - il) quinoxalina-6- carboxilato (60 mg, 0,14 mmol) em metanol (25 ml) e água (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (22 mg, 0,55 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir ácido 2- (benzofuran-2-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 1 (277)-il) quinoxalina-6-carboxilico como um sólido vermelho (45 mg, 74%). Calculado para C26H19N3O3: 421,14. (ES, m/z) : [M+H]+ 422,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 1H), 8,16 - 8,20 (dd, J! = J2 = 1,8 Hz, 1H) , 8,ll(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,53 - 7,66 (m, 3H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,06 - 7,09 (m, 1H) , 6,66 - 6,73 (m, 2H) , 6,50 - 6,53 (dd, = J2 = 0,9 Hz, 1H ), 3,87 - 3, 92 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,90 - 3,00 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 2,08 - 2,17 (m, 2H) EXEMPLO 3 Ácido 3- (1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-l (227) -il) -2- (5- fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0021
Etapa 1. Metil-2-(benzofuran-2-il)-3-(l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)metil-3-(3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)-2-(5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0022
1,35 mmol), K3PO4 (284,8 mg, 1,35 mmol), Pd(PPh3)4 (25,9 mg, 0,02 mmol) e água (3 gotas) foram adicionados a uma solução de metil-3-(1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-l(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi) quinoxalina-6-carboxilato (Intermediário 1, 210 mg, 0,45 mmol) em dioxano (5,0 ml) . A reação foi agitada por 1 hora a 95°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l(2H)-il) - 2-(5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (70 mg, 33%). Calculado para C27H20FN3O3: 453,15. (ES, m/z) : [M+H] + 454,0 RMN XH (300 MHz, CDCI3): δ 8,65 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,19 - 8,27 (m, 2H) , 7,50 - 7,56 (m, 3H) , 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H) , 7,09 - 7,13 (m, 1H) , 6,75 - 6,80 (m, 2H), 6,59 - 6,61 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 - 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 3,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,19 - 2,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 2. Ácido 3-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-l(2H)- il)-2- (5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0023
Hidróxido de sódio (24,7 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-(5-fluorobenzofuran-2- il)quinoxalina-6-carboxilato (70 mg, 0,15 mmol) em metanol (25 ml) e água (1 ml) . A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer o precipitado, que foi coletado por filtração para produzir ácido 3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-(5-fluorobenzofuran-2- il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido vermelho (50 mg, 70%) . Calculado para C26H18FN3O3: 439,13. (ES, m/z) : [M+H]+ 440,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 12,40 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,15 (s, 2H) , 7,44 - 7,59 (m, 3H), 7,17 - 7,22 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 5,4 Hz, 1H ), 6, 57 - 6, 69 (m, 3H) , 3,85 - 3,92 (m, 2H), 2,85 - 2,93 (m, 2H), 212 - 2,22 (m, 2H) EXEMPLO 4
Figure img0024
Etapa 1. Metil-2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0025
Uma mistura de metil-3-(1, 2,3,4-tetrahidroquinolin- l-il) -2- [ (trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6- carboxilato (Intermediário 1, 300 mg, bruto), (2,3-diidro- 1,4-benzodioxin-6-il)ácido borônico (231,0 mg, 1,29 mmol), Pd(PPh3)4 (37,0 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (405, 1 mg, 1,92 mmol) em dioxano (5,0 ml) e água (3 gotas) foi agitada por 40 min a 90°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir metil-2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo claro (65 mg, bruto). Calculado para C27H23N3O4: 453, 17. (ES, m/z) : [M+H]+ 454,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,70 (s, 1H) , 8,14 - 8,22 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H) , 7,05 - 7,25 (m, 2H) , 6,83 - 6,86 (m, 2H), 6,76 (d, J= 8,4 Hz , 1H), 4,21 - 4,25 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,87 - 3,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,82 - 2,86 (t, J= 6,6 Hz, 2H),2,07 - 2,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 2. Ácido 2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0026
Hidróxido de sódio (21,6 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-2-(2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il) quinoxalina-6-carboxilato (65 mg, bruto) em metanol (5 ml) e água (1 ml) e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada no vácuo, o residue foi dissolvido em água (30 ml), ajustado para pH=5 com ácido cloridrico (3 N), e o precipitado foi coletado por filtração para produzir ácido 2-(2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1- il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (31,8 mg).
Calculado para C26H21N3O4: 439,15. (ES, m/z) : [M+H]+ 440, 0 RMN XH (300 MHz, DMSO): δ 13,25 (b, 1H), 8,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 - 8,11 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,02 - 7,05 (t, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 75 - 6, 79 (m, 3H) , 6,61 - 6,64 (m, 1H) , 4,19 (d, J = 2,1 Hz, 4H) , 3,70 - 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 - 2,77 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,94 - 1,98 (t, J= 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 5 Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0027
Etapa 1. Metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0028
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-β-carboxilato (700 mg, bruto) em NMP (2 ml), foi adicionado 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 6,13 mmol) com agitação por 3 h a 150°C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente. 0 produto foi precipitado pela adição de acetato de etila, e os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l, 2- diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo claro (450 mg), que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. (ES, m/z): [M+H]+ 366,0 Etapa 2. Metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H) -il) -2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0029
A uma solução de metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (250 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionada piridina (161,88 mg, 2,05 mmol) e Tf2O (288,91 mg, 1,02 mmol) com agitação durante a noite, mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio a temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, extinta com água (20 ml), extraída com diclorometano (3 x 20 ml), as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anídrico, concentradas sob vácuo para produzir metil-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como óleo vermelho (350 mg, bruto) , o qual foi utilizado na próxima etapa diretamente. Etapa 3. Metil-2-(4-fluorofenil)-3-(6-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0030
A uma solução de metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (350 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (três gotas), foi adicionado ácido 4-fluorofenil borônico (140,85 mg, 1,01 mmol), K3PO4 (318,4 mg, 1,51 mmol) e Pd(PPh3)4 (29,02 mg, 0,03 mmol) com agitação por 1 h a 90°C mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um residue, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 2% em petróleo para produzir metil-2-(4-fluorofenil)-3- (6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido vermelho (80 mg). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 444,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,17 - 8,21 (dd, Ji = J2 = 1,8 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,68 - 7,73 (m, 2H) , 6, 93 - 6, 99 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6, 56 - 6, 60 (m, 2H) , 6,35 - 6, 39 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,93 - 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,75 - 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,06 - 2,12 (m, 2H) Etapa 4. Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0031
A uma solução de metil-2-(4-fluorofenil)-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato (80 mg, 0,18 mmol) em água (1 ml) e MeOH (15 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (29 mg, 0,72mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 5 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (50 mg, 64,6%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 430,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,31 (s, 1H) , 8,04 (s, 2H) , 7,71 - 7,76 (m, 2H) , 7,07 - 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,57 - 6,62 (m, 2H), 6,30 - 6,33 (m, 2H), 3,74 - 3,79 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H) , 2,68 - 2,73 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 1, 94 - 1, 99 (t, J= 6,3 Hz, 2H) EXEMPLO 6 Ácido 3-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0032
Etapa 1. 6-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0033
Cianoborohidreto de sódio (6,45 g, 103 mmol) foi adicionado gradualmente à solução de 6-fluoro quinolina (5 g, 34 mmol) em ácido acético glacial (100 ml) a temperatura ambiente. Após agitação por 12 h, a mistura de reação foi extinta em água e extraida com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas no vácuo, o residue foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 5% em éter de petróleo para produzir 6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina como um liquido amarelo claro (3,65 g, 71,6%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 6, 68 - 6, 74 (m, 2H), 6,43 - 6,48 (m, 1H), 3,27 - 3,31 (m, 2H) , 2,74 - 2,79 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,91 - 1,99(m, 2H) Etapa 2. Metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0034
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (500,0 mg, 2,10 mmol) em 6- fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,5 g, 9,9 mmol) com agitação por lha 150°C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente. O produto foi precipitado pela adição de acetato de etila, e os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (369,0 mg, 50%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 354,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 12,50 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz,lH), 7,83 - 7,87 (m, 1H) , 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6, 95 - 7,03 (m, 2H) , 6, 83 - 6, 89 (m, 1H) , 3,85 - 3, 93 (m, 5H) , 2,73 - 2,77 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,91 - 1,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H) Etapa 3. Metil-3-(6-fluor-l,2,3, 4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il) -2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0035
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (40 ml), foi adicionada piridina (180 mg, 2,28 mmol) e TÍ2Ü (321 mg, 1,14 mmol) com agitação durante a noite, mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio a temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, extinta com água (50 ml), extraida com diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, concentradas sob vácuo para produzir metil-3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l(2H)- il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato (274 mg, bruto), o qual foi utilizado na próxima etapa diretamente. Etapa 4. Metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0036
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-1(2H)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato (274 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (3 gotas), foi adicionado ácido 4-fluorofenilborônico (200 mg, 1,43 mmol), K3PO4 (360 mg, 1,71 mmol) e Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,03 mmol) com agitação por 1 h a 90°C mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um residue, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 2% em éter de petróleo para produzir metil-3-(6-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo (88 mg). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 432,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,67 (s, 1H) , 8,19 - 8,23 (m, 1H), 8,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 2H), 6,96 - 7,14 (m, 2H) , 6, 74 - 6, 78 (m, 1H) , 6,49 - 6, 60 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3,86 - 3, 90 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,77 - 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,07 - 2,ll(t, J= 6,9 Hz, 2H) Etapa 5. Ácido 3-(6-Fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0037
A uma solução de metil-3-(6-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (88 mg, 0,18 mmol) em metanol (25 ml) e água (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (24,5 mg, 0,61 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (10 ml), ajustada a pH 4 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir ácido 3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- (4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo (63 mg, 79%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 418,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,34 (d, J = 1,2Hz, 1H) , 8,05 - 8,11 (m, 2H) , 7,72 - 7,77 (m, 2H) , 7,09 - 7,16 (m, 2H) , 6, 85 - 6, 89 (m, 1H) , 6, 64 - 6, 69 (m, 1H) , 6,51 - 6,57 (m, 1H), 3,77 - 3,82 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 2,71 - 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1, 95 - 2,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) EXEMPLO 7 Ácido 2-(5-Fluor-l-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0038
Etapa 1. Metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l(2H) - il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0039
A uma solução de metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (100 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionada piridina (64,8 mg, 0,82 mmol) e Tf2O (115,6 mg, 0,41 mmol) com agitação durante a noite, mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio a temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, extinta com água (20 ml), extraida com diclorometano (3 x 15 ml) , as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, concentradas sob vácuo para produzir metil-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como óleo vermelho (150 mg, bruto), o qual foi utilizado na próxima etapa diretamente. Etapa 2. Metil-2-(5-fluor-l-benzofuran-2-il)-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0040
A uma solução de metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (150 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (três gotas), foi adicionado ácido (5-fluor-l-benzofuran-2-il)borônico (94 mg, 0,52 mmol), K3PO4 (165,8 g, 781,08 mmol) e Pd(PPh3)4 (15,3 mg, 13,08 mmol) com agitação por lha 90°C mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o residue, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 2% em petróleo para produzir metil-2-(5- fluor-l-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (40 mg). (ES, m/z): [M+H]+ 484,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,13 - 8,22 (m, 2H) , 7,36 - 7,42 (m, 2H) , 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6, 33 - 6,37 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,95 - 3,99 (t, <7 = 6,3 Hz, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 2,93 - 2, 98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H) Etapa 3. Ácido 2-(5-Fluor-l-benzofuran-2-il)-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0041
A uma solução de metil-2-(5-fluor-l-benzofuran-2- il)-3-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina- 6-carboxilato (40 mg, 0,083 mmol) em metanol (20 ml) e água (três gotas), foi adicionado hidróxido de sódio (16,5 mg, 0,41 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 5 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 2-(5-Fluor-l- benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il ) quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (23 mg, 44%). LC/MS (ES, m/z) : [M+H]+ 470,0 RMN ∑H (300 MHz, DMSO) δ 13,38 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,07 - 8,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,55 - 7,59 (m, 1H) , 7,42 - 7,46 (m, 2H) , 7,16 - 7,23 (m, 1H) , 6,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,30 - 6,34 (m, 1H) , 3,84 - 3,88 (t, J= 6,3 Hz, 2H ), 3,53 (s, 3H), 2,87 - 2,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,01 - 2,09 (m, 2H) EXEMPLO 8 Ácido 2-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0042
Etapa 1. Metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-β-carboxilato
Figure img0043
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (150 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (40 ml), foi adicionada piridina (136 mg, 1,72 mmol) e Tf2O (242 mg, 0,86 mmol) com agitação durante a noite, mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio a temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, extinta com água (50 ml), extraida com diclorometano (3 x 10 ml), as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, concentradas sob vácuo para produzir metil-3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato (274 mg, bruto), o qual foi utilizado na próxima etapa diretamente. Etapa 2. Metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6- fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6
Figure img0044
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-β-carboxilato (274 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (0,5 ml), foi adicionado ácido (5-cloro-l-benzofuran-2-il)borônico (210 mg, 1,07 mmol), K3PO4 (272 mg, 1,29 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) com agitação por 1 h a 90°C mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o residuo, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 5% em éter de petróleo para produzir metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2- il)-3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido vermelho claro (53 mg). (ES, m/z): [M+H]+ 488,0 RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 - 8,26 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,37 - 7,41 (t, J = 4,2 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,81 - 6,85 (m, 1H) , 6,46 - 6,58 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,96 - 4,00 (m, 2H) , 2,96 - 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15 - 2,24 (m, 2H) Etapa 3. Ácido 2-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6- fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0045
A uma solução de metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2- il)-3- (6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato (53 mg, 0,11 mmol) em metanol (25 ml) e água (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (12,0 mg, 0,30 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (10 ml), ajustada a pH 5 com cloreto de hidrogênio (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 2-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico (37,5 mg, 73%). (ES, m/z): [M+H]+ 374,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,07 - 8,17 (m, 2H) , 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,36 - 7,39(m,lH), 6,91 - 6,96 (m, 1H) , 6, 52 - 6, 68 (m, 1H) , 3, 85 - 3,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2, 90 - 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,05 - 2,10 (t, J= 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 9 Ácido 2-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0046
Etapa 1. Metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0047
A uma solução de metil-3-(6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (do Ex. 5, etapa 2, 130 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (três gotas), foi adicionado (5-cloro-l-benzofuran-2-il)ácido borônico (103 mg, 0,52 mmol, K3PO4 (165,8 mg, 0,78 mmol) e Pd(PPh3)4 (15,2 mg, 0,01 mmol) com agitação por lha 90°C mantidos com uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (40 mg). (ES, m/z) : [M+H]+ 500,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,13 - 8,22 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,25 - 7,40 (m, 3H) , 6,65 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,32 - 6, 36 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,96 - 3, 99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 - 2,98 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H) Etapa 2. Ácido 2-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)-3-(6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0048
A uma solução de metil-2-(5-cloro-l-benzofuran-2- il)-3-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina- 6-carboxilato (40 mg, 0,08 mmol) em metanol (25 ml) e água (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (12,6 mg, 0,32 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (5 ml), ajustada a pH 5 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 2-(5-Fluor-l-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (30,0 mg, 77%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 486,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 13,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 1H) , 6,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,29 - 6,33 (m, 1H), 3,84 - 3, 88 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H) , 2,86 - 2,90 (t, J = 6,30 Hz, 2H) , 2,03 - 2, 09 (m, 2H) , EXEMPLO 10
Figure img0049
Ácido 2-Oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilico Ácido 2-OXO-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)2- diidroquinoxalina-6-carboxilico
A uma solução de metil-2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato (50 mg, 0,15 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado hidróxido de potássio (33,33 mg, 0,60 mmol) e água (1 ml) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 4 com HC1 (3 N) para fornecer o precipitado, que foi coletado por filtração para produzir ácido 2-oxo-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-1,2-diidroquinoxalina-6- carboxilico como um sólido amarelo claro (40,0 mg, 79%). (ES, m/z): [M+H]+ 322,0 RMN ∑H (300 MHz, DMSO) 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H ), 7,83 - 7,86 (dd, = J2 = 1,80 Hz, 1H ), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,13 - 7,15 (dd, = J2 = 1,5 Hz, 1H) , 6, 87 - 7,04 (m, 3H) , 3,88 - 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,73 - 2,78 (t, J = 6,6Hz, 2H), 1,91 - 1,99 (s, 2H) EXEMPLO 11 Ácido 3-(6-Fluor-3,4-diidroquinolin-1(2Hj-il)-2-(5- fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0050
Etapa 1. Metil-2-(5-fluor-lH-inden-2-il)-3-(6- fluor-3,4-diidroquinolin-l (2í7) -il) quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0051
A uma solução de metil-3-(6-fluor-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il) -2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato (do Ex. 6, etapa 3, 200 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e três gotas de água, foi adicionado ácido 5-fluorobenzofuran-2-ilborônico (10 mg, 1,07 mmol), K3PO4 (272 mg, 1,29 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) . A reação foi agitada por 1 hora a 90°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o residue, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 5% em petróleo para produzir metil- 2-(5-fluor-lH-inden-2-il)-3-(6-fluor-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho claro (59 mg). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 472,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,65 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,16 - 8,27 (m, 2H) , 7,37 - 7,43 (m, 2H) , 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H) , 6,80 - 6, 84 (m, 1H) , 6,47 - 6,59 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 - 4,00 (m, 2H), 2,96 - 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15 - 2,24 (m, 2H) Etapa 2. Ácido 3-(6-Fluor-3,4-diidroquinolin-l(2H)- il)-2-(5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0052
Hidróxido de sódio (15,6 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-2-(5-fluor-lH-inden-2-il)- 3-(6-fluor-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)quinoxalina-6- carboxilato (59 mg, 0,13 mmol) em metanol (25 ml) e tetrahidrofurano (5 ml). A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, concentrada no vácuo, dissolvida em água (30 ml), e ajustada para pH 5 com cloreto de hidrogênio (3 N). O precipitado foi coletado por filtração para produzir Ácido 3-(6-Fluor-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-2-(5- fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxilico (32,5 mg, 57%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 458,0 RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,33 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 2H) , 7,57 - 7,62 (m, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,45 - 7,49 (m, 1H) , 7,17 - 7,25 (m, 1H) , 6,92 - 6, 96 (m, 1H) , 6,66 - 6,71 (m, 1H) , 6, 53 - 6, 59 (m, 1H) , 3, 85 - 3, 90 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2, 90 - 2,95 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,06 - 2,09 (m, 2H) EXEMPLO 12 Ácido 3-(6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0053
A uma solução de metil-3-(6-ciano-l, 2, 3, 4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (Do Ex 14, etapa 5, 50 mg, 0,11 mmol) em metanol (20 ml) e água (1 ml), foi adicionado hidróxido de litio (10 mg, 0,40 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (10 ml), e ajustada a 7 com AcOH, coletada por filtração para produzir Ácido 3-(6-Ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico como um sólido amarelo (14,7 mg, 30%). [M+H]+ 425,1 RMN XH (300 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,77 - 7,82 (m, 2H) , 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 3H) , 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 92 - 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,08 - 2,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 13
Figure img0054
Ácido 7-(6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 6-(4-fluorofenil)naftaleno-2-carboxilico Etapa 1. Metil-2-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin- l-il )-1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato
Figure img0055
A uma solução de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 7,51 mmol) em NMP (20 ml), foi adicionado metil-3-cloro-2- oxo-1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato (670 mg, 2,81 mmol) com agitação 3h a 130 °C em um banho de óleo. 0 produto foi precipitado com água (80 ml), coletado por filtração para produzir metil-2-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-1,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (700 mg, 28%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 338,0 RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,67 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 - 7,96 (m, 1H), 7,14 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 3H) , 6,88 - 6,93 (m, 1H) , 4,10 - 4,14 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H), 2,84 - 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,99 - 2,15 (m, 2H), Etapa 2. Metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0056
A uma solução de metil-2-oxo-3-(1,2,3,4 - tetrahidroquinolin-l-il)-1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato (700 mg, 2,09 mmol) em diclorometano (40 ml), foi adicionada piridina (660 mg, 8,34 mmol) e em seguida Tf2O (1179 mg, 4,18 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e em seguida extinta pela adição de água gelada (300 ml) . As camadas orgânicas foram separadas, e as camadas aquosas foram extraídas com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anídrico e concentradas no vácuo em baixa temperatura para produzir metil-3-(1,2,3,4 - tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (1,33 g bruto), o qual foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 3. Metil-2-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0057
A uma solução de metil-3-(1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (1,33 g, bruto em 1,4-dioxano (20 ml) e água (1 ml), foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (1,19 g, 8,55 mmol), K3PO4 (1,20 g, 5,65 mmol) e Pd(PPh3)4 (164 mg, 0,14 mmol) com agitação por lha 90°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir metil- 2-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il ) quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (560 mg, 48%, 2 etapas). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+416 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 8,66 (d, J= 1,5 Hz , 1H) , 8,19 - 8,23 (m, 1H) , 8,08 (d, J= 8,7 Hz , 1H) , 7,72 - 7,79 (m, 2H) , 7,02 - 7,05 (m, 3H) , 6,76 - 6, 82 (m, 2H) , 6,59 - 6,63 (m, 1H), 4,02 (s , 3H), 3,86 - 3,90 (m, 2H), 2,79 - 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 - 2,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H) Etapa 4. Metil-3-(6-bromo-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0058
A uma solução de metil-2-(4-fluorofenil)-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato (300 mg, 0,73 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 ml), foi adicionado NBS (193 mg, 1,08 mmol) sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 1,5 h a - 10°C. Em seguida, água (150 ml) foi adicionada e a reação foi extraida com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico e concentradas no vácuo para fornecer um residue, o qual foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com acetato de etila 1% a 2% em éter de petróleo para produzir metil-3-(6-bromo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- (4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (200 mg, 56%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+495 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,64 (d, J= 1,8 Hz , 1H) , 8,22 - 8,25 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,76 - 7,81 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,00 - 7,05 (m, 2H) , 6, 92 - 6, 95 (m, 1H), 6,51 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,77 - 3,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,78 - 2,79 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,05 - 2,10 (m ,2H) Etapa 5. Ácido 7-(6-Bromo-l,2,3,4 - tetrahidroquinolin-l-il)-6-(4-fluorofenil)naftaleno-2- carboxilico
Figure img0059
Hidróxido de sódio (39 mg, 0,97 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 7-(6-bromo-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-6-(4-fluorofenil)naftaleno-2- carboxilato (120 mg, 0,24 mmol) em metanol (30 ml) e água (2 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e concentrada no vácuo. O residue foi dissolvido em água (20 ml) e ajustado a pH 4 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 7-(6-Bromo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-6-(4-fluorofenil)naftaleno- 2-carboxilico como um sólido amarelo (63 mg, 79%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 480,0 RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 8,07 - 8,36 (m, 2H) , 7,75 - 7,80 (m, 2H) , 7,13 - 7,20 (m, 3H) , 6,85 - 6,89 (m, 1H) , 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,76 - 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,73 - 2,77 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 1, 95 - 1,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 14 Ácido 3-(6-Carbamoil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il) -2- .(4-fluorofenil) quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0060
Etapa 1. 6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0061
NBS (28 g, 158 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (20 g, 150,16 mmol) em tetracloreto de carbono (200 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h a 0°C, extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e concentrada no vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para fornecer 6-bromo-l,2,3,4- tetrahidroquinolina como um sólido amarelo (11 g, 35%). LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 212,1 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 7,03 - 7,07 (m, 2H), 6,35 - 6,38 (m, 1H) , 3,51 - 3,55 (m, 2H) , 2,73 - 2,80 (m, 2H) , 1,89 - 1, 99 (m, 2H) Etapa 2. 1,2,3,4-Tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo
Figure img0062
A uma solução de 6-bromo-l,2,3,4- tetrahidroquinolina (10 g, 47,15 mmol) em N,N- dimetilformamida (80 ml), foi adicionado Pd(PPh3)4 (2,8 g, 2,42 mmol), e zincodicarbonitrilo (6,4 g, 54,49 mmol) e a reação foi agitada por 2 h a 120°C em um banho de óleo. A reação foi extinta pela adição de água (400 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e concentrada no vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por uma cromatografia de gel de silica com acetato de etila 1% a 20% em éter de petróleo para fornecer 1,2,3,4- tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo como um sólido amarelo (11 g, 35%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 159,1 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 7,20 - 7,23 (m, 2H) , 6,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,40 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,72 - 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,90 - 1,97 (m, 2H) Etapa 3. Metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0063
A uma solução de metíl-3-cloro-2-oxo-l, 2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (300 mg, 1,26 mmol) em NMP (0,5 ml), foi adicionado 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6- carbonitrilo (597 mg, 3,77 mmol) com agitação por lha 150°C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com água (100 ml) , e os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-3-(6-ciano-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il ) -2-oxo-l , 2-diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (200 mg, 44%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 361,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,67 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,92 - 7,96 (m, 1H) , 7,60 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,35 - 7,43 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 3,89 - 3,94 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,80 - 2, 83 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,95 - 1, 99 (t, J = 6,9 Hz, 1H) Etapa 4. Metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0064
A uma solução de metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (350 mg, 0,97 mmol) em diclorometano (20 ml), foi adicionada piridina (547 mg, 6,92 mmol) e em seguida (trifluorometano)sulfonil trifluorometanossulfonato (307 mg, 1,09 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada no vácuo para prover um residuo, que foi purificado por cromatografia de gel de silica com acetato de etila 1% a 2% em éter de petróleo para fornecer metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (88 mg, bruto). Etapa 5. Metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0065
A uma solução de metil-3-(6-ciano-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi] quinoxalina-6-carboxilato (440 mg, bruto) em 1,4-dioxano (8 ml), foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (251 mg, 1,79 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,04 mmol), K3PO4 (377 mg, 1,79 mmol) com agitação por 2 h a 90°C em um banho de óleo. A reação foi, em seguida, extinta pela adição de água (30 ml) , extraída com clorometano (3 x 20 ml) e concentrada sob vácuo para fornecer metil-3-(6-ciano-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il) -2- ( 4-f luorofenil) quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (200 mg, 47% 2 etapas). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 439,1 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 8,67 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,33 (s, 1H) , 6,93 - 7,14 (m, 3H) , 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,78 - 3,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,84 - 2,88 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,03 - 2,11 (m, 2H) Etapa 6. Ácido 3-( 6-Carbamoil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxílico
Figure img0066
A uma solução de metil-3-(6-ciano-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (150 mg, 0,34 mmol) em DMSO (1,6 ml) e EtOH (6,4 ml), foi adicionado H2O2 (1,2 ml, 40%), NaOH (0,4 ml, 1M) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, diluída com água (15 ml) , ajustado o pH a 7 com AcOH. Os sólidos foram coletados por filtração para fornecer Ácido 3-( 6-Carbamoil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxílico como um sólido (131 mg, 87%). (ES, m/z): [M+H]+ 443,1 RMN (300 MHz, DMSO) Ô 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,11 - 8,19 (m, 2H) , 7,79 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,27 - 7,30 (m, 1H) , 7,12 - 7,18 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,84 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,74 - 2,81 (m, J= 6,6 Hz, 2H), 1,99 - 2,03 (m, J = 6,60 Hz, 2H) EXEMPLO 15 Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-[6-[(morfolin-4- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0067
Etapa 1. Metil-2-(4-fluorofenil)-3-[6-[(morfolin-4- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0068
A uma solução de metil-3-(6-bromo-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (130 mg, 0,26 mmol) em dioxano (25 ml), foi adicionada morfolina (35 mg, 0,40 mmol) e Pd(dppf)2C12 (6,7 mg, 0,05mmol) com agitação durante a noite, mantida com atmosfera de CO(g) a 100°C sob 5Atm. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um residue, que foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com metanol 1% em diclorometano para produzir metil-2-(4-fluorofenil)-3-[6- [(morfolin-4-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il] quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (107 mg, 77%) . (ES, m/z): [M+H]+ 527,0 RMN (300 MHz, DMSO): δ 8,43 (s, 1H) , 8,13 (s, 2H), 7,68 - 7,73 (m, 2H) , 7,04 - 7,12 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 3,96 (s, 5H) , 3,57 (s, 4H), 2,74 - 2,78 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,02 - 2,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H) Etapa 2. Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-[6-[(morfolin-4- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0069
A uma solução de metil-2-(4-fluorofenil)-3-[6- [(morfolin-4-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il] quinoxalina-6-carboxilato (107 mg, 0,20 mmol) em metanol (30 ml) e água (2,0 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (32 mg, 0,8 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (20 ml), e ajustada para pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N). Os sólidos foram coletados por filtração para produzir Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-[6-[(morfolin-4- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]quinoxalina-6- carboxilico como um sólido amarelo claro (90 mg, 86%). (ES, m/z): [M+H]+ 513,2 RMN (300 MHz, DMSO): δ 8,41 (s, 1H) , 8,12 (s, 2H) , 7,66 - 7,71 (m, 2H) , 7,02 - 7,10 (m, 3H) , 6,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 93 - 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,73 - 2,77 (m, 2H), 2,01 - 2,05 (m, 2H) EXEMPLO 16 Ácido 3-[6-(Dimetilsulfamoil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico Metil-3 - [6- (clorossulfonil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0070
Etapa 1. Metil-3-[6-(clorossulfonil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0071
A uma solução de metil-2-(4-fluorofenil)-3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato (300 mg, 0,73 mmol) em clorofórmio (50 ml), foi adicionado ácido sulfúrico (213,6 mg, 2,18 mmol) e cloreto de tionila (514 mg, 4,36 mmol) gota-a-gota com agitação a 85°C por 3 h em um banho de óleo. A reação foi, em seguida, extinta pela adição de água gelada, extraida com diclorometano (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, concentradas sob vácuo para fornecer o residue, o qual foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila 2% em petróleo para produzir metil-3-[6- (clorossulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (260 mg, 70%). (ES, m/z): [M+H]+ 512,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,35 - 8,38 (m, 1H), 8,18 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,77 - 7,82 (m, 2H) , 7,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 2H), 6,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,76 - 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,92 - 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,07 - 2,12 (m, 2H) Etapa 2. Metil-3-[6-(dimetilsulfamoil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0072
A uma solução de cloridrato de dimetilamina (49,66 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionada trietilamina (102 mg, 1,01 mmol) e agitada por 10 min. Em seguida, metil-3-[6-(clorossulfonil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (260 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado gota-a-gota com agitação por 30 min a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o residue, que foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila 2% a 5% em éter de petróleo para produzir metil-3-[6-(dimetilsulfamoil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo (240 mg, 91%). (ES, m/z) : [M+H]+ 521,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,68 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,28 - 8,31 (m, 1H), 8,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,72 - 7,78 (m, 2H), 7,43 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,95 - 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,87 - 2,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,61 (s, 6H), 2,09 - 2,18 (m, 2H) Etapa 3. Ácido 3-[6-(Dimetilsulfamoil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0073
A uma solução de metil-3-[6-(dimetilsulfamoil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato (120 mg, 0,23 mmol) em metanol (30 ml) e água (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (36,9 mg, 0,92 mmol) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (30 ml), e ajustada para pH 5 com cloreto de hidrogênio (3 N) . Os sólidos foram coletados por filtração para produzir Ácido 3-[6-(Dimetilsulfamoil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-2- (4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (43,5 mg, 37%). (ES, m/z): [M+H]+ 507,1 RMN (300 MHz, DMSO): δ 8,43 (s, 1H) , 8,22 - 8,25 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,14 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 6,97 - 7,01 (m, 1H) , 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 3, 99 - 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,86 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,51 (s, 6H), 2,04 - 2,18 (m, 2H) EXEMPLO 17 Ácido 3-[6-(Dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0074
Etapa 1. terc-Butil N-(quinolin-6-il)carbamato
Figure img0075
A uma solução de ácido quinolina-6-carboxilico (5 g, 28,87 mmol) em tolueno (250 ml), foi adicionada trietilamina (14,6 g, 144,28 mmol), DPPA (15,9 g, 57,78 mmol,) com agitação por lha 0°C em banho de água/gelo. Em seguida, 2-metilpropan-2-ol (6,4 g, 86,34 mmol) foi adicionado com agitação durante a noite a 90°C em um banho de óleo e em seguida diluido com água (300 ml), extraido com diclorometano (3 x 100 ml), secado sobre sulfato de magnésio anidrico e concentrado sob vácuo para fornecer um residue, o qual foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 5% em éter de petróleo para produzir terc-butil N-(quinolin-6-il)carbamato como um sólido amarelo (1,3 g, 18%). (ES, m/z} : [M+H]+ 245, 1 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 8,80 - 8,82 (m, 1H), 8,01 - 8,14 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 1H) , 7,30 - 7,38 (m, 1H) , 6,90 - 7,10 (m, 1H), 1,56 (s, 9H) Etapa 2. Quinolin-6-amina
Figure img0076
A uma solução de terc-butil N-(quinolin-6- il)carbamato (1,3 g, 5,32 mmol) em DCM (40 ml), foi adicionado TEA (10 ml) com agitação durante a noite a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, diluida com água (30 ml), ajustado o pH a 8 com solução de NaHCO3, extraida com diclorometano (2 x 20 ml) , secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para fornecer quinolin-6-amina como um sólido amarelo (666 mg, 87%) . LC/MS (ES, m/z):[M+H] + 145,1 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,67 - 8,69(m, 1H) , 7,91 - 7,95(m, 2H), 7,28 - 7,31(m, 1H) , 7,16 - 7,20(m, 1H) , 6,92 (s, 1H), 3,96 (s, 2H) Etapa 3. N,N -Dimetilquinolin-6-amina
Figure img0077
A uma solução de quinolin-6-amina (666 mg, 4,62 mmol) em CH3OH(15 ml), foi adicionado formaldeido aquoso 40% (1 ml), NaBH3CN (400 mg, 6,37 mmol) com agitação por 3 dias a temperatura ambiente e diluida com água (150 ml), extraida com acetato de etila (3 x 30 ml) , secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 5% a 20% em éter de petróleo para fornecer ALN-dimetilquinolin-6-amina como um sólido (400 mg, 50%) . LC/MS (ES, m/z) + 173,1 RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 8,59 - 8,61 (m, 1H) , 7,94 - 8,00 (m, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H) , 7,27 - 7,32 (m, 1H) , 6,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H) Etapa 4. Cloridrato de N,Z\7-Dimetil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-amina
Figure img0078
A uma solução de Ab-M-dimetilquinolin-δ-amina (400 mg, 2,32 mmol) em metanol (20 ml), foi adicionado PtC>2 (10 mg) e HC1 (cone, 1 gota) sob hidrogênio, e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada no vácuo para fornecer cloridrato de N,N-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-amina como um óleo vermelho (400 mg, bruto). LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 177,1 Etapa 5. Metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0079
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (420 mg, 1,76 mmol,) em NMP (3 ml), foi adicionado DIEA (343 mg, 2,65 mmol), cloridrato de N,N-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-amina (400 mg, bruto) e a reação foi agitada por 2 h a 130°C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluida com água (100 ml), e os sólidos foram coletados por filtração para fornecer metil- 3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-2-oxo- 1,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (260 mg, 39%). LC/MS(ES, m/z):[M+H] + 378,1 RMN ∑H (300 MHz, CDC13) δ 10,29 (s,lH), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,84 - 7,91 (m, 1H), 7,02 - 7, 07 (m, 1H), 6,85 (d, J =8,7 Hz, 1H) , 6,62 (s, 2H), 4,06 - 4,16 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,98 (s,6H), 2,81 - 2,91 (m, 2H) , 2,38 - 2,41 (m, 2H) Etapa 6. Metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi] quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0080
A uma solução de metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (260 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionada piridina (270 mg, 3,41 mmol) e (trifluorometano)sulfonil trifluorometanossulfonato (390 mg, 1,38 mmol) e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente e em seguida lavada com água (100 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidrico e concentrada no vácuo para fornecer metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho (400 mg, bruto). Etapa 7. Metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0081
A uma solução de metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (400 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml), foi adicionado K3PO4 (331 mg, 1,56 mmol), Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,04 mmol), e (4- fluorofenil)ácido borônico (214 mg, 1,53 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a 90°C em um banho de óleo. A solução resultante foi concentrada no vácuo para fornecer um residue, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 20% em éter de petróleo para produzir metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido vermelho (30 mg, 8%). LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 456,1 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,56 (s, 1H) , 8,13 - 8,20 (m, 1H), 8,02 - 8,05 (m, 1H) , 7,73 - 7,85 (m, 2H) , 6,91 - 6,99 (m, 3H), 6,75 - 6,85 (m, 1H), 6,30 - 6,40 (m, 2H), 4,01 - 4,03 (s, 3H), 3,75 - 3,80 (m, 2H) , 2,86 (s, 6H) , 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,02 - 2,06 (m, 2H) Etapa 8. Ácido 3-[6-(Dimetilamino)-1,2,3,4 - tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0082
A uma solução de metil-3-[6-(dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (30 mg, 0,07 mmol) em metanol (20 ml) e água (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (10 mg, 0,25 mmol) e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluida com água (100 ml), ajustado o pH a 5 com AcOH, extraida com acetato de etila (3 x 20 ml) , secada sobre sulfato de magnésio anidrico e concentrada no vácuo para fornecer Ácido 3-[6-(Dimetilamino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico como um sólido vermelho (3 mg, 10%). LCMS (ES, m/z):[M+H]+ 443,1 RMN XH (300 MHz, CD3OD) : δ 8,48 (s, 1H) , 8,11 - 8,15 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,71 (m, 2H), 6,91 - 6,97 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 6,20 - 6,60 (m, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 2H) , 2,60 - 2,90 (m, 8H) , 2,07 - 2,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H) EXEMPLO 18 Ácido 3-(6-Cloro-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2- (4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0083
Etapa 1. 6-Cloro-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0084
A uma solução de 6-cloroquinolina (1,5 g, 9,17 mmol) em C2H5OH (50 ml), foi adicionado PtO2 (41,5 mg, 0,18 mmol) e HC1 concentrado (0,1 ml) sob uma atmosfera de gás hidrogênio. A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, em seguida concentrada no vácuo, diluida com água (100 ml), ajustada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso. A solução resultante foi extraida com diclorometano (3 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, concentradas no vácuo para produzir 6-cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolina como um óleo incolor (1,2 g, 78%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 168,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 6, 90 - 6,98 (m, 2H) , 6,39 - 6,42 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,35 (m, 2H) , 2,73 - 2,81 (m, 2H), 1,91 - 1,96 (m, 2H) Etapa 2. Metil-3-(6-cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0085
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (1,0 g, 4,19 mmol) em NMP (10,0 ml), foi adicionado 6-cloro-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,20 g, 7,16 mmol) e a reação foi agitada por lha 150°C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, precipitada com água (100 ml). Os sólidos foram coletados por filtração e secados em um forno sob pressão reduzida para produzir 3-(6-cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato como um sólido cinza (1,0 g, bruto). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 370,0 Etapa 3. Metil-3-(6-cloro-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0086
A uma solução de metil-3-(6-cloro-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (1,0 g, bruto) em diclorometano (80 ml), foi adicionada piridina (850 mg, 10,75 mmol) e TfjO (1,50 g, 5,32 mmol) com agitação durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com água (100 ml), extraida com diclorometano (3 x 20 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico. Os orgânicos foram concentrados no vácuo para produzir metil-3- (6-cloro-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (1,0 g, bruto), o qual foi utilizado na próxima etapa diretamente. Etapa 4. Metil-3-(6-cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0087
A uma solução de metil-3-(6-cloro-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi] quinoxalina-6-carboxilato (400 mg, bruto) em DME (5,0 ml) e água (1 ml), foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (134 mg, 0,96 mmol), Pd(PPh3)4 (45,5 mg, 0,04 mmol), Na2CO3 (251 mg, 2,37 mmol) com agitação por lh a 95°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um residue, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir metil-3-(6-cloro- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo claro (125 mg). LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 448,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,39 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 7,07 - 7,18 (m, 3H), 6,65 - 6,77 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,79 - 3,92 (m, 2H), 2,72 - 2,77 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,94 - 2,02 (m, 2H) Etapa 5. Ácido 3-(6-Cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0088
A uma solução de metil-3-(6-cloro-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (125 mg, 0,28 mmol) em metanol (30 ml) e água (1,0 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (44,6 mg, 1,11 mmol) . A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada no vácuo, dissolvida em água (30 ml), ajustada a pH 5 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 3-(6-Cloro- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo (9 0 mg, 7 4%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 434,0 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 8,05 - 8,16 (m, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 2H) , 7,07 - 7,19 (m, 3H) , 6,62 - 6,70 (m, 1H) , 6,73 - 6,77 (m, 1H) , 3,77 - 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 - 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95 - 2,01 (m, 2H) EXEMPLO 19 Ácido 3-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0089
Etapa 1. 5-Fluoroquinolina
Figure img0090
A uma suspensão de 5-aminoquinolina (10,0g, 0,069 mol) em HBF4 48% (40 ml) a 0°C, foi adicionado em porções nitrito de sódio. Isto foi agitado por 1 hora e, em seguida, despejado em acetato de etila/éter dietilico 1:1 (50 ml). A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido seco. Este sólido foi adicionado em porções a xileno em refluxo (80 ml), e agitado por 2 horas, em seguida deixado a resfriar. O xileno foi decantado, e o residue foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso IN (100 ml). Após neutralização com carbonato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir 5-fluoroquinolina como um óleo incolor (2,5 g, 24,5%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,93 - 8, 98 (m, 1H) , 8,43 - 8,46 (m, H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,78 (m, 1H), 7,41 - 7,49 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H) Etapa 2. 5-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0091
Paládio em carbono (10%, 1,25 g) foi adicionado a uma solução de 5-fluoroquinolina (2,5 g, 16,99 mmol) em metanol, e a reação foi durante a noite a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada no vácuo para produzir 5-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina como um óleo incolor (1,80 g, 70%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 6, 87 - 6,95 (m, 2H) , 6,26 - 6,40 (m, 2H), 3,28 - 3,31 (m, 2H), 2,72 - 2,77 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 1,92 - 1,98 (m, 2H) Etapa 3. Metil-3-(5-fluor-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0092
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-1,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (1,0 g, 4,19 mmol) em NMP (10,0 ml), foi adicionado 5-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,5 g, 9,92 mmol) com agitação por lha 150°C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, precipitada com água (100 ml). Os sólidos foram coletados por filtração e secados em um forno sob pressão reduzida para produzir 3-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- l-il )-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido cinza (1,0 g, bruto). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 354,0 Etapa 4. Metil-3-(5-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2- [(trifluorometano)sulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0093
A uma solução de metil-3-(5-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (1,0 g, bruto) em diclorometano (80 ml), foi adicionada piridina (890 mg, 11,25 mmol) e Tf2O (1,58 g, 5,60 mmol), e a reação foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, extinta com água (50 ml), extraida com diclorometano (3 x 80 ml). Em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, concentradas no vácuo para produzir metil- 3-(5-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (1,0 g) , o qual foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 5. Metil-3-(5-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0094
A uma solução de metil-3-(5-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (200 mg, 0,41 mmol) em dioxano (5,0 ml) e água (3 gotas), foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (173 mg, 1,24 mmol), Pd(PPh3)4 (23,77 mg, 0,02 mmol), e K3PO4 (262 mg, 1,23 mmol). A reação foi agitada por lh a 95°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um residuo, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir metil-3-(5-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo claro (140 mg, 78%). LC/MS (ES, m/z}: [M+H]+ 432,0 RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,22 - 8,26 (m, 1H) , 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,82 - 7,88 (m, 2H) , 7,01 - 7,09 (m, 2H) , 6, 76 - 6,84 (m, 1H) , 6,45 - 6,58 (m, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,71 - 3,77 (m, 2H) , 2,81 - 2,85 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,02 - 2,10 (m, 2H) Etapa 6. Ácido 3-(7-Fluor-l, 2,3, 4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxílico
Figure img0095
Hidróxido de sódio (52,0 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-3-(7-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (140 mg, 0,32 mmol) em metanol (30 ml) e água (1,0 ml). A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e em seguida, concentrada no vácuo, dissolvida em água (30 ml), e ajustada a pH 5 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer a precipitação, que foi coletada por filtração para produzir Ácido 3-(7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il)-2-(4-f luorofenil) quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo (100 mg, 74%). LC/MS(ES, m/z}: [M+H]+ 418,1 RMN XH (300 MHz, DMSO) δ 8,54 (s, 1H), 8,09 - 8,38 (m, 2H) , 7,81 - 7,90 (m, 2H) , 7,16 - 7,22 (m, 2H) , 6,73 - 6,80 (m, 1H) , 6,46 - 6,59 (m, 2H) , 3,73 - 3,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 - 2,75 ( t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1, 97 - 2,06 (m, 2H) EXEMPLO 20 Ácido 3-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(2-metil-lH-indol-5-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0096
Etapa 1. Metil-2-bromo-3-(6-fluor-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0097
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (1,0, 2,06 mmol) em tolueno (30 ml), foi adicionado Bu4NBr (1,33 g, 4,12 mmol) . A reação foi agitada por 5 h a 120°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um residuo, que foi purificado por uma coluna de gel de silica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir metil-2-bromo-3- (6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo (540 mg, 63%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 417,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,60 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,20 - 8,23 (m, 1H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H) , 6,78 - 6, 85 (m, 1H), 6,57 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 4,02(s, 3H) , 3, 92 - 3,96 (m, 2H) , 2,87 - 2,92 (m, 2H) , 2,13 - 2,17 (m, 2H) Etapa 2. Metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-5- il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0098
A uma solução de metil-2-bromo-3-(6-fluor-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato (200 mg, 0,48 mmol) em etileno glicol éter dimetilico (7 ml), foi adicionado 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-IH-indol (124 mg, 0,48 mmol), carbonato de sódio (101,8 mg, 0,96 mmol) e Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,02 mmol) e água (3 ml). A reação foi agitada por 40 min a 90°C. Em seguida, ela foi extraida com acetato de etila (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico e concentradas no vácuo para prover um resíduo, o qual foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir metil-3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- (2-metil-lH-indol-5-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido vermelho claro (118 mg, 53%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 467,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,62 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,20 - 8,26 (m, 2H) , 7,99 - 8,02 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 6,79 - 6,83 (m, 1H) , 6,72 - 6,75 (m, 1H), 6,57 - 6,71 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H), 4,01(s, 3H), 3,68 - 3,72 (m, 2H), 2,72 - 2,83 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,98 - 2,02 (m, 2H) Etapa 3. Ácido 3-(6-Fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-5- il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0099
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-5- il)quinoxalina-6-carboxilato (118 mg, 0,25 mmol) em metanol (20 ml) e água (1,0 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1,00 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada no vácuo, dissolvida em água (20 ml) , e ajustada para pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N) . Os sólidos foram coletados por filtração para produzir ácido 3-( 6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-5- il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (81 mg, 71%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 453,1 RMN XH (300 MHz, DMSO): δ 10,99 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H), 8,09 - 8,12 (m, 1H) , 7,91 - 7,95 (m, 2H) , 7,51 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,85 (m, 1H), 6,71 - 6,75 (m, 1H) , 6,56 - 6, 62 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 3,61 3,68 (m, 2H) , 2,74 - 2,81 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 1,92 1,95 (m,2H) EXEMPLO 21 Ácido 3-(6-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(lH-indazol-5-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0100
Etapa 1. Metil-3-(6-fluor-3,4-diidroquinolin-l(227)- il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0101
A uma solução de metil-3-(6-fluor-3,4- diidroquinolin-1(277)-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (150 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (30 ml), foi adicionada piridina (136 mg, 1,72 mmol) e em seguida Tf2O (243 mg, 0,86 mmol) foi adicionado gota-a-gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente e em seguida lavada com água (3 x 50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidrico e concentrada no vácuo para produzir metil-3-(6-fluor-3,4-diidroquinolin-l(277)-il)-2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato como óleo vermelho (200 mg, bruto). Etapa 2. Metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2-(lH-indazol-5-il)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0102
A uma solução de metil-3-(6-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-β-carboxilato (200 mg, bruto) em etileno glicol éter dimetilico (5 ml) , foi adicionado terc-butil 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- lH-indazol-1-carboxilato (282 mg, 0,82 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,02 mmol), carbonato de sódio (109 mg, 1,03 mmol) e água (2 ml). A solução resultante foi agitada por lha 90°C e em seguida extinta pela adição de CH2C12 (20 ml) , lavada com água (3 x 50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidrico e concentrada no vácuo para fornecer um residue, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 5% em éter de petróleo para produzir metil- 3-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-(lH-indazol-5- il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (60 mg). LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 454,0 RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,61 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,19 - 8,26 (m, 2H), 8,08 - 8,18 (m,2H), 7,87 - 7,95 (m, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 1H) , 6,66 - 6,71 (m, 2H) , 6, 47 - 6, 53 (m, 1H) , 4,02 (s, 3H), 3,76 - 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 - 2,82 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,01 - 2,09 (m, 2H) Etapa 3. Ácido 3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(lH-indazol-5-il)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0103
A uma solução de metil-3-(6-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(lH-indazol-5-il)quinoxalina-6- carboxilato (60 mg, 0,13 mmol) em metanol (20 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (15,8 mg, 0,40 mmol) e água (1 ml) . A solução resultante foi agitada por 3 h a temperatura ambiente e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (20 ml) e ajustado a pH 5 com ácido clorídrico (3 N). Os sólidos foram coletados por filtração para produzir ácido 3- (6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-(lH-indazol-5- il)quinoxalina-6-carboxílico como um sólido amarelo (27 mg, 47%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 440,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 13,ll(s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,05 - 8,10 (m,3H) , 7,74 - 7,77 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,72 - 6,81 (m, 2H) , 6,49 - 6,56 (m, 1H), 3,71 - 3,75 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,74 - 2,78 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 1, 93 - 1, 97 (t, J= 6,3 Hz, 2H) EXEMPLO 22 Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxílico
Figure img0104
Etapa 1. 7-Metoxiquinolina
Figure img0105
A uma solução de hidreto de sódio (5,5 g, 137,50 mmol, 60%) em N, N-dimetilformamida (150 ml), foi adicionado quinolin-7-ol (8 g, 55,11 mmol). A reação foi agitada por 1 h a 0°C em um banho de água/gelo. Em seguida, CH3I (7,84 g, 55,23 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada por um adicional de lh a temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, extinta pela adição de água/gelo (700 ml) e extraida com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidrico e concentradas no vácuo para fornecer um residue, o qual foi purificado por coluna de gel de silica com acetato de etila 6% em éter de petróleo para produzir 7-metoxiquinolina como um óleo vermelho (5,5 g, 63%). LC/MS (ES, m/z): [M+H] + 160,0 RMN 1H (300 MHz, CDC13): δ 8,84 - 8,86 (m, 1H) , 8,07 - 8,11 (m, 1H) , 7,70 - 7,73 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) Etapa 2. 7-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0106
A uma solução de 7-metoxiquinolina (2,0 g, 12,56 mmol) em metanol (60 ml), foi adicionado PtC>2 (180 mg, 0,79 mmol) . H2 (g) foi introduzido na solução acima, e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e, em seguida, os sólidos foram filtrados. Os orgânicos foram concentrados no vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 3% em éter de petróleo para produzir 7- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como um óleo amarelo claro (1,5 g, 73%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 164,0 RMN ∑H (300 MHz, CD3OD) : δ 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5 6, 09 - 6, 17 (m, 2H) , 3,69 (s, 1H) , 3,19 - 3,23 (m, 2H) , 2,64 - 2,69 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,85 - 1,93 (m, 2H) Etapa 3. Metil-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0107
A uma solução de 7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolina (1,34 g, 8,21 mmol) em metanol (5 ml), foi adicionado PtO3 (1,1 g, 4,61 mmol). A solução resultante foi agitada por lha 150°C em um banho de óleo e em seguida diluida com água (300 ml) . Os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato como um sólido vermelho (844 mg, 28%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 366,1 RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,21 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,96 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 60 - 6,63 (m, 1H) , 6,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 3,92 - 4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,76 - 2,81 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,99 - 2,09 (m, 2H) Etapa 4. Metil-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0108
A uma solução de metil-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (690 mg, 1,89 mmol) em diclorometano (80 ml), foi adicionado DIEA (1,5 g, 11,61 mmol). Em seguida, Tf2O (1,4 g, 4,96 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A solução resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e, em seguida, extinta pela adição de água/gelo (100 ml), extraída com diclorometano (3 x 20 ml). Em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anídrico e concentradas no vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 2% em éter de petróleo para produzir 3-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um óleo vermelho (870 mg, 93%). Etapa 5. Metil-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0109
A uma solução de metil-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi] quinoxalina -6-carboxilato (400 mg, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml), foi adicionado K3PO4 (338 mg, 1,59 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,04 mmol), e ácido (4-fluorofenil) borônico (224 mg, 1,60 mmol). A solução resultante foi agitada por lha 90°C em um banho de óleo e em seguida extinta pela adição de água (80 ml), extraida com diclorometano (3 x 30 ml), as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidrico e concentradas no vácuo para fornecer um residuo, o qual foi purificado por uma cromatograf ia de coluna de gel de silica com acetato de etila 5% em éter de petróleo para produzir metil-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (100 mg, 28%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 444,0 RMN XH (300 MHz, CD3OD) : δ 8,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,19 - 8,23 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,72 - 7,80 (m, 2H), 6,92 - 7,02 (m, 3H), 6,35 - 6,39 (m, 1H), 6,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,77 - 3,90 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H), 2,74 - 2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,02 - 2,11 (m, 2H) Etapa 6. Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0110
A uma solução de metil-2-(4-fluorofenil)-3- (7- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6- carboxilato (88 mg, 0,20 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (32 mg, 0,80 mmol) e água (2 ml). A reação foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluida com água (15 ml), ajustado a pH 5 com AcOH, extraida com acetato de etila (2 x 20 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas no vácuo para produzir Ácido 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo (59 mg, 69%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 430,1 RMN (300 MHz, DMSO): δ δ 8,37 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,73 - 7,78 (m, 2H) , 7,08 - 7,14 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 6,28 - 6,31 (m, 1H) , 6,13 (d, J = 2,4Hz, 1H) , 3,80 - 3,85 (m, 2H), 3,47 (s,3H), 2,65 - 2,71 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H) EXEMPLO 23 Ácido 3-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)- 2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico
Figure img0111
Etapa 1. 3-Cloro-N-(3-fluorofenil)propanamida
Figure img0112
A uma solução de 3-fluoroanilina (10 g, 90,00 mmol) em acetona (40 ml), foi adicionada piridina (18 g, 227,56 mmol) e cloreto de 3-cloropropanoila (13,73 g, 108,14 mmol) e a reação foi agitada por 3 h a 55°C. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentradas no vácuo para produzir 3-cloro-N-(3- fluorofenil)propanamida como um sólido amarelo (13,21 g, 73%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 202,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,51 - 7,62 (m, 1H) , 7,31 - 7,41 (m, 1H) , 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 83 - 6, 89 (m, 1H), 3,89 - 3,93 (m, 2H), 2,82 - 2,87 (m, 2H) Etapa 2. 7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona
Figure img0113
Ao sólido de 3-cloro-N-(3-fluorofenil)propanamida (3 g, 14,88 mmol), foi adicionado A1C13 (6,3 g, 0,047 mmol) e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio com agitação por 5h a 120°C. A reação foi, em seguida, extinta com água gelada, extraida com acetato de etila (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico e concentradas no vácuo. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 4% em éter de petróleo para produzir 7- fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona como um sólido branco (1,5 g, 61%). LCMS (ES, m/z): [M+H]+ 166,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,73 (s, 1H) , 7,10 - 7,19 (m, 1H) , 6,71 - 6,79 (m, 1H) , 6,56 - 6, 70 (m, 1H) , 2,98 - 3,05 (m, 2H), 2,64 - 2,69 (m, 2H) Etapa 3. 7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure img0114
A uma solução de 7-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-2-ona (1,5 g, 9,08 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml), foi adicionado gota-a-gota BH 3 em THE (1M, 90 ml), a solução foi agitada por 24 h a 60°C. A mistura de reação foi resfriada e em seguida extinta pela adição de metanol (15 ml) e HC1 (conc) (5 ml), em seguida agitada por 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e ajustada a pH 12 com hidróxido de sódio (4 mol/L), extraida com (3 x 15 ml) de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anídrico, concentradas no vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 3% em éter de petróleo para produzir 7-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como um sólido amarelo (0,9 g, 66%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 6, 86 - 6, 94 (m, 1H) , 6,15 - 6,26 (m, 1H) , 6,27 - 6,35 (m, 1H) , 3,92 (s, 1H) , 3,29 - 3,33 (m, 2H), 2,72 - 2,78 (m, 2H), 1,91 - 2,00 (m, 2H) Etapa 4. Metil-3-(7-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato
Figure img0115
tetrahidroquinolina (1 g, 6,61 mmol) em NMP (30 ml), foi adicionado metil-3-cloro-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (900 mg, 3,77 mmol) e em seguida agitada por 2 h a 150°C. A solução resultante foi diluída com água (900 ml) . Os sólidos foram coletados por filtração para produzir metil- 3-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido marrom (900 mg, 39%). Etapa 5. Metil-3-(7-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato
Figure img0116
A uma solução de metil-3-(7-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6- carboxilato (900 mg, 2,55 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionada piridina (802 mg, 10,14 mmol), a reação foi resfriada a 0°C. Em seguida, Tf2O (2149 mg, 7,62 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi lavada com água (100 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidrico e concentradas no vácuo para fornecer um residuo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 2% em éter de petróleo para produzir 3- (7-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo (819 mg, 66%). Etapa 6. Metil-3-(7-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0117
Uma solução de K3PO4 (682 mg, 3,21 mmol) em água (2 ml) foi adicionada a uma solução de metil-3-(7-fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il) -2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (500 mg, 1,03 mmol) ácido (4-fluorofenil)borônico (173 mg, 1,24 mmol), e em dioxano (25 ml). Em seguida, Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 20 min a 90°C. A mistura resultante foi concentrada no vácuo para fornecer um residue, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% a 3% em éter de petróleo para produzir metil-3-(7-fluor-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato como um sólido amarelo (200 mg, 45%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 432,0 RMN XH (300 MHz, CDC13): δ 8,67 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,23 - 8,27 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,76 - 7,81 (m, 2H), 6, 93 - 7,05 (m, 2H) , 6,46 - 6,53 (m, 1H) , 6,28 - 6,33 (m, 1H), 4,03 (s, 3H) , 3,81 - 3,85 (m, 2H), 2,76 - 2,81 (m, 2H) , 2,03 - 2,11 (m, 2H) Etapa 7. Ácido 3-(7-Fluor-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilico
Figure img0118
A uma solução de metil-3-(7-fluor-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato (120 mg, 0,28 mmol) em metanol (20 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (44 mg, 1,10 mmol) em água (3 ml). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada no vácuo para fornecer um residue, o qual foi dissolvido em água (20 ml), e ajustado para pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 N) . Os sólidos foram coletados por filtração para produzir Ácido 3-(7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il)-2- (4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo (101 mg, 87%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 418,1 RMN XH (300 MHz, DMSO): δ 8,39 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,17 (m, 2H) , 7,76 - 7,81 (m, 2H) , 7,14 - 7,20 (m, 2H) , 6, 98 - 7,03 (m, 1H) , 6,49 - 6, 54 (m, 2H) , 6,75 - 6,79 (m, 2H), 2,70 - 2,74 (m, 2H), 1,94 - 1,98 (m, 2H) EXEMPLO 24 Ácido 3- [2H, 5H, 6Hr 7H, 8H- [ 1,3 ] Dioxolo [4,5- g]quinolin-5-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0119
Etapa 1. Etil 2-(trifenil-[5]-fosfanilideno)acetato
Figure img0120
PPh3 (57 g, 217,32 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-bromoacetato (30 g, 179,64 mmol) em CH3CN (200 ml) . A reação foi agitada durante a noite a 120°C. Em seguida, ela foi concentrada no vácuo e o residue foi dissolvido em água (200 ml) e ajustado a pH 8 com bicarbonato de sódio (aq), extraido com acetato de etila (3 x 150 ml), as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas no vácuo para produzir etil 2-(trifenil- [5]-fosfanilideno)acetato como um sólido amarelo claro (41 g, bruto). Etapa 2. (E)-Etil 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acrilato
Figure img0121
A uma solução de 6-nitro-2H-l, 3-benzodioxol-5- carbaldeido (10 g, 51,25 mmol) em benzeno (100 ml), foi adicionado etil 2-(trifenil-[5]-fosfanilideno)acetato (36 g, 103,34 mmol) e a reação foi agitada por 6 h em refluxo. A mistura de reação foi concentrada no vácuo para prover urn resíduo, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir (E)-Etil 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acrilato como um sólido amarelo (7,5 g, 55%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 266,0 RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,25 (d, J =15,6 Hz, 1H) , 6,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,27 - 4,34 (m, 2H) , 1,34 - 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 3. 2H, 5Hr 6H, 7H, 8H- [ 1,3 ] Dioxolo [ 4,5- g]quinolin-6-ona
Figure img0122
Paládio em carbono (340 mg) foi adicionado a uma solução de (E)-etil 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acrilato (500 mg, 1,89 mmol) em AcOH (60 ml). Em seguida, H2 (g) foi introduzido em 5 atm, e a reação foi agitada durante a noite a 70°C. A mistura de reação foi ajustada a pH 8 com NaHCO3 aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentradas no vácuo para produzir 2H, 5H, 6H, 7H, 8H- [ 1,3 ] dioxolo [ 4,5—g] quinolin-6-ona como um sólido marrom (316 mg, bruto). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 192,0 RMN XH (300 MHz, CD3OD) : δ 6,69 (s, 1H) , 6,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,83 - 2,88 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H) Etapa 4. 5,6,7,8-Tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolina
Figure img0123
A uma solução de 2Hr 5H, 6H, 1H, 8H- [1,3] dioxolo [4,5- g]quinolin-6-ona (250 mg, bruto) em tetrahidrofurano (50 ml), foi adicionado gota-a-gota BH3 em THF (1 N, 26 ml). A reação foi agitada a 60°C durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com cloreto de hidrogênio (3 N), ajustada a pH 8 com bicarbonato de sódio, extraida com acetato de etila (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, e concentradas no vácuo para produzir 5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolina como um sólido (180 mg). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 178,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,82 (s, 2H) , 3,24 - 3,27 (m, 2H) , 2,68 - 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,88 - 1,96 (m, 2H) Etapa 5. Met il-3-[2H, 5H, 6H, 7 H, 8H- [ 1,3 ] dioxolo [ 4,5- g]quinolin-5-il]-2-oxo-l,2-diidroquinoxalina-6-carboxilato
Figure img0124
A uma solução de metil-3-cloro-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (161 mg, 0,67 mmol) em NMP (5 ml), foi adicionada a 2H, 5H, 6H, 1H, 8H- [ 1,3 ] dioxolo [ 4,5- g]quinolina (180 mg, 1,02 mmol) e a reação foi agitada por lh a 140°C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e o produto foi precipitado pela adição de água e filtrado para produzir metil-3-[2H, 5H, 6íf, 7H, 8íf- [1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-5-il]-2-oxo-l, 2- diidroquinoxalina-6-carboxilato como um sólido marrom (140 mg, 55%) . LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 380,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δlθ,31 (s, 1H), 8,30 - 8,36 (m, 1H), 7,92 - 9, 95 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,68 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,02 - 4,08 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 2,75 - 2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,00 - 2,08 (m, 2H) Etapa 6. Metil-3-(7,8-diidro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolin-5(6H)-il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)quinoxa lina-6-carboxilato
Figure img0125
A uma solução de metil-3-[2H, 5H, 6H, 7H, 8H- [1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-5-i1]-2-oxo-l,2- diidroquinoxalina-6-carboxilato (140 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (80 ml), foi adicionada piridina (175 mg, 2,21 mmol) e Tf2O (510 mg, 1,81 mmol). A reação foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com água (200 ml), extraida com diclorometano (3 x 20 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidrico, e concentrada no vácuo para produzir metil-3- (7,8-diidro- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-5 (6/1) - il) -2- (trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato como um óleo vermelho (150 mg, bruto), o qual foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 7. Metil-3-(7,8-diidro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolin-5(6H)-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6- carboxilato
Figure img0126
A uma solução de metil-3-[2H, 5H, 6H, 7H, 8H- [1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-5-il]-2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]quinoxalina-6-carboxilato (150 mg, bruto) em dioxano (5,0 ml) e água (3 gotas), foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (124 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,01 mmol), K3PO4 (186 mg, 0,88 mmol). A reação foi agitada por 40 min a 90°C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um residue, que foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de silica com acetato de etila 1% em éter de petróleo para produzir metil-3-(7,8-diidro- [1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-5(6H)-il)-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato como um sólido amarelo claro (100 mg). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 458,0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,17 - 8,21 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,72 - 7,76 (m, 2H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,19 (s,lH), 5,80 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3,80 - 3,85 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,02 - 2,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H) Etapa 8. Ácido 3-[2H, 5H, 6H, 7H, QH- [1,3] dioxolo [4,5- g]quinolin-5-il]-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico
Figure img0127
Hidróxido de sódio (35 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-3-[2H, 5H, 6H, 7H, 8H- [1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-5-il]-2-(4- fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato (100 mg, 0,22 mmol) em metanol (30 ml) e água (1,0 ml) e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada no vácuo, dissolvida em água (30 ml), e ajustada a pH 5 com ácido clorídrico (3 N) para fornecer um precipitado que foi coletado por filtração para produzir ácido 3- [2H, 5H, 6H, 7H, QH- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-5-il] -2- (4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilico como um sólido amarelo claro (70,0 mg, 72%). LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 444,1 RMN (300 MHz, DMSO): δ 8,30 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,71 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,73 - 7,77 (m, 2H) , 7,13 - 7,19 (m, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,79 (s, 2H) , 3, 62 - 3, 66 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,61 - 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,87 - 1,91 (t, J= 6,3 Hz, 2H)
Os seguintes compostos podem ser geralmente feitos utilizando os métodos conhecidos na técnica e descritos acima. Espera-se que estes compostos, quando feitos, terão atividade similar aos que foram feitos nos exemplos acima.
Figure img0128
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Figure img0135
Figure img0136
A atividade dos compostos nos Exemplos 1 a 24 como moduladores de PASK é ilustrada nos seguintes ensaios. Os outros compostos listados acima, que não foram ainda feitos e/ou testados, são previstos tendo atividade nestes ensaios também. Espera-se que os compostos com atividade no seguinte ensaio também possuam atividade em outros ensaios in vitro e in vivo, conforme indicado no documento WO 2011/028947, a revelação do qual é incorporada a este documento por referência. ENSAIO BIOQUÍMICO PARA ATIVIDADE DE hPASK
ENSAIO FRET DE PAS QUINASE
O objetivo do ensaio FRET é determinar o potencial de inibição de compostos de testes na quinase alvo. Esta plataforma de ensaio provê um método de triagem homogêneo para medir atividade de quinase através da quantificação da quantidade de fosfo-substrato em solução seguindo uma reação de quinase.
Na presença de quinase e ATP, o peptideo Ulight é fosforilado e capturado por um anticorpo anti-fosfo- substrato, o qual traz o doador de quelato Eu e corantes de receptor de Ulight em proximidade estreita. Após a excitação a 340 nm, o quelato Eu transfere sua energia ao corante Ulight, resultando em uma emissão de luz fluorescente em 665 nm.
A titulação de quinase em ATP 1 nM foi atingida através do seguinte protocolo. Após realizar três diluições em série de PASK (Invitrogen) em tampão de reação em toda a placa; 5 μl de diluição de quinase e 5 μl de mistura de substrato/ATP foram adicionados aos poços do Optiplate-284 branco (PerkinElmer). O conteúdo da placa foi incubado em RT por 1 h. A reação foi interrompida através da adição de 5 μl de solução de parada para cada poço de testes, seguido de mistura e incubação em RT por 10 minutos. 5 μl de mistura de detecção (anticorpo de detecção diluido em tampão de detecção) foram adicionados; o conteúdo da placa foi misturado e, em seguida, incubado no escuro por 1 hora em RT. 0 sinal foi registrado em modo TR-FRET (665nm/615nm). Os resultados foram plotados para calcular o EC5Q.
A titulação de ATP na concentração EC50 de quinase para determinar ATP Km,app. foi realizada utilizando o seguinte método. Após realizar diluições em série de ATP (Invitrogen), 5 μl de diluição de ATP e 5 μl de mistura de substrato/quinase foram adicionados aos poços do Optiplate- 284 branco (PerkinElmer). 0 conteúdo da placa foi incubado em RT por 1 h. A reação foi interrompida através da adição de 5 μl de solução de parada para cada poço de testes, seguido de mistura e incubação em RT por 10 minutos. 5 μl de mistura de detecção (anticorpo de detecção diluido em tampão de detecção) foram adicionados; o conteúdo da placa foi misturado e, em seguida, incubado no escuro por 1 hora em RT. O sinal foi registrado em modo TR-FRET (665nm/615nm). Os resultados foram plotados para calcular o EC50 como o ATP Km,app.
A triagem do composto foi feita através do seguinte método. A solução padrão 10 mM do composto de testes em DMSO foi preparada dissolvendo o composto de testes em DMSO em RT por uma hora, e em seguida sonicando em potência 100% por 8 minutos. Se o composto não fosse solúvel sob esta condição, ele foi diluido a 3 mM. O tampão de reação de quinase foi preparado, contendo MgC12 10 mM, HEPES 50 mM, EGTA 1 mM, TWEEN-20 0,01%, DTT 2 mM. Diluições em série dos compostos de testes foram preparadas a 4 x concentrações de ensaio finais utilizando o sistema de dispensação Freedom EV0200® conforme a seguir: 12xl0-5 M, 4xl0’5 M, l,33xl0’5 M, 4,44xl0-6 M, l,48xlθ“6 M, 4,92xl0"7 M, l,65xl0-7 M, 5,48xl0’7 M, 1,82X10'8M, 6,09xl0~9, 2,03xl0~9 M. OS compostos de testes (2,5 μl a 4 x a concentração de ensaio final) foram adicionados utilizando o sistema de dispensação Freedom EV0200®. Como um controle positivo, 2,5 μl do composto positivo foram adicionados a poços de ensaio, e 2,5 μl de DMSO a poços como controle de veiculo. A solução de quinase foi preparada em tampão de reação a 2 x a concentração de ensaio final. A solução de quinase (5 μl) foi adicionada a cada poço da placa de ensaio. A solução de substrato e ATP foi preparada em tampão de reação de quinase a 4 x a concentração de ensaio final. A reação de quinase iniciou através da adição de 2,5 μl de solução de mistura de substrato + ATP a cada poço da placa de ensaio. A placa é misturada em um misturador de placa; em seguida coberta e deixada a reagir por 2 horas no escuro a 25°C sem agitação. A reação foi interrompida através da 5 adição de 5 μl de solução de parada a cada poço de testes, seguido de mistura e incubação em RT por 10 minutos no escuro. 5 μl de mistura de detecção (anticorpo de detecção diluido em tampão de detecção) foram adicionados; o conteúdo da placa foi misturado e, em seguida, incubado no escuro por 10 1 hora em RT. 0 sinal foi registrado em modo TR-FRET (665nm/615nm). Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 1. Tabela 1.
Figure img0137
Figure img0138
A partir da descrição acima, um técnico no assunto pode facilmente determinar as características essenciais desta invenção, e sem se afastar do espirito e do escopo da mesma, pode realizar diversas alterações e modificações da 5 invenção para adaptá-la a diversos usos e condições.

Claims (7)

1. COMPOSTO, caracterizado por compreender: Ácido 3-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1(2H)-il)-2- (4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-1 (2H)-il) quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1(2H)-il)-2- (5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(1, 2, 3, 4-tetra-hidroquinolin-1-il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(6-metoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-1-il) quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1- il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)quinoxalina-6carboxílico; Ácido 2-(5-cloro-1-benzofuran-2-il)-3-(6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 2-(5-cloro-1-benzofuran-2-il)-3-(6-metoxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)-2- 5-fluorobenzofuran-2-il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1- il)2-4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il) -2- (1H-indazol-5-il) quinoxalina-β-carboxi^ico; Ácido 2- (4- fluorofenil)-3-(7-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1- il)quinoxalina-6-carboxílico; Ácido 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1- il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico;
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de câncer ou doença metabólica.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela doença ser uma doença metabólica.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela dita doença metabólica ser escolhida dentre síndrome metabólica, diabetes, dislipidemia, esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica, obesidade e resistência à insulina.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dita diabetes ser diabetes do Tipo 2.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito composto ser ácido 3-(6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)-2- (4 fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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