TWI794843B - 新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 - Google Patents
新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI794843B TWI794843B TW110122474A TW110122474A TWI794843B TW I794843 B TWI794843 B TW I794843B TW 110122474 A TW110122474 A TW 110122474A TW 110122474 A TW110122474 A TW 110122474A TW I794843 B TWI794843 B TW I794843B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- oxo
- carbonylhydrazonodicyanide
- methyl
- benzo
- imidazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本發明提供新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途。
Description
本發明是有關新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途。
濤蛋白質(tau(τ)protein)為主要在神經細胞之軸突中表現的微管相關蛋白(microtubule-associated protein,MAP),其具有50,000至70,000之分子量,用於穩定微管,且通過磷酸化呈現分子多樣性(molecular diversity)。在人類中,濤蛋白是藉由在N端插入29或58個胺基酸殘基,以及在C端之3或4個重複結構(稱為微管結合區域)的mRNA的選擇性剪接(alternative splicing)而形成為六種異型體(isoforms)。
在健康的神經中,濤蛋白藉由從軸突及神經細胞極化促進生長而穩定微管。當病理性過磷酸化(pathological hyperphosphorylation)發生時,濤蛋白自微管分離,造成不溶性聚集(insoluble aggregation)。再者,誘發濤蛋白之聚集的結構性骨架(structural skeleton)已被提出,且不溶性絲狀體(filament)自10個可溶性單體形成,且這些絲狀體是連結至稱為神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)之高維度結構的證據已被提供。人類全長(full-
length)濤蛋白包括由四個重複保留序列所組成之微管結合區域。在這些重複序列中,帶正電荷之殘基具有結合至高度帶負電荷之微管(每個αβ-微管蛋白二聚體有20至30個電子)的重要功能。對濤微管(tau microtubules)之結合親和力亦由濤蛋白之該磷酸化活性地調節,且此磷酸化導致微管網路的動態重組。當濤蛋白過量且異常地磷酸化,此動態重組的平衡被打斷(disrupted),且對微管的親和力被迅速降低。
濤蛋白之該過度磷酸化(hyperphosphorylation)及/或聚集導致這些濤蛋白在神經細胞中之異常累積(accumulation),其指向各種神經退化性疾病及類似者的起因。濤蛋白聚集體主要存在於細胞體及神經細胞的樹突中,且這些濤蛋白聚集體被稱為神經纖維纏結(NFTs)及神經纖維網絲線(neuropil threads)。神經纖維纏結(NFTs)之微結構的檢驗揭露其微結構是由成對的螺旋狀絲線(paired helical filaments,PHFs)所組成,其中濤蛋白像細線般糾纏,且被聚集及過度磷酸化,不像正常的濤蛋白。濤蛋白病(tauopathy)中亦出現異常濤蛋白聚集現象。在此情形中,雖然無法確切得知濤蛋白之聚集對濤蛋白病的病程所扮演之角色,此濤蛋白聚集現象與一般神經退化性疾病中常見的聚集現象相似。
如此一來,雖然已知濤蛋白之過度磷酸化及/或聚集導致各種神經退化性疾病,包含阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及濤蛋白病,這些異常濤物種(abnormal tau species)如何導致訊號途徑之改變及引起神經毒性的具體機制並未被驗證,且並無對於這些疾病之有效治療方法或治療劑(therapeutic agent)。
為研發能夠抑制濤蛋白之聚集及/或過磷酸化之新穎小分子化合物的極度努力之結果,本發明之發明人等已開發出一系列新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物,其等在有效濃度下有效地抑制濤蛋白之聚集且不展現細胞毒性(cytotoxicity),藉此完成本發明。
於上列式1中,X1至X3各自獨立地為N或C(H);Y1及Y2各自獨立地為N(R4)、C(H)、O,或S;n為0或1;為形成芳族或非芳族稠雜環之或;R1為氫、C1-6烷基,或C1-6烷基羰基;
R2及R3各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基羰基,或二(C1-6烷基)胺基羰基;且R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基-C0-6烷基,5-或6-員雜環-C0-6烷基、C6-10芳基,或5-至10-員雜芳基,其中,該5-或6-員雜環、C6-10芳基,及5-至10-員雜芳基是未經取代或以C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基取代。
本發明的另一個目的為提供一種用以製備上述化合物的方法。
本發明的再另一目的為提供一種用以抑制濤蛋白之聚集的組成物,其包括上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供一種用以抑制濤蛋白之過度磷酸化的組成物,其包括上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的藥學組成物,其包含上述化合物作為一活性成分。
本發明的再另一目的為提供一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的方法,該方法包括將上述藥學組成物投予至需要該預防或治療的一主體。
本發明之該新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物可有效地抑制濤蛋白之聚集及/或過度磷酸化,且因此可有效地用於預防及治療由其所導致的疾病,諸如阿茲海默症及各種濤蛋白病。
於上列式1中,X1至X3各自獨立地為N或C(H);Y1及Y2各自獨立地為N(R4)、C(H)、O,或S;n為0或1;為形成芳族或非芳族稠雜環之或;R1為氫、C1-6烷基,或C1-6烷基羰基;R2及R3各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基羰基,或二(C1-6烷基)胺基羰基;且R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基-C0-6烷基,5-或6-員雜環-C0-6烷基、C6-10芳基,或5-至10-員雜芳基,其中,該5-或6-員雜環、C6-10芳基,及5-至10-員雜芳基是未經取代或以C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基取代。
舉例而言,於本發明的化合物中,R1為氫、C1-6烷基,或C1-6烷基羰基;R2為氫、鹵素、C1-6烷基,或C1-6烷氧基;R3為氫或C1-6烷基;且R4為氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基-C0-6烷基,或C6-10芳基,但不限於此。
具體而言,於本發明之該化合物中,R1為氫、甲基,或乙醯基;R2為氫、氯、氟、甲基,或甲氧基;R3為氫或甲基;且R4為氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基,或苯基,但不限於此。
於上列式3中,X3為C(H),或N;R1為氫、甲基,或乙醯基;R2為氫、氯、氟、甲基,或甲氧基;及R4'及R4"各自獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基,或苯基。
於上列式4中,Y1為S或O;且R4為氫、甲基、異丙基,或二氟甲基。
更具體而言,以式1所代表之化合物可為1.(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、2.(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、3.(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、4.(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、5.(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、6.(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、7.(2,3-二甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、8.(2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、9.(6-氟基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、10.(6-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、11.(7-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、12.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、13.(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、14.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、15.(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、16.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、
17.(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、18.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、19.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、20.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、21.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、22.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、23.(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、24.(1,3-雙(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、25.(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、26.(4-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、27.(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、28.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、29.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、
30.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、31.(1,3,6-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、32.(6-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、33.(7-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、34.(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、35.(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、36.(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、37.(3-(二氟甲基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、38.(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、39.(3-(二氟甲基)-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、40.(1-環丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、41.(1-環丙基-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、
42.(1-環丙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、43.(3-(二氟甲基)-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、44.(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、45.(1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、46.(1-(二氟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、47.(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、48.(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、49.(3-乙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、50.(1-(二氟甲基)-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、51.(3-環丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、52.(3-環丙基-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、53.(3-環丙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、
54.(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、55.(1-乙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、56.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(甲基)羰基亞肼基二氰化物,或57.乙醯基(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物,但不限於此。
再者,這些化合物可為以下列式所代表的化合物。
同時,本發明之化合物可以藥學可接受之鹽類的形式存在。作為鹽類,由藥學可接受之自由酸(free acid)所形成的酸性鹽類為有用的。如此處所使用的,該用語「藥學可接受之鹽類」是指任何由式1至4所代表之化合物的有機或無機添加鹽(addition salt),其對患者為較無毒且無害(non-toxic and harmless),且由此鹽類所導致之副作用不會減損此化合物之有益功效。
一酸添加鹽是以傳統方法製備,舉例而言,藉由將一化合物溶解於過量之水性酸溶液中並使用不溶於水之有機溶劑諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉澱此溶液。水中相同莫耳量(molar amounts)之該化合物及酸或醇類(例如,乙二醇乙醚)被加熱,隨後該混合物被蒸發及乾燥,或該沉澱之鹽類可被通過吸力過濾(suction-filtered)。
在此情況中,作為自由酸,一有機酸或一無機酸可被使用。作為無機酸,鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸(tartaric acid),或類似者可被使用。作為有機酸,甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸(mandelic acid)、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄醣醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似者可被使用。然而,本發明並不限制於此。
再者,可使用一鹼類製造藥學可接受金屬鹽。一鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類是藉由將該化合物溶解於一過量之鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧
化物溶液中、過濾不可溶化合物鹽類,並接著蒸發及乾燥該過濾物而獲得。在此情形中,製備鈉、鉀或鈣鹽作為金屬鹽類對於藥學使用為合適的,但本發明不限於此。再者,對應之銀鹽類可藉由將一鹼金屬或鹼上金屬鹽類與合適的銀鹽類(例如硝酸銀)反應而獲得。
本發明之該等化合物的藥學可接受鹽類包括可存在於式1至4之化合物中的酸或鹼基之鹽類,除非另外指明。舉例而言,藥學可接受之鹽類可包括氫氧基之鈉、鈣,及鉀鹽,且其他胺基之藥學可接受鹽類可包括氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)及對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。這些藥學可接受鹽類可使用本技術領域中已知之鹽類製備方法所製備。
作為本發明之式1至4之化合物的鹽類,只要其展現與式1至4之化合物均等的藥理活性(pharmacological activity),例如,其抑制濤蛋白之聚集及/或過度磷酸化,則作為藥學可接受之鹽類的任何鹽類可被不受限地使用。
再者,根據本發明之以式1至4所代表的化合物不受限地包括其藥學可接受之鹽類,以及溶劑合物(solvates),諸如可由其所製備之可能的水合物(hydrates),以及所有可能的立體異構物。以式1至4所代表之化合物的該等溶劑合物及立體異構物可自以式1至4所代表之化合物,使用任何本技術領域中已知的方法製備。
更甚者,根據本發明之以式1至4所代表的化合物可以結晶或非晶質(amorphous)形式被製備,且若以結晶形式被製備,可被可擇地水合或溶劑化。在本發明中,可提供包含各種含量之水的化合物以及以式1至4所代表之化合
物的化學計量水合物(stoichiometric hydrates)。根據本發明之以式1至4所代表的化合物的溶劑合物包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物。
本發明的第二態樣為提供一種用以製備式1之化合物的方法。
舉例而言,本發明之化合物可藉由包括下列之程序製備:一第一步驟,其包括將於一端包括一反應性胺基之以式5所代表之化合物與亞硝酸鈉及丙二腈在一酸類的存在下反應以形成一亞胺鍵;以及可擇地,當R1為氫以外的取代基,一第二步驟,其包括將一R1取代基導入至先前步驟中所獲得之產物中。
針對此,當Y1及Y2之N(H)是由叔丁氧羰基所保護,該程序可進一步在該反應後包含一去保護(deprotection)步驟。
具體而言,該程序之第一步驟可藉由包含下列步驟之一系列程序進行:
1-1)將式5之化合物及亞硝酸鈉溶解於一C1-4低級醇溶劑中並於-5℃至5℃的溫度下將一水性酸溶液添加至其中以形成一重氮鹽。
1-2)將丙二腈添加至包括於步驟1-1)中所獲得之重氮鹽的一反應溶液中並於15℃至40℃的溫度下進行反應,以及
1-3)藉由將一水性基底溶液添加於其中而中和步驟1-2)之反應溶液,但不限於此。
舉例而言,該第一步驟可藉由在約0℃的低溫下使用1M鹽酸溶液進行步驟1-1)之反應2分鐘至1小時,且接著在室溫下進行步驟1-2)之反應2分鐘至1小時,但不限於此。
舉例而言,該第二步驟可藉由將先前步驟中所獲得之羰基亞肼基二氰化物,其中R1未經取代,與R1之鹵化衍生物在有機溶劑中反應而進行。具體而言,當R1為C1-6烷基,該第二步驟可藉由將於先前步驟中所獲得之羰基亞肼基二氰化物,其中R1未經取代,溶解於諸如DMF的有機溶劑中,且接著添加對應於R1之諸如碘化烷的鹵烷至該反應溶液,並接著在50℃至70℃之溫度下進行反應,其中該反應溶液可進一步包括叔丁基鉀,而進行。然而,本發明並不限制於此。具體而言,當R1為C1-6烷基羰基,該第二步驟可藉由將於先前步驟中所獲得之該羰基亞肼基二氰化物,其中R1未經取代,溶解於諸如甲醇之低級醇中,接著與諸如氫氧化鉀之鹼類反應並固化以獲得一產物,及將該產物與對應至該C1-6烷基羰基之諸如乙醯氯的鹵化烷基羰基於諸如乙腈的有機溶劑,在三乙胺的存在下反應而進行。然而,本發明並不限於此。
於式5-b中,兩個R4各自可選自上列界定之一系列取代基,且兩個R4可為相同,或一個R4與另一個R4不同。
具體而言,本發明之方法可進一步包括在該第一步驟前將以式5-a至5-c之一者代表之化合物的一硝基還原成一胺基的步驟。
舉例而言,該還原反應可經由於一有機溶劑諸如1,4-二[口+咢]烷(1,4-dioxane)或甲醇溶液中,在Pd/C催化劑的存在下之反應、在Fe的存在下與AcOH反應,或在Fe的存在下與氯化銨反應而進行,但不限於此。
具體而言,以式5-a所代表之化合物可藉由將該化合物之一前驅物與一胺系化合物NH2R4在被溶解於一有機溶劑中的狀態下反應以將O位置以NR4取代而製備,其中該化合物中Y1及Y2的一者為CH而另一者為O,但該化合物不限於此。舉例而言,該反應可藉由在一有機溶劑,諸如THF或甲醇中,在70℃至130℃的溫度下攪拌該前驅物及胺水或一R4取代之胺30分鐘至5小時而進行,但不限於此。針對此,可使用微波爐用於攪拌,但不限於此。
再者,以上列式5-a所代表之化合物的前驅物,其中Y1及Y2之一者為CH,且另一者為O,可擇地,可藉由硝苯甲酸衍生物及N,N-甲基甲醯胺二甲基縮醛或縮醛丙酮之間的環化作用被製備,但不限於此。舉例而言,該環化作用可藉由於DMF溶劑中與N,N-甲基甲醯胺二甲基縮醛之間的反應,或在Cu的存在下於叔丁醇中與縮醛丙酮之間的反應進行。該反應可在攪拌下於100℃至130℃的溫度下進行2至24小時,但不限於此。針對此,可使用微波爐用於攪拌,但不限於此。
具體而言,於本發明的方法中,以上列式5-b或5-c所代表之化合物可以可擇地藉由進一步執行由與包括R4之一前驅物化合物及一反應性鹵素反應而導入一R4取代基的步驟所製備。舉例而言,與DBU(1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)及R4-鹵素或R4-鹵代乙酸鈉(sodium R4-haloacetate)之反應可於DMF溶劑中在攪拌下於室溫下進行6至24小時,但不限於此。
另外,在本發明的方法中,以上列式5-b所代表之化合物可藉由未經取代或R2-取代之1,2-二胺基硝基苯基及羰基二咪唑(carbonyldiimidazole,CDI)
之間的環化作用而製備。舉例而言,該反應可使用DMF溶劑於室溫下進行6至24小時,但不限於此。
舉例而言,商業上可取得之化合物可購入作為本發明之方法的各步驟中所使用之反應物及中間產物而使用,或用於各步驟中之反應物及中間產物可使用商業上可得之化合物,單獨經由本技術領域中所熟知的反應或其組合而合成,但不限於此。
另外,若有需要,該方法可在各反應後進一步包括分離及/或純化產物的程序,且這些程序可使用本技術領域中熟知的各種方法進行。
本發明的第三態樣為提供一種用以抑制濤蛋白之聚集的組成物,其包括本發明之化合物作為一活性成分。
本發明的第四態樣為提供一種用以抑制濤蛋白之過度磷酸化的組成物,其包括本發明之化合物作為一活性成分。
本發明的第五態樣為提供一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的藥學組成物,其包含本發明之化合物作為一活性成分。
本發明的第六態樣為提供一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的方法,該方法包括將本發明之化合物投予至需要該預防或治療的一主體。
於本發明的具體實施例中,編號為1至57且由式1所代表的總共57個化合物被新合成,且其等對於抑制濤蛋白之聚集及過度磷酸化的功效被確認。
更甚者,為了確認作為藥學組成物之用途的可能性,這些化合物被確認對細胞不展現毒性。
如此處所使用的,該用語「預防」是指藉由投予本發明之藥學組成物而抑制或延緩由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所誘發之疾病的發生(occurrence)、擴散(spread)及復發(recurrence)的任何動作,且該用語「治療」是指該疾病之症狀藉由投予本發明之該藥學組成物而改善或有益地改變的任何動作。
如上所述,由於本發明之化合物不僅抑制濤蛋白之聚集或過度磷酸化,且亦對細胞不展現毒性,包含此化合物作為活性成分的藥學組成物可被用於預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化而導致之疾病。本發明之藥學組成物可應用之該由濤蛋白之聚集或過磷酸化而導致之疾病可為阿茲海默症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、血管型失智症(vascular dementia)、急性中風(acute stroke)、創傷(trauma)、腦血管病(cerebrovascular disease)、腦脊髓創傷(brain cord trauma)、脊髓創傷(spinal cord trauma)、周邊神經病變(peripheral neuropathy)、視網膜病(retinopathy)、青光眼(glaucoma)或濤蛋白病(tauopathy)。該濤蛋白病之非限制性實例可包括慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy,CTE)、原發性年齡相關濤蛋白病(primary age-related tauopathy)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、皮克氏病(Pick’s disease)、嗜銀性顆粒症(argyrophilic grain disease,AGD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia,FTD)、
與17號染色體相關的帕金森病、利替可-波帝格症(Lytico-bodig disease,關島震顫麻痺癡呆綜合症)、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、神經節細胞瘤(gangliocytoma)、腦膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、腦炎後帕金森病(postencephalitic Parkinsonism)、亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)、鉛毒腦病(lead encephalopathy)、結節性硬化症(tuberous sclerosis)、泛酸激酶相關神經系統退化症、脂褐質症(lipofuscinosis)、創傷後壓力症候群及創傷性腦損傷。
舉例而言,本發明之該組成物可進一步包括一藥學可接受之載體、稀釋劑,或賦形劑,可依據針對各用途目的之一般方法被調配及用於各種形式中,諸如口服製劑,諸如粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣凝膠及無菌注射溶液之注射藥物,且可被口服投藥或可通過各種途徑投藥,包括靜脈內、腹膜內、皮下、直腸及局部投藥。被包括於此組成物中之合適的載體、賦形劑或稀釋劑的實例可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇(erythritol)、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬酯酸鎂及礦物油。本發明之組成物可進一步包括一填料、一抗聚集劑、一潤滑劑、一保濕劑(humectant)、一調味劑、一乳化劑、一防腐劑及類似物。
用於口服投藥之固體製劑包括錠劑、丸藥、粉末、顆粒、膠囊及類似物,且此固體製劑係藉由混合一或多個賦形劑,諸如澱粉、碳酸鈣、果糖、乳糖及明膠與該組成物而調配。同時,除了簡單的賦形劑,諸如硬酯酸美或滑石之潤滑劑可被使用。
作為口服液體製劑,懸浮液、內用之溶液、乳化劑、糖漿及類似物可被例示,且該口服液體製劑可在一般作為簡單稀釋劑之水及液體石蠟外包括各種賦形劑,諸如保濕劑、甜味劑、香料、及防腐劑。
注射給藥(parenteral administration)製劑包括水性溶劑、非水性溶劑、懸浮劑、乳化劑、冷凍乾燥(lyophilized)製劑及栓劑,其等被滅菌。作為非水性溶劑或懸浮劑,丙二醇、聚乙二醇、植物油諸如橄欖油、注射用酯類諸如油酸乙酯,或類似物可被使用。作為該栓劑之基底,維太素(witepsol)、聚乙二醇、吐溫61(tween 61)、可可油、月桂油、甘油明膠或類似物可被使用。同時,注射劑可包括傳統添加劑諸如溶解劑、等滲劑(isotonic agent)、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。
該製劑可使用傳統混合、造粒或塗覆方法而製備,且可包括約0.1wt%至75wt%,較佳約0.1wt%至50wt%之量的活性成分。用於體重約50kg至70kg之哺乳類的單位製劑(unit formulation)包含約10mg至200mg之活性成分。
在此情形中,本發明之該組成物以藥學有效量被投予。如此處所使用的,該用語「藥學有效量」是指在合理益處/風險比例(benefit/risk ratio)下足以治療疾病,可應用於醫療處理且不導致副作用的量,且該有效量的等級可依據病患的健康狀態、疾病種類、嚴重度、藥物活動、對藥物之敏感性、投予方法、投予時間、投予途徑、排泄率(excretion rate)、治療期間、包括相組合或同時使用之藥物之因素,及其他於醫療領域中熟知的因素而定。本發明之該組成物可作為獨立治療劑投予或與其他治療劑組合而投予,可與傳統治療劑依序投予或同時投予,且可於單劑或多劑下被投予。考量到以上所有因素下,投予能夠獲得最大功效而不具有副作用之最小量是重要的,且此可由本發明技術領域中具有通常知識者輕易決定。
舉例而言,由於劑量可依據投予途徑、疾病嚴重度、性別、體重、年齡及類似者而增加或降低,劑量並未以任何方式限制本發明的範圍。
本發明之該化合物的較佳劑量依據患者的條件及體重、疾病的嚴重度、藥物的形式及投予的途徑及期間而定,但可由本發明所屬技術領域中具有通常知識者適當地選擇。然而,為了所欲的功效,本發明之化合物可以每日0.0001mg/kg至100mg/kg(體重),較佳0.001mg/kg至100mg/kg(體重)的量被投予。該化合物可經由口服或注射途徑,一日投予一次或以分開的劑量一日投予多次。
本發明的第七態樣為提供一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的方法,該方法包括將本發明之藥學組成物投予至需要該預防或治療的一主體。
如此處所使用的,該用語「主體」是指任何動物,除了人類還包括猴子、牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、鼠、兔及豚鼠,其等已罹患或可能罹患由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病。藉由投予本發明之該藥學組成物至該主體,該等疾病可被有效預防或治療。再者,由於本發明之藥學組成物藉由抑制濤蛋白之聚集或過度磷酸化而展現治療功效,藉由與傳統治療劑組合而投予此組成物可能展現協同效應(synergistic effect)。
如此處所使用的,該用語「投予」是指使用任何合適之方法提供一預定物質給病患,且只要該物質能夠到達目標組織,本發明之組成物之投予途徑可為任何一般途徑。該組成物可經由腹膜內投藥(intraperitoneal administration)、靜脈內投藥(intravenous administration)、肌肉內投藥(intramuscular administration)、皮下投藥(subcutaneous administration)、皮內
投藥(intradermal administration)、口服投藥、局部投藥、鼻內投藥(intranasal administration)、肺內投藥(intrapulmonary administration)或直腸投藥(rectal administration)而投予,但本發明不限於此。再者,本發明之藥學組成物可使用任何能夠將一活性物質移動至一目標細胞之裝置投予。較佳的投予及製劑包括靜脈注射藥物、皮下注射藥物、皮內注射藥物、肌肉注射藥物、及滴注藥物(dropwise injection drugs)。該等注射藥物可使用水性溶劑,諸如生理食鹽水溶液或林格氏溶液(Ringer’s solution),或非水性溶劑諸如植物油、高級脂肪酸酯(例如,油酸乙酯)或醇類(例如,乙醇、苯甲醇、丙二醇或甘油)製備,且可包括藥學載體諸如用以預防變性之穩定劑(例如,抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、BHA、生育酚或EDTA)、乳化劑、用於pH控制之緩衝劑,或用於抑制微生物生長的防腐劑(例如,硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯酚、甲酚或苯甲醇)。
此後,本發明將參考實例及實驗例而更詳細敘述。然而,這些實例及實驗例僅為本發明的說明性內容,且本發明的範圍並未限於這些實例及實驗例。
實例1:(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物1)之製備
步驟1-1:7-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
2.0M胺水溶液(3.4mL,6.80mmol)被添加至7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(7-nitro-1H-isochromen-1-one,130mg,0.68mmol)以獲得一反應混合物,且該反應混合物於微波爐中在80℃下攪拌2小時。該反應完成時,反應產物以蒸餾水固化並過濾以獲得73mg(產率:56%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),8.90(d,J=2.5Hz,1H),8.44(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=7.1Hz,1H),6.73(d,J=7.1Hz,1H).
步驟1-2:7-胺基異喹啉-1(2H)-酮之製備
步驟1-1中所獲得之7-硝基異喹啉-1(2H)-酮(70mg,0.37mmol)被溶解於10% Pd/C(78mg,0.07mmol)及1,4-二[口+咢]烷中,且該反應混合物在氫氣氣氛下於室溫下攪拌4小時。該反應完成時,該反應混合物被過濾,且濾出物於減壓下濃縮以獲得27mg(產率:46%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),7.40-7.20(m,2H),6.97(dd,J=8.4Hz,2.5Hz,1H),6.80(dd,J=7.0Hz,5.5Hz,1H),6.34(d,J=7.0Hz,1H),5.47(s,2H).
步驟1-3:(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
步驟1-2中獲得之7-胺基氫異喹啉-1(2H)-酮(20mg,0.12mmol)及亞硝酸鈉(13mg,0.19mmol)在氮氣氣氛下被溶解於乙醇中,且1.0M水性鹽酸溶液(0.4mL,0.37mmol)於0℃下被添加至其中。該反應混合物於0℃下攪拌10分鐘以形成重氮鹽(diazonium salt)。丙二腈(16mg,0.25mmol)被添加至包括該重氮鹽之反應混合物,且該反應混合物在室溫下被攪拌10分鐘。該反應
混合物的pH使用水性氫氧化鈉溶液被調整至6.0,且接著在室溫下進一步攪拌1小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得20mg(產率:67%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.22(s,1H),11.33(d,J=5.7Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.1Hz,5.8Hz,1H),6.56(d,J=7.0Hz,1H).
實例2:(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物2)之製備
步驟2-1:7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮之製備
2-甲基-5-硝苯甲酸(500mg,2.76mmol)被溶解於二甲基甲醯胺(DMF,10mL)中,且N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.10mL,8.23mmol)被添加至其中,且該反應混合物於115℃下攪拌12小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得65mg(產率:12%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(d,J=2.5Hz,1H),8.61(dd,J=8.6Hz,2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.80(d,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=5.6Hz,1H).
步驟2-2:2-甲基-7-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
1.0M甲基胺(10.5mL,20.93mmol)被添加至步驟2-1中獲得之7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(200mg,1.05mmol),且反應混合物於120℃下攪拌12小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及二氯甲烷萃取以獲得一有機層,且該有基層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得126mg(產率:59%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(d,J=2.5Hz,1H),8.43(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=7.3Hz,1H),3.55(s,3H).
步驟2-3:7-胺基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮之製備
49mg(產率:57%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟2-2中所獲得之2-甲基-7-硝基異喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.49mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.29(m,2H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.4Hz,2.5Hz,1H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),5.51(s,2H),3.44(s,3H).
步驟2-4:(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
49mg(產率:85%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟2-3中所獲得之7-胺基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(40mg,0.23mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.25(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),3.52(s,3H).
實例3:(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物3)之製備
步驟3-1:2-異丙基-7-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
異丙基胺(0.27mL,3.14mmol)及甲醇(3mL)被添加至上列實例2之步驟2-1中所獲得之7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(30mg,0.16mmol),且該反應混合物於80℃下於微波爐中攪拌12小時。反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有基層,且該有基層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且藉由乙醚及己烷固化並過濾以獲得20mg(產率:54%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.31(d,J=2.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=7.5Hz,1H),5.38(p,J=6.8Hz,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H).
步驟3-2:7-胺基-2-異丙基異喹啉-1(2H)-酮之製備
54mg(產率:89%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟3-1中所獲得之2-異丙基-7-硝基異喹啉-1(2H)-酮(70mg,0.30mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.31(d,J=2.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=7.5Hz,1H),5.38(p,J=6.8Hz,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H).
步驟3-3:(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
30mg(產率:72%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟3-2中所獲得之7-胺基-2-異丙基異喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.15mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.25(s,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.7Hz,2.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),5.19(p,J=6.8Hz,1H),1.33(d,J=6.8Hz,6H).
實例4:(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物4)之製備
步驟4-1:5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮之製備
88mg(產率:42%)之該標題化合物以與上列實例2之步驟2-1相同方式獲得,除了2-甲基-3-硝基苯甲酸(200mg,1.10mmol)被使用以取代2-甲基-5-硝基苯甲酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.69-8.61(m,1H),8.49(dd,J=8.1Hz,1.4Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=6.1Hz,1H),7.38(d,J=6.0Hz,1H).
步驟4-2:5-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
45mg(產率:45%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-1相同方式獲得,除了上列步驟4-1中所獲得之5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(100mg,0.52mmol)被使用以取代7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.46(dd,J=7.9Hz,1.4Hz,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H).
步驟4-3:5-胺基-2-異喹啉-1(2H)-酮之製備
18mg(產率:42%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟4-2中所獲得之5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.26mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.05(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.4Hz,4.8Hz,1H),6.86(dd,J=7.7Hz,1.2Hz,1H),6.67(d,J=7.4Hz,1H),5.61(s,2H).
步驟4-4:(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
6mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟4-3中所獲得之5-胺基-2-異喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.15mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.69(dd,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.27(dd,J=7.3Hz,5.8Hz,1H),6.82(d,J=7.4Hz,1H).
實例5:(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物5)之製備
步驟5-1:2-甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
37mg(產率:47%)之該標題化合物以與上列實例2之步驟2-2相同方式獲得,除了5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(74mg,0.39mmol)被使用以取代7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(d,J=7.9Hz,1H),8.47(dd,J=7.9Hz,1.3Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.03(dd,J=7.7Hz,0.8Hz,1H),3.55(s,3H).
步驟5-2:5-胺基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮之製備
30mg(產率:69%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟5-1中所獲得之2-甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.24mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.84(dd,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.46(s,3H).
步驟5-3:(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
31mg(產率:86%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟5-2中所獲得之5-胺基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(25mg,0.14mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.87(s,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),7.81(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),6.46(d,J=7.6Hz,1H),3.64(s,3H).
實例6:(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物6)之製備
步驟6-1:2-異丙基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
11mg(產率:30%)之該標題化合物以與上列實例3之步驟3-1相同方式獲得,除了5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(30mg,0.16mmol)被使用以取代7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.80(dd,J=8.0Hz,1.4Hz,1H),8.40(dd,J=8.0Hz,1.4Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.35(s,2H),5.35(p,J=6.6Hz,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H).
步驟6-2:5-胺基-2-異丙基異喹啉-1(2H)-酮之製備
34mg(產率:99%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟6-1中所獲得之2-異丙基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(40mg,0.17mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),6.94(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.55-6.42(m,1H),5.40(p,J=6.9Hz,1H),3.95(s,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
步驟6-3:(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
22mg(產率:79%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟6-2中所獲得之5-胺基-2-異丙基異喹啉-1(2H)-酮(20mg,0.10mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.58(m,2H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),5.18(p,J=6.8Hz,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H).
實例7:(2,3-二甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物7)之製備
步驟7-1:3-甲基-5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮之製備
乙醯丙酮(1.04mL,10.16mmol)、銅(13mg,0.20mmol)、叔丁氧化鉀(456mg,4.06mmol),及叔丁醇(10mL)被添加至2-溴-3-硝基苯甲酸(500mg,2.03mmol),且該反應混合物於微波爐中在110℃下攪拌5小時。在反應完成時,該反應混合物藉由添加水性鹽酸溶液至該反應混合物而酸化,一反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得68mg(產率:16%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.58(dt,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),8.44(dd,J=8.2Hz,1.4Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=1.0Hz,1H),2.38(d,J=1.0Hz,3H).
步驟7-2:2,3-二甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮之製備
56mg(產率:88%)之該標題化合物以與上列實例2之步驟2-2相同方式獲得,除了上列步驟7-1中所獲得之3-甲基-5-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮(60mg,0.29mmol)被使用以取代7-硝基-1H-異[口克]唏-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),6.23(d,J=1.0Hz,1H),3.02(s,3H),1.46(s,3H).
步驟7-3:5-胺基-2,3二甲基異喹啉-1(2H)-酮之製備
13mg(產率:29%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了上列步驟7-2中所獲得之2,3-二甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.23mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(d,J=7.9Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.81(dd,J=7.7Hz,1.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.51(s,2H),3.48(s,3H),2.39(d,J=1.0Hz,3H).
步驟7-4:(2,3-二甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
13mg(產率:92%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟7-3中所獲得之5-胺基-2,3-二甲基異喹啉-1(2H)-酮(10mg,0.05mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.65(dd,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),6.78(s,1H),3.54(s,3H),2.47(s,3H).
實例8:(2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物8)之製備
步驟8-1:6-胺基異喹啉-1(2H)-酮之製備
34mg(產率:13%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了6-硝基異喹啉-2(1H)-酮(300mg,01.58mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),7.66(d,J=9.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(dd,J=8.7Hz,2.5Hz,1H),6.71(d,J=2.5Hz,1H),6.36(d,J=9.5Hz,1H),4.98(s,2H).
步驟8-2:(2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
17mg(產率:59%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟8-1中所獲得之6-胺基異喹啉-1(2H)-酮(20mg,0.12mmol)被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(s,1H),11.87(s,1H),7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),6.55(d,J=9.6Hz,1H).
實例9:(6-氟基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物9)之製備
步驟9-1:5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺(500mg,2.92mmol)及羰基二咪唑(CDI,1.44g,8.77mmol)於氮氣氣氛下溶解於DMF中,且該反應混合物於室溫下攪拌12小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得512mg(產率:89%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 10.38(s,1H),10.08(s,1H),7.75(d,J=6.4Hz,1H),7.09(d,J=11.2Hz,1H).
步驟9-2:5-氟基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
在步驟9-1中獲得之5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(450mg,2.28mmol)於氮氣氣氛下溶解於DMF中後,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,1.02mL,6.84mmol)及甲基碘(0.42mL,6.84mmol)被添加至其中,且該反應混合物於室溫下攪拌1至5小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得328mg(產率:64%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.85(d,J=6.4Hz,1H),7.26(d,J=11.6Hz,1H),3.49(s,3H),3.46(s,3H).
步驟9-3:5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮之製備
步驟9-2中獲得之5-氟基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(250mg,1.11mmol)及鐵(496mg,8.88mmol)於氮氣氣氛下溶解
於醋酸中,且該反應混合物於室溫下攪拌12小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得190mg(產率:88%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.84(d,J=10.8Hz,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.28(s,3H),3.26(s,3H).
步驟9-4:(6-氟基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
步驟9-3中獲得之5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.51mmol)及35%水性鹽酸溶液(0.2mL)在氮氣氣氛下被溶解於蒸餾水中,且亞硝酸鈉(65mg,0.77mmol)於0℃下被添加至其中。該反應混合物於0℃下攪拌30分鐘以形成重氮鹽。丙二腈(51mg,0.77mmol)被添加至包括該重氮鹽之反應混合物,且該反應混合物在室溫下被攪拌11小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得28mg(產率:20%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.15(d,J=10.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H).
實例10:(6-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物10)之製備
步驟10-1:5-氯基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
882mg(產率:77%)之標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了4-氯基-5-硝基苯-1,2-二胺(1g,5.33mmol)被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 10.30(s,1H),10.19(s,1H),7.71(s,1H),7.26(s,1H).
步驟10-2:5-氯基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
410mg(產率:73%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟10-1中所獲得之5-氯基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(500mg,2.34mmol)被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.83(s,1H),7.41(s,1H),3.48(s,3H),3.47(s,3H).
步驟10-3:5-胺基-6-氯基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮之製備
190mg(產率:88%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-3相同方式獲得,除了上列步驟10-2中所獲得之5-氯基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(250mg,1.03mmol)被使用以取代5-氟基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.84(d,J=10.8Hz,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.28(s,3H),3.26(s,3H).
步驟10-4:(6-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
28mg(產率:20%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了上列步驟10-3中所獲得之5-胺基-6-氯基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.51mmol)被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.39(s,1H),7.30(s,1H),3.34(s,3H),3.33(s,3H).
實例11:(7-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物11)之製備
步驟11-1:4-氯基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
720mg(產率:63%)之標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了3-氯基-5-硝基苯-1,2-二胺(2.63g,15.99mmol)被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 10.77(s,1H),10.40(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H).
步驟11-2:4-氯基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
412mg(產率:73%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟11-1中所獲得之4-氯基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-
2(3H)-酮(500mg,2.34mmol)被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.53(s,3H).
步驟11-3:6-胺基-4-氯基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮之製備
154mg(產率:71%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-3相同方式獲得,除了上列步驟11-2中所獲得之4-氯基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(250mg,1.03mmol)被使用以取代5-氟基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.39(d,J=2.0Hz,1H),6.37(d,J=2.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.55(s,3H),3.26(s,3H).
步驟11-4:(7-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
42mg(產率:41%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了上列步驟11-3中所獲得之6-胺基-4-氯基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.47mmol)被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.20(s,2H),3.58(s,3H).
實例12:(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物12)之製備
步驟12-1:6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
5-硝基吡啶-2,3-二胺(600mg,3.89mmol)及N,N'-碳酸二琥珀酰亞胺酯(15g,5.84mmol)在氮氣氣氛下被溶解於乙腈中,且該反應混合物於80℃下攪拌8小時。該反應完成時,反應產物以乙腈過濾以獲得570mg(產率:81%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 11.00(s,1H),10.29(s,1H),8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H).
步驟12-2:1,3-二甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
351mg(產率:76%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟12-1中所獲得之6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(400mg,2.22mmol)被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.94(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),3.54(s,3H),3.48(s,3H).
步驟12-3:6-胺基-1,3-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
步驟12-2中所獲得之1,3-二甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(300mg,1.44mmol)及10% Pd/C(307mg,0.29mmol)被溶解於甲醇中,且該反應混合物於室溫下攪拌2小時。該反應完成時,該反應混合物被甲醇過濾,且濾出物被濃縮以獲得241mg(產率:94%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.49(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.30(s,3H),3.29(s,3H).
步驟12-4:(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
100mg(產率:47%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了上列步驟12-3中所獲得之6-胺基-1,3-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(150mg,0.84mmol)被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),3.47(s,3H),3.41(s,3H).
實例13:(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物13)之製備
步驟13-1:6-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(200mg,1.02mmol)在氮氣氣氛下被溶解於乙醇/水中,Fe(228mg,4.08mmol)及氯化銨(545mg,10.19mmol)被添加至其中,且該反應混合物於80℃下攪拌1小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得83mg(產率:49%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.34(s,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.51(dd,J=8.5Hz,2.3Hz,1H),4.95(s,2H).
步驟13-2:(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
34mg(產率:47%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了上列步驟13-1中所獲得之6-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(50mg,0.30mmol)被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.96(s,1H),7.68(s,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H).
實例14:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物14)之製備
步驟14-1:3-甲基-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
68mg(產率:64%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100mg,0.48mmol)被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.31(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),3.58(s,3H).
步驟14-2:6-胺基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
79mg(產率:91%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟14-1中獲得之3-甲基-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100mg,0.48mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dd,J=8.5Hz,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.35(s,3H).
步驟14-3:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
94mg(產率:83%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟14-2中所獲得之6-胺基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.51(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),3.41(s,3H).
實例15:(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物15)之製備
步驟15-1:6-胺基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
131mg(產率:78%)之該標題化合物以與上列實例14之步驟14-2相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代3-甲基-6-硝基苯[d]噻唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.1Hz,1H),6.49(dd,J=8.3Hz,2.1Hz,1H),4.60(s,2H).
步驟15-2:(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
115mg(產率:76%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟15-1中所獲得之6-胺基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H).
實例16:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物16)之製備
步驟16-1:3-甲基-6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
282mg(產率:87%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=2.1Hz,1H),6.55(dd,J=8.3Hz,2.1Hz,1H),4.64(s,2H),3.32(s,3H).
步驟16-2:6-胺基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
111mg(產率:88%)之該標題化合物以與上列實例14之步驟14-2相同方式獲得,除了步驟16-1中所獲得之3-甲基-6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代3-甲基-6-硝基苯[d]噻唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dd,J=8.5Hz,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.35(s,3H).
步驟16-3:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
107mg(產率:73%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟16-2中所獲得之6-胺基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),3.34(s,3H).
實例17:(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物17)之製備
步驟17-1:N-甲基-2,4-二硝基苯胺之製備
1-氯基-2,4-二硝基苯(3g,14.81mmol)在氮氣氣氛下被溶解於THF中,溶解於THF中之2.0M甲基胺(37.03mL,74.06mmol)被添加至其中,且該反應混合物於室溫下攪拌16小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料以乙醚固化並過濾以獲得2.81g(產率:96%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.99(d,J=2.8Hz,1H),8.82(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.23(d,J=9.6Hz,1H),3.24(d,J=5.2Hz,3H).
步驟17-2:N
1
-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺之製備
步驟17-1中所獲得之N-甲基-2,4-二硝基苯胺(300mg,1.52mmol)被溶解於甲醇後,溶解於蒸餾水中之硫化鈉(356mg,4.57mmol)及碳酸氫鈉(384mg,4.57mmol)被添加至其中,且該反應混合物於氮氣氣氛下在80℃下攪拌8小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料以乙醚固化並過濾以獲得193mg(產率:76%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.68(dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1H),7.58(d,J=2.8Hz,1H),6.55(d,J=8.8Hz,1H),5.42(s,1H),4.54(s,2H),2.96(s,3H).
步驟17-3:1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮之製備
步驟17-2中所獲得之N 1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(900mg,5.38mmol)被溶解於DMF後,CDI(2.56mg,16.15mmol)被添加至其中,且該反應混合物於氮氣氣氛下在室溫下攪拌15小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料以乙醚固化並過濾以獲得568mg(產率:55%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 10.27(s,1H),8.10(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),3.47(s,3H).
步驟17-4:5-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮之製備
306mg(產率:91%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟17-3中獲得之1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]噻唑-2-酮(400mg,2.07mmol)被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 9.37(s,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.39(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),4.31(s,2H),3.23(s,3H).
步驟17-5:(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
62mg(產率:17%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了上列步驟17-4中所獲得之5-胺基-1-氟基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(250mg,1.53mmol)被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.01(s,1H),10.99(s,1H),7.19(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.12-7.10(m,2H),3.27(s,3H).
實例18:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物18)之製備
步驟18-1:3-異丙基-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
162mg(產率:44%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且2-碘丙烷被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.59(d,J=2.4Hz),8.26(dd,J=9.2Hz,2.4Hz),7.67(d,J=9.2Hz),4.97-4.90(m,1H),1.61(d,J=6.8Hz,6H).
步驟18-2:6-胺基-3-異丙基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
112mg(產率:85%)之該標題化合物以與上列實例14之步驟14-2相同方式獲得,除了步驟18-1中所獲得之3-異丙基-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代3-甲基-6-硝基苯[d]噻唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.64(s,2H),1.53(d,J=6.8Hz,6H).
步驟18-3:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
109mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟18-2中所獲得之6-胺基-3-異丙基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),1.50(d,J=7.2Hz,6H).
實例19:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物19)之製備
步驟19-1:3-(二氟甲基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(300mg,1.53mmol)在氮氣氣氛下被溶解於DMF中後,2-氯基-2,2-二氟乙酸鈉(467mg,3.06mmol)及DBU(0.46mL,3.06mmol)被添加至其中,且該反應混合物於室溫下攪拌16小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無
水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料使用甲醇固化並過濾以獲得176mg(產率:47%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.38(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=57.2Hz,1H).
步驟19-2:6-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
125mg(產率:95%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟19-1中獲得之3-(二氟甲基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.55(t,J=58.0Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,1H),4.89(s,2H).
步驟19-3:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
85mg(產率:63%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟19-2中所獲得之6-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.82(t,J=56.8Hz,1H),7.53(s,2H).
實例20:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物20)之製備
步驟20-1:3-異丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
201mg(產率:54%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且2-碘丙烷被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.23(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),1.61(d,J=6.8Hz,6H).
步驟20-2:6-胺基-3-異丙基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
124mg(產率:85%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟20-1中獲得之3-異丙基-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.48-4.41(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,6H).
步驟20-3:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
99mg(產率:59%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟20-2中所獲得之6-胺基-3-異丙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.43(m,2H),7.33(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H).
實例21:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物21)之製備
步驟21-1:3-(二氟甲基)-6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
144mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例19之步驟19-1相同方式獲得,除了6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(300mg,1.67mmol)被使用以取代6-硝基苯[d]噻唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.34-8.30(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.65(t,J=57.6Hz,1H).
步驟21-2:6-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
110mg(產率:98%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟21-1中獲得之3-(二氟甲基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1-(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.68(t,J=58.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H)4.91(s,2H).
步驟21-3:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
85mg(產率:63%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟21-2中所獲得之6-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(t,J=57.2Hz,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.45-7.40(m,2H).
實例22:(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物22)之製備
步驟22-1:1,3-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
207mg(產率:64%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.09(dd,J=8.6Hz,2.2Hz),7.98(d,J=2.0Hz),7.30(d,J=8.4Hz),3.51(s,3H),3.48(s,3H).
步驟22-2:5-胺基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮之製備
105mg(產率:82%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟22-1中獲得之1,3-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.43-6.40(m,2H),4.38(s,2H),3.27(s,3H),3.26(s,3H).
步驟22-3:(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
11mg(產率:8%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟22-2中所獲得之5-胺基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.18-7.14(m,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),3.37(s,3H),3.35(s,3H).
實例23:(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物23)之製備
步驟23-1:1,3-二異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
204mg(產率:46%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且2-碘丙烷被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.05-8.02(m,2H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),4.80-4.72(m,2H),1.58-1.54(m,12H).
步驟23-2:5-胺基-1,3-二異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
118mg(產率:89%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟23-1中獲得之1,3-二異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=2.0Hz,1H),6.37(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),4.62-4.54(m,2H),4.33(s,2H),1.46-1.43(m,12H).
步驟23-3:(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
12mg(產率:10%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟23-2中所獲得之5-胺基-1,3-二異丙基-1H-苯并[d]咪唑-
2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.22-7.20(m,2H),7.04(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),4.61-4.55(m,2H),1.44-1.42(m,12H).
實例24:(1,3-雙(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物24)之製備
步驟24-1:1,3-雙(二氟甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
179mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例19之步驟19-1相同方式獲得,除了5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.33(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.83-7.53(m,2H).
步驟24-2:5-胺基-1,3-雙(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
69mg(產率:96%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟24-1中獲得之1,3-雙(二氟甲基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代1,4-二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 7.62-7.32(m,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.63(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,1H),4.90(s,2H).
步驟24-3:(1,3-雙(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
45mg(產率:58%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-4相同方式獲得,除了步驟24-2中所獲得之5-胺基-1,3-雙(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-胺基-6-氟基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且以1:3之比例的乙醇及水之混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93-7.61(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.42(m,2H).
實例25:(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物25)之製備
步驟25-1:1-甲基-6-硝基異喹啉-2(1H)-酮之製備
123mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(d,J=2.7Hz,1H),8.40(dd,J=9.4Hz,2.7Hz,1H),8.15(d,J=9.5Hz,1H),7.73(d,J=9.3Hz,1H),6.80(d,J=9.5Hz,1H),3.67(s,3H).
步驟25-2:6-胺基-1-甲基異喹啉-2(1H)-酮之製備
56mg(產率:59%)之該標題化合物以與上列實例13之步驟13-2中相同方式獲得,除了步驟25-1中所獲得之1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮,且THF及水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.66(d,J=9.4Hz,1H),7.25(d,J=8.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.9Hz,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),6.48(d,J=9.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.53(s,3H).
步驟25-3:(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
55mg(產率:77%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟25-2中所獲得之6-胺基-1-甲基異喹啉-2(1H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.16(s,1H),7.98(d,J=9.5Hz,1H),7.79(d,J=2.5Hz,1H),7.74(dd,J=9.1Hz,2.6Hz,1H),7.59(d,J=9.1Hz,1H),6.66(d,J=9.5Hz,1H),3.61(s,3H).
實例26:(4-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物26)之製備
步驟26-1:4-甲基-6-硝基異喹啉-2(1H)-酮之製備
在4-甲基喹啉-2(1H)-酮(1g,6.28mmol)溶解於硫酸(4mL)中,硝酸(0.5mL)及硫酸(0.5mL)之65%混合溶液被添加至其中,且該反應混合物於0℃下攪拌2小時。該反應完成時,蒸餾水(30mL)被添加於其中,且該反應混合物於0℃下攪拌並過濾以獲得1.08g(產率:84%)之該標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),8.35(dd,J=9.0Hz,2.5Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),6.58(s,1H).
步驟26-2:6-胺基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮之製備
47mg(產率:37%)之該標題化合物以與上列實例13之步驟13-2中相同方式獲得,除了步驟26-1中所獲得之4-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮,且THF及水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),6.28(s,1H),5.00(s,2H),2.31(s,3H).
步驟26-3:(4-甲基-2氧代-1,2-二氫喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
48mg(產率:83%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟26-2中所獲得之6-胺基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(s,1H),11.73(s,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),6.47(s,1H),2.41(s,3H).
實例27:(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物27)之製備
步驟27-1:1,4-二甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮之製備
206mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了4-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,J=2.6Hz,1H),8.42(ddd,J=9.3Hz,2.6Hz,1.1Hz,1H),7.73(dd,J=9.4Hz,1.1Hz,1H),6.72(s,1H),3.65(s,3H),2.53(s,3H).
步驟27-2:6-胺基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮之製備
33mg(產率:19%)之該標題化合物以與上列實例13之步驟13-2中相同方式獲得,除了步驟27-1中之1,4-二甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮,且THF及水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.25(d,J=8.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.9Hz,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),6.42(s,1H),5.10(s,2H),3.52(s,3H),2.32(s,3H).
步驟27-3:(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
55mg(產率:77%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟27-2中所獲得之6-胺基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14(s,1H),7.82(d,J=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=9.2Hz,2.5Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.59(s,3H),2.42(s,3H).
實例28:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物28)之製備
步驟28-1:3-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
226mg(產率:70%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(d,J=2.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),3.43(s,3H).
步驟28-2:5-胺基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
150mg(產率:88%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟28-1中所獲得之3-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.37(d,J=2.2Hz,1H),6.28(dd,J=8.5Hz,2.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.23(s,3H).
步驟28-3:(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
73mg(產率:38%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟28-2中所獲得之5-胺基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.11(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,1H).
實例29:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物29)之製備
步驟29-1:3-異丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
94mg(產率:25%)之該標題化合物以與上列實例28之步驟28-1中相同方式獲得,除了2-碘丙烷被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(d,J=2.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),4.62(hept,J=6.9Hz,1H),1.48(d,J=6.9Hz,6H).
步驟29-2:5-胺基-3-異丙基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之製備
48mg(產率:61%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟29-1中所獲得之3-異丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=2.2Hz,1H),6.28(dd,J=8.4Hz,2.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.37(hept,J=6.9Hz,1H),1.42(d,J=7.1Hz,6H).
步驟29-3:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
9mg(產率:15%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟29-2中所獲得之5-胺基-3-異丙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.00(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=8.7Hz,2.2Hz,1H),4.51(hept,J=6.9Hz,1H),1.46(d,J=6.9Hz,6H).
實例30:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物30)之製備
步驟30-1:3-(二氟甲基)-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
104mg(產率:27%)之該標題化合物以與上列實例28之步驟28-1中相同方式獲得,除了2-氯基-2,2-二氟乙酸鈉被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.71(s,1H),8.38(dd,J=9.0Hz,2.3Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H).
步驟30-2:5-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮之製備
該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟30-1中獲得之3-(二氟甲基)-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且在未進行額外純化之下於下一步驟中使用。
步驟30-3:(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
30mg(產率:22%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟30-2中所獲得之5-胺基-3-(二氟甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(s,1H),8.80(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.59(dd,J=9.0Hz,2.1Hz,1H).
實例31:(1,3,6-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物31)之製備
步驟31-1:5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
67mg(產率:29%)之標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了4-甲基-5-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(s,1H),11.00(s,1H),7.59(s,1H),6.96(s,1H),2.55(s,3H).
步驟31-2:1,3,5-三甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
268mg(產率:78%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟31-1中所獲得之5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.26(s,1H),3.37(d,J=5.5Hz,6H),2.60(s,3H).
步驟31-3:5-胺基-1,3,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
169mg(產率:78%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟31-2中所獲得之1,3,5-三甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.73(s,1H),6.41(s,1H),4.55(s,2H),3.20(d,J=5.0Hz,6H),2.09(s,3H).
步驟31-4:(1,3,6-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
20mg(產率:10%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟31-3中所獲得之5-胺基-1,3,6-三甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.26(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),3.31(d,J=2.7Hz,6H),2.38(s,3H).
實例32:(6-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物32)之製備
步驟32-1:5-甲氧基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
336mg(產率:98%)之標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了4-甲氧基-5-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),10.86(s,1H),7.48(s,1H),6.81(s,1H),3.90(s,3H).
步驟32-2:5-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
224mg(產率:66%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟32-1中所獲得之5-甲氧基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.19(s,1H),3.95(s,3H),3.39(s,3H),3.34(s,3H).
步驟32-3:5-胺基-6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
78mg(產率:44%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟32-2中所獲得之5-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.78(s,1H),6.47(s,1H),4.45(s,2H),3.78(s,3H),3.25(s,3H),3.20(s,3H).
步驟32-4:(6-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
37mg(產率:54%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟32-3中所獲得之5-胺基-6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),7.21(s,1H),7.12(s,1H),3.94(s,3H),3.34(s,3H),3.31(s,3H).
實例33:(7-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物33)之製備
步驟33-1:4-甲氧基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
509mg(產率:89%)之標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了3-甲氧基-5-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.57(s,1H),11.15(s,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),3.96(s,3H).
步驟33-2:4-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
119mg(產率:70%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了上列步驟33-1中所獲得之4-甲氧基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.55(s,3H),3.40(s,3H).
步驟33-3:6-胺基-4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
15mg(產率:16%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟33-2中所獲得之4-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.04(d,J=1.7Hz,1H),5.97(d,J=1.7Hz,1H),4.85(s,2H),3.76(s,3H),3.38(s,3H),3.17(s,2H).
步驟33-4:(7-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
20mg(產率:30%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟33-3中所獲得之6-胺基-4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.00(s,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.48(s,3H),3.30(s,3H).
實例34:(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物34)之製備
步驟34-1:1,3-二異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
387mg(產率:30%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且2-碘丙烷被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=2.3Hz,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),4.72(dhept,J=16.6Hz,6.9Hz,2H),1.50(dd,J=16.1Hz,6.9Hz,12H).
步驟34-2:6-胺基-1,3-二異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
162mg(產率:42%)之該標題化合物以與上列實例28之步驟28-2相同方式獲得,除了上列步驟34-1中所獲得之1,3-二異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-6-硝基異喹啉-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(d,J=2.2Hz,1H),6.92(d,J=2.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.61-4.48(m,J=7.0Hz,2H),1.41(dd,J=19.6Hz,6.9Hz,12H).
步驟34-3:6-胺基-1,3-二異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
43mg(產率:27%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟34-2中所獲得之6-胺基-1,3-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),4.64(dp,J=11.5Hz,6.9Hz,2H),1.46(dd,J=19.8Hz,6.9Hz,12H).
實例35:(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物35)之製備
步驟35-1:3-乙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(150mg,0.78mmol)被溶解於DMF(3mL)中,及碳酸鉀(214.7mg,1.55mmol)被添加至其中,且接著該反應混合物被冷卻至0℃。乙基碘(0.156mL,1.94mmol)被緩慢添加至其中,且該反應混合物被緩慢加熱至室溫並於室溫下攪拌17小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料使用乙醚固化並過濾以獲得133.5mg(產率:77%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.11(dd,J=8.7Hz,2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),3.49(s,3H).
步驟35-2:5-胺基-3-乙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
74.7mg(產率:68%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟35-1中所獲得之3-乙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.40(d,J=2.1Hz,1H),6.31(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),4.76(s,2H),3.74(q,J=7.2Hz,2H),3.21(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
步驟35-3:(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
60.9mg(產率:58%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟35-2中所獲得之5-胺基-3-乙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(s,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),3.88(q,J=7.2Hz,2H),3.32(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).
實例36:(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物36)之製備
步驟36-1:3-異丙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
135.9mg(產率:55%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-2相同方式獲得,除了1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代5-氟基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且異丙基碘被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.10(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.75(hept,J=7.0Hz,1H),3.47(s,3H),1.58(d,J=7.1Hz,7H).
步驟36-2:5-胺基-3-異丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
114.2mg(產率:100%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟36-1中所獲得之3-異丙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.30(dd,J=8.3Hz,2.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.49(hept,J=7.0Hz,1H),3.19(s,3H),1.39(d,J=7.0Hz,6H).
步驟36-3:(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
15.2mg(產率:9%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟36-2中所獲得之5-胺基-3-異丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.96(s,1H),7.42(d,J=1.9Hz,1H),7.22(dd,J=8.5Hz,1.9Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),4.61(hept,J=7.0Hz,1H),3.30(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,6H).
實例37:(3-(二氟甲基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物37)之製備
步驟37-1:3-二氟甲基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
在1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.52mmol)於氮氣氣氛下溶解於DMF中後,2-氯基-2,2-二氟乙酸鈉(157.9mg,1.04mmol)及碳酸鉀(143.1mg,1.04mmol)被添加至其中,且該反應混合物被加熱至80℃並攪拌5小時。在反應完成時,水被添加至其中且所獲得之沉澱物被過濾並由管柱層析法純化以獲得58.5mg(產率:46%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),7.81(t,J=57.5Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),3.41(s,3H).
步驟37-2:5-胺基-3-二氟甲基-1-鉀基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
56.1mg(產率:72%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟37-1中所獲得之3-二氟甲基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(t,J=58.3Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),6.45(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),5.03(s,2H),3.24(s,3H).
步驟37-3:(3-二氟甲基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
53.2mg(產率:71%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟37-2中所獲得之5-胺基-3-二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 11.86(s,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.52(t,J=58.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.6Hz,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),3.42(s,3H).
實例38:(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物38)之製備
步驟38-1:N-乙基-2,4-二硝基苯胺之製備
1.95g(產率93%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了乙基胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.13(d,J=2.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(ddd,J=9.5Hz,2.7Hz,0.8Hz,1H),6.92(d,J=9.5Hz,1H),3.48(qd,J=7.2Hz,5.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).
步驟38-2:N
1
-乙基-4-硝基苯-1,2-二胺之製備
1.46g(產率:88%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了上列步驟38-1中所獲得之N-乙基-2,4-二硝基苯胺被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.83(dd,J=8.9Hz,2.5Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),4.18(s,1H),3.35(s,2H),3.31-3.17(m,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
步驟38-3:1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
1.57g(產率:95%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟38-2中所獲得之N-乙基-4-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),8.01(dd,J=8.7Hz,2.3Hz,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
步驟38-4:1-乙基-3-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
172.0mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟38-3所獲得之1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且甲基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.11(dd,J=8.7Hz,2.2Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),4.00(q,J=7.3Hz,2H),3.49(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
步驟38-5:5-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
117.6mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟38-4中所獲得之1-乙基-3-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.35(d,J=2.1Hz,1H),6.30(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),4.78(s,2H),3.75(q,J=7.1Hz,2H),3.20(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
步驟38-6:(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
10.8mg(產率:6%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟38-5中所獲得之5-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.07(s,1H),7.26-7.22(m,3H),3.86(q,J=7.2Hz,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
實例39:(3-(二氟甲基)-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物39)之製備
步驟39-1:3-二氟甲基-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
133.0mg(產率:42%)之該標題化合物以與上列實例37之步驟37-1相同方式獲得,除了上列實例38之步驟38-3中所獲得之1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.81(t,J=57.5Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
步驟39-2:5-胺基-3-二氟鉀基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
88.2mg(產率:75%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟39-1中所獲得之3-二氟甲基-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(t,J=58.3Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),6.44(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),5.03(s,2H),3.77(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
步驟39-3:(3-二氟甲基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
64.7mg(產率:56%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟39-2中所獲得之5-胺基-3-二氟甲基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 11.85(s,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.52(t,J=58.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.6Hz,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),3.97(q,J=7.3Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
實例40:(1-環丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物40)之製備
步驟40-1:N-環丙基-2,4-二硝基苯胺之製備
179.9mg(產率81%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了環丙胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.13(d,J=2.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.31(ddd,J=9.5Hz,2.6Hz,0.7Hz,1H),7.40(d,J=9.5Hz,1H),2.70(tdt,J=6.8Hz,3.8Hz,1.8Hz,1H),1.12-0.98(m,2H),0.82-0.67(m,2H).
步驟40-2:N
1
-環丙基-4-硝基苯-1,2-二胺之製備
1.69g(產率:89%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了上列步驟40-1中所獲得之N-環丙基-2,4-二硝基苯胺被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.85(ddd,J=8.9Hz,2.5Hz,0.6Hz,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),4.66(s,1H),3.29(s,2H),2.53(ttd,J=6.7Hz,3.6Hz,1.3Hz,1H),0.93-0.82(m,2H),0.63-0.55(m,2H).
步驟40-3:1-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
1.83g(產率:96%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟40-2中所獲得之N-環丙基-4-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),8.01(dd,J=8.7Hz,2.3Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),2.93(tt,J=7.0Hz,3.7Hz,1H),1.09-1.01(m,2H),0.93-0.85(m,2H).
步驟40-4:1-環丙基-3-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
186.6mg(產率:87%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟40-3所獲得之1-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-
2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且甲基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.10(ddd,J=8.6Hz,2.3Hz,1.0Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.23(s,1H),3.45(d,J=1.0Hz,3H),2.93(tdd,J=7.1Hz,4.1Hz,3.1Hz,1H),1.22-1.11(m,2H),1.070.98(m,2H).
步驟40-5:5-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
41.6mg(產率:75%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟40-4中獲得之1-環丙基-3-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.44(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),6.34(d,J=2.1Hz,1H),3.58(s,2H),3.31(s,3H),2.90-2.69(m,1H),1.08-1.01(m,2H),1.01-0.94(m,2H).
步驟40-6:(1-環丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
29.9mg(產率:52%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟40-5中所獲得之5-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.86(s,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.95(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.89(tt,J=7.0Hz,3.7Hz,1H),1.17-1.09(m,2H),1.01(tt,J=5.3Hz,3.7Hz,2H).
實例41:(1-環丙基-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物41)之製備
步驟41-1:1-環丙基-3-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
159.9mg(產率:70%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了上列步驟40-3中所獲得之1-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.2Hz,1H),8.07(dd,J=8.6Hz,2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),3.94(q,J=7.1Hz,2H),2.98(tt,J=7.1Hz,3.7Hz,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.12-1.03(m,2H),0.95-0.86(m,2H).
步驟41-2:5-胺基-1-環丙基-3-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
83.2mg(產率:61%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟41-1中獲得之1-環丙基-3-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.43(dd,J=8.2Hz,2.2Hz,1H),6.37(d,J=2.1Hz,1H),3.83(q,J=7.2Hz,2H),3.58(br s,2H),2.90-2.72(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.08-0.94(m,4H).
步驟41-3:(1-環丙基-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
53.6mg(產率:49%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟41-2中所獲得之5-胺基-1-環丙基-3-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(s,1H),7.52-7.06(m,3H),3.83(q,J=7.2Hz,2H),2.89(tt,J=7.0Hz,3.7Hz,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.02(td,J=7.3Hz,5.0Hz,2H),0.92-0.82(m,2H).
實例42:(1-環丙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物42)之製備
步驟42-1:1-環丙基-3-異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
207.5mg(產率:69%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟40-3所獲得之1-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且異丙基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),5.27(hept,J=6.2Hz,1H),3.18(tt,J=7.1Hz,3.7Hz,1H),1.43(d,J=6.2Hz,6H),1.13(td,J=7.4Hz,5.2Hz,2H),0.98-0.90(m,2H).
步驟42-2:5-胺基-1-環丙基-3-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
114.5mg(產率:62%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟42-1中獲得之1-環丙基-3-異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]噻唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.43(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),4.65(hept,J=7.0Hz,1H),3.56(s,2H),2.84-2.71(m,1H),1.48(d,J=7.0Hz,6H),1.07-0.94(m,4H).
步驟42-3:(1-環丙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
39.8mg(產率:26%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟42-2中所獲得之5-胺基-1-環丙基-3-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.96(s,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.22(d,J=1.2Hz,2H),4.58(hept,J=6.9Hz,1H),2.87(tt,J=7.0Hz,3.6Hz,1H),1.42(d,J=6.9Hz,6H),1.01(td,J=7.2Hz,5.0Hz,2H),0.90-0.82(m,2H).
實例43:(3-(二氟甲基)-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物43)之製備
步驟43-1:N-異丙基-2,4-二硝基苯胺之製備
2.02g(產率90%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了異丙基胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.14(d,J=2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.26(ddd,J=9.6Hz,2.7Hz,0.8Hz,1H),6.93(d,J=9.6Hz,1H),4.00-3.89(m,1H),1.40(d,J=6.4Hz,6H).
步驟43-2:N
1
-異丙基-4-硝基苯-1,2-二胺之製備
1.08g(產率:62%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了步驟43-1中所獲得之N-異丙基-2,4-二硝基苯胺被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺,且以1:1之比例之甲醇及水的混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.84(dd,J=8.9Hz,2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.82-3.63(m,J=6.3Hz,1H),3.29(s,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H).
步驟43-3:1-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
1.15g(產率:94%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟43-2中所獲得之N-異丙基-4-硝基苯-1,2-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),7.96(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),4.63(hept,J=6.9Hz,1H),1.46(d,J=7.0Hz,6H).
步驟43-4:3-二氟甲基-1-異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
89.3mg(產率:29%)之該標題化合物以與上列實例37之步驟37-1相同方式獲得,除了上列步驟43-3中所獲得之1-異丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(dd,J=8.9Hz,2.3Hz,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.79(t,J=57.6Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),4.68(hept,J=6.9Hz,1H),1.49(d,J=6.9Hz,6H).
步驟43-5:5-胺基-3-二氟甲基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
67.2mg(產率:84%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟43-4中獲得之3-二氟甲基-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(t,J=58.4Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.65(d,J=2.1Hz,1H),6.42(dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H),5.03(s,2H),4.49(hept,J=6.9Hz,1H),1.41(d,J=6.9Hz,6H).
步驟43-6:(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
53.6mg(產率:60%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟43-5中所獲得之5-胺基-3-二氟甲基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮,且水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.10(s,1H),7.69(t,J=57.8Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.35(dd,J=8.8Hz,2.1Hz,1H),4.59(p,J=6.9Hz,1H),1.46(d,J=7.0Hz,6H).
實例44:(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物44)之製備
步驟44-1:N-甲基-3,5-二硝基吡啶-2-胺之製備
1.62g(產率:83%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了2-氯-3,5-二硝基吡啶被使用以取代1-氯-2,4-二硝基苯。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 9.27(d,J=2.6Hz,1H),9.13(s,1H),9.10(d,J=2.6Hz,1H),3.30(d,J=1.2Hz,3H).
步驟44-2:N
1
-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺之製備
1.14g(產率:83%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了上列步驟44-1中所獲得之N-甲基-3,5-二硝基吡啶-2-胺被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=2.5Hz,1H),7.34(d,J=2.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.32(s,2H),2.97(d,J=4.6Hz,3H).
步驟44-3:3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
669.7mg(產率:53%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟44-2中所獲得之N-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H),8.92(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),3.36(s,3H).
步驟44-4:1-乙基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
148.8mg(產率:65%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了上列步驟44-3中所獲得之3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.03(d,J=2.2Hz,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),4.01(q,J=7.3Hz,2H),3.56(s,3H),1.40(t,J=7.3Hz,3H).
步驟44-5:6-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
92.8mg(產率:74%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟44-4中獲得之1-乙基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑,且該反應於40℃下進行。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.56(d,J=2.2Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),3.88(q,J=7.3Hz,2H),3.52(s,2H),3.43(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
步驟44-6:(1-環丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
45.8mg(產率:31%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟44-5中所獲得之6-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.10(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),3.92(q,J=7.1Hz,2H),3.33(s,4H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
實例45:(1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物45)之製備
步驟45-1:1-異丙基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
98.5mg(產率:40%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了上列步驟44-3中所獲得之3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.01(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),4.76(hept,J=7.0Hz,1H),3.54(s,3H),1.57(d,J=7.0Hz,6H).
步驟45-2:6-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
64.1mg(產率:81%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟45-1中獲得之1-異丙基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且乙酸乙酯取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.55(d,J=2.3Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),4.71(hept,J=7.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.41(s,3H),1.48(d,J=7.0Hz,6H).
實例45-3:(1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
8.6mg(產率:9%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟45-2中所獲得之5-胺基-1-環丙基-3-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.10(s,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),4.64(hept,J=6.9Hz,1H),3.32(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,6H).
實例46:(1-(二氟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物46)之製備
步驟46-1:1-二氟甲基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
58.5mg(產率:46%)之該標題化合物以與上列實例37之步驟37-1相同方式獲得,除了上列實例44之步驟44-3中所獲得之3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(d,J=2.3Hz,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.87(t,J=57.4Hz,1H),3.40(s,3H).
步驟46-2:6-胺基-1-二氟甲基-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
121.1mg(產率:88%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟46-1中獲得之1-二氟甲基-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.31(t,J=58.9Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),3.62(s,2H),3.42(s,3H).
實例46-3:(1-二氟甲基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
57.3mg(產率:81%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟46-2中所獲得之6-胺基-1-二氟甲基-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=2.1Hz,1H),7.79(t,J=57.6Hz,1H),7.68(d,J=2.1Hz,1H),3.33(s,3H).
實例47:(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物47)之製備
步驟47-1:3-甲基-6-硝基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
實例44之步驟44-3中所獲得之3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50mg,0.26mmol)、碳酸鉀(71.2mg,0.52mmol)、碘化銅(9.8mg,0.052mmol),及反式-4-羥基-L-脯胺酸(13.5mg,0.10mmol)被溶解於DMSO中,且溶解於DMSO中之碘化苯(28.7mg,0.26mmol)被緩慢添加於其中。該反應混合物被加熱至130℃及攪拌14小時。在反應完成時,反應產物使用氯化銨飽和水性溶液及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得36.6mg(產率52%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(d,J=2.3Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.63(d,J=5.7Hz,4H),7.58-7.47(m,1H),3.50(s,3H).
步驟47-2:6-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
18.2mg(產率:34%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟47-1中獲得之3-甲基-6-硝基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且DMF取代二[口+咢]烷作為溶劑,且該反應於60℃下進行。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.49(m,4H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),6.73(d,J=2.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.32(s,3H).
實例47-3:(1-二氟甲基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
14.0mg(產率:58%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟47-2中所獲得之6-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 11.91(s,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.48(tt,J=6.1Hz,2.2Hz,1H),3.48(s,3H).
實例48:(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物48)之製備
步驟48-1:N-乙基-3,5-二硝基吡啶-2-胺之製備
1.66g(產率:79%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了2-氯基-3,5-二硝基吡啶被使用以取代1-氯-2,4-二硝基苯,且乙基胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.26(d,J=2.6Hz,1H),9.22(d,J=2.6Hz,1H),8.73(s,1H),3.80(qd,J=7.2Hz,5.6Hz,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H).
步驟48-2:N
1
-乙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺之製備
1.15g(產率:80%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了步驟48-1中所獲得之N-乙基-3,5-二硝基吡啶-2-胺基被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺,且以1:1之比例之甲醇及水的混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.74(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),5.02(s,1H),3.61(qd,J=7.2Hz,5.4Hz,2H),3.30(s,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
步驟48-3:1-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
891.8mg(產率:68%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟48-2中所獲得之N-乙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
步驟48-4:3-乙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
127.8mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟48-3所獲得之3-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且甲基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.03(d,J=2.2Hz,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.50(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
步驟48-5:6-胺基-3-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
94.8mg(產率:87%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟48-4中獲得之3-乙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且乙酸乙酯取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.55(d,J=2.3Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),3.53(s,2H),3.35(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
實例48-6:(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
61.6mg(產率:46%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟48-5中所獲得之6-胺基-3-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),3.96(q,J=7.2Hz,2H),3.45(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
實例49:(3-乙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物49)之製備
步驟49-1:3-乙基-1-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
108.3mg(產率:45%)之該標題化合物以與上列實例48之步驟48-4中相同方式獲得,除了異丙基碘被使用以取代甲基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.01(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),4.77(hept,J=7.0Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.57(d,J=7.1Hz,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
步驟49-2:6-胺基-3-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
75.2mg(產率:82%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟49-1中獲得之3-乙基-1-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且乙酸乙酯取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.54(d,J=2.3Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),4.71(hept,J=7.0Hz,1H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),3.51(s,2H),1.48(d,J=7.0Hz,6H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
實例49-3:(3-乙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
43.5mg(產率:42%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟49-2中所獲得之6-胺基-3-乙基-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮,且水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)δ 11.89(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),4.72(hept,J=6.9Hz,1H),3.95(q,J=7.2Hz,2H),1.52(d,J=7.0Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).
實例50:(1-(二氟甲基)-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物50)之製備
步驟50-1:1-二氟甲基-3-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
129.6mg(產率:70%)之該標題化合物以與上列實例37之步驟37-1相同方式獲得,除了上列實例48之步驟48-3中所獲得之3-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.12(d,J=2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),7.87(t,J=57.4Hz,1H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
步驟50-2:6-胺基-1-二氟甲基-3-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
103.7mg(產率:90%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟50-1中所獲得之1-二氟甲基-3-乙基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(t,J=58.2Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.81(q,J=7.2Hz,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
實例50-3:(3-二氟甲基-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
69.3mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了步驟50-2中所獲得之6-胺基-1-二氟甲基-3-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=2.1Hz,1H),7.79(t,J=57.6Hz,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
實例51:(3-環丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物51)之製備
步驟51-1:N-環丙基-3,5-二硝基吡啶-2-胺之製備
1.99g(產率:90%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了2-氯基-3,5-二硝基吡啶被使用以取代1-氯基-2,4-二硝基苯,且環丙胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.32(d,J=2.5Hz,1H),9.21(d,J=2.5Hz,1H),8.69(s,1H),3.21(ddt,J=11.1Hz,7.1Hz,3.9Hz,1H),1.11-0.97(m,2H),0.80-0.64(m,2H).
步驟51-2:N
2
-環丙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺之製備
1.33g(產率:78%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了步驟51-1中所獲得之N-環丙基-3,5-二硝基吡啶-2-胺基被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺,且以1:1之比例之甲醇及水的混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=2.5Hz,1H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.12(d,J=3.6Hz,1H),5.35(s,2H),2.93(tq,J=7.3Hz,3.8Hz,1H),0.84-0.71(m,2H),0.57-0.45(m,2H).
步驟51-3:3-環丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
1.16g(產率:77%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟51-2中所獲得之N 2-環丙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),3.07-2.92(m,1H),1.17-0.78(m,4H).
步驟51-4:3-環丙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
172.0mg(產率:80%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟51-3所獲得之3-環丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且甲基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(d,J=2.3Hz,1H),8.31(d,J=2.3Hz,1H),3.40(s,3H),3.08-2.97(m,1H),1.11-0.99(m,4H).
步驟51-5:6-胺基-3-環丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
89.3mg(產率:78%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟51-4中獲得之3-環丙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.69(d,J=2.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.20(s,3H),2.86(tt,J=7.2Hz,3.5Hz,1H),1.04-0.85(m,4H).
步驟51-6:(3-環丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
25.6mg(產率:20%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟51-5中所獲得之6-胺基-3-環丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),3.32(s,3H),2.94(td,J=6.8Hz,3.6Hz,1H),0.99(d,J=7.5Hz,4H).
實例52:(3-環丙基-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物52)之製備
步驟52-1:3-環丙基-1-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
179.5mg(產率:79%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了上列步驟51-3中所獲得之3-環丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ氯仿-d)δ 9.03(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),3.98(q,J=7.3Hz,2H),3.07(tt,J=6.6Hz,4.1Hz,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.29-1.09(m,4H).
步驟52-2:6-胺基-3-環丙基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
112.0mg(產率:71%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟52-1中獲得之3-環丙基-1-乙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.58(d,J=2.3Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),3.84(q,J=7.3Hz,2H),3.52(s,2H),2.93(tt,J=6.4Hz,4.1Hz,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.10(dddt,J=7.0Hz,4.5Hz,2.8Hz,1.2Hz,4H).
步驟52-3:(3-環丙基-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
66.2mg(產率:44%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟52-2中所獲得之6-胺基-3-環丙基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.11(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.58(d,J=2.2Hz,1H),3.88(q,J=7.1Hz,2H),2.95(td,J=7.0Hz,3.6Hz,1H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.00(ddt,J=9.9Hz,5.2Hz,2.7Hz,4H).
實例53:(3-環丙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物53)之製備
步驟53-1:3-環丙基-1-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
187.7mg(產率:76%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟51-3所獲得之3-環丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且異丙基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ氯仿-d)δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),4.74(hept,J=7.0Hz,1H),3.06(tt,J=6.7Hz,4.1Hz,1H),1.56(d,J=7.1Hz,6H),1.24-1.12(m,4H).
步驟53-2:6-胺基-3-環丙基-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
130.9mg(產率:79%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟53-1中獲得之3-環丙基-1-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.58(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=2.3Hz,1H),4.69(hept,J=7.0Hz,1H),3.50(s,2H),2.92(tt,J=6.5Hz,4.1Hz,1H),1.47(d,J=7.0Hz,6H),1.10(dddd,J=9.7Hz,4.2Hz,2.6Hz,1.2Hz,4H).
步驟53-3:(3-環丙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
22.9mg(產率:34%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟53-2中所獲得之6-胺基-3-環丙基-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮,且水被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),4.61(hept,J=6.9Hz,1H),3.03-2.79(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,6H),1.08-0.91(m,4H).
實例54:(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物54)之製備
步驟54-1:N-異丙基-3,5-二硝基吡啶-2-胺之製備
2.07g(產率:93%)之該標題化合物以與上列實例17之步驟17-1中相同方式獲得,除了2-氯基-3,5-二硝基吡啶被使用以取代1-氯基-2,4-二硝基苯,且環丙胺被使用以取代甲基胺。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.25(d,J=2.6Hz,1H),9.22(d,J=2.5Hz,1H),8.60(s,1H),4.62(dh,J=7.6Hz,6.6Hz,1H),1.37(d,J=6.5Hz,6H).
步驟54-2:N
2
-環丙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺之製備
1.07g(產率:59%)之標題化合物以與上列實例17之步驟17-2相同方式獲得,除了步驟54-1中所獲得之N-甲基-3,5-二硝基吡啶-2-胺基被使用以取代N-甲基-2,4-二硝基苯胺,且以1:1之比例之甲醇及水的混合溶液被使用作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=2.5Hz,1H),7.32(d,J=2.6Hz,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),5.41(s,2H),4.39-4.26(m,J=6.6Hz,1H),1.21(d,J=6.5Hz,6H).
步驟54-3:3-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
1.08g(產率:91%)之該標題化合物以與上列實例9之步驟9-1相同方式獲得,除了步驟54-2中所獲得之N 2-環丙基-5-硝基吡啶-2,3-二胺被使用以取代4-氟基-5-硝基苯-1,2-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.91(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),4.69(hept,J=6.9Hz,1H),1.51(d,J=6.9Hz,6H).
步驟54-4:3-異丙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
143.5mg(產率:67%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了步驟54-3所獲得之3-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,且甲基碘被使用以取代乙基碘。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.01(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),4.88(hept,J=6.9Hz,1H),3.48(s,3H),1.61(d,J=6.9Hz,6H).
步驟54-5:6-胺基-3-異丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
97.2mg(產率:78%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟54-4中獲得之3-異丙基-1-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.71(d,J=2.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.55(hept,J=6.9Hz,1H),3.22(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,6H).
步驟54-6:(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
103.5mg(產率:77%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟54-5中所獲得之6-胺基-3-異丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.18(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=2.2Hz,1H),4.66(hept,J=6.9Hz,1H),3.35(s,3H),1.49(d,J=6.9Hz,6H).
實例55:(1-乙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物55)之製備
步驟55-1:1-乙基-3-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
194.1mg(產率:86%)之該標題化合物以與上列實例35之步驟35-1相同方式獲得,除了上列步驟54-3中所獲得之3-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.00(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),4.87(hept,J=6.9Hz,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),1.61(d,J=6.9Hz,6H),1.39(t,J=7.3Hz,3H).
步驟55-2:6-胺基-1-乙基-3-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮之製備
27.4mg(產率:16%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-2相同方式獲得,除了步驟55-1中獲得之1-乙基-3-異丙基-6-硝基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-硝基異喹啉-1(2H)-酮,且甲醇取代二[口+咢]烷作為溶劑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(d,J=2.2Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.55(hept,J=6.9Hz,1H),3.75(q,J=7.2Hz,2H),1.44(d,J=6.9Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
步驟55-3:(1-乙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物之製備
5.7mg(產率:15%)之該標題化合物以與上列實例1之步驟1-3相同方式獲得,除了上列步驟55-2中所獲得之6-胺基-1-乙基-3-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮被使用以取代7-胺基異喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.17(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),4.65(h,J=7.0Hz,1H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),1.49(d,J=6.9Hz,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).
實例56:(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(甲基)羰基亞肼基二氰化物(化合物56)之製備
在實例22中製備之(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(100mg,0.39mmol)於氮氣氣氛下溶解於二甲基甲醯胺中且叔丁基氧化鉀(66mg,0.59mmol)於室溫下被添加至其中,且接著碘鉀烷(122μL,1.97mmol)被添加至其中。該反應混合物於60℃下攪拌4小時。在反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮,且粗材料藉由管柱層析法純化以獲得41mg(產率:38%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.48-7.15(m,3H),4.10-3.84(m,3H),3.35(s,6H).
實例57:乙醯基(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(化合物57)之製備
在實例22中製備之(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物(150mg,0.59mmol)及KOH(36mg,0.65mmol)溶解於甲醇中,且該溶液於室溫下攪拌3小時。在反應完成時,該溶劑在減壓下被移除並以乙醚固化。在所生產之固體(170mg,0.58mmol)及三乙胺(40μL,0.29mmol)被溶解於乙腈後,乙醯氯(103μL,1.45mmol)被添加於其中,且該反應混合物於室溫下攪拌4小時。反應完成時,反應產物使用蒸餾水及乙酸乙酯萃取以獲得一有機層,且該有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。該濾出物在減壓下被濃縮並以乙醚固化然後過濾。該濾出物在減壓下被再濃縮並以己烷固化以獲得43mg(產率:25%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.2Hz,1.7Hz,1H),6.77(s,1H),3.46(s,3H),3.42(s,3H),2.61(s,3H).
[製備例]
同時,根據本發明之以式1所代表之新穎化合物可以各種形式調配。下列實例例示性地敘述製備包括根據本發明之以式1所代表之化合物作為活性成分的配方的數個方法,且本發明不限於此。
製備例1:藉由直接壓製(direct pressing)製備錠劑
5.0mg之在實例1至57中所製備的各活性成分被過篩,與14.1mg之乳酸、0.8mg之交聯聚維酮(crospovidone)USNF及0.1mg之硬酯酸鎂混合,並接著壓製成錠劑。
製備例2:藉由濕式造粒(wet granulation)製備錠劑
5.0mg之在實例1至57中所製備的各活性成分被過篩,與16.0mg之乳酸及4.0mg之澱粉混合。0.3mg之聚山梨醇酯80(polysorbate 80)被溶解於純水中,且此溶液以適當量被添加至該混合物,隨後粉化(atomizing)以獲得微細顆粒。乾燥後,該等微細顆粒被過篩,與2.7mg之膠體二氧化矽及2.0mg之硬酯酸鎂混合,並壓製成錠劑。
製備例3:粉末及膠囊的製備
5.0mg之在實例1至57中所製備的各活性成分被過篩,接著與14.8mg之乳酸、10.0mg之聚乙烯吡咯烷酮,及0.2mg之硬酯酸鎂混合。該混合物使用合適的裝置被填充至硬質5號明膠膠囊(hard No.5 gelatin capsules)中以製備膠囊。
製備例4:注射藥物的製備
100mg之在實例1至57中所製備的各活性成分被與180mg之甘露醇、26mg之Na2HPO4.12H2O,及2974mg之蒸餾水混合以製備注射藥物。
實驗例1:使用細胞模型選擇抑制濤蛋白聚集之物質
為了選擇新穎之抑制濤蛋白聚集之物質,使用其中活細胞中之濤寡聚體(tau oligomers)的形成為輕易觀察到的濤-BiFC細胞模型(tau-BiFC cell model)。濤-BiFC細胞被等分至384孔盤中。隔日,該等細胞使用根據實例1至57所製備之各化合物以1μM、3μM及10μM之濃度併同毛喉素(Forskolin,30μM
之處理濃度)處理,該毛喉素為藉由活化濤磷酸化酶PKA而誘發濤蛋白聚集的化合物。48小時後,細胞中之核使用赫斯特(Hoechst,2μg/mL之處理濃度)染色,且BiFC螢光強度使用Operetta(柏金艾爾默,PerkinElmer)自動量測以計數整個孔盤之各孔中的染色核數量。只以誘發濤蛋白聚集之毛喉素處理的群組,被設定為100%濤蛋白聚集狀態的參考點,且該等化合物的功效使用下列公式確認:「基於根據本發明之實施例合成的化合物所致的BiFC螢光強度/(僅以誘發濤蛋白聚集之毛喉素處理的控制組的螢光強度-未經處理之控制組的螢光強度)×100」。再者,由新合成之化合物所誘發之細胞毒性程度(degree of cytotoxicity)亦基於僅以毛喉素處理之群組的100%細胞存活率作為參考而量測,且各化合物之細胞毒性值使用以下公式計算:「(以化合物處理之群組中染色核數量/以毛喉素處理之群組中染色核數量)×100」。基於處理結果,抑制細胞間濤蛋白聚集之物質自一系列候選群組中被選擇,其顯示70%或更高之濤蛋白聚集抑制率及在10μM或更高之化合物處理濃度下100%的細胞存活率。
實驗例2:新穎化合物對濤蛋白聚集之濃度相依之抑制功效(concentration-dependent inhibitory effect)的確認
為了評估根據實驗例1所選擇之化合物對濤蛋白聚集之劑量相依濤蛋白聚集抑制功效,濤-BiFC細胞被以經選擇之化合物分別於0.01μM、0.03μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM及30μM的濃度併同誘發濤蛋白聚集的物質之毛喉素(30μM之處理濃度)處理。48小時後,濤蛋白聚集反應及細胞毒性程度藉由觀察細胞影像而分析。化合物之IC50及毒性藉由Prism軟體(Graph Pad)之非線性迴歸分析加以分析。代表性化合物之計算結果顯示於下表1中。
N.D.:未決定
實驗例3:新穎化合物對CYP輔酶活性的抑制功效
根據實例1至57所製備之化合物對CYP輔酶活性之抑制功效被辨識。具體而言,人類肝微粒體(human liver microsomes,0.25mg/mL)、0.1M磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)、五種藥物代謝酵素的基底藥物雞尾酒(substrate drug cocktail)(50μM非那西汀(phenacetin)、10μM雙氯芬酸(diclofenac)、100μM美芬妥英(S-mephenytoin)、5μM右美沙芬(dextromethorphan)及2.5μM咪達唑侖(midazolam)),及0μM或10μM之濃度的該化合物被混合且在37℃下預培養5分鐘,接著進一步在37℃下,以NADPH產生系統溶液添加於其中一同培養15分鐘。此後,該反應藉由添加包含內部標準材料(特芬那定(terfenadine))之乙腈溶液終止,且離心5分鐘(14,000rpm,4℃),且接著一上澄液被注射至LC-MS/MS系統,用以對該等基底藥物之代謝物進行同步分析,藉此評估對藥物代謝的抑制功效。
通過該反應而生成之各CYP輔酶指示劑藥物的代謝物使用島津Nexera XR系統(Shimadzu Nexera XR system)及TSQ Vantage(賽默(Thermo))分析。於HPLC管柱中,Kinetex C18(2.1mm×100mm,2.6μm顆粒尺寸,Phenomenex,美國)被使用,且移動相為(A)包含0.1%甲酸之蒸餾水及(b)包含1%甲酸之乙腈,而顯示於表2中的梯度程式被應用於其上。
該等生成的代謝物使用多重反應監測(multiple reaction monitoring,MRM)定量模式定量,且Xcalivur(1.6.1版本)被用於數據分析。為了表現根據本發明之實例製備的新穎化合物於CYP輔酶活性的抑制功效,相較於未以化合物所處理之控制組的CYP輔酶活性(%)顯示於下列表3中。
實驗例4:起因於新穎化合物之肝微粒體穩定性之辨識
起因於根據實例1至57所製備之化合物的肝微粒體之穩定性被確認。具體而言,四種肝微粒體(人類、狗、鼠及小鼠,各0.25mg/mL)、0.1M磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4),及1μM之濃度的各化合物被混合並於37℃下預培養5分鐘,並進一步在37℃下,以NADPH產生系統溶液添加於其中一同培養30分鐘。此後,該反應藉由添加包含內部標準材料(氯磺丙脲(chloropropamide))之乙腈溶液終止,且離心5分鐘(14,000rpm,4℃),且接著一上澄液被注射至
LC-MS/MS系統,用以對該等基底藥物進行分析,藉此評估起因於8種化合物之代謝穩定性。
反應後剩餘之基質的量使用島津Nexera XR系統及TSQ Vantage(賽默(Thermo))分析。於HPLC管柱中,Kinetex XB-C18(2.1mm×100mm,2.6μm顆粒尺寸,Phenomenex,美國)被使用,且移動相為(A)包含0.1%甲酸之蒸餾水及(b)包含1%甲酸之乙腈。Analyst軟體(1.6.3版本)及Xcalibur(1.6.1版本)被用於數據分析。計算結果顯示於下列表4中。
本發明上列敘述是為了說明的目的而提供,且可由所屬技術領域中具有通常知識者理解的是,各種改變及修飾可在不改變本發明之技術概念及必要特徵下進行。因此,清楚的是上列敘述之實施例在所有態樣中為說明性的且不限制本發明。此處所揭露的各種實施例並非意欲加以限制,而真正的範圍及精神是由下列申請專利範圍所指明。本發明僅以所附之申請專利範圍限制,並伴隨這些請求項所擁有的等效之完整範圍。
(無)
Claims (21)
- 如請求項2所述之化合物或其藥學可接受之鹽類,其中,於上列式3中, X3為C(H)或N;R1為氫、甲基,或乙醯基;R2為氫、氯、氟、甲基,或甲氧基;且R4'及R4"各自獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基,或苯基。
- 如請求項3所述之化合物或其藥學可接受之鹽類,其中,於上列式4中,Y1為S或O;且R4為氫、甲基、異丙基,或二氟甲基。
- 如請求項1至6之任一項所述之化合物或其藥學可接受之鹽類,其中該化合物為1.(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、2.(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、3.(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)羰基亞肼基二氰化物、4.(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、5.(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、6.(2-異丙基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、7.(2,3-二甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基亞肼基二氰化物、8.(2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、9.(6-氟基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、 10.(6-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、11.(7-氯基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、12.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、13.(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、14.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、15.(2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、16.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、17.(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、18.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、19.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、20.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、21.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)羰基亞肼基二氰化物、22.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、23.(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、24.(1,3-雙(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、25.(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、 26.(4-甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、27.(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-基)羰基亞肼基二氰化物、28.(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、29.(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、30.(3-(二氟甲基)-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噻唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、31.(1,3,6-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、32.(6-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、33.(7-甲氧基-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、34.(1,3-二異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、35.(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、36.(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、37.(3-(二氟甲基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、38.(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、 39.(3-(二氟甲基)-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、40.(1-環丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、41.(1-環丙基-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、42.(1-環丙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、43.(3-(二氟甲基)-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物、44.(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、45.(1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、46.(1-(二氟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、47.(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、48.(3-乙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、49.(3-乙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、 50.(1-(二氟甲基)-3-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、51.(3-環丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、52.(3-環丙基-1-乙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、53.(3-環丙基-1-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、54.(3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、55.(1-乙基-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)羰基亞肼基二氰化物、56.(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(甲基)羰基亞肼基二氰化物,或57.乙醯基(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)羰基亞肼基二氰化物。
- 如請求項8所述之方法,其中,當Y1及Y2的N(H)是由叔丁氧羰基所保護,該方法進一步在該反應後包含一去保護步驟。
- 如請求項8所述之方法,其中該第一步驟是藉由包含下列步驟之一系列程序進行:1-1)將式5之化合物及亞硝酸鈉溶解於一C1-4低級醇溶劑中並於-5℃至5℃的溫度下將一水性酸溶液添加至其中以形成一重氮鹽,1-2)將丙二腈添加至包括於步驟1-1)中所獲得之重氮鹽的一反應溶液中並於15℃至40℃的溫度下進行反應,以及1-3)藉由將一水性基底溶液添加於其中而中和步驟1-2)之反應溶液。
- 如請求項11所述之方法,進一步包含在該第一步驟前將以式5-a至5-c之一者所代表之化合物的一硝基還原成一胺基的步驟。
- 如請求項12所述之方法,其中以上列式5-a代表之化合物是藉由將該化合物之一前驅物與一胺系化合物NH2R4在被溶解於一有機溶劑中的狀態下反應以將O位置以NR4取代而製備,其中該化合物中Y1及Y2的一者為CH而另一者為O。
- 如請求項13所述之方法,其中以上列式5-a所代表之化合物的該前驅物可擇地藉由一硝基苯磺酸衍生物及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛或縮醛丙酮之間的環化作用而製備,其中該化合物中Y1及Y2的一者為CH而另一者為O。
- 如請求項11所述之方法,其中以上列式5-b或5-c所代表之化合物可擇地藉由進一步執行一步驟而製備,該步驟為經由與包括R4之一前驅物化合物及一反應性鹵素反應而導入一R4取代基。
- 如請求項11所述的方法,其中以上列式5-b所代表之化合物可擇地藉由未經取代或R2-取代之1,2-二胺基硝基苯基及羰基二咪唑(CDI)之間的環化作用而製備。
- 一種用以抑制濤蛋白聚集之組成物,其包含如請求項1所述之化合物作為一活性成分。
- 一種用以抑制濤蛋白之過度磷酸化之組成物,其包含如請求項1所述之化合物作為一活性成分。
- 一種用以預防或治療由濤蛋白之聚集或過度磷酸化所導致之疾病的藥學組成物,其包含如請求項1所述之化合物作為一活性成分。
- 如請求項19所述之藥學組成物,其中該由濤蛋白之聚集或過度磷酸化而導致之疾病是選自於由下列所組成之群組:阿茲海默症、帕金森氏症、血管型失智症、急性中風、創傷、腦血管病、腦脊髓創傷、脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病、青光眼及濤蛋白病(tauopathy)。
- 如請求項20所述之藥學組成物,其中該濤蛋白病是選自於由下列所組成之群組:慢性創傷性腦病變(CTE)、原發性年齡相關濤蛋白病(primary age-related tauopathy)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、皮克氏病(Pick’s disease)、嗜銀性顆粒症(argyrophilic grain disease,AGD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia,FTD)、與17號染色體相關的帕金森病、利替可-波帝格症(Lytico-bodig disease,關島震顫麻痺癡呆綜合症)、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、神經節細胞瘤(gangliocytoma)、腦膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、腦炎後帕金森病(postencephalitic Parkinsonism)、 亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)、鉛毒腦病(lead encephalopathy)、結節性硬化症(tuberous sclerosis)、泛酸激酶相關神經系統退化症、脂褐質症(lipofuscinosis)、創傷後壓力症候群及創傷性腦損傷。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0075041 | 2020-06-19 | ||
KR20200075041 | 2020-06-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202200548A TW202200548A (zh) | 2022-01-01 |
TWI794843B true TWI794843B (zh) | 2023-03-01 |
Family
ID=79178420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110122474A TWI794843B (zh) | 2020-06-19 | 2021-06-18 | 新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230295095A1 (zh) |
EP (1) | EP4169905A4 (zh) |
JP (1) | JP2023530337A (zh) |
KR (1) | KR102633087B1 (zh) |
CN (1) | CN115867277A (zh) |
AR (1) | AR122677A1 (zh) |
AU (1) | AU2021291666B2 (zh) |
BR (1) | BR112022025610A2 (zh) |
CA (1) | CA3182243A1 (zh) |
MX (1) | MX2022016103A (zh) |
TW (1) | TWI794843B (zh) |
WO (1) | WO2021256899A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002333114B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-09-04 | Qlt Inc. | Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics |
GB0419416D0 (en) | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Inst Of Ex Botany Ascr | 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole compounds and use thereof |
EP2322163A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Pharnext | New therapeutics approaches for treating alzheimer disease |
KR101910153B1 (ko) * | 2016-11-04 | 2018-10-19 | 한국과학기술연구원 | 타우 관련 질환의 예방 또는 치료용 레보시멘단 화합물 |
EP3424908A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
-
2021
- 2021-06-18 US US18/011,459 patent/US20230295095A1/en active Pending
- 2021-06-18 CN CN202180050485.3A patent/CN115867277A/zh active Pending
- 2021-06-18 MX MX2022016103A patent/MX2022016103A/es unknown
- 2021-06-18 CA CA3182243A patent/CA3182243A1/en active Pending
- 2021-06-18 AU AU2021291666A patent/AU2021291666B2/en active Active
- 2021-06-18 WO PCT/KR2021/007691 patent/WO2021256899A1/ko active Application Filing
- 2021-06-18 BR BR112022025610A patent/BR112022025610A2/pt unknown
- 2021-06-18 KR KR1020210079536A patent/KR102633087B1/ko active IP Right Grant
- 2021-06-18 JP JP2022577394A patent/JP2023530337A/ja active Pending
- 2021-06-18 TW TW110122474A patent/TWI794843B/zh active
- 2021-06-18 AR ARP210101681A patent/AR122677A1/es unknown
- 2021-06-18 EP EP21825235.1A patent/EP4169905A4/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Vinata V Mulwad et al., "Synthesis and antimicrobial screening of 5-(4,7-dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran- 6-ylazo)-2-methyl-6-morpholin-4-yl-2, 3-dihydro-3H-pyrimidin-4-one and 5-(4,7-dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran-6-ylazo)- 2-methyl-6-piperidin-1-yl-2,3-dihydro- 3H-pyrimidin-4-one", Indian Journal of Chemistry, Vol. 46B, November 2007, pages. 1873-1878. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202200548A (zh) | 2022-01-01 |
AR122677A1 (es) | 2022-09-28 |
AU2021291666A1 (en) | 2023-02-02 |
BR112022025610A2 (pt) | 2023-01-03 |
JP2023530337A (ja) | 2023-07-14 |
EP4169905A4 (en) | 2024-07-17 |
CA3182243A1 (en) | 2021-12-23 |
EP4169905A1 (en) | 2023-04-26 |
WO2021256899A1 (ko) | 2021-12-23 |
KR20210157360A (ko) | 2021-12-28 |
AU2021291666B2 (en) | 2024-06-20 |
CN115867277A (zh) | 2023-03-28 |
MX2022016103A (es) | 2023-04-04 |
KR102633087B1 (ko) | 2024-02-05 |
US20230295095A1 (en) | 2023-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI835770B (zh) | 心肌節抑制劑 | |
JP5705269B2 (ja) | Pde4の二環式ヘテロアリール阻害剤 | |
US20090281115A1 (en) | Inhibitors of c-kit and uses thereof | |
CN109311902A (zh) | 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物和它们在治疗医学障碍中的用途 | |
WO2019205983A1 (zh) | 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途 | |
JP7375019B2 (ja) | 末端アミン基にアリールまたはヘテロアリール基が置換された新規なヒドラゾン誘導体及びその用途 | |
TW202128642A (zh) | 用於疾病治療之雙白胺酸拉鍊(dlk)激酶的雙環[1.1.1]戊烷抑制劑 | |
AU2021208915B2 (en) | Novel pyrazole derivative | |
BR112020003292A2 (pt) | compostos indazol como potencializadores alostéricos de mglur4 e seus usos terapêuticos, bem como composição farmacêutica e método para fabricação de medicamento para potenciar a atividade do receptor mglur4 | |
CN109641894A (zh) | 2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法 | |
CN108290835A (zh) | Alk和srpk的抑制剂和使用方法 | |
CN115151541A (zh) | 新型化合物及其用途 | |
JP2016536350A (ja) | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 | |
TWI794843B (zh) | 新穎稠雜環羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 | |
US20170007615A1 (en) | Antibacterial Compounds | |
KR100444697B1 (ko) | 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물 | |
JP2023512823A (ja) | ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐3‐カルボキサミド組成物及び聴力損失を改善するための方法 | |
TWI783535B (zh) | 新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途 | |
TWI707853B (zh) | 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途 | |
RU2802444C2 (ru) | Новое производное гидразона, в котором концевая аминогруппа замещена арильной группой или гетероарильной группой, и его применение | |
JP2023549583A (ja) | リアノジン受容体関連障害治療用薬剤 | |
JP2023538774A (ja) | 新規な選択的flt3阻害剤としての1h-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン化合物 | |
JP2000302760A (ja) | 2−メルカプトキノリン誘導体 | |
CN101528228A (zh) | Pde4的双环杂芳基抑制剂 |