CN109311902A - 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物和它们在治疗医学障碍中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5‑b]哒嗪化合物、相关的化合物、含有这样的化合物的组合物、医学试剂盒以及将这样的化合物或组合物用于在患者中治疗医学障碍，例如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的方法。本文中描述的示例性取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪化合物包括取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑3‑甲酰胺化合物及其变体。

Description

取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关 化合物和它们在治疗医学障碍中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/332,151的权益和优先权，通过引用将其内容并入本文。
技术领域
本发明提供了取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，相关化合物，含有这样的化合物的组合物，医学试剂盒，和使用这样的化合物和组合物在患者中治疗医学障碍的方法。
背景技术
戈谢病是与溶酶体酶、葡糖脑苷脂酶缺乏相关的遗传障碍。已报道戈谢病在普通人群中的发病率是20,000例活胎产中大约1例，并且是常见的溶酶体储存障碍。目前对患有该疾病的患者的治疗包括往往昂贵的酶替代疗法，减轻骨痛的止痛剂，以及医疗手术，如对经历骨质侵蚀的患者输注血液和血小板、脾切除术和关节置换等。然而，需要新的治疗选项，其在更广泛的患者范围内具有改进的功效和/或减少的不良副作用。
编码葡萄糖脑苷脂酶的基因的突变也是帕金森病和弥漫性Lewy小体病的风险因素。帕金森病是与中脑区域中含多巴胺细胞死亡相关的中枢神经系统退行性疾病。帕金森病使数百万人受到困扰，疾病发病率随年龄增长而增加。帕金森病的治疗常常涉及使用左旋多巴和多巴胺激动剂。然而，这些药物可能产生明显的副作用，如幻觉，失眠，恶心和便秘。此外，患者经常发展出对这些药物的耐受性，使得药物在治疗所述疾病的症状方面变得无效，而有时也产生称为运动障碍的运动障碍副作用。弥漫性Lewy体病是一种有时与阿尔茨海默病混淆的痴呆症。
因此存在对用于治疗戈谢病，帕金森病和相关医学障碍的新治疗剂的需要。本发明解决了该需要并且提供了其它相关的有利之处。
发明内容
本发明提供了取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物、相关化合物、含有这样的化合物的组合物、医学试剂盒以及将这样的化合物和组合物用于在患者中治疗医学障碍的方法，所述医学障碍例如为戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位和多发性骨髓瘤。在下文更详细地描述了本发明的各个方面和实施方案。
因此，本发明的一个方面提供了一族式I所包括的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式I表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式II所包括的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式II表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式III所包括的取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式III表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式IV所包括的化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式IV表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式V所包括的化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式V表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式VI所包括的化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式VI表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了一族式VII所包括的化合物或其药学上可接受的盐，可以将其用于本文中所描述的方法、组合物和试剂盒中，其中式VII表示为：
其中变量如具体实施方案中所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或本文中描述的相关化合物，如式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，如式I或II的化合物。在某些其它实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中描述的取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，如式III的化合物。
本发明的另一个方面提供了在患者中治疗障碍，例如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位和多发性骨髓瘤的方法。所述方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或本文中描述的相关化合物，如式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物，以治疗障碍，例如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位或多发性骨髓瘤。
具体实施方案
本发明提供了取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，相关化合物，含有这样的化合物的组合物，医学试剂盒，和将这样的化合物和组合物用于在患者中治疗医学障碍的方法。除非另外指明，否则本发明的实践使用有机化学、药学、细胞生物学和生物化学的常规技术。这样的技术解释于文献中，如“ComprehensiveOrganic Synthesis”(B.M.Trost和I.Fleming编辑，1991-1992)；“Current protocols inmolecular biology”(F.M.Ausubel等人编辑，1987，并且定期更新)；和“Currentprotocols in immunology”(J.E.Coligan等人编辑，1991)中，将它们的每一个以其整体通过引用并入本文。本发明的各个方面在以下部分中给出；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于理解本发明，下文定义了许多术语和短语。
本文中使用的术语“一个/一种(a/an)”意指“一个或多个/一种或多种”，并且包括复数，除非上下文是不适当的。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和或不饱和的烃，如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基团在本文中分别被称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“亚烷基”是指烷基的二价(diradical)基团。示例性亚烷基为-CH2CH2-。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“卤代亚烷基”是指卤代烷基的二价基团。示例性卤代亚烷基为-CH2CF2-和-C(H)(CF3)CH2-。
本文中使用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被杂原子(例如O、N或S原子)替换的“烷基”。杂烷基可以例如为-O-C1-C10烷基基团，-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基基团，或者C1-C6亚烷基-OH基团。在某些实施方案中，“杂烷基”可以为2-8元杂烷基，表明该杂烷基含有2-8个选自碳、氧、氮和硫的原子。在另外其它的实施方案中，该杂烷基可以为2-6元、4-8元或5-8元杂烷基基团(其可以含有例如选自氧和氮的1或2个杂原子)。一种类型的杂烷基基团为“烷氧基”基团。
本文中使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链的烃，如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链的基团在本文中分别被称为C2-C12烯基，C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性烯基基团包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链的烃，如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链的基团在本文中分别是指C2-C12炔基，C2-C10炔基，和C2-C6炔基。示例性炔基基团包括乙炔基、丙-1-炔-1-基和丁-1-炔-1-基。
术语“环烷基”是指3-12、3-8、4-8或4-6个碳的一价饱和的环状、双环或桥环的(例如金刚烷基)烃基，在本文中称为例如衍生自环烷烃的“C4-8环烷基”。除非另外指明，否则环烷基基团任选地被1或2个C1-C6烷基基团取代。在某些实施方案中，环烷基基团是未取代的。示例性环烷基基团包括，但不限于，环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。
术语“亚环烷基”是指二价的环烷基基团。示例性亚环烷基基团为
本文中使用的术语“环烯基”是指含有一个碳-碳双键的3-12、3-8、4-8或4-6个碳的一价不饱和的环状、双环或桥环的(例如金刚烷基)烃基，在本文中称为例如衍生自环烷烃的“C4-8环烯基”。示例性环烯基基团包括，但不限于，环己烯、环戊烯和环丁烯。除非另外指明，否则环烯基基团任选地在一个或更多个环位置处被例如以下取代：烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基或硫代羰基。在某些实施方案中，环烯基基团未被取代，即，其是未取代的。
术语“芳基”是本领域公认的，并且是指碳环芳族基团。代表性芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。术语“芳基”包括具有两个或更多个碳环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠合环”)，其中所述环的至少一个是芳族的，并且例如一个或多个其它环可以为环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。除非另外指明，否则芳环可以在一个或更多个环位置处被例如以下取代：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基结构部分、-CF3、-CN等。在某些实施方案中，芳环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方案中，芳环不被取代，即，其是未取代的。在某些实施方案中，芳基是6-10元环结构。
术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
术语“部分不饱和的双环碳环基”是指含有至少一个在环原子之间的双键的双环碳环基团并且双环碳环基团中的至少一个环不是芳族的。部分不饱和的双环碳环基的代表性实例包括例如：
术语“邻”，“间”和“对”是本领域公认的并且分别指1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，1,2-二甲基苯和邻二甲基苯的名称是同义的。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的，并且是指饱和的、部分不饱和的或芳族的3元至10元环结构，或者3元至7元环，其环结构包括一至四个杂原子，如氮、氧和硫。可以使用Cx-Cx命名法来指定杂环基基团中的环原子数，其中x是指定环原子数的整数。例如，C3-C7杂环基基团是指含有一至四个杂原子，如氮、氧和硫的饱和的或部分不饱和的3元至7元环结构。标记“C3-C7”表示杂环含有总共3至7个环原子，包括任何占据环原子位置的杂原子。C3杂环基的一个实例是氮丙啶基。杂环还可以为单环，双环或其它多环体系。杂环可以稠合至一个或更多个芳基，部分不饱和的或饱和的环。杂环基基团包括例如生物素基、色烯基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、氧杂环戊烷基、噁唑烷基、苯并氧杂蒽(phenoxanthenyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酰基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻喃基、呫吨基、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺(sultam)、磺内酯(sultone)等。除非另外指明，否则杂环任选地在一个或更多个位置处被取代基取代，如被以下取代：烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、氧代、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。在某些实施方案中，杂环基基团未被取代，即，其是未取代的。
术语“氧代杂环基”是指被至少一个氧代基团(即，＝O)取代的杂环基基团。在某些实施方案中，氧代杂环基被1或2个氧代基团取代。在某些实施方案中，氧代杂环基为被1个氧代基团取代的5-6元饱和杂环基。
术语“双环杂环基”是指含有稠合在一起的两个环的杂环基。双环杂环基的代表性的实例包括例如：
在某些实施方案中，双环杂环基是稠合至部分不饱和的杂环的碳环，其一起形成具有8-10个环原子的双环结构(例如，其中存在1，2，3或4个选自氮、氧和硫的杂原子)。
术语“杂环烷基”是本领域公认的，并且是指如上定义的饱和杂环基。在某些实施方案中，“杂环烷基”为3元至10元环结构，或者3元至7元环，其环结构包括一至四个杂原子，例如氮、氧和硫。
术语“亚杂环烷基”是指杂环烷基的二价(diradical)基团。示例性亚杂环烷基是亚杂环烷基可以含有例如3-6个环原子(即3-6元亚杂环烷基)。在某些实施方案中，亚杂环烷基是含有1，2或3个选自氧、氮和硫的三种杂原子的3-6元亚杂环烷基。
术语“杂芳基”是本领域公认的，并且是指包括至少一个环杂原子的芳族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子。杂芳基基团的代表性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另外指明，否则杂芳环可以在一个或更多个环位置处被例如以下取代：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基结构部分、-CF3、-CN等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠环”)，其中所述环的至少一个是杂芳族的，例如另外的环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，杂芳环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方案中，杂芳环未被取代，即，其是未取代的。在某些实施方案中，杂芳基是5元至10元环结构，或者5元至6元环结构，其环结构包括1、2、3或4个杂原子，如氮、氧和硫。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“胺”和“氨基”是公认的并且是指未取代的和取代的胺二者，例如由通式-N(R50)(R51)表示的结构部分，其中R50和R51各自独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环基、烯基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61；或者R50和R51与它们连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；且m是0或1-8范围内的整数。在某些实施方案中，R50和R51各自独立表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是本领域公认的，并且是指如上所定义的具有与其连接的氧基团的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，烷基的取代基使得烷基醚是或者类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61之一表示，其中m和R61如上文所描述。
本文中使用的术语“氨基甲酸酯”是指-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi形式的基团，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰基或磺酰胺。示例性氨基甲酸酯包括芳基氨基甲酸酯和杂芳基氨基甲酸酯，例如其中Rg、Rh和Ri的至少一个独立地为芳基或杂芳基，如苯基和吡啶基。
本文中使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文中使用的术语“羧酰氨基”是指-C(O)NRR’基团，其中R和R’可以相同或者不同。R和R’可以独立地为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、杂芳基或杂环基。
本文中使用的术语“羧基”是指-COOH基团或其对应的盐，例如-COONa等。
本文中使用的术语“酰胺”或者“酰氨基”是指-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、-C(O)NRbRc或-C(O)NH2形式的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮或硝基。酰胺可以通过碳、氮、Rb、Rc或Ra连接至另一基团。酰胺也可以为环状，例如Rb和Rc、Ra和Rb或者Ra和Rc可以连接形成3元至12元环，例如3元至10元环或者5元至6元环。
本文中使用的术语“脒基”是指-C(＝NR)NR’R”形式的基团，其中R、R’和R”各自独立地为烷基、烯基、炔基、酰胺、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮或硝基。
本文中使用的术语“烷酰基”是指-O-CO-烷基基团。
术语“氧代”是公认的并且是指“＝O”取代基。例如被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
本文中使用的术语“磺酰胺”或者“亚磺酰氨基”是指具有-N(Rr)-S(O)2-Rs-或-S(O)2-N(Rr)Rs结构的基团，其中Rr和Rs可以为例如氢、烷基、芳基、环烷基和杂环基。示例性磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rs为烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中Rs为芳基)、环烷基磺酰胺(例如，其中Rs是环烷基)和杂环基磺酰胺(例如，其中Rs是杂环基)等。
本文中使用的术语“磺酰基”是指具有RuSO2-结构的基团，其中Ru可以为烷基、芳基、环烷基和杂环基，例如，烷基磺酰基。本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指连接至磺酰基基团的烷基基团。
符号指示连接点。
本公开的化合物可以含有一个或更多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在如几何异构体，对映异构体或非对映异构体。当本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体，对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可以被指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。应当理解，除非另外指明，否则化学结构(例如通用化学结构)的图形描述包括指定化合物的所有立体异构体形式。
本发明的化合物的单独的立体异构体可以由含有不对称或立体中心的市售起始材料以合成方式制备；或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法的实例是(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并从助剂中释放出光学纯的产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。也可以通过公知的方法如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法，使化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物，将立体异构体混合物其拆分成它们的组分立体异构体。此外，可以使用文献中描述的超临界流体色谱(SFC)技术分离对映异构体。此外，立体异构体可以通过公知的不对称合成方法由立体异构纯中间体、试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。该符号表示可以为如本文中描述的单键、双键或三键的键。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基排列而得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另外指明，否则描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体。
替代性地，可以将碳-碳双键周围的取代基称为“顺(式)”或“反(式)”，其中“顺(式)”表示双键的同一侧上的取代基，“反(式)”表示双键的相对侧上的取代基。将碳环周围取代基的排列指定为“顺(式)”或“反(式)”。术语“顺(式)”表示环平面相同侧上的取代基并且术语“反(式)”表示环平面的相对侧上的取代基。将其中取代基位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物指定为“顺(式)/反(式)”。
本发明还包括与本文中记载的化合物相同的同位素标记的本发明的化合物，不同之处在于一个或更多个原子被原子质量或质量数不同于通常见于自然界中的原子质量或质量数的原子代替。可以引入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的所公开化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为其易于制备和可检测性。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可能会由于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而产生某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过按照类似于本文公开的，例如实施例中所公开方法的程序，通过同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如本文中所使用，术语“受试者”和“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物。这样的生物优选为哺乳动物(例如鼠、猿、马、牛、猪、犬、猫科动物等)，更优选人类。
如本文中所使用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物(例如本发明的化合物)的量。有效量可以以一个或多个给药，应用或剂量给药，并不旨在限于特定的制剂或给药途径。如本文中所使用，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状的任何作用。
如本文中所使用，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，使得该组合物特别适用于体内或体外的诊断或治疗用途。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药学上的载体，如磷酸盐缓冲的盐水溶液，水，乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体，稳定剂和佐剂的实例，参见Martin，Remington'sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975]。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在给予受试者时能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。如本领域技术人员已知的，本发明的化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括，但不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括，但不限于，碱金属(例如钠)氢氧化物，碱土金属(例如镁)氢氧化物，氨和式NW4 +化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其它实例包括本发明的化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)的化合等。
用于治疗用途，本发明的化合物的盐被认为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
本文中使用的缩写包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；二异丙基乙胺(DIPEA)；二甲基甲酰胺(DMF)；二氯甲烷(DCM)；叔丁氧基羰基(Boc)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；N-甲基吗啉(NMM)；三乙胺(TEA)；Boc酸酐((Boc)2O)；二甲亚砜(DMSO)；二异丙基乙胺(DIEA)；N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)；快速柱色谱法(FCC)；和超临界流体色谱法(SFC)。
在整个说明书中，其中组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤，另外考虑还存在基本上由所述组分组成、或由所述组分组成的本发明的组合物和试剂盒；以及存在基本上由所述加工步骤组成、或由所述加工步骤组成的根据本发明的过程和方法。
作为一般的事项，除非另外指明，否则规定百分数的组合物以重量计。另外，如果一个变量没有伴随着一个定义，则被该变量的之前定义所支配。
II.取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪和相关化合物
本发明的一个方面提供了取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物。考虑取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒。在某些实施方案中，取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物为式I所包括的化合物：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2；
条件是当Y-R4为-CH2-苯基时，则n为1或2。
上述式I中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1A为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
因此，在某些实施方案中，R1A为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A为甲基。在某些实施方案中，R1A为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和氰基。在某些实施方案中，R1A为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和氰基。在某些实施方案中，R1A为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6卤代烷基和氰基。在某些实施方案中，R1A连接在式I的咪唑并[1,2-b]哒嗪基基团的6位处。
在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C3烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1B为卤素。
在某些实施方案中，R1A和R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A和R1B为甲基。在某些实施方案中，R1A为甲基和R1B为氯或氟。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基C1-C8烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，R4为C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。
上文的说明书描述了关于式I的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物为式I-1所包括的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y为键或C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2；
条件是当Y-R4为-CH2-苯基时，则n为1或2。
上述式I-1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1A为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
因此，在某些实施方案中，R1A为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A为甲基。
在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C3烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1B为卤素。
在某些实施方案中，R1A和R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A和R1B为甲基。在某些实施方案中，R1A为甲基，和R1B为氯或氟。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。
上文的说明书描述了关于式I-1的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，所述化合物为式I-A的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R1B和R2独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R1C为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢；
R4为C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
Y为键、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基。
上述式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1A和R1C为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
因此，在某些实施方案中，R1A和R1C为甲基。在某些实施方案中，R1A和R1C为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A为氯或氟，和R1C为甲基。在某些实施方案中，R1A和R1C为甲基，和R1B为氢。在某些实施方案中，R1A为卤素，R1B为氢，和R1C为甲基。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
上文的说明书描述了关于式I-A的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，所述化合物为式I-B的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和氰基；
R1B和R2为氢；
R1C为C1-C6烷基；
R3为氢；
R4为(i)任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基，或(ii)C1-C6烷基；和
Y为C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基。
上述式I-B中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
因此，在某些实施方案中，R1A为被1或2个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和氰基。在某些实施方案中，R1A为被1或2个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C3烷基和氰基。在某些实施方案中，R1A为被1或2个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：氟和氰基。在某些实施方案中，R1C为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1C为甲基。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。在某些实施方案中，R4为C3-C8环烷基。在某些实施方案中，R4为C1-C6烷基。上文的说明书描述了关于式I-B的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了一族由式II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为卤素；
R1每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
(a)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基；
(b)苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、杂芳基、饱和的3-8元杂环基和氨基；或
(c)部分不饱和的9-10元双环碳环基、部分不饱和的8-10元双环杂环基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基或杂芳基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C3-C6亚环烷基；和
n为0、1或2。
上述式II中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1为C1-C6烷基，R2为氢和R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基,)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。
因此，在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，X为氯。在某些实施方案中，X为氯或氟。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代的苯基。
在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。
上文的说明书描述了关于式II的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，所述化合物由式II-1表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为卤素；
R1每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
(a)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基；
(b)苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基和氨基；或
(c)部分不饱和的9-10元双环碳环基、部分不饱和的8-10元双环杂环基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基或杂芳基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y为键或C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2。
上述式II-1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基,)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。
因此，在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，X为氯。在某些实施方案中，X为氯或氟。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代的苯基。
在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。
上文的说明书描述了关于式II-1的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物。考虑将取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒中。在某些实施方案中，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物为式III所包括的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2。
上述式III中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如其中R1A为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
因此，在某些实施方案中，R1A为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A为甲基。
在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B每次出现时独立地表示C1-C3烷基或卤素。在某些实施方案中，R1B为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1B为卤素。
在某些实施方案中，R1A和R1B为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1A和R1B为甲基。在某些实施方案中，R1A为甲基，和R1B为氯或氟。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。
上文的说明书描述了关于式III的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺化合物。考虑将取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺化合物用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒。在某些实施方案中，取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺化合物为式IV所包括的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R2每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2。
上述式IV中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
因此，在某些实施方案中，R1为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，n为1。
上文的说明书描述了关于式IV的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了取代的噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和相关的化合物。考虑将取代的噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和相关的化合物用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒。在某些实施方案中，取代的噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺或相关的化合物为式V所包括的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z为N或C(R2)；和
n为0、1或2。
上述式V中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
因此，在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基或卤素。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，n为1。
上文的说明书描述了关于式V的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了取代的呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和相关的化合物。考虑将取代的呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和相关的化合物用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒。在某些实施方案中，取代的呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺或相关的化合物为式VI所包括的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z为N或C(R2)；和
n为0、1或2。
上述式VI中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
因此，在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基或卤素。在某些实施方案中，R1A为C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基或卤素。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R3为氢。在还有的其它实施方案中，R2和R3为氢。
在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。在还有的其它实施方案中，Y为键或C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。在某些实施方案中，R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。在还有的其它实施方案中，R4为C3-C8环烷基、苯基或部分不饱和的9-10元双环碳环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，n为1。
在还有的其它实施方案中，R1A为C1-C3烷基，R1B为C1-C3烷基或卤素，和n为1。
上文的说明书描述了关于式VI的化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。
本发明的另一个方面提供了式VII的化合物，考虑将其用于本文中描述的方法、组合物和试剂盒:
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3-10元氧代杂环基：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z1和Z2为如下：
(i)Z1为C(R2)，则Z2为N；或
(ii)Z1为N，则Z2为C(R2)；和
n为0、1或2。
上述式VII中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑多种实施方案，其中，例如i)变量的定义为选自如上所述的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个或更多个的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。因此，在某些实施方案中，R1B为C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Z1为C(R2)，则Z2为N。在某些其它实施方案中，Z1为N，则Z2为C(R2)。在某些实施方案中，n为0、1或2。在某些实施方案中，R2和R3为氢。在某些实施方案中，Y为键或C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，Y为C1-C6卤代亚烷基。在某些实施方案中，R4为C3-C8环烷基、苯基或部分不饱和的9-10元双环碳环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。
在某些其它实施方案中，化合物为下表1或2中所列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物为本文中下表3中所列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物为本文中表1、2或3中所列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。在某些其它实施方案中，化合物为6-(2-氰基-4-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在某些其它实施方案中，化合物为6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，为本文中下表4中所列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。
表1
表2
用于制备本文中描述的示例性取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺和相关的化合物的方法在以下合成方案中说明。这些方案是出于说明本发明的目的提供的，而不应以任何方式被视为限制本发明的范围或精神。方案中所示的起始原料可以从商业来源获得，或者可以基于文献中描述的程序制备。
方案1中阐释的合成路径描绘了用于制备取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺化合物的示例性程序。在第一步骤中，可以使用标准交叉偶联程序(如Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2在DME中在K3PO4存在下)完成3,6-二氯-4-甲基哒嗪(Ri＝Me，Rii＝H)A与各种芳基或杂芳基硼酸、卤化物或三烷基锡烷基试剂的Pd催化的交叉偶联，以提供取代的嘧啶基氯B。嘧啶基氯B与ZnCl2的第二Pd催化的交叉偶联反应提供相应的腈，将其还原以产生胺C。胺C与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在Et3N存在下偶联，提供酰氨基酯，其在POCl3存在下经历分子内缩合，以提供咪唑并[1,5,b]嘧啶酯。羧酸酯在碱性或中性条件下水解提供羧酸D。在最后步骤中，可以使用标准肽偶联程序(如HATU和/或HOBT在DMF中在DIPEA存在下)完成羧酸D与各种取代的芳族或脂族胺偶联，以提供甲酰胺E。
方案1
方案2中阐释的合成路径描绘了用于制备取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺化合物的替代的示例性程序。在第一步骤中，嘧啶基氯B用肼取代，然后是兰尼Ni催化的氢化提供胺F。胺F与二甲基乙酰胺缩合提供亚胺，其经历与2-溴乙酸乙酯的烯醇盐的亚胺-烯醇盐缩合，然后分子内缩合，以提供咪唑并[1,2,b]嘧啶酯。羧酸酯在碱性或中性条件下的水解提供羧酸G。在最后的步骤中，可以使用标准肽偶联程序(如HATU和/或HOBT在DMF中在DIPEA存在下)完成羧酸G与各种取代的芳族或脂族胺偶联，以提供甲酰胺H。
方案2
方案3中阐释的合成路径描绘了用于制备取代的三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺化合物的示例性程序。在第一步骤中，将嘧啶基氯B用肼取代，然后与草酰氯单乙酯偶联和随后分子内缩合，提供三唑并[4,3,b]嘧啶酯I。在最后的步骤中，可以经由Weinreb酰胺完成羧酸酯I与各种取代的芳族或脂族胺的偶联以提供甲酰胺J。
方案3
方案4中阐释的合成路径描绘了用于制备取代的异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺化合物的示例性程序。在第一步骤中，4-氨基异噻唑-3-甲酸甲酯K与4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮缩合，提供相应的酰氨基羧酸酯，其在PPA存在下经历分子内缩合以提供相应的双环羟基，将其转变成氯代双环羧酸酯L。在第二步骤中，可以使用标准交叉偶联程序(如Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2在DME中在K3PO4存在下)完成氯化物L与各种芳基或杂芳基硼酸、卤化物或三烷基锡烷基试剂的Pd催化的交叉偶联，以提供取代的异噻唑并[4,5-b]吡啶基羧酸酯M。羧酸酯在碱性或中性条件下水解提供羧酸N。在最后的步骤中，可以使用标准肽偶联程序(如HATU和/或HOBT在DMF中在DIPEA存在下)完成羧酸N与各种取代的芳族或脂族胺的偶联，以提供甲酰胺O。
方案4
方案5中阐释的合成路径描绘了用于制备取代的噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺化合物的示例性程序。在第一步骤中，噻吩-3-胺P与戊烷-2,4-二酮(Ri＝Riii＝Me，Rii＝H)在H3PO4存在下缩合，提供5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶Q。双环化合物Q的溴化然后在甲醇中Pd(0)催化偶联以连上羧酸甲酯，然后水解，提供羧酸R。在最后的步骤中，可以使用标准肽偶联程序(如HATU和/或HOBT在DMF中在DIPEA存在下)完成羧酸R与各种取代的芳族或脂族胺偶联以提供甲酰胺S。
方案5
方案1-5中的反应程序被认为是可修正的，以制备各种各样的在变量R处具有不同取代基的甲酰胺化合物。此外，如果作为变量R的一部分的官能团不可修正至方案1-5中描述的反应条件，则考虑可以将该官能团首先使用标准保护基团化学和策略保护，然后在完成需要的合成转化后除去保护基团。例如参见Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版；Wiley:New York,1991，用于进一步描述保护化学和策略。在某些其它实施方案中，可以将取代基R中的官能团使用本领域中已知的标准官能团操作程序转变成另一官能团。例如参见“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming编辑，1991-1992)。
可以通过类似于上文对取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物描述的合成方法学制备本文中描述的取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物。
III.治疗应用
本发明提供了使用本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物、相关的化合物和药物组合物治疗医学障碍，如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位和多发性骨髓瘤的方法。治疗方法包括使用取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或本文中描述的相关化合物作为独立治疗剂和/或作为与另一种治疗剂的组合疗法的一部分。尽管不希望受制于特定理论，但应理解本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物和相关的化合物可以激活葡糖脑苷脂酶(Gcase)。
治疗医学障碍的方法
本发明的一个方面提供了治疗障碍的方法，所述障碍选自戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位和多发性骨髓瘤。所述方法包括对有需要的患者给予治疗有效量的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或本文中描述的相关化合物以治疗所述障碍。所述化合物可以为式I的化合物，其如上文在第II部分中描述并且由以下表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基,)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2；
条件是当Y-R4为-CH2-苯基时，则n为1或2。
在还有的其它实施方案中，所述化合物为如上文第II部分中所述的式II的化合物。在另有的其它实施方案中，所述化合物为如上文第II部分中所述的式I-A的化合物。在还有的其它实施方案中，所述化合物为如上文第II部分中所述的式III的化合物。
在某些实施方案中，所述障碍为戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩。在某些其它实施方案中，所述障碍为戈谢病。在某些实施方案中，所述障碍为帕金森病。在某些实施方案中，所述障碍为Lewy小体病。在某些实施方案中，所述障碍为痴呆。在某些实施方案中，所述障碍为痴呆，选自阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病的Lewy小体变形。在某些实施方案中，所述障碍为多系统萎缩。
在某些实施方案中，所述障碍为焦虑障碍，如惊恐障碍、社交焦虑障碍或广泛性焦虑障碍。
化合物在治疗戈谢病,帕金森病,Lewy小体病,痴呆,多系统萎缩,癫痫,双相性精神障碍,精神分裂症、焦虑障碍,重度抑郁,多囊肾病,2型糖尿病,开角型青光眼,多发性硬化,子宫内膜异位和多发性骨髓瘤中的效力可以通过在现有技术中已知的用于评价针对这些疾病的效力和/或例如如在下文实施例中描述的用于活化葡糖脑苷脂酶(Gcase)试验中测试化合物来评价。
在某些实施方案中，患者为人类。
在某些实施方案中，所述化合物为第II部分中描述的一般或特定化合物之一，如式I的化合物，由描述式I的某些变量的定义的其它实施方案之一所包括的化合物，式I-A的化合物、由描述式I-A的某些变量的定义的其它实施方案之一所包括的化合物、式II的化合物、由描述式II的某些变量的定义的其它实施方案之一所包括的化合物、式III的化合物或由描述式III的某些变量的定义的其它实施方案之一所包括的化合物。
上文的说明书描述了涉及使用某些取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物和取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物治疗各种障碍的方法的多个实施方案。本专利申请特别考虑所述实施方案的所有组合。例如本发明考虑用于通过给予治疗有效量的式I-A的化合物治疗戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的方法，其中R1A和R1C为C1-C6烷基，R2为氢，和R4为C3-C8环烷基或苯基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
医学用途和药物的制备
本发明的另一个方面涉及本文中描述的化合物和组合物用于治疗本文中描述的障碍。本发明的另一个方面涉及本文中描述的化合物或组合物在制备用于治疗本文中描述的障碍的药物中的用途。
联合疗法
本发明包括联合疗法，其包括给予本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或相关化合物(如式I、I-A、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和第二药剂作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特异性治疗方案的一部分。组合的有益效果可以包括由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。
用于治疗戈谢病的示例性第二药剂包括例如他利苷酶α(taliglucerase alfa)，维拉西酶α(velaglucerase alfa)，依鲁司他(eliglustat)和麦格司他(miglustat)。用于治疗帕金森病的示例性第二药剂包括例如葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂(例如依利格鲁司特(ibiglustat))、酸性神经酰胺酶抑制剂(例如卡莫氟)、酸性鞘磷脂酶(shingomyelinase)活化剂或其盐。与疗法组合使用的另外的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂包括例如描述于国际专利申请公开WO 2015/089067、WO 2014/151291、WO 2014/043068、WO 2008/150486、WO 2010/014554、WO 2012/129084、WO 2011/133915和WO 2010/091164；美国专利号US 9126993、US 8961959、US 8940776、US 8729075和US 8309593；以及美国专利申请公开US 2014/0255381和US 2014/0336174中的那些；其每一个通过引用并入本文。与疗法组合使用的另外的酸性神经酰胺酶抑制剂包括例如描述于国际专利申请公开WO2015/173168和WO 2015/173169中的那些，其每一个通过引用并入本文。
IV.药物组合物
本发明提供了药物组合物，其包含本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或相关化合物，如式I、I-A、II、III、IV、V、VI或VII的化合物。在某些实施方案中，药物组合物优选包含与一种或更多种药学上可接受的载体配制在一起的治疗有效量的一种或更多种上文描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物。如下文中详细描述，本发明的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给药，包括适用于以下的那些：(1)口服给药，例如浸液(水性或非水性溶液或混悬液)，片剂(例如用于颊、舌下和/或全身吸收的那些)，丸剂，粉剂，颗粒剂，施用至舌的糊剂；(2)通过例如皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液或混悬液或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为施用至皮肤的霜剂、软膏或控释片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
本文中使用的短语“治疗有效量”意指化合物，材料或包含本发明的化合物的组合物的量对于以合理的利益/风险比适用于任何医疗的在动物中的至少一个亚细胞群中产生一些期望的治疗效果是有效的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断的范围内与合理的利益/风险比相称而适合用于与人类和动物的组织接触的而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇，酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域公知的任意方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主，特定给药方式而变化。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，按百分之百计，该量将在约0.1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的范围内。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自环糊精，纤维素，脂质体，胶束形成剂，例如胆汁酸，和聚合物载体，例如聚酯和聚酸酐的赋形剂；以及本发明的化合物。在某些实施方案中，前述制剂使本发明的化合物是口服生物可利用的。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或更多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，然后如果需要，使产品成型而制备制剂。
适合于口服给药的本发明的制剂可以为胶囊剂，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(lozenges，使用调味基础，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉剂，颗粒剂，或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(pastilles，使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等的形式，每种含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以以推注，冲剂(electuary)或糊剂的形式给药。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、锭剂(trouches)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如是柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂，其使用赋形剂如乳糖或奶糖(milk sugars)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制制成，任选地具有一种或多种辅助成分。压制的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳进行刻痕或制备，所述包衣和壳例如是肠溶衣和药物制备领域中公知的其它包衣。还可以使用例如为提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制它们，以提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。可以配制它们用于快速释放，例如冷冻干燥。可以通过例如经过细菌截留过滤器来过滤，或通过引入在使用前可以立即溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂对它们灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以为组合物形式，所述组合物任选地以延迟的方式仅在或优选在胃肠道的某一部分中释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以为微胶囊化形式，如果合适，与一种或更多种上述赋形剂一起。
本发明的化合物的用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
除了活性化合物以外，混悬液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明的药物组合物的制剂可以作为栓剂存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明的制剂还包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂、例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物以外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供控制递送本发明的化合物至身体的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的基质中制成。也可以将吸收增强剂用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该通量的速率。
眼科制剂，眼膏，粉剂，溶液剂等也被认为在本发明的范围之内。
适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或更多种本发明的化合物与一种或更多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳液，或就在使用前可重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来防止微生物对主题化合物的作用。还可以期望将等渗剂，例如糖、氯化钠等包括在组合物中。此外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速度，这转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载剂中来实现。
通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的特性，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也通过将药物捕陷在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
当将本发明的化合物作为药物给药至人和动物时，它们可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1至99％(更优选10至30％)的活性成分与药学上可接受的载体组合。
本发明的制剂可以以口服、肠胃外、局部或直肠给予。它们当然是以适合于每个给药途径的形式给出的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射，吸入，眼液，软膏，栓剂等，通过注射，输注或吸入给药；用洗剂或软膏局部涂抹；并以栓剂直肠给药。优选口服给药。
本文中使用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外给予”意指通常通过注射进行的非肠内和局部给药的给药模式，包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，肌内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文中使用的短语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指并非直接将化合物、药物或其它材料给药至中枢神经系统，使得其进入患者的系统并且因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径给药至人和其它动物用于治疗，包括口服，鼻内给药，例如通过喷雾，直肠，阴道内，胃肠外，池内和局部，如通过粉末，软膏或滴剂，包括口腔和舌下。
不管选择的给药途径，可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物通过本技术领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，从而获得一定量的活性成分，其对于特定患者，组合物和给药模式有效地达到所需的治疗响应，而不是对患者有毒。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，使用的具体化合物的排泄速率或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，年龄，性别，体重，状况，一般健康状况和被治疗的患者的先前医疗病史以及医学领域众所周知的因素。
具有本领域普通水平的医师或兽医可以容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于为达到所需治疗效果而要求的水平开始在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。
通常，本发明的化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。优选地，化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选为约0.5mg/kg至约50mg/kg给药。当本文中描述的化合物与另一种试剂(例如敏化剂)共同给药时，有效量可以小于单独使用该试剂时的有效量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量给药，单独地每天以适当的间隔，任选地以单位剂型给药。优选的给药是每天一次。
V.用于医学应用的试剂盒
本发明的另一个方面提供了用于治疗障碍的试剂盒。所述试剂盒包括：i)用于治疗医学障碍，如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的说明书；和ii)本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，如式I、I-A、II、III、IV、V、VI或VII的化合物。所述试剂盒可以包括一个或更多个单位剂型，其含有有效治疗所述医学障碍，例如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的一定量的本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物或相关化合物，如式I、I-A、II、III、IV、V、VI或VII的化合物。
上文的说明书描述了本发明的多个方面和实施方案，包括取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，包括取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物的组合物，使用取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物和相关的化合物的方法，和试剂盒。本申请具体考虑所述方面和实施方案的所有组合和排列。例如，本发明考虑在人类患者中通过给予治疗有效量的式I-A的化合物治疗戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩。另外例如本发明考虑用于治疗戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的试剂盒，所述试剂盒包括(i)用于治疗戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的说明书和(ii)本文中描述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，如式I-A的化合物。
实施例
现在概括描述的本发明将通过参考以下的实施例更容易地理解，所包括的该实施例仅仅用于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。在实施例中在某些情况下已使用标准缩写，如将缩写“RT”用于室温和将缩写“h”用于小时。
实施例1–化合物的制备
基于下文在第I部分中描述的一般程序制备取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物、相关的化合物。在下文第II部分中提供用于制备在某些取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物和/或相关化合物的制备中可用作合成中间体的特定羧酸化合物的示例性程序。在下文第III部分中提供根据一般程序制备的特定的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物和相关的化合物。
第I部分–一般程序
一般程序A：通过偶联羧酸化合物与胺化合物制备酰胺
向羧酸化合物(1.0当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3.75当量)在DCM或DMF(～4mL/0.2mmol)中的搅拌的溶液添加胺化合物(1.25-2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4-16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL/0.2mmol)、柠檬酸水溶液(5mL/0.2mmol)和盐水(5mL/0.2mmol)洗涤。将合并的提取物经无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中浓缩。将产生的粗原料通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化以产生酰胺化合物。
一般程序B：羧酸酯化合物转变成羧酸化合物
向羧酸酯(1.0当量)在EtOH(5.0mL/1.0mmol)和水(0-3.0mL/1.0mmol)中的溶液添加NaOH(2.0-5.0当量)，并且将混合物在80℃加热2小时，然后浓缩。向浓缩物添加6N HCl溶液以将pH调节至5～6，然后将混合物搅拌10分钟和随后过滤。收集产生的固体并且干燥，以得到羧酸化合物。
一般程序C：使用有机硼酸或酯与芳基卤化物或杂芳基卤化物之间的Suzuki催化 偶联条件制备偶联的芳基和杂芳基
将杂芳基氯(1当量)、有机硼酸或有机硼酸酯(1.2当量)、K3PO4(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(5mol％)或Pd2(dba)3(10mol％)在DME或1,4-二氧六环中(40mL/mmol)的悬浮液在N2下在70-100℃搅拌2-6小时。然后将反应混合物用水(30mL/mmol)猝灭，并且将产生的混合物用EtOAc(30mL/mmol x 3)萃取。将有机相用水(30mL/mmol)和盐水(30mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。在真空中浓缩滤液，和通过硅胶柱色谱法纯化产生的残余物，以提供偶联的环体系。
一般程序D：使用有机卤化物与有机锡试剂之间的Buchwald催化偶联条件制备偶 联的芳基和杂芳基基团
在RT将有机氯化物(1.0当量)和有机锡试剂(1.0当量)在1,4-二氧六环(20mL/mmol)中的溶液搅拌，并且用N2吹扫三次。然后在N2气氛下将Pd(dppf)Cl2·DCM(10mol％)快速添加至反应混合物，然后用N2另外吹扫(x 3)，并且将产生的混合物在120℃搅拌过夜。接下来，将反应混合物冷却至RT，然后用水(20mL/mmol)猝灭。将产生的混合物用EA萃取(20mL/mmol x 3)，并且将有机相经无水Na2SO4干燥以及过滤和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法或制备型TLC纯化产生的残余物，以提供偶联的环体系。
一般程序E：使用有机卤化物与氰化锌之间的Pd催化交叉偶联制备杂芳基腈。
将有机卤化物(1.0当量)、Pd2(dba)3(5mol％)、dppf(10mol％)和Zn(CN)2(2.0当量)在DMF(5mL/mmol)中的溶液在120℃在N2下搅拌过夜，然后冷却至RT并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过柱色谱法在硅胶上纯化残余物，以提供杂芳基腈。
一般程序F：使用腈的氢化制备杂芳基胺
将杂芳基腈(1.0当量)和10％Pd/C(25mg/mmol)在MeOH(5mL/mmol)中的悬浮液在6N HCl(1.25mL/mmol)存在下于RT在H2气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用MeOH(5mL/mmol)洗涤。在真空中浓缩滤液，以提供HCl盐形式的杂芳基胺。将其不经纯化用于下一步。
一般程序G：使用草酰氯单乙酯的氨基偶联制备嘧啶基酰氨基酯
向胺盐酸盐(1.0当量)在DCM(4mL/mmol)中的溶液添加Et3N(4.0当量)，然后添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.5当量)。将反应混合物搅拌2小时，用DCM(8mL/mmol)稀释，用盐水(4mL/mmol)洗涤，分离和经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空下浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供酰氨基酯。
一般程序H：使用嘧啶基酰氨基酯的分子内缩合制备咪唑并[1,5-b]哒嗪
向嘧啶基酰氨基酯(1.0当量)在1,2-二氯乙烷(10mL/mmol)中的悬浮液添加POCl3(3.0当量)。将反应混合物在70℃搅拌24h，然后冷却至RT，并且倾倒至冰水(5mL/mmol)中。分离产生的混合物，并且将水相用DCM萃取(5mL/mmol x 3)。将合并的有机相用饱和NaHCO3(10mL/mmol)和盐水(10mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法纯化产生的残余物，以提供咪唑并[1,5-b]哒嗪。
第II部分–制备具体的羧酸化合物
在下文提供用于制备可用于制备某些取代的甲酰胺化合物的具体羧酸化合物的示例性程序。
6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
向4H-1,2,4-三唑-4-胺(5g,60mmol)在无水甲苯(25mL)中的溶液添加2,4-戊二酮(7.1g,60mmol)和p-TsOH(1.0g,6.0mmol)，并且将混合物在Dean Stark阱中在回流下加热16h。一旦完成反应，就将产生的黄色透明溶液冷却至RT，并且在真空中浓缩。将产生的粗油状物溶于DCM，并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将粗品通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH,20:1v/v)纯化以得到黄色固体状6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(7.0g,80％)；LC-MS m/z:149.1[M+H]+。
向6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(6.0g,40.5mmol)在硝基甲烷(35mL)中的溶液添加溴苯乙酮(8.1g,40.5mmol)。将反应混合物在回流下在惰性气氛下加热2.5h。然后使反应混合物冷却并且接下来在真空中浓缩，以提供黄色粘性油状物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH,7:1(v/v))纯化，以提供橙色晶体状6,8-二甲基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-2-溴化鎓(6.0g,75％)；LC-MS m/z:268.1[M+H]+。
将6,8-二甲基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-2-溴化鎓(5.0g,14.4mmol)在20％NaOH水溶液(72.0mmol)中的溶液在回流下加热16h。然后在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH,10:1(v/v))纯化，以提供淡棕色粉末状4,6-二甲基哒嗪-3-胺(1.7g,96％)；LC-MS m/z:124.1[M+H]+。
向4,6-二甲基哒嗪-3-胺(1.23g,10.0mmol)在10mL的EtOH中的悬浮液添加DIPEA(12.9g,100mmol)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(3.00g,20.0mmol)。将反应混合物在75℃搅拌16h，冷却至RT并且在真空中浓缩。在EtOAc与水之间分配产生的残余物并且将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将产生的残余棕色固体在硅胶快速色谱柱上纯化(EA/PE；1:1)以产生黄色固体状6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(300mg,14％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.27(s,1H),9.40(s,1H),4.47(q,J＝9.0Hz,2H),2.66(s,6H),1.45(t,J＝9.0Hz,3H)。LC-MS m/z：220.1[M+H]+
按照一般程序B，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(180mg,0.82mmol)提供黄色固体状标题化合物(154mg,98％)。LC-MS m/z：220.1[M+H]+。
6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
向3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.0g,18.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加NH3/MeOH(20mL)。将反应混合物在120℃在密封的管中加热12h。然后，将反应混合物冷却至RT，并且在真空中浓缩。将产生的残余物在EtOH中重结晶，以产生黄色固体状6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(2.4g,89％)的混合物。LC-MS m/z：144.1[M+H]+。
将6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺的混合物(1.5g,10.5mmol)在DMF-DMA(20mL)中的悬浮液在回流下搅拌5h。在真空中浓缩反应混合物以产生(E)-N'-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒和(E)-N'-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒的混合物，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：179.1[M+H]+。
向(E)-N'-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒和(E)-N'-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒在CH3CN(20mL)中的混合物添加溴乙酸乙酯(3.5g,21.0mmol)，并且将混合物回流18h。在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物溶于MeCN(20mL)中，然后在0℃添加DIPEA(2.7g,21.0mmol)。然后将反应混合物在RT搅拌3h，在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶垫使用DCM过滤。在真空中浓缩滤液，并且将产生的残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚/EtOAc,2:1)，以产生淡黄色固体状6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(80mg)和黄色固体状6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(600mg)。
6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.10(s,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：240.1[M+H]+。
6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.87(s,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：240.1[M+H]+。
按照一般程序B，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(80mg,0.33mmol)提供黄色固体状标题化合物(60mg,80％)。LC-MS m/z：212.1[M+H]+。
6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
按照一般程序B，由6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.67mmol)提供黄色固体状标题化合物(130mg,93％)。LC-MS m/z：212.1[M+H]+。
2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸
按照一般程序E，由3-氯-4,6-二甲基哒嗪(400mg,2.81mmol)提供淡黄色固体状4,6-二甲基哒嗪-3-甲腈(342mg,91％)。LC-MS m/z：134.3[M+H]+。LCMS：tR＝1.40min。纯度(254nm)：>99％。
按照一般程序F，由4,6-二甲基哒嗪-3-甲腈(342mg,2.57mmol)提供深棕色固体状(4,6-二甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(400mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：138.3[M+H]+。LCMS：tR＝0.31min。
按照一般程序G，由(4,6-二甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(400mg)提供淡黄色固体状2-(((4,6-二甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(580mg，经两步95％)。LC-MSm/z：238.2[M+H]+。LCMS：tR＝1.44min。纯度(254nm)：>99％。
按照一般程序H，由2-(((4,6-二甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(580mg,2.44mmol)提供灰白色固体状2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(530mg,96％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),6.57(d,J＝1.5Hz,1H),4.52(q,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.53(s,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：220.2[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：>99％；tR＝1.63min。
按照一般程序B,由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙基(410mg,1.87mmol)提供灰白色固体状标题化合物(215mg,70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.75(s,1H),6.68(s,1H),2.45(s,3H),2.43(s,3H)。LC-MS m/z：192.0[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：92％；tR＝1.03min。
5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将二氢噻吩-3(2H)-酮(40g,392.1mmol)和NH2OH·HCl(40g,580mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在RT搅拌过夜，倾倒至水(200mL)中并且用固体NaHCO3碱化至pH～8。将混合物用EA萃取(300mL x 4)，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，以提供黑色油状噻吩-3-胺(15.0g,39％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.15(dd,J＝5.0Hz,3.0Hz,1H),6.67(dd,J＝5.0Hz,3.0Hz,1H),6.19(dd,J＝5.0Hz,3.0Hz,1H),3.63(brs,2H)。
将噻吩-3-胺(15g,150mmol)、戊烷-2,4-二酮(15g,151mmol)和ZnCl2/Et2O(1mol/L,15mL,15.0mmol)在EtOH(150mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。然后浓缩混合物，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝10至100％)，以提供黑色油状4-(噻吩-3-基亚氨基)戊-2-酮和5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(16g)的混合物。LC-MS m/z：182.0[M+H]+。tR＝1.70min。
将4-(噻吩-3-基亚氨基)戊-2-酮和5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(10g，粗品)在H3PO4(20mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。通过添加H2O(200mL)猝灭反应，并且将反应混合物用固体NaOH碱化直至pH>8。然后将混合物用EA萃取(300mL x 3)，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝9/1)，以提供红棕色油状5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(5.2g,53％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.69(d,J＝5.5Hz,1H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H),6.98(s,1H),2.66(s,3H),2.58(s,3H)。LC-MS m/z：164.1[M+H]+。tR＝1.10min。
在回流下将5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(4.2g,25.7mmol)、NaHCO3(2.16g,25.7mmol)、K2HPO4(6.72g,38.6mmol)和MgSO4(4.0g,33.4mmol)在CHCl3(100mL)中的混合物在N2下滴加至Br2(4.93g,30.8mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。在完成添加之后，将混合物用饱和NaHCO3猝灭，用DCM萃取(150mL x 3)，并且经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝25/1至4/1)，以提供浅黄色固体状3-溴-5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(3.2g,52％)。LC-MS m/z：241.9[M+H]+。tR＝1.76min。
将3-溴-5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(2.06g,8.54mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(697mg,0.85mmol)和Et3N(2.59g,25.62mmol)在CH3OH(150mL)中的混合物在80℃在CO(10atm)下搅拌20h。浓缩混合物，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝9/1至4/1)，以提供黄色油状5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.1g,58％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.56(s,1H),7.06(s,1H),4.00(s,3H),2.76(s,3H),2.58(s,3H)。LC-MSm/z：222.1[M+H]+。tR＝1.61min。
按照一般程序B，由5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g,4.52mmol)提供黄色固体状5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(500mg,53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.14(s,1H),7.61(s,1H),2.79(s,3H),2.71(s,3H)。LC-MS m/z：207.9[M+H]+。tR＝1.17min。
第III部分–按照一般程序制备的化合物
基于上文第I部分中描述的一般程序制备以下化合物。
6,8-二甲基-N-((1S,4S)-4-(戊氧基)环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺提供白色固体状标题化合物(40mg,71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.70(d,J＝7.5Hz,1H),8.38(s,1H),6.90(d,J＝0.5Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),3.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.33-3.31(m,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),2.21-2.18(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.62-1.32(m,10H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z：359.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝9.11min。
6,8-二甲基-N-(4-(噁唑-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和4-(噁唑-4-基)苯胺提供黄色固体状标题化合物(52mg,95％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.79(s,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),2.69(s,3H),2.60(s,3H)。LC-MS m/z：334.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>92％；tR＝7.12min。
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供白色固体状标题化合物(44mg,91％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.65(s,1H),8.28(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(t,J＝9.0Hz,2H),2.84(t,J＝9.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.60(s,3H),2.07-2.00(m,2H)。LC-MS m/z：307.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.77min。
6,8-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A,由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供白色固体状标题化合物(41mg,82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),6.87(d,J＝0.5Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.93-2.83(m,2H),2.67(s,3H),2.45(s,3H),2.28-2.23(m,1H),1.98-1.94(m,3H)。LC-MS m/z：321.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.15min。
6,8-二甲基-N-(1-苯基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和1-苯基丙-1-胺提供白色固体状标题化合物(34mg,68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.41-7.34(m,4H),7.26-7.25(m,1H),6.91(d,J＝1.0Hz,1H),5.20(q,J＝7.5Hz,1H),2.67(s,3H),2.63(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：309.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>98％；tR＝7.97min。
6,8-二甲基-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.21mmol)和1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供黄色固体状标题化合物(5.4mg,8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.19(s,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝1.0Hz,1H),2.93-2.74(m,3H),2.66(s,3H),2.47(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.90(s,3H)。LC-MS m/z：335.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>97％；tR＝9.26min。
N-(4-乙炔基苯基)-6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.21mmol)和4-乙炔基苯胺提供黄色固体状标题化合物(6.0mg,10％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.87(s,1H),8.50(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(s,1H),3.07(s,1H),2.72(s,3H),2.71(s,3H)。LC-MS m/z：291.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>98％；tR＝8.45min。
6-氯-N-((1S,4S)-4-(己氧基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.14mmol)和(1R,4R)-4-(己氧基)环己烷-1-胺提供黄色固体状标题化合物(13.5mg,24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.43(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),4.08-4.06(m,1H),3.46(t,J＝13.5Hz,2H),3.34-3.31(m,1H),2.73(s,3H),2.20-2.17(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.33-1.28(m,12H),0.91(t,J＝13.0Hz,3H)。LC-MS m/z：393.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝11.75min。
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(21mg,0.10mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供白色固体状标题化合物(20mg,63％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.14(s,1H),8.53(s,1H),7.68(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(s,1H),2.12-2.09(m,2H)。LC-MS m/z：323.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>95％；tR＝10.90min。
6-氯-7-甲基-N-((1S,4S)-4-(戊氧基)环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.18mmol)和(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺提供白色固体状标题化合物(51mg,71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.42(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),4.08-4.07(m,1H),3.46(t,J＝13.5Hz,2H),3.33-3.32(m,1H),2.52(s,3H),2.19-2.17(m,2H),2.07-2.05(m,2H),1.59-1.33(m,10H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：379.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>98％；tR＝11.4min。
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(50mg,0.24mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供白色固体状标题化合物(30mg,39％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ10.05(s,1H),8.53(s,1H),7.97(d,J＝0.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),2.96(t,J＝15.0Hz,2H),2.91(t,J＝15.0Hz,2H),2.56(s,3H),2.12-2.09(m,2H)。LC-MS m/z：327.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：>99％；tR＝10.8min。
6-氯-7-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.14mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供白色固体状标题化合物(32mg,67％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.50(d,J＝9.5Hz,2H),7.91(d,J＝1.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.19-7.14(m,3H),5.53-7.51(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.49(s,3H),2.25-2.24(m,1H),2.00-1.94(m,3H)。LC-MS m/z：341.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝10.25min。
6-氯-7-甲基-N-(1-苯基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.18mmol)和-苯基丙-1-胺提供白色固体状标题化合物(30mg,64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(g,J＝1.0Hz,1H),7.41-7.25(m,5H),5.20(q,J＝7.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.04-1.96(m,2H),0.99(t,J＝14.5Hz,3H)。LC-MS m/z：329.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝10.22min。
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(38mg,0.19mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供米白色固体状标题化合物(29mg,49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.21(s,1H),8.44-8.42(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.44(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.07-2.03(m,2H)。LC-MS m/z：313.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>95％；tR＝8.77min。
6-氯-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(38mg,0.19mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供浅黄色固体状标题化合物(42mg,66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.64(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝10.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),5.30-5.26(m,1H),2.87-2.76(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.92-1.84(m,3H)。LC-MS m/z：327.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.16min。
6-氯-N-(4-乙炔基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.20mmol)和4-乙炔基苯胺提供黄色固体状化合物(13mg,22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.45(s,1H),8.47(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.5Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),4.15(s,1H)。LC-MS m/z：297.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：95％；tR＝7.82min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.14mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供黄色固体状标题化合物(3.3mg,8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.75(brs,1H),8.38(s,1H),6.90(s,1H),3.81-3.76(m,1H),2.68(s,3H),2.63(s,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,1H),1.03-0.99(m,1H),0.58-0.45(m,3H),0.35-0.31(m,1H)。LC-MS m/z：259.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.93min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.14mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供浅黄色固体状标题化合物(2.9mg,7％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.80(s,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),6.89(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),1.46(s,6H),1.40-1.34(m,1H),0.55-0.50(m,4H)。LC-MS m/z：273.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝7.83min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(100mg,0.46mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(65mg,45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.28(s,1H),4.52-4.43(m,1H),2.60(s,3H),2.59(s,3H),1.35-1.27(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.62-0.58(m,2H),0.40-0.38(m,1H)。LC-MS m/z：313.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝7.79min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(10g,61mmol)和4-氟苯基硼酸提供白色固体状3-氯-6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪(7g,51％)。LC-MS m/z：223.2[M+H]+。
将3-氯-6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪(4.9g,22mmol)、水合肼(5mL)在i-PrOH(10mL)中的混合物在密封的管中在120℃搅拌2天。将混合物冷却并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10:1)，以提供白色固体状6-(4-氟苯基)-3-肼基-4-甲基哒嗪(3g,62％)。LC-MS m/z：219.1[M+H]+。
将6-(4-氟苯基)-3-肼基-4-甲基哒嗪(3g,13.7mmol)和Raney镍(1.3g)在MeOH(50mL)中的混合物在RT在H2下搅拌2h，并且过滤。在真空中浓缩滤液，以提供白色固体状粗6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(1.3g,48％)，将其直接使用。LC-MS m/z：204.2[M+H]+。
将6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(300mg,1.5mmol)在DMF-DMA(5mL)中的溶液在100℃搅拌4h，冷却并且在真空中浓缩，以提供白色固体状粗N'-(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(380mg,100％)，使用它。LC-MS m/z：259.2[M+H]+。
将N'-(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(380mg,1.5mmol)、溴乙酸乙酯(500mg,3mmol)和DIPEA(580mg,4.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在130℃搅拌4h，冷却并且用水(50mL)稀释。将混合物用EA萃取(50mL x 3)。将有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型TLC板纯化，以提供黄色固体状6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(240mg,55％)。LC-MS m/z：300.2[M+H]+。
按照一般程序B，由6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(240mg,0.8mmol)提供黄色固体状6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(240mg,77％)。LC-MS m/z：272.1[M+H]+。
按照一般程序A，由6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(120mg,0.44mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供白色固体状标题化合物(20mg,13％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ8.30(s,1H),8.11(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(t,J＝9.0Hz,2H),2.76(d,J＝1.0Hz,3H),1.47(s,6H),1.47-1.41(m,1H),0.54-0.52(m,4H)。LC-MS m/z：353.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：99.75％；tR＝10.81min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(120mg,0.44mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供白色固体状标题化合物(16mg,11％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.32(s,1H),8.11(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),7.84(s,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,2H),3.71-3.64(m,1H),2.77(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H),1.17-1.08(m,1H),0.68-0.60(m,1H),0.60-0.57(m,1H),0.49-0.41(m,1H),0.41-0.38(m,1H)。LC-MS m/z：339.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：99.59％；tR＝10.31min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5.0g,30.86mmol)和吡啶-3-基硼酸提供白色固体状3-氯-4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪(1.6g,25％)。LC-MS m/z：206.0[M+H]+。tR＝1.55min。
将3-氯-4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪(750mg,3.65mmol)和N2H4.H2O(85％,1mL)在丙-2-醇(15mL)中的混合物在密封的管中在120℃搅拌过夜，冷却并且在真空中浓缩，以提供粗3-肼基-4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪。LC-MS m/z：202.1[M+H]+。tR＝1.26min。
将粗3-肼基-4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪(前一步骤)和兰尼Ni(100mg,1mL)在MeOH(20mL)中的混合物在RT在H2下搅拌过夜，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，以提供4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3-胺(纯：140mg；不纯：200mg)。LC-MS m/z：187.1[M+H]+。tR＝1.29min。
将4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3-胺(140mg)在DMF-DMA(2mL)中的混合物在120℃搅拌2小时，冷却并且在真空中浓缩，以提供粗N,N-二甲基-N'-(4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3-基)甲脒。LC-MS m/z：242.1[M+H]+。tR＝1.50min。
将N,N-二甲基-N'-(4-甲基-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3-基)甲脒(粗品，前一步骤)、2-溴乙酸乙酯(125mg,1.50mmol)和DIPEA(290mg,2.25mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃搅拌2小时，冷却并且用水稀释。将混合物用EA萃取(30mL x 3)，并且将有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型TLC纯化(EA)，以提供白色固体状8-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(20mg)。LC-MS m/z：283.1[M+H]+。tR＝1.55min。
按照一般程序B，由8-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(20mg,0.07mmol)提供8-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸。LC-MS m/z：255.1[M+H]+。tR＝1.05min。
按照一般程序A，由8-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺提供白色固体状标题化合物(4.4mg，两步17％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(dd,J＝4.5Hz,1.0Hz,1H),8.52(dt,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.71(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),2.83(s,3H),1.35-1.28(m,1H),0.84-0.78(m,1H),0.71-0.62(m,2H),0.53-0.47(m,1H)。LC-MS m/z：376.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.16min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(8.1g,50.0mmol)和3-氟苯基硼酸提供粉色固体状3-氯-6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪(2.0g,14％)。LC-MS m/z：223.1[M+H]+；tR＝1.46min。
将3-氯-6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪(1.0g,4.5mmol)和水合肼(4mL)在i-PrOH(40mL)中的混合物在100℃搅拌过夜，以提供6-(3-氟苯基)-3-肼基-4-甲基哒嗪，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：219.2[M+H]+；tR＝1.14min。
向上述混合物添加MeOH(20mL)和兰尼Ni(1.0g)。将产生的混合物在RT在H2下搅拌过夜，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH于EA中)，以提供灰色固体状6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(140mg,15％)。LC-MS m/z：204.2[M+H]+；tR＝1.18min。
将6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(140mg，粗品)在DMF-DMA(3mL)中的混合物在110℃搅拌2h，用H2O(40mL)稀释，并且用EA萃取(50mL x 3)。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以提供黑色油状N'-(6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(3.1g，粗品)，将其用于下一步骤而不进一步纯化。LC-MS m/z：259.2[M+H]+；tR＝1.40min。
将N'-(6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(3.1g，粗品)、2-溴乙酸乙酯(228mg,1.36mmol)和DIPEA(263mg,2.04mmol)在DMF(8mL)中的混合物在120℃搅拌2h，冷却，倾倒至H2O(20mL)中，并且用EA萃取(40mL x 3)。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝4:1)，以提供灰色固体状6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg,49％)。LC-MS m/z：300.1[M+H]+；tR＝1.53min。
按照一般程序B，由6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg,0.33mmol)提供灰色固体状6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,44％)。LC-MS m/z：272.0[M+H]+；tR＝1.25min。
按照一般程序A，由6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.15mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供浅黄色固体状标题化合物(19mg,36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.69(s,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.44(td,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),2.70(s,3.H),1.44-1.40(m,1H),1.38(s,6H),0.48-0.43(m,4H)。LC-MS m/z：353.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>96％；tR＝8.90min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲 酰胺
按照一般程序A，由6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(30mg,0.11mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(18mg,41％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.10(d,J＝9.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dt,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝14.0Hz,8.0Hz,1H),7.46(td,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),2.73(s,3H),1.30-1.23(m,1H),0.74-0.68(m,1H),0.66-0.55(m,2H),0.43-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：99.81％；tR＝8.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5g,30.7mmol)和3-甲氧基苯基硼酸提供白色固体状3-氯-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪(1.8g,26％)。LC-MS m/z：235.1[M+H]+；纯度(254nm)：>90％；tR＝1.43min。
将3-氯-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪(2.6g,11.11mmol)和水合肼(7mL)在i-PrOH(70mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。LCMS显示成功地产生6-(3-甲氧基苯基)-3-肼基-4-甲基哒嗪，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：231.2[M+H]+；tR＝1.12min。
向上述混合物添加EA(100mL)和兰尼Ni(2.4g)。将产生的混合物在RT在H2下搅拌3h，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH于EA中)，以提供棕色固体状6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(500mg,20％)。LC-MS m/z：216.1[M+H]+；tR＝1.16min。
将6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-胺(400mg,1.86mmol)在DMF-DMA(3mL)中的混合物在110℃搅拌2h直至其完全转变成N'-(6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒。向反应混合物添加2-溴乙酸乙酯(372mg,2.23mmol)和DIPEA(480mg,3.72mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后倾倒至H2O(300mL)中，并且用EA萃取(100mL x 3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/EA＝4:1)，以提供棕色固体状6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(200mg,49％)。LC-MS m/z：312.1[M+H]+；tR＝1.51min。
按照一般程序B，由6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(240mg,0.77mmol)提供黄色固体状6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(80mg,30％)。LC-MS m/z：284.1[M+H]+；纯度(254nm)：>80％；tR＝0.93min。
按照一般程序A，由6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(20mg,0.07mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(4.5mg,20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.14(d,J＝10.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝2.5Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),3.87(s,3H),2.72(s,3.H),1.26-1.20(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.67-0.55(m,2H),0.42-0.36(m,1H)。LC-MS m/z：405.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.70min。
N-(二环丙基甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(20mg,0.07mmol)和二环丙基甲胺提供白色固体状标题化合物(4.7mg,20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.79(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.40-3.34(m,1H),2.71(s,3.H),1.12-1.05(m,2H),0.55-0.50(m,2H),0.45-0.39(m,6H)。LC-MS m/z：377.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.70min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(10g,61.7mmol)和浓NH4OH溶液(100ml)在密封的高压釜中在135℃于20bar加热20h，冷却至RT，用水(200mL)稀释，并且在冰浴中搅拌2h。通过过滤收集固体，将其用水洗涤，并且在真空中干燥，以提供黄色固体状6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺的混合物(7.9g,90％)。LC-MS m/z：114.1[M+H]+。
将6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(7.5g,55.2mmol)的混合物在DMF-DMA(30mL)中的悬浮液在回流下搅拌4h并且在真空中浓缩，以提供N'-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒和N'-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒的混合物，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：199.1[M+H]+。
将N'-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒和N'-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(前一步骤)和溴乙酸乙酯(27.6g,165.6mmol)在MeCN(150mL)中的混合物回流48h，并且在真空中浓缩。将残余物溶于MeCN(80mL)，并且在0℃添加DIPEA(22g,165.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA：1/1)，以提供黄色固体状6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(经2个步骤1.9g，14％)和6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(经2个步骤3.8g，28％)。
6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.10(s,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：240.0[M+H]+。纯度(214nm)：85％；tR＝2.21min。
6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.87(s,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：240.0[M+H]+。纯度(214nm)：91％；tR＝2.17min。
向6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(239mg,1mmol)在二氧六环(30ml)中的溶液添加Bu6Sn2(1160mg,2mmol)、5-溴异噻唑(326mg,2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(73.1mg,0.1mmol)。将混合物用N2吹扫三次，然后在回流下搅拌20h，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(EA)，以提供黄色固体状6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(90mg,31％)。LC-MS m/z：289.0[M+H]+。纯度(214nm)：81％；tR＝2.29min。
按照一般程序B，由6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(98mg,0.34mmol)提供6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸锂盐(80mg,90％)。LC-MS m/z：261.1[M+H]+。纯度(254nm)：96％；tR＝1.75min。
按照一般程序A，由6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.15mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供白色固体状标题化合物(28mg,54％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ8.68(s,1H),8.34(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(s,1H),2.80(s,3H),1.55-1.51(m,1H),1.55(s,6H),0.61-0.56(m,4H)。LC-MS m/z：342.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝7.86min。
6-(异噻唑-5-基)-8-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰 胺
按照一般程序A，由6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.15mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺提供白色固体状标题化合物(20.7mg,41％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ8.67(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),2.90(s,1H),2.80(s,3H),1.89(s,6H)。LC-MS m/z：326.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝7.04min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(异噻唑-5-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(40mg,0.15mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(19mg,33％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(s,1H),4.44-4.39(m,1H),2.82(s,3H),1.40-1.36(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.74-0.64(m,2H),0.56-0.51(m,1H)。LC-MS m/z：382.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.01min。
(S)-6-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 甲酰胺
按照一般程序B，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.0g,4.18mmol)提供白色固体状6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(560mg,63％)。LC-MSm/z：212.1[M+H]+。tR＝1.41min。
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(200mg,0.95mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供黄色固体状(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(180mg,57％)。LC-MS m/z：279.0[M+H]+。纯度(214nm)：92％；tR＝1.73min。
按照一般程序C，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.36mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(29mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.84(d,J＝7.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.66-3.59(m,1H),2.72(s,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.15-1.05(m,1H),0.59-0.51(m,2H),0.43-0.32(m,2H)。LC-MS m/z：362.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.43min。
6-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(400mg,1.89mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(240mg,38％)。LC-MS m/z：333.0[M+H]+。tR＝1.82min。
按照一般程序C，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(40mg,0.12mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供黄色固体状标题化合物(20mg,40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),2.73(s,3H),1.28-1.26(m,1H),0.73-0.60(m,3H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：416.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：99％；tR＝7.99min。
6-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(75mg,0.23mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(1.5mg,2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.70(d,J＝9.5Hz,1H),9.03(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),2.76(s,3H),1.46-1.41(m,1H),0.79-0.62(m,2H),0.59-0.56(m,1H),0.36-0.30(m,1H)。LC-MS m/z：416.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：99％；tR＝8.44min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡啶提供黄色固体状标题化合物(11mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.03(m,3H),2.74(s,3H),1.33-1.28(m,1H),0.72-0.56(m,3H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：406.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.19min。
6-(3-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(150mg,0.20mmol)和1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供标题化合物(3.5mg,7％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.40(s,1H),7.90(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.63(dd,J＝14.0Hz,8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),5.09-5.00(m,1H),2.79(s,3H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z：367.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.80min。
6-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(4.9mg,6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.92(s,1H),8.43(s,1H),8.15(s,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),2.76(s,3H),1.32-1.26(m,1H),0.73-0.35(m,4H)。LC-MS m/z：416.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.09min。
6-(苯并[d]噁唑-7-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(300mg,1.42mmol)和1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供白色固体状6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(410mg,94％)。LC-MS m/z：307.0[M+H]+。纯度(214nm)：97.8％；tR＝1.74min。
按照一般程序C，由6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(19mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.09(d,J＝9.6Hz,1H),8.93(s,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),2.75(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.28min。
6-(苯并[d]噁唑-5-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供黄色固体状标题化合物(61mg,48％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),2.72(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：390.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：91％；tR＝7.91min。
6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(40mg,32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.82(d,J＝9.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),4.40-4.30(m,1H),2.74(s,3H),1.35-1.25(m,1H),0.70-0.62(m,2H),0.53-0.49(m,1H),0.37-0.33(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.95min。
6-(2-氰基-4-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供黄色固体状标题化合物(7.2mg,9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.21(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝9.0Hz,5.5Hz,1H),7.89(td,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),7.83(s,1H),5.06-4.97(m,1H),2.73(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：392.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.58min。
(S)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲 酰胺
按照一般程序C，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(16mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.5Hz,5.0Hz,1H),7.89(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.80(s,1H),3.60-3.52(m,1H),2.73(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.03(m,1H),0.49-0.19(m,4H)。LC-MS m/z：364.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.53min。
6-(3-氰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 甲酰胺
按照一般程序C，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和3-氰基苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(52mg,43％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ8.47(s,1H),8.43(s,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),2.82(s,3H),1.34-1.30(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.72-0.62(m,2H),0.55-0.50(m,1H)。LC-MS m/z：399.8[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.33min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(86mg,0.60mmol)和DIEA(116mg,0.90mmol)在NMP(3mL)中的悬浮液在150℃搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC纯化(MeCN/NH4HCO3)，以提供粉色粉末状标题化合物(19mg,16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.80-3.71(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.56(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.70-0.62(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.38-0.34(m,1H)。LC-MS m/z：404.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.32min。
6-(3-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(149mg,0.45mmol)和2-(三丁基锡烷基)呋喃-3-甲腈提供浅黄色固体状标题化合物(59.6mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝9.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.32-4.21(m,1H),2.73(s,3H),1.59-1.51(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.57-0.50(m,1H),0.36-0.30(m,1H)。LC-MS m/z：389.8[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97％；tR＝8.31min。
2,4-二甲基-N-(4-(噁唑-4-基)苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.16mmol)和4-(噁唑-4-基)苯胺提供黄色固体状标题化合物(15mg,29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.43(s,1H),7.95(s,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(s,1H),6.58(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H)。LC-MS m/z：334.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.96min。
N-(4-乙炔基苯基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.16mmol)和4-乙炔基苯胺提供黄色固体状标题化合物(30mg,66％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(s,1H),3.49(s,1H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)。LC-MS m/z：291.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝9.62min。
N-((1S,4S)-4-戊氧基环己基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.16mmol)和(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺提供黄色固体状标题化合物(17mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),6.50(d,J＝0.8Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),3.45(t,J＝13.6Hz,2H),3.31-3.27(m,1H),2.56(s,3H),2.52(s,3H),2.22-2.18(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.61-1.31(m,10H),0.92(t,J＝13.6Hz,3H)。LC-MS m/z：359.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>98％；tR＝10.65min。
2,4-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.21mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供白色固体状标题化合物(17mg,27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.65(s,1H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.53(s,3H),2.03(m,J＝7.5Hz,2H)。LC-MS m/z：307.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝10.28min。
2,4-二甲基-N-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.21mmol)和1-苯基丙-1-胺提供黄色油状标题化合物(6mg,10％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(d,J＝1.0Hz,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.54(s,3H),2.09-1.95(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：309.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：99％；tR＝9.66min。
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.21mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供白色固体状标题化合物(17mg,27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.65(s,1H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.53(s,3H),2.03(m,J＝7.5Hz,2H)。LC-MS m/z：307.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝10.28min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.16mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供白色固体状标题化合物(11.4mg,28％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(s,1H),6.49(d,J＝0.5Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),2.56(s,3H),2.52(s,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.02-0.97(m,1H),0.60-0.41(m,3H),0.33-0.29(m,1H)。LC-MS m/z：259.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：96％；tR＝8.88min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.16mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供白色固体状标题化合物(3mg,7％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.38(brs,1H),7.55(s,1H),6.47(s,1H),2.55(s,3H),2.51(s,3H),1.45(s,6H),1.43-1.38(m,1H),0.50-0.47(m,4H)。LC-MS m/z：273.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝9.34min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2,4-二甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(20mg,0.064mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(13mg,65％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.78(s,1H),6.85(s,1H),4.31-4.26(m,1H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.37-1.33(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.61-0.56(m,2H),0.36-0.33(m,1H)。LC-MS m/z：313.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：96％；tR＝7.47min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.0g,18.4mmol)和4-氟苯基硼酸提供淡黄色固体状3-氯-6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪(1.88g,46％)。LC-MS m/z：223.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：93.1％；tR＝1.77min。
按照一般程序E，由3-氯-6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪(1.88g,8.44mmol)提供淡绿色固体状6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(1.7g,94％)。LC-MS m/z：214.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：83.8％；tR＝1.76min。
按照一般程序F，由6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(1.7g,7.98mmol)提供棕色固体状(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(2.14g,93％)，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：218.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：97％；tR＝1.76min。
按照一般程序G，由(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(2.14g,7.3mmol)提供淡绿色固体状2-((6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.7g,73％)。LC-MS m/z：318.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：69.9％；tR＝1.29min。
按照一般程序H，由2-((6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.65g,5.2mmol)提供灰白色固体状2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(1.35g,84.3％)。LC-MS m/z：300.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：85.7％；tR＝1.94min。
按照一般程序B，由2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(1.35g,4.51mmol)提供淡黄色固体状2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(1.1g,90％)。LC-MS m/z：272.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：95.6％；tR＝1.48min。
按照一般程序A，由2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.14mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供黄色固体状标题化合物(17.4mg,34％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δ8.11(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.37(s,1H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),2.69(s,3H),1.47(s,6H),1.47-1.45(m,1H),0.53-0.50(m,4H)。LC-MS m/z：353.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝10.53min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.14mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供黄色固体状标题化合物(23.3mg,47％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.13(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.40(s,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),3.72-3.62(m,1H),2.70(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.08(m,1H),0.68-0.51(m,2H),0.50-0.42(m,1H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MS m/z：339.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：99％；tR＝10.16min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲 酰胺
按照一般程序A，由2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(50mg,0.18mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(70mg,99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(td,J＝5.5Hz,4.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.56(d,J＝1.0Hz,1H),7.46(td,J＝9.0Hz,2.0Hz,2H),4.30-4.22(m,1H),2.64(d,J＝1.0Hz,3H),1.40-1.34(m,1H),0.72-0.70(m,1H),0.64-0.61(m,1H),0.58-0.55(m,1H),0.38-0.34(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：96％；tR＝8.77min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序E，由氯-6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪(510mg,2.29mmol)提供米白色固体状6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(435mg,89％)。LC-MS m/z：214.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：96.3％；tR＝1.79min。
按照一般程序F，由6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(435mg,2.04mmol)提供浅棕色固体状(6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(500mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：218.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：93.7％；tR＝1.40min。
按照一般程序G，由(6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(500mg)提供白色固体状2-((6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(经2步，423mg,65％)。LC-MS m/z：318.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：93.6％；tR＝1.29min。
按照一般程序H，由2-((6-(3-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(420mg,1.320mmol)提供浅黄色固体状2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(300mg,76％)。LC-MS m/z：300.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：94.1％；tR＝1.47min。
按照一般程序B，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(280mg,0.94mmol)提供米白色固体状2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸钠盐(450mg,>95％粗产率)。LC-MS m/z：272.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：94.1％；tR＝1.62min。
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸钠盐(220mg,0.736mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供黄色固体状标题化合物(15mg,12％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(dt,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(ddd,J＝15.0Hz,7.5Hz,2.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(td,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),2.75(s,3H),1.49(s,6H),1.49-1.43(m,1H),0.55(d,J＝7.0Hz,4H)。LC-MS m/z：353.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：98％；tR＝8.70min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲 酰胺
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸钠盐(150mg,0.171mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(14mg,27％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)：δ7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝15.0Hz,7.0Hz,2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,2H),4.48-4.40(m,1H),2.73(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.84-0.78(m,1H),0.70-0.61(m,2H),0.56-0.48(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：92％；tR＝8.63min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪- 7-甲酰胺
按照一般程序C，由3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5g,30.6mmol)和3-甲氧基苯基硼酸提供白色固体状3-氯-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪(1.88g,26％)。LC-MS m/z：235.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：93.1％；tR＝1.93min。
按照一般程序E，由3-氯-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪(1g,4.26mmol)提供淡黄色固体状6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(900mg,94％)。LC-MS m/z：226.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：93.5％；tR＝1.88min。
按照一般程序F，由6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-甲腈(900mg,4mmol)提供棕色固体状(6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(1.0g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：230.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：93.5％；tR＝1.40min。
按照一般程序G，由(6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(1g)提供淡绿色固体状2-((6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(经2步，1.14g,86％)。LC-MS m/z：330.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：94.6％；tR＝1.60min。
按照一般程序H，由2-((6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.14g,3.46mmol)提供白色固体状2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(900mg,84％)。LC-MS m/z：312.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：97.5％；tR＝1.45min。
按照一般程序B，由2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(900mg,2.89mmol)提供灰白色固体状2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(741mg,90％)。LC-MS m/z：284.2[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：83.3％；tR＝1.63min。
按照一般程序A，由2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(45mg,0.16mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供淡黄色固体状标题化合物(40mg,62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝6.5Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),3.86(s,3H),2.64(s,3H),1.36-1.29(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.65-0.51(m,2H),0.40-0.30(m,1H)。LC-MS m/z：405.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：>99％；tR＝8.57min。
2-(3-氟苯基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸钠盐(150mg,0.20mmol)和1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供米白色固体状标题化合物(3.5mg,7％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.63(dd,J＝14.0Hz,8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),2.73(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：367.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：98％；tR＝8.44min。
2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.11mmol)和1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供灰白色固体状标题化合物(15mg,38％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,2H),4.96-4.91(m,1H),2.64(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z：367.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.46min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3- 甲酰胺
向6-(4-氟苯基)-3-肼基-4-甲基哒嗪(100mg,0.458mmol)在无水二氧六环(5mL)中的溶液添加Et3N(70mg,0.688mmol)。将混合物在RT搅拌5分钟，然后滴加草酰氯单乙酯(680mg,0.545mmol)，然后在60℃搅拌4h，并且在真空下浓缩，以提供2-(2-(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯，将其直接用于下一步骤.
将2-(2-(6-(4-氟苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(未称重)在AcOH(5mL)中的溶液在120℃加热2h，并且在真空中浓缩。将残余物溶于10％NaHCO3溶液(30mL)，并且用EA萃取(20mL x 3)。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物在PE/EA(30/1,3mL)混合溶剂中研磨，并且过滤，以收集白色固体状6-(4-氟苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg,两步骤64％)。LC-MS m/z：301.1[M+H]+。tR＝1.84min。
于RT在N2下向(S)-1-环丙基乙胺(145mg,1.7mmol)在10mL的DCM中的溶液滴加Al(Me)3(0.85mL,1.7mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后添加6-(4-氟苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg,0.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并且在RT搅拌过夜。将混合物倾倒至50mL冰水中，将pH值碱化至8，并且用EA萃取(50mL x 3)。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型TLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(30mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8Hz,5.6Hz,2H),8.00(s,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.61-3.52(m,1H),2.74(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.15-1.06(m,1H),0.55-0.41(m,2H),0.40-0.32(m,1H),0.31-0.25(m,1H)。LC-MS m/z：340.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97％；tR＝7.75min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶- 3-甲酰胺
按照一般程序A，由7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.185mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺提供淡黄色固体状标题化合物(6mg,9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.25(d,J＝9.0Hz,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.33(dt,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),4.54-4.52(m,1H),2.82(s,3H),1.34-1.30(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.68-0.60(m,2H),0.50-0.45(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：95％；tR＝8.14min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶- 3-甲酰胺
按照一般程序D，由5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.413mmol)和2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡啶提供黄色固体状5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(60mg,48％)。LC-MS m/z：302.1[M+H]+。纯度(214nm)：68％；tR＝0.98min。
按照一般程序A，由5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺提供黄色固体状标题化合物(26mg,35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.94-3.88(m,1H),2.84(s,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),1.14-1.07(m,1H),0.58-0.42(m,2H),0.42-0.39(m,1H),0.39-0.31(m,1H)。LC-MS m/z：369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝9.07min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在30min内用冰浴保持温度低于20℃，向2-氰基乙酰胺(10.0g,0.119mol)和亚硝酸钠(10.0g,0.145mol)在水(100g,5mol)中的溶液滴加AcOH(13.3mL,0.234mol)。然后将反应混合物搅拌过夜，逐渐升温至RT。在12h之后将水层用EA萃取(100mL×2)。将合并的有机层经Mg2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，以提供白色固体状2-氨基-N-羟基-2-氧代亚氨乙酰基氰化物(12g,89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.45(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H)。LC-MS m/z：135.9[M+Na]+。tR＝0.33min。
向2-氨基-N-羟基-2-氧代亚氨乙酰基氰化物(10g,88mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的悬浮液添加吡啶(8.39g,0.10mol)。在冰浴中在N2气氛下冷却产生的清澈黄色溶液，并且向其中添加TsCl(18.5g,97mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在RT搅拌2h，然后添加DCM(200mL)至该反应混合物，将其用水(50mL x 3)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，然后将残余物从DCM/己烷重结晶，以提供白色固体状2-氨基-2-氧代-N-(甲苯磺酰氧基)亚氨乙酰基氰化物(23g,91％)。LC-MS m/z：267.9[M+H]+。LC-MS：纯度(214nm)：75％；tR＝1.72min。
在0℃向2-氨基-2-氧代-N-(甲苯磺酰氧基)亚氨乙酰基氰化物(10g,37.4mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌的悬浮液添加2-巯基乙酸乙酯(5.38g,44.9mmol)，然后在十五分钟内添加吗啉(4.89g,56.1mmol)。将反应混合物搅拌二十分钟，并且用冰水(150mL)稀释。通过过滤收集沉淀物，并且将其在真空中干燥，以提供白色固体状4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-甲酸乙酯(5g,62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.77(s,1H),6.84(s,2H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：215.9[M+Na]+。LCMS：纯度(214nm)：96.9％；tR＝1.60min。
将4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-甲酸乙酯(2g,9.30mmol)在浓HCl(12N,20mL)中的溶液在回流下搅拌12h，并且在真空下浓缩，以提供浅绿色固体状粗4-氨基异噻唑-3-甲酸。LC-MS m/z：145.0[M+H]+。tR＝0.60min。
在0℃向4-氨基异噻唑-3-甲酸(粗品，在最后一步中制备)在甲醇(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(3.3g,27.9mmol)。将混合物在70℃搅拌2h并且在真空中浓缩。将残余物用EA(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，以提供棕色油状4-氨基异噻唑-3-甲酸甲酯(两步，1.03g，68％)。LC-MS m/z：159.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：97.8％；tR＝1.24min。
将甲基4-氨基异噻唑-3-甲酸甲酯(910mg,5.76mmol)和4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮(580mg,6.91mmol)在AcOH(10mL)中的溶液在100℃搅拌1h，直至完成反应，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA：1/1)，以提供白色固体状4-(3-氧代丁酰氨基)异噻唑-3-甲酸甲酯(1.28g,92％)。LC-MS m/z：242.9[M+H]+。LC-MS纯度(214nm)：>99％；tR＝1.44min。
将4-(3-氧代丁酰氨基)异噻唑-3-甲酸甲酯(835mg,3.45mmol)在PPA(4.8g,44.5mmol)中的溶液在90℃搅拌6h，冷却至RT，并且用水(50mL)稀释。在RT搅拌1h之后，将反应混合物用EA萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化(MeOH/EA：1/20)，以提供灰白色固体状5-羟基-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(380mg,49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),6.08(s,1H),3.99(s,3H),2.48(s,3H)。LC-MS m/z：225.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：97.5％；tR＝0.88min。
将5-羟基-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(380mg,1.69mmol)在POCl3(1.25g,8.18mmol)中的溶液在70℃在N2下搅拌2h，冷却，用DCM(60mL)稀释，并且倾倒至冰中。将有机相分离，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA 4:1)，以提供白色固体状5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(224mg,54％)。LC-MS m/z：243.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：97％；tR＝1.81min。
按照一般程序C，由5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(60mg,0.248mmol)和3-吡啶基硼酸提供7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(LC-MS m/z：286.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：6.51％；tR＝1.51min)和7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(LC-MS m/z：272.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：43％；tR＝1.10min)的混合物。
按照一般程序B，由7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯和7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸的粗混合物(在最后的步骤中制备)提供灰白色固体状7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(35mg,49％，两步)。LC-MS m/z：272.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：95.8％；tR＝0.79min。
按照一般程序A，由7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(35mg,0.13mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供淡黄色固体状标题化合物(7mg,15％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.31(dt,J＝4.5Hz,1.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.71(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),2.82(s,3H),1.42(s,6H),1.42-1.38(m,1H),0.54-0.50(m,4H)。LC-MS m/z：353.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.15min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶- 3-甲酰胺
按照一般程序D，由5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg,0.33mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡啶提供7-甲基-5-(吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(LC-MS m/z：286.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：55％；tR＝1.35min)和7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(LC-MS m/z：272.0[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：23％；tR＝0.89min)的混合物。
按照一般程序B，由7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯和7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(在最后一步中制备)的粗混合物提供灰白色固体状7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(50mg,56％，经两步)。LC-MS m/z：272.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：73％；tR＝0.89min。
按照一般程序A，由7-甲基-5-(吡啶-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(50mg,0.185mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺提供淡黄色固体状标题化合物(4.4mg,6.1％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.97(d,J＝4.5Hz,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.16(td,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝12.5Hz,5.0Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),2.85(s,3H),1.36-1.31(m,1H),0.72-0.60(m,3H),0.50-0.46(m,1H)。LC-MSm/z：393.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.02min。
5-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基异噻唑并[4,5- b]吡啶-3-甲酰胺
将5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,0.21mmol)、(Bu3Sn)2O(246mg,0.41mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃搅拌15h，冷却并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH：10/1)，以提供黄色固体状5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(70mg,90％)。LC-MS m/z：229.1[M+H]+。纯度(214nm)：94.60％；tR＝0.86min。
按照一般程序A，由5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(55mg,0.22mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺(55mg,69％)。LC-MS m/z：359.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm)：77.34％；tR＝1.62min。
按照一般程序C，由5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.157mmol)和3-氨基甲酰基苯基硼酸提供黄色固体状标题化合物(3mg,4.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(s,1H),4.58-4.52(m,1H),2.82(s,3H),1.34-1.30(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.68-0.60(m,2H),0.50-0.45(m,1H)。LC-MS m/z：435.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.79min。
5-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基异噻唑并[4,5- b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序C，由5-氯-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,1.24mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状5-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(70mg,17％)。LC-MS m/z：326.1[M+H]+。纯度(214nm)：>96％；tR＝1.68min。
将5-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(60mg,0.184mmol)和(Bu3Sn)2O(219.4mg,0.368mmol)在3mL甲苯中的溶液在120℃搅拌24h，并且在真空中浓缩。将残余物在EA(5mL)和NaHCO3水溶液(10mL)中搅拌10分钟。将水相分离，用EA(5mL)洗涤，用2N HCl酸化至pH＝5，并且用EA萃取(10mL x 3)。将有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以提供棕色固体状5-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(20mg,35％)。LC-MS m/z：312.0[M+H]+。纯度(254nm)：>43％；tR＝1.27min。
按照一般程序A，由5-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸(15mg,0.048mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(6.6mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.98(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),2.83(s,3H),1.34-1.28(m,1H),0.72-0.60(m,3H),0.49-0.46(m,1H)。LC-MS m/z：433.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.29min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(70mg,0.34mmol)和2-环丙基丙-2-胺提供黄色固体状标题化合物(33mg,74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.05(s,1H),8.50(s,1H),6.95(s,1H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),1.40(s,6H),1.33-1.30(m,1H),0.47-0.44(m,4H)。LC-MS m/z：289.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝11.59min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由5,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(70mg,0.34mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(23mg,21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.88(s,1H),7.33(s,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.60-4.56(m,1H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),1.30-1.25(m,1H),0.69-0.58(m,2H),0.52-0.48(m,1H),0.47-0.41(m,1H)。LC-MS m/z：329.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：98％；tR＝11.37min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3- 甲酰胺
将4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(2.3g,14.37mmol)和NH2OH·HCl(1.2g,17.25mmol)在MeOH(40mL)中的混合物在回流下搅拌1h，用饱和NaHCO3(200mL)猝灭，并且用EA萃取(100mL x 3)。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以提供浅黄色油状4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(2.1g,93％)。LC-MS m/z：158.0[M+H]+。tR＝1.44min。
将4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(157mg,1.0mmol)和4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮(84mg,1.0mmol)在HOAc(2mL)中的混合物在110℃搅拌30min，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供黄色固体状4-(3-氧代丁酰氨基)噻吩-3-甲酸甲酯(80mg,33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.77(bs,1H),8.07(s,2H),3.95(s,3H),3.63(s,2H),2.35(s,3H)。LC-MS m/z：242.1[M+H]+。tR＝1.53min。
将4-(3-氧代丁酰氨基)噻吩-3-甲酸甲酯(390mg,1.6mmol)在H3PO4(6mL)中的混合物在90℃搅拌过夜，用饱和Na2CO3(200mL)猝灭，并且用EA萃取(160mL x 3)。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以提供灰色固体状5-羟基-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,84％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.70(s,1H),6.34(s,1H),3.90(s,3H),2.37(d,J＝1.0Hz,3H)。LC-MS m/z：224.1[M+H]+。tR＝1.41min。
将5-羟基-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg,2.7mmol)在POCl3(10mL)中的混合物在110℃搅拌2h，倾倒至压碎的冰中，并且用EA萃取(80mL x 3)。将合并的有机相用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经干燥无水Na2SO4，并且过滤。在真空中浓缩滤液，以提供灰色固体状5-氯-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(510mg,78％)。LC-MS m/z：242.1[M+H]+。tR＝1.71min。
按照一般程序C，由5-氯-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(438mg,1.81mmol)和吡啶-3-基硼酸提供浅黄色固体状粗7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg)。LC-MS m/z：285.1[M+H]+。tR＝1.35min。
按照一般程序B，由粗7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(572mg)提供灰绿色固体状7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(180mg,35％收率，经两步)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(bs,1H),9.36(s,1H),9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.59(t,J＝6.0Hz,1H),2.69(s,3H)。LC-MS m/z：271.1[M+H]+。tR＝0.89min。
按照一般程序A，由7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(27mg,0.10mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺提供白色固体状标题化合物(20mg,34％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.52(d,J＝9.0Hz,1H),9.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.75(dd,J＝4.5Hz,1.5Hz,1H),8.35(dt,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),4.52-4.50(m,1H),2.76(s,3H),1.29-1.24(m,1H),0.76-0.74(m,1H),0.60-0.52(m,3H)。LC-MS m/z：392.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.64min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由7-甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(54mg,0.20mmol)和(S)-1-环己基乙胺提供米白色固体状标题化合物(16mg,31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝7.5Hz,1H),9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.71(dd,J＝4.5Hz,1.5Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.63(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),3.63-3.61(m,1H),2.71(s,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),1.10-1.08(m,1H),0.56-0.49(m,2H),0.39-0.33(m,2H)。LC-MS m/z：338.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.06min。
5-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基噻吩并[3,2-b] 吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序C，由5-氯-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(626mg,2.6mmol)和3-氨基甲酰基苯基硼酸提供灰色固体状5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(625mg,76％)。LC-MS m/z：327.1[M+H]+。tR＝1.29min。
按照一般程序B，由5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.3mmol)提供米白色固体状5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(75mg,80％)。LC-MS m/z：313.1[M+H]+。tR＝0.93min。
按照一般程序A，由5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(48mg,0.15mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(21mg,38％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(d,J＝9.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(s,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(s,1H),4.42-4.38(m,1H),2.74(s,3H),1.51-1.44(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.68-0.60(m,2H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MS m/z：434.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.96min。
实施例2–制备另外的化合物
基于下文第I部分中描述的一般程序制备另外的示例性化合物。在下文第II部分中描述了根据一般程序制备具体化合物的示例性程序。
第I部分–一般程序
一般程序A：通过羧酸化合物与胺化合物的偶联制备酰胺化合物
向羧酸化合物(1.0当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3.75当量)在DCM或DMF(～4mL/0.2mmol)中的搅拌的溶液添加胺(1.25-2.0当量)。将反应混合物在RT搅拌4-16h，然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL/0.2mmol)、柠檬酸水溶液(5mL/0.2mmol)和盐水(5mL/0.2mmol)洗涤。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化以产生酰胺化合物。
一般程序B：羧酸酯化合物转变成羧酸化合物
向羧酸酯(1.0当量)在EtOH(5.0mL/1.0mmol)和水(0-3.0mL/1.0mmol)中的溶液添加NaOH(2.0-5.0当量)，并且将混合物在80℃加热2h，然后浓缩。向浓缩物中添加6N HCl溶液以将pH调节至5～6，然后将混合物搅拌10分钟，并且随后过滤。收集产生的固体，并且将其干燥，以产生羧酸化合物。
或者，向羧酸酯(1.0当量)在THF(5.0mL/1.0mmol)中的溶液添加LiOH(1M溶液，3当量)，并且将混合物在60℃搅拌1-2h，然后用1N HCl将pH调节至～7。将产生的溶液冻干，以提供粗羧酸。
一般程序C：使用草酰氯从羧酸化合物和胺化合物制备酰胺化合物向羧酸(1.0当量)在DCM(3mL/0.5mmol)中的溶液添加DMF(1滴)和草酰氯(2.0当量)。将溶液在RT搅拌30min，并且在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(1mL/0.5mmol)中，然后添加胺(5.0当量)和三乙胺(2.0当量)。将反应混合物在RT搅拌2小时，并且用DCM(10mL/0.5mmol)稀释。将有机溶液用H2O(10mL/0.5mmol)和盐水(10mL/0.5mmol)洗涤，经干燥无水Na2SO4，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型HPLC或硅胶色谱法纯化以提供酰胺。
一般程序D：使用有机硼酸或酯与芳基卤化物或杂芳基卤化物之间的Suzuki催化 偶联条件制备偶联的芳基和杂芳基基团
将杂芳基氯(1当量)、有机硼酸或有机硼酸酯(1.2当量)、K3PO4(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(5mol％)或Pd2(dba)3(10mol％)在DME或1,4-二氧六环(40mL/mmol)中的悬浮液在70-100℃在N2下搅拌2-6小时，然后，在真空中浓缩反应混合物，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供偶联的环体系。
一般程序E：使用在锡试剂存在下的有机卤化物之间的Buchwald催化偶联条件制 备偶联的芳基和杂芳基基团
将有机溴(1.0当量)、有机氯(1.0当量)、六丁基二锡(1.0当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(10mol％)或Pd(t-Bu3P)2在无水1,4-二氧六环(10mL/mmol)或DMA(10mL/mmol)中的溶液在100℃在N2下搅拌过夜，然后冷却，并且将反应用水(20mL/mmol)猝灭。将产生的混合物用EtOAc(20mL/mmol x 3)萃取，将有机相分离并且经无水Na2SO4干燥和过滤。在真空中浓缩滤液，并且将产生的残余物通过硅胶柱色谱法或制备型TLC纯化，以提供偶联的环体系。
一般程序F：使用有机卤化物与有机锡试剂之间的Buchwald催化偶联条件制备偶 联的芳基和杂芳基基团
在RT下将有机氯(1.0当量)和有机锡试剂(1.0当量)在1,4-二氧六环(20mL/mmol)中的溶液搅拌，并且用N2吹扫三次。然后在N2气氛下将Pd(dppf)Cl2·DCM(10mol％)或Pd(PPh3)2Cl2快速添加至反应混合物，然后另外用N2吹扫(x 3)，然后将混合物在120℃搅拌过夜。接着将反应冷却至RT，然后用水(20mL/mmol)猝灭。将产生的混合物用EA萃取(20mL/mmol x 3)，将有机相经无水Na2SO4干燥和过滤并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过硅胶柱色谱法或制备型TLC纯化，以提供偶联的环体系。
一般程序G：使用有机卤化物与咪唑烷基试剂之间的Buchwald催化偶联条件制备 偶联的咪唑烷基基团
将有机氯(1.0当量)、咪唑烷基试剂(1.0-2.0当量)、Pd2(dba)3(10mol％)、x-antphos(20mol％)和Cs2CO3(2.1当量)在二氧六环(0.3mmol/5mL)中的溶液在N2气氛下在110℃搅拌2至16h。将反应混合物冷却至RT，用饱和NH4Cl(20mL)猝灭，并且用EA萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供偶联的环体系。
第II部分–按照一般程序制备的化合物
基于上文第I部分中描述的一般程序制备以下化合物。
6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丁-3-炔-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(25mg,0.09mmol)和1,1,1-三氟丁-3-炔-2-胺提供白色固体状标题化合物(4.2mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝9.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.11-6.06(m,1H),3.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.72(s,3H)。LC-MS m/z：389.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：98％；tR＝8.51min。
(R)-6-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(300mg,1.42mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(310mg,66％)。LC-MS m/z：333.1[M+H]+。纯度(214nm)：86％；tR＝1.80min。
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(90mg,0.27mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供黄色固体状标题化合物(44.6mg,40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),2.73(s,3H),1.31-1.20(m,1H),0.74-0.65(m,1H),0.66-0.60(m,2H),0.44-0.42(m,1H)。LC-MSm/z：416.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.01min。
(S)-6-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(300mg,1.42mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(300mg,65％)。LC-MS m/z：333.1[M+H]+。纯度(214nm)：86％；tR＝1.80min。
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50mg,0.150mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供黄色固体状标题化合物(37mg,59％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.63(s,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),2.82(s,3H),1.34-1.31(m,1H),0.82-0.79(m,1H),0.70-0.62(m,2H),0.53-0.49(m,1H)。LC-MS m/z：416.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.03min。
(R)-6-(苯并[d]噁唑-5-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(250mg,1.18mmol)和(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供黄色固体状(R)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(230mg,72％)。LC-MS m/z：307.0[M+H]+。LCMS：tR＝1.71min。
按照一般程序D，由(R)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(80mg,63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-5.02(m,1H),2.72(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：99％；tR＝7.59min。
(S)-6-(苯并[d]噁唑-5-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(220mg,1.05mmol)和(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐提供白色固体状(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(160mg,50％)。LC-MS m/z：307.0[M+H]+,tR＝1.75min。
按照一般程序D，由(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(123mg,0.404mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(90mg,57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝9.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.16(dd,J＝8.5Hz,1.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),2.72(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％；tR＝7.59min。
(R)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(90mg,0.27mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(19mg,17％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.04(dd,J＝8.8Hz,4.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(td,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),2.82(s,3H),1.39-1.34(m,1H),0.77-0.75(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.45-0.43(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％；tR＝8.39min。
(S)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(8.2mg,8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝9.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝9.0Hz,5.0Hz,1H),7.89(td,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.0Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),2.74(d,J＝1.0Hz,3H),1.30-1.25(m,1H),0.70-0.61(m,2H),0.53-0.48(m,1H),0.38-0.33(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.39min。
(R)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.32mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(14.4mg,11％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.05(dd,J＝8.8Hz,4.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.72(td,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),2.81(d,J＝0.8Hz,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z：392.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％；tR＝7.99min。
(S)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(76mg,0.25mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(3.8mg,4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.22(dd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.5Hz,5.0Hz,1H),7.90(td,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.0Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),2.74(d,J＝1.0Hz,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：392.1[M+H]+。纯度(214nm)：>99％；tR＝1.78min。
(R)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲 酰胺
按照一般程序A，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(180mg,0.85mmol)和(R)-1-环丙基乙胺提供黄色固体状(R)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(200mg,85％)。LC-MS m/z：279.1[M+H]+。纯度(214nm)：94％；tR＝1.26min。
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸提供白色固体状标题化合物(28.2mg,22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),8.11(dd,J＝9.0Hz,5.5Hz,1H),7.89(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.80(s,1H),3.60-3.52(m,1H),2.73(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.11-1.03(m,1H),0.49-0.41(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.29-0.22(m,1H)。LC-MS m/z：364.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.93min。
(R)-6-(5-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
在-78℃向5-溴呋喃-2-甲腈(1g,10.8mmol)在40mL无水THF中的溶液添加n-BuLi(5.6mL,14mmol)，在30分钟之后添加SnBu3Cl(2.90mL,10.8mmol)。在RT搅拌过夜之后，将反应混合物用饱和NH4Cl(15mL)猝灭，并且用EA萃取(50mL x 3)。将有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(MeCN/NH4HCO3)，以提供黄色油状5-(三丁基锡烷基)呋喃-2-甲腈(1g,24％)。LC-MS m/z：383.1[M+H]+。tR＝2.87min。
按照一般程序F，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.15mmol)和5-(三丁基锡烷基)呋喃-2-甲腈提供黄色固体状标题化合物(5mg,6％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.43(s,1H),7.90(s,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.51(d,J＝3.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),2.79(s,3H),1.37-1.35(m,1H),0.81-0.79(m,1H),0.73-0.71(m,1H),0.62-0.60(m,2H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97％；tR＝8.31min。
(S)-6-(5-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(150mg,0.45mmol)和5-(三丁基锡烷基)呋喃-2-甲腈提供黄色固体状标题化合物(18mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝9.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),2.70(s,3H),1.32-1.23(m,1H),0.70-0.62(m,1H),0.60-0.55(m,1H),0.53-0.47(m,1H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.30min。
(R)-6-(3-氰基噻吩-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
于-78℃在N2下向2-溴噻吩-3-甲腈(2g,10.64mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加n-BuLi(8.5mL,21.28mmol，于己烷中的2.5M溶液)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃添加Bu3SnCl(750mg,2.0mmol)，并且在-78℃搅拌另外一小时，然后升温至RT。在浓缩之后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA：10/1)，以提供无色油状2-(三丁基锡烷基)噻吩-3-甲腈(4.2g,57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.33(d,J＝5.0Hz,1H),1.62-1.39(m,6H),1.35-1.13(m,12H),0.92-0.70(m,9H).
按照一般程序F，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻吩-3-甲腈提供白色固体状标题化合物(44mg,36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝9.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),2.74(s,3H),1.39-1.36(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.59-0.55(m,1H),0.40-0.35(m,1H)。LC-MS m/z：406.0[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％.tR＝8.45min。
(S)-6-(3-氰基噻吩-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻吩-3-甲腈提供白色固体状标题化合物(12mg,9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝9.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),2.74(s,3H),1.39-1.36(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.59-0.55(m,1H),0.40-0.35(m,1H)。LC-MS m/z：406.0[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％。tR＝8.45min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-8-甲基咪唑 并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序G，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.180mmol)和1-异丙基咪唑烷-2-酮提供黄色固体状标题化合物(50mg,49％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.49(d,J＝1.0Hz,1H),8.23(s,1H),4.31-4.23(m,2H),4.11-4.03(m,2H),3.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.33-1.30(m,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H),0.83-0.78(m,1H),0.70-0.63(m,2H),0.50-0.48(m,1H)。LC-MS m/z：425.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.31min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(异噁唑-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪- 3-甲酰胺
按照一般程序F，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(400mg,1.6mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷提供灰白色固体状8-甲基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(350mg,91％)。LC-MS m/z：232.1[M+H]+。LCMS：纯度(214nm)：89.2％；tR＝1.13min。
向8-甲基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(350mg,1.5mmol)和OsO4(5mg,0.019mmol)在THF/H2O(10mL/3mL)中的溶液添加NaIO4(1.28g,6mmol)。将产生的混合物在RT搅拌12h，并且用水(50mL)稀释。将混合物用EA萃取(20mL×3)，并且将EA层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，以提供油状6-甲酰基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(370mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：234.1[M+H]+。LCMS：纯度(254nm)：60.2％；tR＝1.09min。
向6-甲酰基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(370mg)在甲醇(5mL)中的溶液添加羟基氯化铵(354mg,4.76mmol)和Et3N(566mg,6.3mmol)。将混合物在RT搅拌2h，并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA：1/2)，以提供黄色固体状6-((羟基亚氨基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(240mg,64％，经两步)。LC-MS m/z：249.1[M+H]+。LCMS：纯度:90.1％；tR＝1.30min。
向6-((羟基亚氨基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(190mg,0.76mmol)和乙炔基三甲基硅烷(90.2mg,0.92mmol)在MeCN(10mL)中的溶液添加CrO2(332mg,4.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，并且通过Celite过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA：5/1)，以提供黄色固体状8-甲基-6-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(180mg,68％)。LC-MS m/z：345.1[M+H]+。LCMS：纯度:74.2％；tR＝1.59min。
按照一般程序B，由8-甲基-6-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(180mg,0.52mmol)提供灰白色固体状6-(异噁唑-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(45mg,35％)。LC-MS m/z：267.1[M+Na]+。LCMS：纯度(254nm)：79.9％；tR＝0.93min。
按照一般程序A，由6-(异噁唑-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(45mg,0.18mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(25mg,37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝9.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),2.73(s,3H),1.34-1.32(m,1H),0.70-0.57(m,3H),0.40-0.39(m,1H)。LC-MS m/z：366.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：95％；tR＝8.01min。
6-(6-氯吡啶-2-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶提供白色固体状标题化合物(2.1mg,2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝9.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(t,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.08-4.98(m,1H),2.75(s,3H),1.48(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：384.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.71min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在-78℃向5-溴-3-甲基异噻唑(178mg,1.0mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5mol/L,0.48mL)。将混合物搅拌1h，然后滴加在无水THF(0.5mL)中的Bu3SnCl(326mg,1.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h，用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，并且用EA萃取(10mLx 3)。将有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EA＝20:1)，以提供黄色油状3-甲基-5-(三丁基锡烷基)异噻唑(190mg,49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(s,1H),2.55(s,3H),1.59-1.51(m,6H),1.38-1.28(m,6H),1.13-1.113(m,6H),0.99-0.88(m,9H).
按照一般程序F，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.301mmol)和3-甲基-5-(三丁基锡烷基)异噻唑提供白色固体状标题化合物(6mg,5％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.42(s,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(s,1H),4.44-4.40(m,1H),2.81(d,J＝0.5Hz,3H),2.60(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.72-0.63(m 2H),0.56-0.51(m,1H)。LC-MS m/z：396.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.49min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.301mmol)和3-甲基-5-(三丁基锡烷基)异噻唑提供白色固体状标题化合物(31mg,26％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.42(s,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(s,1H),4.44-4.40(m,1H),2.81(d,J＝0.5Hz,3H),2.60(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.72-0.63(m 2H),0.56-0.51(m,1H)。LC-MS m/z：396.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.49min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.180mmol)和2-氟吡啶-3-基硼酸提供黄色固体状标题化合物(15mg,16％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.50(td,J＝9.5Hz,1.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.45-8.44(m,1H),7.85(s,1H),7.60(tt,J＝6.5Hz,1.0Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),2.82(s,3H),1.30-1.26(m,1H),0.84-0.76(m,1H),0.68-0.61(m,2H),0.48-0.45(m,1H)。LC-MS m/z：394.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.01min。
(R)-6-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(500mg,2.08mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸提供白色固体状6-(5-氯吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg,15％)。LC-MS m/z：317.1[M+H]+。tR＝1.72min。
按照一般程序B，由6-(5-氯吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg,0.31mmol)提供米白色固体状6-(5-氯吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(90mg,100％)。LC-MS m/z：289.0[M+H]+。tR＝1.19min。
按照一般程序A，由6-(5-氯吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(90mg,0.311mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(21.8mg,17％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝9.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(t,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.14(d,J＝1.0Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),2.72(s,3H),1.30-1.22(m,1H),0.74-0.56(m,3H),0.44-0.37(m,1H)。LC-MSm/z：410.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：99.49％；tR＝8.35min。
(S)-6-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序A，由6-(5-氯吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(70mg,0.24mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(31.6mg,32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.02(d,J＝9.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),4.48-4.42(m,1H),2.72(s,3H),1.30-1.22(m,1H),0.74-0.56(m,3H),0.44-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：410.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm)：96％；tR＝8.35min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.180mmol)和5-氟吡啶-3-基硼酸提供黄色固体状标题化合物(15mg,16％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.14(s,1H),8.72(d,J＝3.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.34(dt,J＝9.5Hz,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.83(s,3H),1.34-1.30(m,1H),0.83-0.80(m,1H),0.69-0.63(m,2H),0.54-0.49(m,1H)。LC-MS m/z：394.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：98.72％；tR＝7.91min。
8-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑提供白色固体状标题化合物(2.1mg,2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝9.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),2.71(s,3H),2.67(s,3H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：404.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：99％；tR＝7.93min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加3,3-二氟哌啶盐酸盐(76mg,0.48mmol)、DIPEA(155mg,1.2mmol)和KI(4mg,0.024mmol)。将产生的橙色混合物在微波条件下在150℃搅拌4h。将反应混合物通过制备型HPLC(MeCN/NH4HCO3)和制备型TLC(PE/EA＝1/2)纯化，以提供白色固体状标题化合物(15.6mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝9.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.46(s,1H),4.40-4.35(m,1H),3.95(t,J＝12.4Hz,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.20-1.15(m,1H),0.72-0.55(m,3H),0.38-0.32(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：99％；tR＝8.25min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(65mg,0.195mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加3,3-二氟哌啶盐酸盐(62mg,0.39mmol)、DIPEA(129mg,0.975mmol)和KI(3mg,0.0195mmol)。将产生的橙色混合物在微波条件下在150℃搅拌4h。将反应混合物通过制备型HPLC(MeCN/NH4HCO3)纯化，以提供白色固体状标题化合物(14mg,17％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.45(d,J＝0.5Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),3.95(td,J＝12.0Hz,3.0Hz,2H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.20-1.15(m,1H),0.72-0.55(m,3H),0.38-0.32(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：98％；tR＝8.29min。
6-(2-氰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 甲酰胺
按照一般程序D，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.301mmol)和2-氰基苯基硼酸提供黄色固体状标题化合物(30mg,25％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.48(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(t,J＝6.5Hz,1H),7.79(t,J＝6.5Hz,1H),7.78(s,1H),4.34-4.30(m,1H),2.83(s,3H),1.39-1.36(m,1H),0.78-0.74(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.48-0.44(m,1H)。LC-MSm/z：400.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.21min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(5-氟呋喃-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和三丁基(5-氟呋喃-2-基)锡烷提供黄色固体状标题化合物(9.4mg,8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝9.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.50(t,J＝3.5Hz,1H),6.19(dd,J＝6.0Hz,4.0Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),2.66(s,3H),1.31-1.20(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.52-0.48(m,1H)。LC-MS m/z：383.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.74min。
(R)-6-(3-氰基-5-甲基呋喃-2-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由(R)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(32mg,0.10mmol)和5-甲基-2-(三丁基锡烷基)呋喃-3-甲腈提供黄色固体状标题化合物(20mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),6.95(s,1H),5.08-5.04(m,1H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：378.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：90.8％；tR＝8.27min。
(S)-6-(3-氰基-5-甲基呋喃-2-基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序F，由(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(32mg,0.10mmol)和5-甲基-2-(三丁基锡烷基)呋喃-3-甲腈提供黄色固体状标题化合物(19mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),6.95(s,1H),5.08-5.04(m,1H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：378.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：90.8％；tR＝8.27min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑提供白色固体状标题化合物(17.5mg,14％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(s,2H),8.14(s,1H),8.01(dd,J＝8.5Hz,1.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.56-4.46(m,1H),3.92(s,3H),2.72(s,3H),1.30-1.21(m,1H),0.77-0.59(m,3H),0.44-0.40(m,1H)。LC-MS m/z：429.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：99.54％；tR＝7.29min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.22mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑提供白色固体状标题化合物(40mg,39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(s,2H),8.14(s,1H),8.01(dd,J＝8.5Hz,1.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.56-4.46(m,1H),3.92(s,3H),2.72(s,3H),1.30-1.21(m,1H),0.77-0.59(m,3H),0.44-0.40(m,1H)。LC-MS m/z：429.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：93％；tR＝7.30min。
(R)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-甲基吡啶-3-基硼酸提供白色固体状标题化合物(30mg,32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.092(d,J＝9.0Hz,1H),9.088(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),4.53-4.48(m,1H),2.72(s,3H),2.42(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.76min。
(S)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-甲基吡啶-3-基硼酸提供白色固体状标题化合物(21.3mg,23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.092(d,J＝9.0Hz,1H),9.088(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),4.53-4.48(m,1H),2.72(s,3H),2.42(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：96.46％；tR＝7.81min。
(R)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶提供白色固体状标题化合物(13mg,15％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.82(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.03(t,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝1.0Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),4.03(s,3H),2.82(d,J＝1.0Hz,3H),1.31-1.28(m,1H),0.82-0.80(m,1H),0.69-0.61(m,2H),0.53-0.48(m,1H)。LC-MS m/z：406.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：99.20％；tR＝7.67min。
(S)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和5-甲氧基l吡啶-3-基硼酸提供黄色固体状标题化合物(16.3mg,27％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.82(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),4.46-4.42(m,1H),4.03(s,3H),2.82(s,3H),1.31-1.28(m,1H),0.82-0.78(m,1H),0.66-0.63(m,2H),0.51-0.49(m,1H)。LC-MS m/z：406.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：99％；tR＝7.69min。
(R)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和6-甲基吡啶-3-基硼酸提供白色固体状标题化合物(34mg,41％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.32(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),2.72(s,3H),2.58(s,3H),1.34-1.21(m,1H),0.77-0.54(m,3H),0.41-0.34(m,1H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：99.2％；tR＝7.75min。
(S)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和6-甲基吡啶-3-基硼酸提供黄色固体状标题化合物(42mg,35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.32(dd,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),2.72(s,3H),2.58(s,3H),1.29-1.22(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.65-0.56(m,2H),0.41-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：390.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.73min。
N-((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(5-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-8-甲基 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序G，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-异丙基噁唑烷-2-酮提供白色固体状标题化合物(30mg,29％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(dd,J＝15.0Hz,9.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.13(dd,J＝8.5Hz,1.0Hz,1H),4.56-4.54(m,1H),4.41-4.17(m,2H),4.01-3.85(m,1H),2.66(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(dd,J＝7.0Hz,3.0Hz,3H),0.74-0.60(m,2H),0.60-0.54(m,1H),0.41-0.36(m,1H)。LC-MS m/z：426.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％；tR＝8.59min。
N-((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-(5-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-8-甲基 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序G，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和5-异丙基噁唑烷-2-酮提供白色固体状标题化合物(7mg,5％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.34(dd,J＝12.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.57-4.54(m,1H),4.40-4.28(m,2H),4.08-3.95(m,1H),2.73(s,3H),2.07-2.04(m,1H),1.33-1.25(m,1H),1.13(dd,J＝6.5Hz,3.5Hz,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H),0.83-0.81(m,1H),0.66-0.64(m,2H),0.53-0.50(m,1H)。LC-MS m/z：426.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：95.8％；tR＝8.602min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(R)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑提供黄色固体状标题化合物(40mg,39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),3.94(s,3H),2.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.67-0.56(m,2H),0.45-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：429.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.14min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑提供黄色固体状标题化合物(45mg,43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),3.94(s,3H),2.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.67-0.56(m,2H),0.45-0.37(m,1H)。LC-MS m/z：429.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.16min。
(S)-6-(2-氰基-5-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和(2-氰基-5-氟苯基)硼酸提供白色固体状标题化合物(4.7mg,5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝9.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.26(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),7.97(dd,J＝9.5Hz,2.5,1H),7.87(s,1H),7.70(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),2.73(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：392.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.18min。
(S)-6-(2-氰基-3-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(61.2mg,0.2mmol)和(2-氰基-3-氟苯基)硼酸提供白色固体状标题化合物(18mg,23％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.49(s,1H),7.99-7.95(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.66-7.63(t,J＝8.5Hz,1H),5.06-5.03(m,1H),2.83(s,3H),1.54(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：392.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.15min。
(S)-6-(2-氰基-6-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
在0℃向(S)-6-(2-氨基甲酰基-6-氟苯基)-8-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50mg,0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液滴加SOCl2(90mg,0.90mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)稀释，并且经无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(19.4mg,40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝9.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),2.74(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz3H)。LC-MS m/z：392.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.85min。
(S)-6-(2-氰基-3-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲 酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg,0.25mmol)和(2-氰基-3-氟苯基)硼酸提供白色固体状标题化合物(26mg,29％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(t,J＝9.0Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),2.74(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.08-1.06(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.32-0.27(m,1H)。LC-MS m/z：364.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.83min。
(S)-6-(2-氰基-5-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲 酰胺
按照一般程序D，由(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50mg,0.18mmol)和(2-氰基-5-氟苯基)硼酸提供白色固体状标题化合物(17.2mg,24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(dd,J＝9.0Hz,5.5Hz,1H),8.01(dd,J＝9.5Hz,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),3.67-3.50(m,1H),2.73(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.14-1.03(m,1H),0.48-0.43(m,1H),0.40-0.22(m,3H)。LC-MS m/z：364.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝8.14min。
(S)-6-(3-氰基-5-甲基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-3-甲酰胺
在N2下将(S)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(28mg,0.10mmol)、5-甲基-2-(三丁基锡烷基)呋喃-3-甲腈(48mg,0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)和CuBr(1mg,0.01mmol)在二氧六环(1mL)中的混合物加热至100℃并且搅拌2h。然后将反应混合物冷却至RT，过滤并且将滤饼用EA/Et2O洗涤。将滤饼溶于MeOH中并且浓缩，并且将产生的固体用DCM/Et2O研磨，以产生黄色固体状标题化合物(8.4mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.33(m,1H),7.78(s,1H),6.95(s,1H),3.54-3.47(m,1H),2.72(s,3H),2.48(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.29-1.23(m,1H),0.51-0.24(m,4H)。LC-MS m/z：350.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.34min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪- 7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(80mg,0.30mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(19mg,16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝10.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(q,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),2.64(s,3H),1.37-1.33(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.61(m,1H),0.58-0.55(m,1H),0.38-0.35(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：>99％；tR＝8.83min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪- 7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(57mg,0.21mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(16mg,19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝10.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.45(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),2.64(s,3H),1.38–1.31(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.58–0.53(m,1H),0.40-0.32(m,1H)。LC-MS m/z：393.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝9.01min。
2-(3-氟苯基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟丁-3-炔-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲 酰胺
按照一般程序A，由2-(3-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(100mg,0.37mmol)和1,1,1-三氟丁-3-炔-2-胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(23mg,16％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝9.5Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.91(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.64(s,1H),7.46(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),6.02-5.97(m,1H),3.83(d,J＝2.5Hz,1H),2.65(s,3H)。LC-MS m/z：377.1[M+H]+。HPLC：纯度(254nm)：90％；tR＝8.45min。
2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟丁-3-炔-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪- 7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(45mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟丁-3-炔-2-胺提供淡黄色固体状标题化合物(26.6mg,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.05-6.02(m,1H),3.88(s,3H),3.85(d,J＝2.4Hz,1H),2.65(s,3H)。LC-MS m/z：389.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97.8％；tR＝8.39min。
(S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5-b] 哒嗪-7-甲酰胺
将ZnCN2(2.34g,20.0mmol)、DPPF(554.0mg,1.0mmol)、Pd2(dba)3(457.0mg,0.50mmol)和6-氯-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.40g,10.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃加热5h。将反应混合物用EA/H2O稀释，并且将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过快速色谱法在二氧化硅上(PE:EA＝1:1)纯化，以提供白色固体状4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(1.06g,73％)。LC-MS m/z：136.1[M+H]+。纯度(214nm)：74％；tR＝0.87min。
在RT向4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(1.06g,7.85mmol)在MeOH(40ml)中的搅拌的溶液添加5％Pd/C(100mg)和在MeOH(40mL)中的6N HCl(2.62mL,15.70mmol)。将产生的黑色溶液在H2气氛下在RT搅拌2h。将粗反应混合物通过短硅藻土塞洗脱(MeOH，之后DCM)，并且浓缩有机级分，以提供白色固体状6-(氨基甲基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(790mg,58％)。LC-MS m/z：140.2[M+H]+。纯度(214nm)：100％；tR＝0.45min。
在0℃向6-(氨基甲基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(790mg,4.49mmol)在无水THF(80mL)中的悬浮液添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(733mg,5.39mmol)，然后添加NEt3(3.3mL,22.45mmol)。将反应混合物缓慢升温至环境温度。在18h之后浓缩混合物，并且将残余物通过快速色谱法在二氧化硅上(PE:EA＝1:3)纯化，以提供白色固体状2-(((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(430mg,40％)。LC-MS m/z：240.1[M+H]+。纯度(214nm)：85％；tR＝1.10min。
将2-(((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(430mg,1.80mmol)和POCl3(10mL)的搅拌的混合物在100℃加热3h。将反应混合物冷却至RT，并且在0℃用饱和NaHCO3(50mL)猝灭。将混合物用DCM萃取(100mL x 3)，并且将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。在真空中浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以提供黄色固体状2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(202mg,47％)。LC-MS m/z：240.1[M+H]+。纯度(214nm)：100％；tR＝1.54min。
按照一般程序D，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(190mg,0.80mmol)和(5-氯吡啶-3-基)硼酸提供白色固体状2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(70mg,30％)。LC-MS m/z：317.0[M+H]+。纯度(214nm)：96％；tR＝1.53min。
按照一般程序B，由2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(70mg,0.22mmol)提供白色固体状2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(63mg,100％)。LC-MS m/z：289.1[M+H]+。纯度(214nm)：66％；tR＝1.19min。
按照一般程序A，由2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(63mg,0.22mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供白色固体状标题化合物(34mg,49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.0Hz,1H),9.26(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(t,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.69(s,1H),4.27-4.24(m,1H),2.65(s,3H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.70(m,1H),0.64-0.62(m,1H),0.57-0.54(m,1H),0.37-0.32(m,1H)。LC-MS m/z：410.1,412.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：94％；tR＝8.30min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1, 5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序F，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(100mg,0.417mmol)和3-甲基-5-(三丁基锡烷基)异噻唑(325mg,0.85mmol)提供4-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(30mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.62(d,J＝0.8Hz,3H),2.52(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z：303.1[M+H]+。tR＝1.21min。
按照一般程序B，由4-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(30mg,0.1mmol)提供棕色固体状4-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(27mg,99％)。LC-MS(m/z)：275.2[M+H]+，纯度(214nm)：71％；tR＝1.46min。
按照一般程序A，由4-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(27mg,0.1mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(6.4mg,16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),4.28-4.23(m,1H),2.64(s,3H),2.52(s,3H),1.39-1.34(m,1H),0.76-0.52(m,3H),0.41-0.31(m,1H)。LC-MS m/z：396.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：97％；tR＝8.34min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基 咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序B，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(600mg,2.5mmol)提供棕色固体状2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(530mg,100％)。LC-MS(m/z)：212.1[M+H]+，纯度(214nm)：65％；tR＝0.76min。
按照一般程序A，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(530mg,2.5mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状(S)-2-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺(300mg,32％)。LC-MS(m/z)：333.0[M+H]+，纯度(214nm)：71％；tR＝1.34min。
按照一般程序G，由(S)-2-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和1-异丙基咪唑烷-2-酮提供白色固体状标题化合物(3.2mg,5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝9.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.61(s,1H),4.48-4.40(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.09-4.00(m,3H),3.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.40(d,J＝6.5Hz,6H),1.16-1.09(m,1H),0.77-0.71(m,1H),0.62-0.53(m,3H)。LC-MSm/z：425.0[M+H]+,HPLC：纯度(214nm)：98％；tR＝8.27min。
(S)-2-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑 并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序F，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(100mg,0.417mmol)和5-(三丁基锡烷基)呋喃-2-甲腈提供黄色固体状2-(5-氰基呋喃-2-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(40mg,32％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ7.86(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.44(d,J＝1.0Hz,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),2.70(d,J＝1.0Hz,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：297.1[M+H]+,tR＝1.22min。
按照一般程序B，由2-(5-氰基呋喃-2-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(40mg,0.135mmol)提供棕色固体状2-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,77％)。LC-MS(m/z)：287.1[M+H]+，纯度(254nm)：80％,tR＝1.26min。
按照一般程序A，由2-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(30mg,0.1mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(20mg,50％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),4.44-4.32(m,1H),2.71(s,3H),1.44-1.40(m,1H),0.86-0.80(m,1H),0.74-0.60(m,2H),0.53-0.50(m,1H)。LC-MS m/z：408.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：94％；tR＝6.76min。
(S)-2-(5-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5- b]哒嗪-7-甲酰胺
向(S)-2-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺(10mg,0.025mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加SOCl2(7.4mg,0.0625mmol)。将混合物在0℃加热1h，在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC纯化以产生黄色固体状标题化合物(7.8mg,80％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ7.90(s,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,2H),7.56(d,J＝3.5Hz,2H),7.44(d,J＝1.0Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),2.72(d,J＝1.0Hz,3H),1.40-1.35(m,1H),0.83-0.79(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.69-0.58(m,2H)。LC-MS m/z：390.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：98％；tR＝8.16min。
(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲 酰胺
按照一般程序D，由2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(200mg,0.84mmol)和(2-氰基-4-氟苯基)硼酸提供黄色固体状2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(70mg,26％)。LC-MS m/z：325.1(M+1)+。LC-MS纯度(214nm)：84％；tR＝1.42min。
按照一般程序B，由2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(60mg,0.19mmol)提供白色固体状2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(10mg,15％)。LC-MS m/z：297.1(M+1)+。LC-MS纯度(254nm)：59％；tR＝1.03min。
按照一般程序A，由2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(40mg,0.14mmol)和(S)-1-环丙基乙烷-1-胺提供白色固体状标题化合物(14.0mg,27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),8.06(dd,J＝9.0Hz,5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.29(s,1H),3.55-3.51(m,1H),2.65(s,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H),1.08-1.05(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.36-0.30(m,2H),0.26-0.24(m,1H)。LC-MS m/z：363.9[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝7.83min。
(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲基咪唑并[1,5- b]哒嗪-7-甲酰胺
按照一般程序A，由2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸(10mg,0.034mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐提供黄色固体状标题化合物(2.8mg,19％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.04(dd,J＝8.5Hz,5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.88(dd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.71(td,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),2.75(s,3H),1.39-1.34(m,1H),0.79-0.76(m,1H),0.65-0.59(m,2H),0.49-0.46(m,1H)。LC-MS m/z：418.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝8.36min。
5,7-二甲基-N-((1R,4R)-4-(戊氧基)环己基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
向5-溴-2,4-二甲基吡啶(12g,64.5mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加m-CPBA(13.2g,77.4mmol)，并且将溶液在RT搅拌过夜。将反应混合物分配在饱和NaHCO3(300mL)与DCM(200mL)之间。将有机层用H2O(150mL)、盐水(150mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥和在真空下浓缩，以产生黄色固体状5-溴-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(4.0g,30％)。LC-MS m/z：204.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm)：98％；tR＝0.84min。
将5-溴-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(6.0g,29.7mmol)、CNSiMe3(9.0g,89.1mmol)和TEA(12.0g,118.8mmol)在CH3CN(60mL)中的搅拌的溶液回流20h。将溶液浓缩，并且将残余物用H2O(50mL)稀释。将混合物用DCM萃取(50mL x 2)，用盐水(100mL)洗涤，并且将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥和在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，以产生白色固体状3-溴-4,6-二甲基氰基吡啶(4.0g,60％)。LC-MS m/z：213.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm)：99％；tR＝1.23min。
向3-溴-4,6-二甲基氰基吡啶(2.4g,11.4mmol)在DMA(10mL)中的溶液添加甲硫醇钠(4.0g,57.0mmol)，并且将反应混合物加热至130℃，并且搅拌1h。在0℃用浓HCl(10mL)猝灭反应并且将混合物在RT搅拌过夜。将混合物浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以产生黄色固体状3,3'-双(4,6-二甲基氰基吡啶)二硫化物(1.6g,43％)。LC-MS m/z：327.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm)：65％；tR＝1.41min。
将3,3'-双(4,6-二甲基氰基吡啶)二硫化物(370mg,1.13mmol)和NaBH4(132mg,3.47mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用6N HCl酸化至pH～5，并且用EA萃取(20mL x 3)。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以产生深橙色固体状3-巯基-4,6-二甲基氰基吡啶(256mg,69％)。LC-MS m/z：165.1[M+H]+。tR＝1.12min。
将3-巯基-4,6-二甲基氰基吡啶(372mg,2.27mmol)在EA(25mL)中的溶液在0℃搅拌5min，然后添加Br2(436mg,2.73mmol)。将混合物在RT搅拌30min，然后回流1h。将反应用H2O(20mL)稀释，用EA萃取(30mL)并且用饱和二硫化钠(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以产生残余物，将其通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝1:0至10:1)纯化，以产生白色固体状3-溴-5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶(240mg,44％)。LC-MS m/z：244.9[M+H]+。tR＝1.29min。
向3-溴-5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶(180mg,0.74mmol)在TEA(0.52mL,3.75mmol)和MeOH(80mL)的混合物中的溶液添加Pd(dppf)Cl2·DCM(91mg,0.11mmol)。将反应加热至70℃，并且在45atm的CO下搅拌6h。完成时将反应冷却至RT，并且将粗产物在真空中浓缩和通过反相HPLC纯化，以产生白色固体状5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(95mg,58％)。LC-MS m/z：223.1[M+H]+，纯度(214nm)：93％；tR＝1.09min。
在0℃向(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺(52mg,0.28mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.21mL,0.42mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后添加在THF(2mL)中的5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg,0.14mmol)。将反应混合物加热至110℃并且搅拌40min。然后添加饱和NH4Cl(10mL)，并且将混合物用EA萃取(20mL)。将有机层用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并且在真空中浓缩，以产生残余物，将其通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(4.2mg,8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.94-7.85(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.34-3.33(m,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.04-1.95(m,4H),1.52-1.34(m,6H),1.32-1.25(m,4H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z：375.9[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝10.39min。
5,7-二甲基-N-(1-苯基丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向1-苯基丙-1-胺(61mg,0.45mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.27mL,0.54mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后添加5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(40mg,0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至110℃，并且搅拌40min。然后添加饱和NH4Cl(10mL)，并且将混合物用EA萃取(20mL)。将有机层用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤，并且在真空中浓缩，以产生残余物，将其通过反相HPLC纯化以产生米白色固体状标题化合物(27.5mg,47％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),5.06(q,J＝7.5Hz,1H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),1.95-1.87(m,2H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：326.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：98％；tR＝9.27min。
5,7-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向1,2,3,4-四氢萘-1-胺(40mg,0.28mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.21mL,0.42mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后添加5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg,0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至110℃，并且搅拌40min。然后添加饱和NH4Cl(10mL)，并且将用EA(20mL)萃取。将有机层用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤并且在真空中浓缩，以产生残余物，将其通过反相HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(8mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.22-7.14(m,3H),5.34-5.28(m,3H),2.90-2.75(m,2H),2.64(s,3H),2.57(s,3H),2.17-2.08(m,1H),1.99-1.86(m,3H)。LC-MS m/z：338.0[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.45min。
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向2,3-二氢-1H-茚-5-胺(40mg,0.28mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.21mL,0.42mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后添加5,7-二甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg,0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至110℃，并且搅拌40min。然后添加饱和NH4Cl(10mL)，并且将用EA(20mL)萃取。将有机层用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤，并且在真空中浓缩，以产生残余物，将其通过反相HPLC纯化以产生白色固体状标题化合物(5mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.77(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),2.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.86(t,J＝7.0Hz,2H),2.7(s,3H),2.67(s,3H),2.08-2.02(m,2H)。LC-MS m/z：323.9[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝10.14min。
5,7-二甲基-N-((1R,4R)-4-(戊氧基)环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺(15g,75mmol)在20％氟硼酸(180mL)中的溶液添加NaNO2水溶液(5.7g,82.5mmol，于30mL中)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在110℃加热30min。在冷却至RT之后，将溶液用饱和NaHCO3中和至pH～7，并且用DCM(300mL)萃取。在真空中浓缩有机层，并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以产生棕色固体状2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-醇(1.7g,12％)。LC-MS m/z：202.0[M+H]+，HPLC：纯度(214nm)：95％；tR＝0.89min。
将2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-醇(1.5g,7.46mmol)、丙炔酸乙酯(730mg,7.46mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(83mg,0.75mmol)在DCM(150mL)中的混合物在RT搅拌30min。在真空中浓缩反应混合物并且通过硅胶色谱法(EA)纯化，以产生白色固体状(E)-3-((2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)丙烯酸乙酯(1.8g,80％)。LC-MS m/z：300.0[M+H]+,HPLC：纯度(214nm)：95％；tR＝1.42min。
将(E)-3-((2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)丙烯酸乙酯(1.7g,5.68mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(400mg,0.57mmol)和KOAc(1.7g,17.04mmol)在DMF(100mL)中的混合物在N2下在120℃搅拌2h。过滤反应混合物，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(EA)纯化，以产生白色固体状5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(500mg,40％)。LC-MS m/z：220.0[M+H]+，HPLC：纯度(214nm)：95％；tR＝1.21min。
按照一般程序B，由5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg,0.23mmol)提供黄色固体状5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(44mg,99％)。LC-MS m/z：192.1[M+H]+；tR＝0.71min。
按照一般程序A，由5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺提供黄色固体状标题化合物(4.8mg,9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(s,1H),3.85-3.83(m,1H),3.39(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(s,3H),2.88(m,1H),2.58(s,3H),2.00-1.95(m,4H),1.49-1.45(m,2H),1.42-1.33(m,4H),1.31-1.24(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z：359.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：95％；tR＝11.26min。
5,7-二甲基-N-(1-苯基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和1-苯基丙-1-胺提供标题白色固体状化合物(4.8mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(s,1H),7.42-7.34(m,4H),7.29-7.25(m,2H),5.03(q,J＝8.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.51(s,3H),1.92-1.85(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z：309.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：90％；tR＝10.14min。
5,7-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供白色固体状标题化合物(6.6mg,12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.84(s,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.14(m,4H),5.29(q,J＝7.5Hz,1H),2.94-2.73(m,1H),2.47(s,3H),1.15-1.06(m,1H),1.97-1.80(m,3H)。LC-MS m/z：321.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝10.14min。
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序A，由5,7-二甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(30mg,0.16mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-胺提供白色固体状标题化合物(9.3mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.92(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.53(s,3H),2.05-2.02(m,2H)。LC-MS m/z：307.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm))：95％；tR＝10.93min。
5,7-二甲基-N-((1R,4R)-4-(戊氧基)环己基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
将4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(9.0g,53.5mmol)在POCl3(50mL)中的溶液在100℃搅拌5h，然后冷却和在真空中浓缩，以产生残余物，将其溶于DCM(50mL)。在0℃滴加饱和NaHCO3至pH>7。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且用PE研磨，以提供棕色固体状2-氯-4,6-二甲基-3-硝基吡啶(9.0g,90％)。LC-MS m/z：187.1[M+H]+。纯度(214nm)：96％；tR＝1.76min。
在0℃向NaH(1.77g,44.33mmol)在THF(60mL)中的搅拌的溶液添加丙二酸二乙酯(12.9g,80.6mmol)，并且在RT搅拌溶液。在1h之后添加2-氯-4,6-二甲基-3-硝基吡啶(7.5g,40.3mmol)在THF(10mL)中的溶液，并且将反应混合物在75℃搅拌3d。在冷却至RT之后，添加饱和NaHCO3(30mL)和DCM(50mL)，并且将有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，以产生黄色油状2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(4.2g,33％)。LC-MS m/z：311.2[M+H]+。纯度(214nm)：88％；tR＝1.94min。
将2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(4.2g,13.5mmol)、LiCl(8.53g,20.32mmol)和H2O(487mg,2.70mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃搅拌2d。将反应混合物冷却至RT，添加H2O(20mL)，并且将溶液用EA萃取(10mL x 5)和用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，以产生清澈油状2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.38g,92％)。LC-MSm/z：239.2[M+H]+。纯度(254nm)：79％；tR＝1.83min。
将NaH(0.57g,14.2mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在RT搅拌30min，然后添加2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.38g,14.2mmol)和亚硝酸异戊酯(0.17g,14.2mmol)。将反应在RT搅拌过夜，然后在真空中浓缩，并且添加EA(20mL)。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过用乙醚(20mL)研磨纯化，以产生黄色固体状2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.8g,47％)。LC-MS m/z：268.1[M+H]+。纯度(214nm)：97％；tR＝1.65min。
向2-(4,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.8g,6.74mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液添加NaH(0.27g,6.74mmol)，并且将溶液在130℃搅拌30min。将溶液冷却至RT，然后添加EA(50mL)。将有机层用H2O(10mL x 5)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以产生黄色固体状5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(986mg,66％)。LC-MS m/z：221.2[M+H]+。纯度(254nm)：>99％；tR＝1.77。
将5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(80mg,0.36mmol)、(1R,4R)-4-(戊氧基)环己烷-1-胺(241mg,1.09mmol)和DIPEA(140mg,1.09mmol)在EtOH(3mL)中的溶液在85℃搅拌2d。冷却反应混合物，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(43mg,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.28-3.23(m,1H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),1.99-1.95(m,4H),1.51-1.39(m,4H),1.37-1.26(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MSm/z：360.3[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝10.28min。
5,7-二甲基-N-(1-苯基丙基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
将5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.45mmol)、1-苯基丙-1-胺(614mg,4.54mmol)和DIPEA(583mg,4.54mmol)在EtOH(2mL)中的溶液在85℃搅拌过夜。冷却反应混合物，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(79mg,56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝0.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(q,J＝8.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.58(d,J＝1.0Hz,3H),1.91-1.83(m,2H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z：310.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.31min。
5,7-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
将5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(120mg,0.55mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺(614mg,4.36mmol)在EtOH(3mL)中的溶液在85℃搅拌36h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(112.8mg,64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.23-7.13(m,3H),5.33-5.28(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.56(s,6H),2.13-2.08(m,1H),1.97-1.84(m,3H)。LC-MS m/z：322.1[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.43min。
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
将2,3-二氢-1H-茚-5-胺(60mg,0.45mmol)和n-BuLi(0.18mL,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液在-78℃搅拌10min，然后在-78℃添加至5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg,0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌1h。然后添加饱和NH4Cl(5mL)溶液，并且将混合物用DCM(30mL)萃取。将有机层用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(21.6mg,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),2.92-2.84(m,4H),2.66(s,3H),2.61(s,3H),2.08-2.01(m,2H)。LC-MS m/z：308.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：>99％；tR＝9.99min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(191mg,1.09mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.68mL,1.36mmol)，并且将混合物在RT搅拌1h。然后添加5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(60mg,0.27mmol)在THF(1mL)中的溶液，并且将反应在110℃搅拌30min。添加饱和NH4Cl(10mL)，并且将混合物用EA萃取(20mL)。将有机层用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以产生白色固体状标题化合物(37mg,37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝9.5Hz,1H),7.52(s,1H),4.33(q,J＝8.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.59(s,3H),1.30-1.24(m,1H),0.73-0.56(m,3H),0.44-0.39(m,1H)。LC-MS m/z：314.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97％；tR＝8.97min。
N-(2-环丙基丙-2-基)-5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向2-环丙基丙-2-胺(67mg,0.68mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液添加AlMe3(0.45mL,0.91mmol)，并且将混合物在RT搅拌1h。然后添加5,7-二甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg,0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液，并且将反应在110℃搅拌30min。添加饱和NH4Cl(10mL)溶液，并且将混合物用EA萃取(20mL)，将有机层用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:2)纯化，以产生白色固体状标题化合物(15mg,25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.52(s,1H),2.64(s,3H),2.58(s,3H),1.38(s,6H),1.26-1.23(m,1H),0.48-0.47(m,4H)。LC-MS m/z：274.2[M+H]+。HPLC：纯度(214nm)：97％；tR＝9.26min。
实施例3–生物学活性评价
测量了示例性化合物激活葡糖脑苷脂酶(Gcase)的能力。在下文提供实验程序和结果。
第I部分：试验程序
将磷酯酰丝氨酸(PS)(SigmaP7769)于氯仿中的1.0mg/mL溶液的484μL等分试样在氮气流下蒸发1小时。脂质膜经4分钟剧烈涡旋溶解于40mL的含有7.5μL的triton X-100的176mM K2HPO4/50mM柠檬酸(pH4.7)中，产生具有0.32mM triton和0.37mol％PS组成的混合的胶束配制剂。将4-甲基伞形酮酰(umbelliferyl)-β-D-吡喃葡萄糖苷(ACROS-337025000)溶解于该胶束溶液至最终浓度为2mM，用作反应底物。
用二甲基亚砜(DMSO)从10mM储备液将测试化合物稀释到期望的浓度，并将0.41μL的该DMSO化合物混合物添加至100μL的含有10nM GCase和100nM鞘脂(saposin)C(EnzoALX-201-262-C050)的胶束溶液中。在室温预培养30分钟，其后通过将25μL底物溶液与25μL的化合物/GCase/鞘脂混合物组合启动反应。反应在室温进行15分钟，并且通过添加150μL的1M甘氨酸使反应停止，pH 12.5。通过在SpectraMax i3仪器(Molecular Devices)上测量荧光强度(激发：365nm；发射：440nm)监测反应终点。在1.0和0.1μM最终浓度筛选测试化合物，并且随后的8-点剂量反应曲线从5μM的最大终浓度使用3倍稀释获得。
第II部分：结果
测试化合物的Gcase活化值连同cLogP、PSA和化合物在水中的溶解度提供在下表3和表4中。符号“+”指示小于5％Gcase活化；符号“++”指示Gcase活化的范围为5％直至20％；和符号“+++”指示Gcase活化大于20％。符号“N/A”指示没有可得的数据。
表3
表4
援引加入
本文所参考的每一个专利文献和科学文章的全部内容通过引用并入用于所有目的。
等价物
本发明可以在不脱离其精神或本质特征下以其它特定的形式实施。因此前述实施方案在所有的方面认为是阐释而不是限制本文描述的发明。因此本发明的范围通过所附的权利要求而非前述说明书来指示，在权利要求等价的含义和范围内产生的所有的变化都考虑包括在本发明中。

Claims (99)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢,C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2；
条件是当Y-R4为-CH2-苯基时，则n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1A为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和氰基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1B为C1-C3烷基或卤素。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R2为氢。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R3为氢。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为键。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
9.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6卤代亚烷基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
11.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为C3-C8环烷基。
12.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
13.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
14.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
15.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
16.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中n为1。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式I-A表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R1B和R2独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R1C为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢；
R4为C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
Y为键、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1A和R1C为甲基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R1A为氯或氟，和R1C为甲基。
21.根据权利要求18-20任一项所述的化合物，其中R1B为氢。
22.根据权利要求18-21任一项所述的化合物，其中R2为氢。
23.根据权利要求18-22任一项所述的化合物，其中Y为键。
24.根据权利要求18-22任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
25.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
26.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
27.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
28.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
29.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
30.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。
31.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为卤素；
R1每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
(a)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基；
(b)苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、杂芳基、饱和的3-8元杂环基和氨基；或
(c)部分不饱和的9-10元双环碳环基、部分不饱和的8-10元双环杂环基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基或杂芳基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C3-C6亚环烷基；和
n为0、1或2。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R1为C1-C3烷基。
33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中X为氯。
34.根据权利要求31-33任一项所述的化合物，其中R2为氢。
35.根据权利要求31-34任一项所述的化合物，其中R3为氢。
36.根据权利要求31-35任一项所述的化合物，其中Y为键。
37.根据权利要求31-35任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
38.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。
39.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
40.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
41.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。
42.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代的苯基。
43.根据权利要求31-42任一项所述的化合物，其中n为0。
44.式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
46.根据权利要求44或45所述的化合物，其中R1B为C1-C3烷基或卤素。
47.根据权利要求44-46任一项所述的化合物，其中R2为氢。
48.根据权利要求44-47任一项所述的化合物，其中R3为氢。
49.根据权利要求44-48任一项所述的化合物，其中Y为键。
50.根据权利要求44-48任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
51.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
52.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
53.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
54.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
55.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
56.根据权利要求44-55任一项所述的化合物，其中n为1。
57.式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R2每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和
n为0、1或2。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中R1为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
59.根据权利要求57或58任一项所述的化合物，其中R2为氢。
60.根据权利要求57-59任一项所述的化合物，其中R3为氢。
61.根据权利要求57-60任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
62.根据权利要求57-60任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6卤代亚烷基。
63.根据权利要求57-62任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
64.根据权利要求57-62任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
65.根据权利要求57-62任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
66.根据权利要求任一项所述的化合物57-62，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
67.根据权利要求任一项所述的化合物57-62，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
68.根据权利要求任一项所述的化合物57-67，其中n为1。
69.式V的混合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z为N或C(R2)；和
n为0、1或2。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。
71.根据权利要求69或70所述的化合物，其中R1B为C1-C3烷基或卤素。
72.根据权利要求69-71任一项所述的化合物，其中R2为氢。
73.根据权利要求69-72任一项所述的化合物，其中R3为氢。
74.根据权利要求69-73任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。
75.根据权利要求69-73任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6卤代亚烷基。
76.根据权利要求69-75任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
77.根据权利要求69-75任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
78.根据权利要求69-75任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。
79.根据权利要求69-75任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。
80.根据权利要求69-75任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。
81.根据权利要求69-80任一项所述的化合物，其中n为1。
82.本文表1、2或3的任一者中的化合物，或其药学上可接受的盐。
83.式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z为N或C(R2)；和
n为0、1或2。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基,R1B为C1-C3烷基或卤素，和n为1。
85.式VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3-10元氧代杂环基：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；
R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；
R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为以下之一：
·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或
·C1-6烷基或C2-6炔基；
R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；
Z1和Z2为如下：
(iii)Z1为C(R2)，则Z2为N；或
(iv)Z1为N，则Z2为C(R2)；和
n为0、1或2。
86.根据权利要求83-85任一项所述的化合物，其中R2和R3为氢。
87.根据权利要求83-86任一项所述的化合物，其中Y为键或C1-C6亚烷基。
88.根据权利要求83-86任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6卤代亚烷基。
89.根据权利要求83-88任一项所述的化合物，其中R4为C3-C8环烷基、苯基或部分不饱和的9-10元双环碳环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。
90.本文中的表4中的化合物或其药学上可接受的盐。
91.药物组合物，其包含根据权利要求1-82中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
92.药物组合物，其包含根据权利要求83-90中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
93.用于治疗障碍的方法，所述障碍选自戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重度抑郁、多囊肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化、子宫内膜异位和多发性骨髓瘤，所述方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-90中任一项所述的化合物以治疗所述障碍。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述障碍为戈谢病。
95.根据权利要求93所述的方法，其中所述障碍为帕金森病。
96.根据权利要求93所述的方法，其中所述障碍为Lewy小体病。
97.根据权利要求93所述的方法，其中所述障碍为痴呆。
98.根据权利要求93所述的方法，其中所述障碍为多系统萎缩。
99.根据权利要求93-98任一项所述的方法，其中所述患者为人类。
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