ES2248616T3 - Compuestos imidazopiridina como moduladores del receptor 5-ht4. - Google Patents
Compuestos imidazopiridina como moduladores del receptor 5-ht4.Info
- Publication number
- ES2248616T3 ES2248616T3 ES02777598T ES02777598T ES2248616T3 ES 2248616 T3 ES2248616 T3 ES 2248616T3 ES 02777598 T ES02777598 T ES 02777598T ES 02777598 T ES02777598 T ES 02777598T ES 2248616 T3 ES2248616 T3 ES 2248616T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- pyridine
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): o sus sales farmacéuticamente aceptables en la que: R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un heterociclo seleccionado entre morfolino, piperacino, piperidino, pirrolidino, acetidino, pirazolidino, (1, 2, 3, 4)-tetrahidroisoquinolino y perhidroisoquinolinilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, mono- o di-alquil (C1-3)-amino o alcoxi-(C1-3)-alquilo C1-3; R4 es hidrógeno, halo, acilo C1-3, arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, arilalquilo seleccionado entre fenilalquilo C1-3 y naftilalquilo C1-3, o heteroarilo seleccionado entre piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo, en los que dichos arilo, arilalquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, mono- o di-alquil (C1-3)- amino o alcoxi-(C1-3)-alquilo C1-3; R5 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3, acilo C1-3, amido, arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, arilalquilo seleccionado entre fenilalquilo C1-3 y naftilalquilo C1- 3, o heteroarilo seleccionado entre piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo, en los que dichos arilo, arilalquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, mono- o di-alquil (C1-3)-amino o alcoxi-(C1-3)-alquilo C1-3; R6 es alquilo C1-5 o alcoxi-(C1-3)-alquilo (C1-5); X es NR9, e Y es (CR7R8)n, en la que R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número
Description
Compuestos imidazopiridina como moduladores del
receptor 5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
imidazopiridina. Estos compuestos tienen actividad de unión al
receptor 5-HT_{4} (por ejemplo, actividades
agonistas o antagonistas), y así son útiles para el tratamiento o la
prevención de enfermedades tales como enfermedad de reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognitivo, emesis, migrañas, enfermedad neurológica, dolor, ictus
isquémico, ansiedad, trastornos cardiovasculares o similares, en
mamíferos, especialmente humanos. La presente invención también se
refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos
anteriores.
Los receptores de la serotonina
(5-HT) se sabe que tienen una pluralidad de subtipos
tales como 5-HT_{1}, 5-HT_{2},
5-HT_{3} y 5-HT_{4}. Estos
receptores 5-HT_{4} se describen en, por ejemplo,
European Journal of Pharmacology 146 (1988),
187-188, y Naunyn-Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410.
Los moduladores del receptor
5-HT_{4} (por ejemplo, agonistas y antagonistas)
se ha descubierto que son útiles para el tratamiento de una variedad
de enfermedades tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico,
enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica,
dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino
irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrañas,
enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales
como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca (véase TiPs,
1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. y col., Med. Res. Rev.,
1993, 13, 633; Gullikson G. W. y col., Drug Dev. Res. 1992,
26, 405; Richard M. Eglen y col., TiPs, 1995, 16, 391;
Bockaert J. y col., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. y col.,
Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. y col.,
Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y
Romanelli M. N. y col., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43,
913).
Se conocen una variedad de compuestos
imidazopiridina como antagonistas o agonistas del receptor
5-HT. Por ejemplo, la publicación de patente
japonesa abierta a consulta por el público Nº
H01-258.674 y H02-643.274 describen
compuestos imidazopiridina como antagonistas del receptor
5-HT. El documento WO 96/05166 describe compuestos
imidazopiridina como agonistas del 5-HT_{4}. Los
documentos WO 92/15593; USP 5.260.303; USP 5.604.239; USP 5.591.749;
USP 5.219.850; USP 5.464.161; USP 5.137.893; USP 5.196.547; y EP
504.679 describen una variedad de compuestos imidazopiridina como
antagonistas del receptor 5-HT_{3}. El documento
WO 94/08998 describe compuestos imidazopiridina como antagonistas
del receptor 5-HT_{4}.
Además, se describen compuestos imidazopiridina
sintetizados para diferentes usos en los documentos JP 2001/
6877; WO 01/5763; WO 99/50247; WO 97/27852; WO 97/38665 y EP 274.867.
6877; WO 01/5763; WO 99/50247; WO 97/27852; WO 97/38665 y EP 274.867.
Sería deseable que se proporcionasen moduladores
del receptor 5-HT_{4} (por ejemplo, agonistas y
antagonistas) que tuvieran más actividades moduladoras del receptor
5-HT_{4} (por ejemplo, actividades agonistas o
antagonistas).
La presente invención proporciona un compuesto de
la siguiente fórmula (I):
o sus sales farmacéuticamente
aceptables en la
que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, X e Y son como se definen en las reivindicaciones.
Los compuestos imidazopiridina de esta invención
tienen actividades moduladoras del receptor
5-HT_{4} (por ejemplo, una función antagonista o
agonista con respecto al receptor 5-HT_{4}), y así
son útiles para el tratamiento o prevención de estados de
enfermedad mediados por actividades del receptor
5-HT_{4}.
Así, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de estados de
enfermedad mediados por actividades del receptor
5-HT_{4}, en un sujeto mamífero, que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, la presente invención también proporciona
una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de
reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior,
dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino
irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrañas,
enfermedad neurológica, dolor, ictus isquémico, ansiedad,
trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y
arritmia cardiaca, o similares, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto imidazopiridina de fórmula (I)
o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento de estados de enfermedad mediados
por actividades del receptor 5-HT_{4}, en un
sujeto mamífero, que comprende la administración a dicho sujeto de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el
tratamiento de los estados de enfermedad como se ha mencionado
anteriormente. Adicionalmente, la presente invención proporciona el
uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad mediados
por la actividad del receptor 5-HT_{4}, en un
sujeto mamífero. Los estados mediados por la actividad del receptor
5-HT_{4} son aquellas enfermedades o trastornos
descritos anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término
"halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente
flúor o cloro.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquilo" significa radicales saturados de cadena lineal o
ramificada, incluyendo, pero no limitado a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquenilo" significa un radical hidrocarbonado que tiene al
menos un doble enlace incluyendo, pero no limitado a, etenilo,
propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquinilo" significa un radical hidrocarbonado que tiene al
menos un triple enlace incluyendo, pero no limitado a, etinilo,
propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y
similares.
Como se usa en el presente documento, el término
"alcoxi" significa alquil-O-, incluyendo, pero
no limitado a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo,
sec-butoxilo, terc-butoxilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"acilo" significa un grupo que tiene carbonilo tal como
R'''-C(O)- en el que R''' es alquilo
C_{1-5}, fenilo o cicloalquilo
C_{3-7}, incluyendo, pero no limitado a formilo,
acetilo, etil-C(O)-,
n-propil-C(O)-,
isopropil-C(O)-,
n-butil-C(O)-,
iso-butil-C(O)-,
sec-butil-C(O)-,
terc-butil-C(O)-,
ciclopropil-C(O)-,
ciclobutil-C(O)-,
ciclopentil-C(O)-,
ciclohexil-C(O)-,
cicloheptil-C(O)-, y similares.
Como se usa en el presente documento, el término
"heterociclo que contiene nitrógeno" significa anillos
monocíclicos o bicíclicos de 5 a 10 miembros que tienen al menos un
átomo de nitrógeno en el anillo, incluyendo, pero no limitado a, un
anillo heterocíclico seleccionado entre morfolino, piperacino,
piperidino, pirrolidino, acetidino, pirazolidino,
(1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolino y
perhidroisoquinolinilo, preferentemente morfolino, piperacino y
piperidino.
Como se usa en el presente documento, el término
"arilo" significa un anillo carbocíclico aromático monocíclico
o bicíclico de 6 a 11 átomos de carbono incluyendo, pero no
limitado a, fenilo, naftilo, indanilo,
(1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e
isoindenilo, preferentemente fenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"arilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido
por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término
"heterociclo" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5
a 10 miembros que puede ser saturado, parcialmente insaturado, o
aromático, y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido
por N, O y S. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están
limitados a, piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo
(furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo,
4-piperidonilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo u octahidroisoquinolinilo, azocinilo,
triacinilo, 6H-1,2,5-tiadiacinilo,
2H, 6H-1,5,2-ditiacinilo,
tiofenilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo,
xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolicinilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo,
1H-indazolilo, purinilo,
4H-quinolicinilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazol, carbazol,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenarsacinilo,
fenotiacinilo, furazanilo, fenoxacinilo, isocromanilo, cromanilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperacinilo,
indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo u
oxazolidinilo. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen
piperidino, morfolino, tiomorfolinilo, pirrolidino, pirazolino,
pirazolidino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"heterociclo sustituido que contiene nitrógeno, arilo sustituido,
arilalquilo sustituido o heterociclo sustituido" significa
aquellos grupos que están sustituidos con uno a tres
(preferentemente uno a dos) sustituyentes seleccionados entre halo,
alquilo, amino, hidroxilo, ciano, mono- o
di-alquilamino, alcoxi, y alcoxialquilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"modulador" significa compuestos, agonistas, antagonistas,
ligandos, sustratos y enzimas, que afectan directa o indirectamente
a la regulación de la actividad del receptor.
En los compuestos de fórmula (I), R^{1} es
preferentemente halo.
En los compuestos de fórmula (I), R^{2} y
R^{3} son preferentemente hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o R^{2} y R^{3} tomados junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un
heterociclo seleccionado entre morfolino, piperacino y
piperidino.
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} es
preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-3},
acilo C_{1-3}, fenilo, naftilo, bencilo,
piperidino, morfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazorilo,
piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirrolilo; y más
preferentemente hidrógeno, halo o alquilo
C_{1-3}.
En los compuestos de fórmula (I), R^{5} es
preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-3},
acilo C_{1-3}, amido, fenilo, naftilo, bencilo,
piperidino, morfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazorilo,
piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirrolilo; y más
preferentemente hidrógeno, halo o alquilo
C_{1-3}.
En los compuestos de fórmula (I), R^{6} es
preferentemente alquilo C_{1-5} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
(C_{1-5}); más preferentemente alquilo
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
(C_{1-4}); y preferentemente alquilo
C_{3-4} o metoxialquilo
(C_{1-4}).
En los compuestos de fórmula (I), X es
preferentemente NR^{9}, en la que R^{9} es independientemente
hidrógeno o metilo; más preferentemente NH.
En los compuestos de fórmula (I), Y es
preferentemente (CR^{7}R^{8})_{n} en la que R^{7} y
R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número
entero entre 0 y 2; más preferentemente un enlace químico o
metileno.
Los compuestos preferidos de esta invención son
aquellos de fórmula (I) en la que:
R^{1} es halo;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-3}; o R^{2} y R^{3}
tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un
heterociclo seleccionado entre morfolino, piperacino y
piperidino;
R^{4} es hidrógeno, halo, acilo
C_{1-3}, fenilo, naftilo, bencilo, piperidino,
morfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazorilo, piperacinilo,
furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridilo, pirimidinilo y pirrolilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-3}, acilo C_{1-3}, amido,
fenilo, naftilo, bencilo, piperidino, morfolino, pirrolidino,
pirazolino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo y
pirrolilo;
R^{6} es alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-3}-alquilo
(C_{1-4});
X es NH; e
Y es un enlace químico o metileno.
Además, los compuestos más preferidos de esta
invención son aquellos de fórmula (I) en la que R^{1} es cloro;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno o halo; R^{5} es
hidrógeno, halo o alquilo C_{1-3}; R^{6} es
alquilo C_{3-4} o metoxialquilo
(C_{1-4}); X es NH; e Y es metileno.
\newpage
Los compuestos individuales preferidos de esta
invención son:
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-metil-N-{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-metil-N-({1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metil)imidazolo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
y sus sales.
Otros compuestos individuales preferidos de esta
invención son:
5-amino-N-[(1-isobutilpiperidin-4-il)metil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]metil}-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-metil-N-{[1-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
y
5-amino-6-cloro-N-[(1-isobutilpiperidin-4-il)metil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
y sus sales.
Los compuestos imidazopiridina de fórmula (I) de
esta invención se pueden preparar mediante una variedad de
procedimientos sintéticos. Por ejemplo, los compuestos
imidazopiridina de fórmula (I) en la que X es NH, se pueden preparar
por saponificación de un compuesto carboxilato (II) para obtener un
compuesto ácido carboxílico (III) correspondiente seguido de una
reacción de acoplamiento del compuesto (III) con un compuesto amina
(IV), como se indica en el siguiente Esquema 1.
Esquema
1
(en la que R' es alquilo
C_{1-3} o bencilo; X es NH; y todos los otros
símbolos son como ya se han definido
anteriormente).
En el Esquema 1, el compuesto carboxilato (II) se
puede someter primero a saponificación del residuo éster en la
posición 8 del anillo imidazopiridina, seguido de la acidificación
para dar un ácido carboxílico (III) correspondiente. A
continuación, el compuesto (III) se puede acoplar con el compuesto
amina (IV) para dar un compuesto imidazopiridina (I) en la que X es
NH.
La saponificación y la acidificación se pueden
llevar a cabo mediante procedimientos convencionales. En un
procedimiento típico, la saponificación se lleva a cabo por
tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido de litio en un
disolvente de reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados
incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol;
éteres tales como tetrahidrofurano (THF),
1,2-dimetoxietano (DME), y
1,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, dicloroetano, y 1,2-dicloroetano; amidas
tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y triamida
hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido
(DMSO). Esta reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de -20
a 100ºC, normalmente de 20ºC a 65ºC durante 30 minutos a 24 horas,
normalmente de 60 minutos a 10 horas. En un procedimiento típico, la
acidificación se lleva a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico
diluido o ácido cítrico acuoso al 10% en un disolvente de reacción
inerte adecuado tal como agua a una temperatura en el intervalo de
-20 a 65ºC, normalmente de 0ºC a 30ºC durante 30 minutos a 10 horas,
normalmente de 30 minutos a 2 horas.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en un
disolvente de reacción inerte. Los agentes de condensación adecuados
incluyen 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
carbodiimida soluble en agua (WSC),
2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio
(BOP), trifenilfosfina azodicarboxilato de dietilo, cianofosfonato
de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino fosfonio
(PyBrop [marca registrada]), cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOPCl), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), hexafluorofosfato de
2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y cloroformato de etilo. Los disolventes de reacción inertes
adecuados incluyen disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales
como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida (DMF), dioxano,
acetona, dimetoxietano y acetonitrilo; e hidrocarburos halogenados
tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferentemente
diclorometano). Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el intervalo de -20 a 80ºC, normalmente de 0ºC a 30ºC
durante 30 minutos a 100 horas, normalmente de 5 horas a 24
horas.
Esquema
2
Los compuestos carboxilato (II) usados como
materiales de partida en el Esquema 1 se pueden preparar en las
siguientes etapas de reacción.
En el Esquema 2, un compuesto nicotinato (V) en
la que R' es alquilo C_{1-3} o bencilo y Z es
halógeno; y el grupo amino está protegido por un grupo pivaloilo,
se puede hacer reaccionar con un compuesto amina: NHR^{2}R^{3},
para obtener un compuesto (VI). Esta reacción generalmente se lleva
a cabo a una presión entre 1 y 5 atmósferas, preferentemente de 1 a
4 atmósferas. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente
de reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol,
2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietiléter,
diisopropiléter, difeniléter y 1,4-dioxano;
hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y
1,2-dicloroetano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y triamida hexametilfosfórica;
sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; acetonitrilo; benceno,
tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura en el intervalo de 20 a 100ºC, normalmente de 50ºC a
80ºC durante 30 minutos a 24 horas, normalmente de 30 minutos a 10
horas. Cuando R^{1} es halo, el compuesto (VI) se trata con un
halógeno o una succimida N-halogenada o SELECTFLUOR
(marca registrada) en las condiciones apropiadas, para obtener un
compuesto (VII) en la que R^{1} es halo. Esta reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y
ácido butílico); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo,
dicloroetano y 1,2-dicloroetano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y triamida hexametilfosfórica;
sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; acetonitrilo; benceno,
tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura en el intervalo de 0 a 80ºC, normalmente de 25ºC a
70ºC durante 5 minutos a 24 horas, normalmente de 15 minutos a 8
horas. A continuación, el compuesto (VII) se puede someter a la
desprotección del grupo amino-protector, para
obtener un compuesto (VIII). La desprotección se puede llevar a cabo
en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido
potásico, etóxido sódico e hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo,
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
metanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC, normalmente
de 50 a 65ºC durante 10 minutos a 24 horas, normalmente de 30
minutos a 10 horas.
A continuación, el compuesto (VIII) se puede
hacer reaccionar con un compuesto (IX) en la que X' es halógeno,
para obtener un compuesto (II) y un compuesto (X). Esta reacción se
puede llevar a cabo en presencia de un aldehído
2-halogenado o una cetona
2-halogenada (compuesto (IX)) en un disolvente de
reacción inerte adecuado tal como metanol, etanol, propanol y
butanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 120ºC,
normalmente de 50ºC a 65ºC durante 8 horas a 72 horas, normalmente
de 8 horas a 24 horas. La mezcla del compuesto (II) y del compuesto
(X) resultante se puede someter a técnicas de separación
convencionales para obtener el compuesto (II). Las técnicas de
separación convencionales adecuadas incluyen cromatografía en
columna de gel de sílice.
Además, los compuestos de partida de fórmula (V)
son conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos
según los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la
materia.
Esquema
3
Los compuestos (I') (compuesto (I) en la que
R^{1} es hidrógeno) se pueden preparar sometiendo a un compuesto
(I) en la que R^{1} es halo, a hidrogenación catalítica.
En el Esquema 3, la hidrogenación catalítica se
puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno o de una fuente de
hidrógeno tal como formato de amonio, y catalizadores que contengan
un metal adecuado tal como paladio, platino, níquel, óxido de
platino y rodio en un disolvente de reacción inerte adecuado tal
como metanol. El catalizador preferido es paladio sobre carbón.
Esta hidrogenación se puede llevar a cabo una temperatura en el
intervalo de 20 a 100ºC, normalmente de 25ºC a 80ºC durante 5
minutos a 48 horas, normalmente de 30 minutos a 2 horas.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 4, el compuesto (V') se puede hacer
reaccionar con agua amoniacal para obtener un compuesto (XIV). Esta
reacción generalmente se lleva a cabo en un tubo sellado. Esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte
adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol,
2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como
THF, DME, dietiléter, diisopropiléter, difeniléter, y
1,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, dicloroetano y 1,2-dicloroetano; amidas
tales como DMF y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como
DMSO; acetonitrilo; benceno, tolueno, xileno; y piridina. Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo
de 30 a 150ºC, normalmente de 50ºC a 100ºC durante 30 minutos a 24
horas, normalmente de 30 minutos a 12 horas. Los compuestos (II') se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto (XIV) con el
compuesto (IX) en las condiciones apropiadas. Esta reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
metanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en
el intervalo de 25 a 65ºC, normalmente de 50ºC a 65ºC durante 30
minutos a 48 horas, normalmente de 30 minutos a 12 horas.
Esquema
5
Los compuestos nicotinato (V) y (V') usados como
materiales de partida en los Esquemas 2, 4, 6 y 7 se pueden preparar
en las siguientes etapas de reacción.
En el Esquema 5, un compuesto piridina (XI) en la
que R^{1} es alquilo C_{1-6} y Z es halógeno,
se puede hacer reaccionar con agua amoniacal para obtener un
compuesto (XII). Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
tubo sellado. Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el intervalo de 50 a 200ºC, normalmente de 100ºC a
160ºC durante 30 minutos a 24 horas, normalmente de 30 minutos a 12
horas. El compuesto (XII) se trata con cloruro de pivaloilo en
presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, trietilamina,
piridina y lutidina para obtener una mezcla de compuesto (XIII).
Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción
inerte adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y
1,2-dicloroetano. Esta reacción se puede llevar a
cabo a una temperatura en el intervalo de -20 a 50ºC, normalmente
de -10ºC a 30ºC durante 30 minutos a 24 horas, normalmente de 30
minutos a 10 horas. El compuesto (XII) se trata con n-BuLi
seguido de cloroformato de etilo o cloruro de carbobenciloxilo para
obtener un compuesto (V) y (V'). Esta reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado. Los disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dietiléter, diisopropiléter,
difeniléter y 1,4-dioxano. Esta reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 50ºC,
normalmente de -100 a 20ºC durante 5 minutos a 24 horas, normalmente
de 15 minutos a 8 horas. Además, los compuestos de partida de
fórmula (XI) son conocidos o se pueden preparar a partir de
compuestos conocidos según los procedimientos conocidos por aquellos
expertos en la materia, por ejemplo, Helv. Chim. Acta
(1976), 59, 229-235, J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 (1996), 519-524 y J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. (1988), 1482-1483.
Esquema
6
Los compuestos carboxilato (II) usados como
materiales de partida en el Esquema 1 se pueden preparar en las
siguientes etapas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 6, un compuesto nicotinato (V) en
la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, R' es alquilo
C_{1-3} o bencilo y Z es halógeno; y el grupo
amino está protegido por un grupo pivaloilo, se puede hacer
reaccionar con un compuesto amina: NHR^{2}R^{3} para obtener un
compuesto (VII). Esta reacción generalmente se lleva a cabo a una
presión entre 1 y 5 atmósferas, preferentemente de 1 a 4
atmósferas. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente
de reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados incluyen,
por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol,
butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres
tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
dietiléter, diisopropiléter, difeniléter y
1,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, dicloroetano y 1,2-dicloroetano; amidas
tales como N,N-dimetilformamida y triamida
hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido;
acetonitrilo; benceno, tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se
puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 100ºC,
normalmente de 50ºC a 80ºC durante 30 minutos a 24 horas,
normalmente de 30 minutos a 10 horas. A continuación, el compuesto
(VII) se puede someter a la desprotección del grupo
amino-protector, para obtener un compuesto (VIII).
La desprotección se puede llevar a cabo en presencia de una base
(por ejemplo, terc-butóxido potásico, etóxido sódico e
hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico). La desprotección se puede llevar a cabo en un
disolvente de reacción inerte adecuado tal como metanol a una
temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC, normalmente de 50 a 65ºC
durante 10 minutos a 24 horas, normalmente de 30 minutos a
10 horas.
10 horas.
A continuación, el compuesto (VIII) se puede
hacer reaccionar con un compuesto (IX) para obtener un compuesto
(II) y un compuesto (X). Esta reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un aldehído 2-halogenado o una cetona
2-halogenada (compuesto (IX)) en un disolvente de
reacción inerte adecuado tal como metanol, etanol, propanol y
butanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 120ºC,
normalmente de 50ºC a 65ºC durante 8 horas a 72 horas, normalmente
de 8 horas a 24 horas. La mezcla del compuesto (II) y del compuesto
(X) resultante se puede someter a técnicas de separación
convencionales para obtener el compuesto (II). Las técnicas de
separación convencionales adecuadas incluyen cromatografía en
columna de gel de sílice.
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 7, un compuesto piridina (XV) se
puede tratar con n-BuLi seguido de un compuesto aldehído
(XIX) en la que PG es un grupo protector adecuado, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (Z), o similares, para obtener un compuesto
(XVI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de
reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por
ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dietiléter, diisopropiléter,
difeniléter y 1,4-dioxano. Esta reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 100ºC,
normalmente de -100ºC a 80ºC durante 30 minutos a 24 horas,
normalmente de 30 minutos a 10 horas. El compuesto (XVI) se puede
tratar con un agente oxidante, por ejemplo, clorocromato de
piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dióxido de manganeso,
perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), o similares, para obtener
un compuesto (XVII). Además, el compuesto (XVI) se puede someter a
oxidación con dimetilsulfóxido para obtener un compuesto (XVII).
Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción
inerte adecuado tal como hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, dicloroetano y 1,2-dicloroetano. Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo
de 0 a 80ºC, normalmente de 25 a 70ºC durante 5 minutos a 24 horas,
normalmente de 15 minutos a 8 horas. A continuación, el compuesto
(XVII) se puede someter a la aminación según el procedimiento
similar descrito en el Esquema 2. El compuesto amino obtenido se
puede someter a la desprotección del grupo
amino-protector, para obtener un compuesto (VIII).
La desprotección se puede llevar a cabo mediante una serie de
procedimientos habituales conocidos por aquellos expertos en la
materia (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the
Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª
Edición, T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons,
Inc. 1991, págs. 10-142, 309-405). A
continuación, la alquilación del grupo amino en el anillo
piperidina se puede llevar a cabo en las condiciones
convencionales. El compuesto se puede tratar con haluros de alquilo
apropiados (R^{6}-Z) en presencia de una base tal
como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, lutidina,
carbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico o
similares, en un disolvente de reacción inerte tal como
diclorometano, THF o DMF de 0ºC aproximadamente a 100ºC
aproximadamente durante 5 minutos aproximadamente a 48 horas
aproximadamente. A continuación, cuando R^{1} es halo, el
compuesto obtenido se puede someter a halogenación y desprotección.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones similares a
las descritas en el Esquema 2. Los compuestos (I) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto (XVIII) con el compuesto
(IX) en las condiciones apropiadas. Esta reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como metanol.
Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el
intervalo de 25 a 65ºC, normalmente de 50ºC a 65ºC durante 30
minutos a 48 horas, normalmente de 30 minutos a
12 horas.
12 horas.
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es alquilo
C_{1-3}; X es NH; y todos los otros símbolos son
como ya se han
definido.
En el Esquema 8, el compuesto ácido carboxílico
(III) se puede acoplar con el compuesto amina (XX) para dar un
compuesto imidazopiridina (XXI) en la que X es NH. A continuación,
el compuesto (XXI) se puede someter a la desprotección del grupo
protector del átomo de nitrógeno en el anillo piperidina, seguido de
la alquilación para dar un compuesto imidazopiridina (I) de la que
X es NH.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en un
disolvente de reacción inerte. Los agentes de condensación adecuados
incluyen 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
carbodiimida soluble en agua (WSC),
2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio
(BOP), trifenilfosfina azodicarboxilato de dietilo, cianofosfonato
de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino fosfonio
(PyBrop [marca registrada]), cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOPCl), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), hexafluorofosfato de
2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y cloroformato de etilo. Los disolventes de reacción inertes
adecuados incluyen disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales
como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida (DMF), dioxano,
acetona, dimetoxietano y acetonitrilo; e hidrocarburos halogenados
tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferentemente
diclorometano). Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el intervalo de -20 a 80ºC, normalmente de 0ºC a 30ºC
durante 30 minutos a 100 horas, normalmente de 5 horas a
24 horas.
24 horas.
El compuesto amino obtenido se puede someter a la
desprotección del grupo amino-protector, para
obtener un compuesto (XXII). La desprotección se puede llevar a
cabo mediante una serie de procedimientos habituales conocidos por
aquellos expertos en la materia (por ejemplo, "Protection for the
Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in
Organic Synthesis 2ª Edición, T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Ed.,
John Wiley and Sons, Inc. 1991, págs. 10-142,
309-405). A continuación, la alquilación del grupo
amino en el anillo piperidina se puede llevar a cabo en las
condiciones convencionales. El compuesto se puede tratar con haluros
de alquilo apropiados (R^{6}-Z) en presencia de
una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina,
lutidina, carbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico o
similares, en un disolvente de reacción inerte tal como
diclorometano, THF o DMF de 0ºC aproximadamente a 100ºC
aproximadamente durante 5 minutos aproximadamente a 48 horas
aproximadamente.
aproximadamente.
Esquema
9
Los compuestos carboxilato (II'), en la que X' es
halógeno se pueden preparar en las siguientes etapas de
reacción.
En el Esquema 9, el compuesto (VIII) se puede
hacer reaccionar con un compuesto (XXIII) en la que X' es halógeno,
para obtener un compuesto (XXIV). Esta reacción se puede llevar a
cabo en presencia de una base. Los ejemplos de tales bases
incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de
metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como
hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido
sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato
potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico. Esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte
adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF),
acetonitrilo, diclorometano, dimetilsulfóxido (DMSO),
metiletilcetona, metanol, etanol, propanol y butanol a una
temperatura en el intervalo de -50 a 100ºC, normalmente de -10ºC a
50ºC durante 1 minuto a 24 horas, normalmente de 5 minutos a 10
horas. El compuesto (II) y el compuesto (XXIV) resultantes se pueden
someter a ciclación para obtener el compuesto (XXV). Esta reacción
se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado
tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo,
diclorometano, dicloroetano, dimetilsulfóxido (DMSO),
metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, butanol,
iso-butanol, sec-butanol y terc-butanol a una
temperatura en el intervalo de -50 a 250ºC, normalmente de 0ºC a
200ºC durante 1 hora a 100 horas, normalmente de 10 horas a
80 horas.
80 horas.
A continuación, cuando R^{5} es halo, el
compuesto (XXV) obtenido se puede someter a halogenación. El
compuesto (XXV) se puede tratar con un oxihaluro de fósforo
(POX'_{3}) para proporcionar el compuesto halogenado (II'). Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de
0 a 200ºC, normalmente de 20ºC a 150ºC durante 1 minuto a 24 horas,
normalmente de 5 minutos a 12 horas. Alternativamente, el compuesto
(II'') (compuesto (II') en la que R^{1} es hidrógeno) se puede
preparar sometiendo a un compuesto (XXV) en la que R^{1} es halo,
a hidrogenación catalítica seguida de la halogenación. La
hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en presencia de
hidrógeno o una fuente de hidrógeno tal como formato de amonio o
trietilsilano y catalizadores que contengan un metal adecuado tal
como paladio, platino, níquel, óxido de platino y rodio en un
disolvente de reacción inerte adecuado tal como metanol. El
catalizador preferido es paladio sobre carbón. Esta hidrogenación se
puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a
100ºC, normalmente de 25ºC a 80ºC durante 5 minutos a 48 horas,
normalmente de 30 minutos a 2 horas. La halogenación del compuesto
(XXV') se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las
descritas en la preparación del compuesto (II').
Además, los compuestos de partida de fórmula (V)
son conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos
según los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la
materia.
Esquema
10
Un compuesto amino (XXX) en la que R^{a} y
R^{b} son alquilo C_{1-4} y R^{c} es alquilo
C_{1-6}, se pueden preparar en las siguientes
etapas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 10, el compuesto piperidina (XXVI)
se puede hacer reaccionar con un compuesto epóxido (XXVII) para
obtener un compuesto hidroxilo (XXVIII). Esta reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo,
diclorometano, dicloroetano, dimetilsulfóxido (DMSO),
metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, butanol,
iso-butanol, sec-butanol y terc-butanol a una
temperatura en el intervalo de -50 a 250ºC, normalmente de 0ºC a
200ºC durante 30 minutos a 100 horas, normalmente de 1 hora a 80
horas. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un
haluro metálico tal como yoduro sódico, yoduro potásico y yoduro de
litio. La conversión del compuesto hidroxilo (XXVIII) a un compuesto
alcoxi (XXIX) se puede llevar a cabo por procedimientos
convencionales. La alquilación de un grupo hidroxilo se puede
llevar a cabo en las condiciones convencionales. El compuesto se
puede tratar con haluros de alquilo apropiados
(R^{6}-Z) en presencia de una base tal como
metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico,
hidruro sódico o hidruro potásico, o similares, en un disolvente de
reacción inerte adecuado tal como dietiléter, dimetoxietano, DMSO,
THF o DMF de 0ºC aproximadamente a 200ºC aproximadamente,
normalmente de 0ºC a 200ºC, durante 5 minutos aproximadamente a 100
horas aproximadamente, normalmente de 1 hora a 80 horas.
Alternativamente, el compuesto hidroxilo (XXVIII) se puede tratar
con R^{c}O^{+}BF_{4}^{-} para dar el compuesto (XXIX). Esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte
adecuado tal como diclorometano, dicloroetano, benceno, tolueno y
nitrometano a una temperatura en el intervalo de -50 a 200ºC,
normalmente de 0ºC a 100ºC durante 30 minutos a 100 horas,
normalmente de 1 hora a 80 horas. El compuesto (XXIX) obtenido se
puede someter a la desprotección del grupo
amino-protector, para obtener un compuesto (XXX).
La desprotección se puede llevar a cabo mediante una serie de
procedimientos habituales conocidos por aquellos expertos en la
materia (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the
Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis
2ª Edición, T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons,
Inc. 1991, págs. 10-142,
309-405).
\newpage
Esquema
11
Los compuestos nicotinato (XXXV) se pueden
preparar en las siguientes etapas de reacción.
En el Esquema 11, un compuesto piridina (XXXI) se
puede tratar con n-BuLi seguido de R'COZ o R'COR' en las que
R' es alquilo C_{1-3} o bencilo y Z es halógeno,
para obtener un compuesto (XXXIII). Esta reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado. Los disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dietiléter, diisopropiléter,
difeniléter y 1,4-dioxano. Esta reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura el intervalo de -100 a 50ºC,
normalmente de -100 a 20ºC durante 5 minutos a 24 horas,
normalmente de 15 minutos a 8 horas. Alternativamente, el compuesto
(XXXIII) se puede preparar a partir del compuesto piridina (XXXI)
por carboxilación seguido de esterificación. El compuesto piridina
(XXXI) se puede tratar con n-BuLi seguido de dióxido de
carbono (gaseoso o hielo seco) para obtener un compuesto ácido
carboxílico (XXXII). Esta reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente de reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados
incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dietiléter, diisopropiléter,
difeniléter y 1,4-dioxano. Esta reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura el intervalo de -100 a 50ºC,
normalmente de -100 a 20ºC durante 5 minutos a 24 horas,
normalmente de 15 minutos a 8 horas. El compuesto (XXXII) se puede
someter a esterificación para obtener el compuesto (XXXIII). La
esterificación se puede llevar a cabo mediante una serie de
procedimientos habituales conocidos por aquellos expertos en la
materia (por ejemplo, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª Edición, T. W. Greene y P.G. M. Wuts,
Wiley-Interscience., págs. 373-377).
La esterificación típica se puede llevar a cabo con un haluro de
alquilo C_{1-3} o haluro de bencilo adecuado en
presencia de una base en un disolvente de reacción inerte adecuado.
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietiléter,
diisopropiléter, difeniléter, DMF, DMSO, R'OH y
1,4-dioxano. Las bases adecuadas incluyen, por
ejemplo, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y DBU. Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de
-100 a 200ºC, normalmente de -10 a 100ºC durante 1 a 72 horas,
normalmente de 2 a 60 horas. La esterificación también se lleva a
cabo con trimetilsilildiazometano en un disolvente de reacción
inerte adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
metanol, benceno y tolueno. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura en el intervalo de -100 a 200ºC, normalmente de -10
a 100ºC durante 1 minuto a 72 horas, normalmente de 0,5 a 60 horas.
La esterificación también se lleva a cabo con diazometano en un
disolvente de reacción inerte adecuado. Los disolventes adecuados
incluyen, por ejemplo, dietiléter. Esta reacción se puede llevar a
cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 200ºC, normalmente
de -50 a 100ºC durante 1 minuto a 72 horas, normalmente de 0,5 a 60
horas. Alternativamente, la esterificación se puede llevar a cabo
con R'OH, en presencia de un agente acoplante y una amina terciaria
en un disolvente adecuado. Los agentes acoplantes adecuados
incluyen, por ejemplo, DCC, WSC, cianofosfonato de diisopropilo
(DIPC), BOPCl y cloruro del ácido
2,4,6-triclorobenzoico. Las aminas terciarias
adecuadas incluyen, por ejemplo, i-Pr_{2}NEt, Et_{3}N.
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, DMF, THF,
dietiléter, DME, diclorometano y DCE. Esta reacción se puede llevar
a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 200ºC,
normalmente de -50 a 100ºC durante 1 minuto a 100 horas, normalmente
de 0,5 a 80 horas. Cuando R^{1} es halo, el compuesto (XXXIII) se
puede tratar con un halógeno o una succimida
N-halogenada o SELECTFLUOR (marca registrada) en las
condiciones apropiadas, para obtener un compuesto (XXXIV) en la que
R^{1} es halo. Esta reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente de reacción inerte adecuado tal como ácidos carboxílicos
(por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y ácido butílico);
hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y
1,2-dicloroetano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y triamida hexametilfosfórica;
sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; acetonitrilo; benceno,
tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura en el intervalo de 0 a 80ºC, normalmente de 25ºC a
70ºC durante 5 minutos a 24 horas, normalmente de 15 minutos a 8
horas. A continuación, el compuesto (XXXIV) se puede someter a la
desprotección del grupo amino-protector, para
obtener un compuesto (XXXV). La desprotección se puede llevar a cabo
en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido
potásico, etóxido sódico e hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo,
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
metanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC, normalmente
de 50 a 65ºC durante 10 minutos a 24 horas, normalmente de 30
minutos a 10 horas.
Además, el compuesto de partida de fórmula (XXXI)
es conocido o se puede preparar a partir de compuestos conocidos
según los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la
materia, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. (1986), 108 (12),
3310-3318.
La presente invención incluye las formas salinas
de los compuestos (I) como se obtienen anteriormente. En la medida
en que los compuestos imidazopiridina de esta invención son
compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos u orgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos
imidazopiridina de fórmula (I) anteriormente mencionados son
aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir,
sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como
cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato
o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Las sales de adición ácida se pueden preparar mediante
procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden contener uno o más centros asimétricos. Así, los compuestos
pueden existir en formas ópticamente activas separadas (+) y (-),
así como en sus formas racémicas. La presente invención incluye
todas de tales formas dentro de su alcance. Los isómeros
individuales se pueden obtener mediante procedimientos conocidos,
tales como reacción ópticamente selectiva o separación
cromatográfica en la preparación del producto final o de su
intermedio.
Además, cuando los compuestos de esta invención
forman hidratos o solvatos también están dentro del alcance de esta
invención.
Los compuestos imidazopiridina de esta invención
tienen actividad de unión al receptor 5-HT_{4}
(por ejemplo, actividades agonistas o antagonistas), y así son
útiles para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de
reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior,
dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino
irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrañas,
enfermedad neurológica, dolor, ictus isquémico, ansiedad, trastornos
cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia
cardiaca, o similares, en mamíferos, especialmente humanos.
Los compuestos de la invención se pueden emplear
de manera ventajosa en combinación con uno o más de otros principios
terapéuticos seleccionados entre un agente antibiótico, antifúngico
o antivírico.
La afinidad de unión al receptor
5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se
determina mediante los siguientes procedimientos.
Se obtuvieron cabezas de cerdo de un matadero.
Los tejidos estriados se diseccionaron, se pesaron y se
homogeneizaron en 15 volúmenes de HEPES 50 mM enfriado en hielo (pH
7,5) en un homogeneizador Polytron (30 segundos a velocidad
máxima). La suspensión se centrifugó a 48.000 g y 4ºC durante 15
minutos. El sedimento resultante se resuspendió en un volumen
apropiado de HEPES 50 mM enfriado en hielo, se repartió en alícuotas
y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
También se obtuvieron cabezas de bóvidos de un
matadero. Los tejidos estriados se diseccionaron, se pesaron y se
homogeneizaron en 20 volúmenes de Tris-HCl 50 mM
enfriado en hielo (pH 7,4) en un homogeneizador Polytron (30
segundos a velocidad máxima). La suspensión se centrifugó a 20.000
g y 4ºC durante 30 minutos. El sedimento resultante se resuspendió
en 15 volúmenes de Tris-HCl 50 mM enfriado en
hielo, se homogeneizó y se centrifugó de nuevo de la misma forma. El
sedimento final se resuspendió en un volumen apropiado de
Tris-HCl 50 mM, se repartió en alícuotas y se
almacenó a -80ºC hasta su uso.
Se extrajeron los tejidos corticales cerebrales
de ratas Sprague-Dawley (SD) macho (Japan SLC), se
pesaron y se pusieron en 10 volúmenes de Tris-HCl 50
mM enfriado en hielo (pH 7,5). Esto se homogeneizó en un
homogeneizador Polytron (30 segundos a velocidad máxima) y
posteriormente se centrifugó a 48.000 g y 4ºC durante 15 minutos. El
sedimento resultante se resuspendió en Tris-HCl 50
mM enfriado en hielo, se homogeneizó y se centrifugó de nuevo de la
misma forma. El sedimento final se resuspendió en un volumen
apropiado de Tris-HCl 50 mM, se repartió en
alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Se determinaron las concentraciones de proteína
de los homogeneizados mediante el método de Bradford o el método BCA
Protein (Pierce) con BSA como patrón.
La afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{4} de cerdo o bovino y
5-HT_{3} de rata se valoraron usando ligandos
específicos radiomarcados, GR 113808
({1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-piperidinil}[metil-^{3}H]-1H-indol-3-carboxilato)
y BRL 43694
(1-metil-N-(9-[metil-^{3}H]-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida).
Los compuestos se incubaron con 25-100 pmol de
[^{3}H]-GR 113808 (Amersham) y
0,6-1 mg de proteína de membranas estriadas de cerdo
o de bóvido suspendidas en un volumen final de
0,8-1 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5).
La unión no específica se determinó con 5-HT
10-50 \muM. La unión de
[^{3}H]-BRL 43694 (NEN) 0,3 nM se midió usando
400 \mug de proteína de membranas corticales de rata suspendidas
en un volumen final de 500 \mul de Tris-HCl 50 mM
(pH 7,5). La unión no específica se determinó con
5-HT 10 \muM.
Las placas se incubaron a temperatura ambiente en
un agitador de placas durante 30 minutos. Los ensayos se detuvieron
por filtración rápida usando un recolector celular Brandell a
través de filtros Wallac-B empapados previamente en
poli(etilenimina) al 0,2% a 4ºC durante 60-90
minutos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de HEPES 50 mM
enfriado en hielo, y se secaron en un microondas o a temperatura
ambiente. Se metieron en una bolsa y se calentaron con escintilante
(Wallac) o se empaparon en BetaplateScint (Wallac). La
radiactividad de unión al receptor se cuantificó usando un contador
Big-spot, un contador Betaplate (Wallac) o un
contador LS (Packard).
Se prepararon y se crecieron en el laboratorio
células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano. Las células recogidas
se suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con un
cóctel inhibidor de proteasas (Boehringer, dilución 1:1000) y se
homogeneizaron usando un disruptor portátil Polytron PT 1200 puesto
a máxima potencia durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados
se centrifugaron a 40.000 g a 4ºC durante 30 minutos. A
continuación los sedimentos se resuspendieron en HEPES 50 mM (pH
7,4 a 4ºC) y se centrifugaron de la misma manera una vez más. Los
sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de
HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), se homogeneizaron, se alicuotaron y se
almacenaron a -80ºC hasta su uso. Una alícuota de las fracciones de
membrana se usó para la determinación de la concentración de
proteínas usando un kit de ensayo de BCA Protein (PIERCE) y un
lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 25
\mul de los compuestos de prueba con 25 \mul de
[^{3}H]-GR 113808 (Amersham, 0,2 nM final) y 150
\mul de homogeneizado de membranas y disoluciones de suspensión de
cuentas WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína y
1 mg de cuentas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura
ambiente. Las uniones no específicas se determinaron mediante GR
113808 1 \muM (Tocris) a la concentración final. La incubación se
detuvo por centrifugación a 1000 rpm. La radiactividad de unión al
receptor se cuantificó contando con un contador de placas MicroBeta
(Wallac).
Todos los compuestos preparados en los ejemplos
de trabajo como se describen a continuación se probaron mediante
este procedimiento, y presentan valores de CI_{50} entre 0,5 nM y
150 nM con respecto a la inhibición de unión al receptor
5-HT_{4}.
La presencia de receptores
5-HT_{4} en el esófago de rata y la capacidad para
demostrar agonismo parcial en la preparación de TMM están
documentadas en la bibliografía (véase G.S. Baxter y col.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
(1991) 343: 439-446; M. Yukiko y col. JPET
(1997) 283: 1000-1008; y J.J. Reeves y col., Br.
J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072). Más
específicamente, la actividad agonista parcial se puede medir según
los siguientes procedimientos.
Se anestesiaron ratas SD macho (Charles River) de
250-350 g de peso y a continuación se sacrificaron
por dislocación cervical. El esófago se diseccionó desde la zona
inmediatamente proximal al estómago (incluyendo una parte del
estómago para marcar el extremo distal) hasta el nivel de la tráquea
y a continuación se colocó en solución de Kreb fresca.
La capa exterior de músculo esquelético se retiró
de una vez desprendiéndola de la capa de músculo liso subyacente
usando un fórceps (en dirección del estómago a la tráquea). El tubo
interno de músculo liso restante se conoce como TMM. Éste se redujo
a 2 cm a partir del "extremo del estómago" original y el resto
se descartó.
Los TMMs se montaron como tubos completamente
"abiertos" en una orientación longitudinal en un baño para
órganos de 5 ml rellenos con solución de Krebs aireada y calentada
(32ºC). Los tejidos se colocaron a una tensión inicial de 750 mg y
se dejaron equilibrar durante 60 minutos. Los tejidos se
re-tensionaron dos veces a intervalos de 15 minutos
durante el periodo de equilibrado. La velocidad de flujo de la
bomba se fijó a 2 ml/minuto durante este tiempo.
Después del equilibrado, la bomba se apagó. Los
tejidos se expusieron a carbacol 1 \muM y se contrajeron y
alcanzaron una meseta contráctil constante en 15 minutos. A
continuación los tejidos se sometieron a 5-HT 1
\muM (esto fue para preparar los tejidos). Los tejidos se
relajaron en respuesta al 5-HT bastante rápidamente
- en 1 minuto. Tan pronto como se produjo la relajación máxima y se
tomó una medida, los tejidos se lavaron a velocidad máxima (66
ml/minuto) durante al menos 1 minuto y hasta que se restituyó la
línea basal original (pre-carbacol y
5-HT) (normalmente, la línea basal cae por debajo
de la original después del equilibrado inicial). La velocidad de
flujo de la bomba se redujo a 2 ml/minuto y los tejidos se dejaron
durante 60 minutos.
Se construyó una curva acumulativa del efecto la
concentración (CEC) para el 5-HT a lo largo del
intervalo 0,1 nM a 1 \muM, en incrementos de unidades
semi-logarítmicas (curva 1 de
5-HT para el análisis de los datos). El tiempo
de contacto entre dosis fue de 3 minutos o hasta que se estableció
la meseta. Los tejidos respondieron más rápido a medida que la
concentración de 5-HT aumentaba en el baño. Al final
de la curva, los tejidos se lavaron (a la máxima velocidad) tan
pronto como fue posible para evitar la desensibilización de los
receptores. La velocidad de la bomba se redujo a 2 ml/min y los
tejidos se dejaron durante 60 minutos.
Se realizó una segunda CEC - para
5-HT (para tejidos control de tiempo), para otro
agonista del 5-HT_{4} (patrón) o para un compuesto
de prueba (curva 2 para el análisis de los datos). El tiempo
de contacto varió para otros agonistas del
5-HT_{4} y los compuestos de prueba y se
ajustaron según las respuestas individuales de los tejidos para
cada agente particular. En los tejidos expuestos a un compuesto de
prueba, se añadió una concentración elevada (1 \muM) de un
antagonista del 5-HT_{4} (SB 203.186: ácido
1H-indol-3-carboxílico,
éster de 2-(1-piperidinil)etilo, Tocris) al
baño después de la última concentración del compuesto de prueba.
Esto se hizo para ver si se podía revertir cualquier relajación
inducida por el agonista (si estuviese presente). El SB 203.186
revertió la relajación inducida por 5-HT,
restableciendo el grado del tono original inducido por el carbacol
del tejido.
La actividad agonista de los compuestos de prueba
se confirmó pre-incubando los tejidos con 100 nM de
un patrón antagonista del 5-HT_{4} tal como SB
203.186. El SB 203.186 se añadió al baño 5 minutos antes de la
adición de carbacol antes de la curva 2. Los tejidos deben
estar "emparejados" para el análisis de los datos, es decir,
el compuesto de prueba en ausencia de SB 203.186 en un tejido se
comparó con el compuesto de prueba en presencia de SB 203.186 en un
tejido diferente. No fue posible realizar una curva 3, es
decir, la curva 1 de 5-HT, seguida de la curva
2 del compuesto de prueba (-SB 203.186), seguida de la curva
3 del compuesto de prueba (\divSB 203.186).
Se establecieron en el laboratorio células HEK293
transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano. Las
células se crecieron a 37ºC y CO_{2} al 5% en DMEM suplementado
con FCS al 10%, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 \mug/ml de higromicina B
(Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina.
Las células se crecieron hasta una confluencia
del 60-80%. El día anterior al tratamiento con los
compuestos dializados con FCS (Gibco) se sustituyó por medio normal
y las células se incubaron durante toda la noche.
Los compuestos se prepararon en placas de 96
pocillos (12,5 \mul/pocillo). Las células se recogieron con
PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al comienzo
del ensayo, el sedimento celular se resuspendió en DMEM suplementado
con HEPES 20 mM, pargilina 10 \muM (Sigma) y
3-isobutil-1-metilxantina
(Sigma) a una concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y se dejó
durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició
mediante la adición de las células en las placas (12,5
\mul/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a temperatura
ambiente, se añadió Triton X-100 al 1% para detener
la reacción (25 \mul/pocillo) y las placas se dejaron durante 30
minutos a temperatura ambiente. Se realizó la detección homogénea
de AMPc basada en fluorescencia de resolución temporal (Schering)
según las instrucciones del fabricante. Se usó un contador para
multimarcadores ARVOsx (Wallac) para medir la HTRF (excitación a
320 nm, emisión a 665 nm/620 nm, retardo de tiempo 50 \mus,
intervalo de tiempo 400 \mus).
Los datos se analizaron basándose en la relación
de la intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm
seguido de la cuantificación de AMPc usando una curva patrón de
AMPc. El aumento de la producción de AMPc provocado por cada
compuesto se normalizó a la cantidad de AMPc producido por
serotonina 1000 nM (Sigma).
Según procedimientos como los presentados
anteriormente, los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 30 se
identificaron como agonistas del 5-HT_{4}. La
introducción de un grupo amino en la posición 5 del anillo
imidazopiridina contribuyó a esta actividad agonista.
Los compuestos imidazopiridina de fórmula (I) de
esta invención se pueden administrar a mamíferos por cualquiera de
las vías oral, parenteral o tópica. En general estos compuestos se
administran de manera más deseable a humanos en dosis que abarcan
entre 0,3 mg y 750 mg al día, preferentemente entre 10 mg y 500 mg
al día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo
del peso y del estado del paciente tratado, el estado de enfermedad
tratado y la vía de administración particular elegida. No obstante,
por ejemplo, se emplea de manera más deseable un nivel de
dosificación que esté en el intervalo de 0,06 mg a 2 mg por kg de
peso corporal y día para el tratamiento de la inflamación.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores
indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo
en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia
variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden
combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables
en forma de comprimidos, cápsulas, caramelos, trociscos, caramelos
duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios,
jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además,
las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o
aromatizar convenientemente. En general, los compuestos
terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en
tales formas de dosificación a unos niveles de concentración que
abarcan del 5% al 70% en peso, preferentemente del 10% al 50% en
peso.
Para la administración por vía oral, se pueden
emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como
celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico,
fosfato de dipotasio y glicina junto con diversos agentes
desagregantes tales como fécula y preferentemente fécula de maíz,
patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos
junto con agentes aglutinantes de granulación como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco con el fin
de formar comprimidos. También se pueden emplear como cargas
composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina;
los materiales preferidos en relación a esto también incluyen
lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado
peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires
para la administración por vía oral, el principio activo se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material
colorante o tintes, y, si así se desea, también agentes
emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus diversas
combinaciones.
Para la administración por vía parenteral, se
pueden emplear disoluciones de un compuesto de la presente invención
en cualquiera de aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deberían estar
tamponadas convenientemente (preferentemente pH > 8) si fuese
necesario y el diluyente líquido antes debería ser isotónico. Estas
disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección
intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para fines de
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación
de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales muy conocidas
por aquellos expertos en la materia. Adicionalmente, también es
posible administrar tópicamente los compuestos de la presente
invención cuando se tratan dolencias inflamatorias en la piel y esto
se puede realizar preferentemente por medio de cremas, jaleas,
geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica
farmacéutica habitual.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa:
todas las operaciones se llevan a cabo a temperatura de laboratorio
o ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC; la
evaporación del disolvente se lleva a cabo usando un evaporador
rotatorio a presión reducida con un baño a una temperatura de hasta
60ºC; las reacciones se controlan por cromatografía de capa fina
(TLC) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los
puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo
puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la
estructura y pureza de los compuestos aislados se aseguró mediante
al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC
precubiertas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck o placas de
HPLC precubiertas con NH_{2} F_{254} de Merck), espectrometría
de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción
de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo
con fines ilustrativos. La cromatografía súbita en columna se lleva
a cabo usando un gel de sílice 60 de Merck (red
230-400 del ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050
(Amino Type, 30-50 \mum). Los datos del espectro
de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro
de masas Automass 120 (JEOL). Los datos del espectro de masas de
baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas
Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz
(espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (JEOL
JNM-LA 300) usando cloroformo deuterado (99,8% de D)
o dimetilsulfóxido (99,9% de D) como disolvente a menos que se
indique otra cosa, en relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón
interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales
usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete,
m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron con
un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470).
Las rotaciones ópticas se midieron usando un JASCO
DIP-370 Digital Polarimeter (Japan Spectroscopic CO,
Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales;
p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l
(litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg
(miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq.
(equivalente(s)).
Procedimiento
A
Etapa
1
A una disolución agitada de
6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-fluoronicotinato
de etilo (M. C. Coldwell y col., Bioog. Med. Lett., 1995, 39,
5, 1,5 g, 5,59 mmol) se añadió amoniaco acuoso al 25% (4 ml) y la
mezcla se agitó en un tubo sellado a 70ºC durante 4,5 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se concentró
sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano (1:6
a 1:2) para dar 810 mg (55%) del compuesto del título como un
sólido blanco.
MS (TSP+) m/z: 266 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (9H, s),
1,36 (3H, t), 4,30 (2H, c), 7,54 (1H, d), 7,80 (1H, sa), 8,12 (1H,
d).
No se observó ninguna señal debida al
NH_{2}.
Etapa
2
A una disolución de
2-amino-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-nicotinato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 1, 805 mg, 3,03 mmol) en
ácido acético (15 ml) se añadió una disolución de cloro en ácido
acético (0,89 M, 8,5 ml, 7,6 mmol), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se retiró
sobre vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (150
ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre
sulfato de magnesio, y se evaporó sobre vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/pentano (1:2) para dar 685 mg (76%) del
compuesto del título como un cristal blanco.
MS (TSP+) m/z: 300 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (9H, s),
1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz),
8,09 (1H, s), 8,20 (1H, sa).
No se observó ninguna señal debida al
NH_{2}.
Etapa
3
A una disolución de
2-amino-5-cloro-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-nicotinato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 2, 685 mg, 2,12 mmol) en
etanol (10 ml) se añadió cloroacetaldehído acuoso al 50% (430
\mul, 3,4 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación
durante toda la noche. La mezcla se trató con carbón y se filtró.
El filtrado se cargó en seco en gel de sílice y se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (97:3:1) a 95:5:0,5)
para dar 22 mg (40%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (TSP+) m/z: 240 (M+H).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, c, J =
6,9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,80 (2H, a), 7,89 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Etapa
4
A una disolución agitada de
5-amino-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 3, 217 mg, 0,91 mmol) en
metanol (5 ml) se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (500 \mul)
y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
El disolvente se retiró sobre vacío y se acidificó con ácido
clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración
para dar 165 mg (86%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (TSP+) m/z: 212 (M+H).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,09 (2H,
sa).
Etapa
5
A una disolución agitada de
5-amino-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 4, 159 mg, 0,75 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (134 mg, 0,83 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la
disolución resultante se le añadió diclorhidrato de
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(K. Itoh y col., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34,
4, 183 mg, 0,75 mmol), seguido de trietilamina (314 \mul, 2,25
mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (150 ml) y se lavó
con agua (50 ml x 3), se secó sobre sulfato de magnesio, se
decoloró con carbón y se concentró sobre vacío. El residuo obtenido
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (95:5:0,5)
para dar 220 mg (40%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (EI) m/z: 364 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 1,38-1,22 (2H, m),
1,55-1,38 (3H, m), 1,98-1,60 (6H,
m), 2,34-2,26 (2H, m), 2,95 (2H, da, J =
11,1 Hz), 3,45 (2H, J = 6,3 Hz), 5,20 (2H, sa), 7,46 (1H, s),
7,65 (1H, s), 8,23 (1H, s), 10,09 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{18}H_{26}ClN_{5}O\cdot0,1dietiléter: C, 59,52; H, 7,33;
N, 18,86. Hallado: C, 59,33; H, 7,37; N, 18,69.
Procedimiento
B
Etapa
1
Una mezcla de
2-amino-5-cloro-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 2, 300 mg, 1,0 mmol) y
terc-butóxido potásico (337 mg, 3,0 mmol) en metanol (10 ml)
se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de la evaporación
del disolvente, se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (10 ml x 3), se lavó con salmuera (5 ml x 3), se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El secado sobre vacío
dio 177 mg (88%) del compuesto del título como un sólido blanco
crema.
MS (EI) m/z: 202 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 3,71 (3H, s), 6,77 (2H, sa), 6,94 (2H, sa), 7,72 (1H,
s).
Etapa
2
Una mezcla de
2,6-diamino-5-cloronicotinato
de metilo (Ejemplo 1, Procedimiento B, Etapa 1, 2,0 g, 9,92 mmol) y
cloroacetaldehído (1,2 ml, 10,91 mmol) en metanol (100 ml) se
calentó a reflujo durante 135 minutos. Se añadió cloroacetaldehído
adicional (1,2 ml, 10,91 mmol) y se prosiguió con el calentamiento
a reflujo durante 21 horas. El disolvente se evaporó y el sólido
resultante se co-evaporó con metanol (75 ml x 2)
antes del secarse sobre vacío, dando 2,62 g de material en bruto.
El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25%
(96,5:3,5:0,5 a 93:7:1) para dar 1,52 g (68%) del compuesto del
título como un polvo blanquecino.
MS (EI) m/z: 225 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 3,35 (3H, s), 7,62 (2H, sa), 7,85 (2H, sa), 7,92 (1H, s),
8,13 (1H, s).
Una mezcla de
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5, 70 mg, 0,19 mmol), formato de
amonio (120 mg, 1,9 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (50 mg) en
metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de
Celite, y el filtrado se basificó con amoniaco acuoso al 25%. Éste
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (90:10:1)
para dar 40 mg (63%) del compuesto del título como una goma.
MS (EI) m/z: 330 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, t),
1,30-1,20 (2H, m), 1,50-1,32 (4H,
m), 1,75-1,60 (1H, m), 1,80 (2H, da), 1,90 (2H, ta),
2,32-2,25 (2H, m), 2,94 (2H, da), 3,40 (2H, m),
4,79 (2H, sa), 6,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,14 (1H,
d), 10,04 (1H, sa).
A una suspensión de ácido
5-amino-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 4, 210 mg, 0,99 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol (177 mg, 1,09 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta disolución
resultante se le añadió
1-(3-metoxipropil)-4-piperidinamina
(A. Karasawa y col., WO 99/50264, 188 mg, 1,09 mmol) y la mezcla se
agitó durante toda la noche en nitrógeno a temperatura ambiente. La
mezcla se concentró sobre vacío, se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (95:5:0,5) para dar un
aceite amarillo, que se disolvió en diclorometano (300 ml), se lavó
con agua (75 ml x 3), salmuera (75 ml) y se secó sobre sulfato de
magnesio. Después del tratamiento con carbón, la retirada del
disolvente dio un sólido crema, que se recristalizó en dietiléter
para dar 175 mg (48%) del compuesto del título como un sólido.
MS (TSP+) m/z: 366 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,80-1,70 (4H, m), 2,05 (2H, da), 2,21 (2H, dt),
2,42 (2H, t), 2,82 (2H, da), 3,31 (3H, s), 3,40 (2H, t), 4,10 (1H,
m), 5,05 (2H, sa), 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,21 (1H, s), 10,00
(1H, d).
Anál. calc. para
C_{17}H_{24}ClN_{5}O_{2}: C, 55,81; H, 6,63; N, 19,13.
Hallado: C, 55,70; H, 6,75; N, 18,65.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 2 usando
5-amino-6-cloro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 3), en lugar de
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida.
MS (TSP+) m/z: 332 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,81-1,60 (4H, m), 2,10 (2H, da), 2,22 (2H, dt),
2,42 (2H, m), 2,85 (2H, da), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t), 4,09 (1H,
m), 4,61 (2H, sa), 6,20 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,20
(1H, d), 10,13 (1H, da).
Etapa
1
Los compuestos del título se prepararon según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (Procedimiento B)
usando bromoacetona en lugar de cloroacetaldehído.
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo
MS (FAB) m/z: 240 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,70 (2H, sa), 7,83 (1H, s),
7,85 (1H, s).
5-amino-8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de metilo
MS (FAB) m/z: 240 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s),
8,23 (2H, sa).
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (procedimiento A)
usando
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 5, Etapa 1) en lugar de
5-amino-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo.
MS (EI) m/z: 225 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,38 (3H, s), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,00 (2H, sa).
No se observó ninguna señal del COOH.
Etapa
3
A una mezcla del ácido
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 5, etapa 2, 50 mg, 0,22 mmol), y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(42 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le
añadió fosforocianidato de dietilo (37 \mul, 0,24 mmol) y
trietilamina (34 \mul, 0,24 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió
agua a la mezcla. El sólido formado se recogió por filtración y se
lavó con agua y acetato de etilo. La purificación por cromatografía
de capa fina preparativa realizada con diclorometano/metanol (5:1)
dio 46 mg (54%) del compuesto del título como un sólido blanco
pardo.
MS (EI) m/z: 377 (M^{+}).
p.f.: 188-191ºC.
IR (KBr) \nu: 3153, 2927, 2862, 2808, 2773,
1638, 1560, 1547, 1512, 1431, 1321, 1261, 1230, 1145, 718, 662
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,22
(7H, m), 1,69-1,65 (2H, m),
1,85-1,78 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,37 (3H, s),
2,86-2,51 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 6,3 Hz),
7,58 (2H, sa), 7,85 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,91
(1H, ta).
(1H, ta).
Anál. calc. para
C_{19}H_{28}ClN_{5}O\cdot0,65H_{2}O: C, 58,57; H, 7,58;
N, 17,97. Hallado: C, 58,88; H, 7,72; N, 17,71.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando
1-[3-(metoxi)propil]-4-piperidinamina
en lugar de
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina.
MS (EI) m/z: 379 (M^{+}).
p.f.: 190ºC.
IR (KBr) \nu: 3477, 3304, 3148, 2932, 2808,
1636, 1601, 1560, 1545, 1512, 1439, 1381, 1319, 1234, 1119
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,56-1,45 (2H, m), 1,66 (2H, q, J =
6,9 Hz), 1,92-1,88 (2H, m),
2,21-2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz),
2,38 (3H, s), 2,75-2,65 (2H, m), 3,22 (3H, s),
3,37-3,32 (2H, m), 3,91-3,86 (1H,
m), 7,58 (2H, sa), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 0,9 Hz),
9,99 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Anál. calc. para
C_{18}H_{26}ClN_{5}O_{2}: C, 56,91; H, 6,90; N, 18,44.
Hallado: C, 56,87; H, 6,92; N, 18,40.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando
{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metilamina*
en lugar de
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina.
MS (EI) m/z: 393 (M^{+}).
p.f.: 167ºC.
\newpage
IR (KBr) \nu: 3321, 3198, 3061, 2936, 1643,
1628, 1605, 1578, 1562, 1512, 1431, 1323, 1263, 1123, 1097, 723
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30-1,15 (2H, m),
1,55-1,40 (1H, m), 1,68-1,60 (4H,
m), 1,85-1,78 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,2
Hz), 2,37 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,20 (3H, s),
3,33-3,26 (4H, m), 7,85 (1H, s), 7,58 (2H, sa), 7,87
(1H, s), 9,91 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Anál. calc. para
C_{19}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot2,5H_{2}O: C, 51,99; H,
7,58; N, 15,95. Hallado: C, 52,32; H, 7,54; N, 15,85.
* Preparación de
{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metilamina.
Etapa
1
Una mezcla de
4-piperidincarboxamida (10,6 g, 82,3 mmol),
1-bromo-3-(metiloxi)propano
(C. A. Grob y A. Waldner, Helv. Chim. Acta, 1980, 63,
2152-2158, 12,6 g, 82,3 mmol) y carbonato potásico
(22,8 g, 165 mmol) en etanol (60 ml) se calentó a reflujo durante
23 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el etanol se
retiró sobre vacío. Se añadió agua (500 ml) y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (300 ml x 13). La fase orgánica combinada
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío para
dar 8,04 g (49%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (ESI) m/z: 201 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,82-1,70 (4H, m), 2,04-1,84 (4H,
m), 2,21-2,10 (1H, m), 2,45-2,37
(2H, m), 2,97 (2H, da, J = 11,7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,42 (2H,
t, J = 6,6 Hz), 5,70 (2H, a).
Etapa
2
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,32 g, 70,0 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió gota a
gota una disolución de
1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidincarboxamida
(Etapa 1, 7,00 g, 35,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC en 15
minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a 40ºC
durante 1,5 h. Después de enfriar a 0ºC, se añadió cuidadosamente
gota a gota agua (3,3 ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (3,3 ml)
y a continuación agua (10 ml). La mezcla se filtró a través de un
lecho de Celite, que se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se
concentró sobre vacío para dar 6,31 g (97%) del compuesto del
título como un aceite amarillo pálido.
Valor del Rf: 0,14
(diclorometano/metanol/amoniaco al 25% = 10/1/0,2).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,32-1,18 (3H, m), 1,97-1,67 (6H,
m), 2,39 (2H, dd, J = 7,4, 9,7 Hz), 2,57 (2H, d, J =
5,6 Hz), 2,94 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,41 (3H,
t, J = 6,4 Hz). No se observó ninguna señal debida al
NH_{2}.
Etapa
1
Una mezcla de
2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6-fluoronicotinato
de etilo (WO 94/07859, 2,50 g, 9,32 mmol), metilamina en metanol al
40% (10 ml), y tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 80ºC durante
toda la noche en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró sobre vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (100 ml), y la fase orgánica se lavó con
agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró sobre
vacío. El residuo se trituró con dietiléter/hexano (1:4, 50 ml), y
el sólido formado se recogió por filtración para dar 1,28 g (70%)
del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se
concentró sobre vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano
(1:2) para dar 495 mg (27%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
Valor del Rf: 0,2 (acetato de etilo/hexano,
1:5).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t,
J = 7,1 Hz), 2,92 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,26 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,70 (1H, a), 5,73 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz). No
se observó ninguna señal debida al NH_{2}.
\newpage
Etapa
2
A una disolución agitada de
2-amino-6-(metilamino)nicotinato
de etilo (Ejemplo 8, Etapa 1, 1,78 g, 9,12 mmol) en
N,N-dimetilformamida (18 ml) se le añadió
N-clorosuccinimida (1,27 g, 9,54 mmol), y la mezcla se agitó
a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió agua (50 ml), y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (50
ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de
magnesio, y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo/hexano (1:5) para dar 1,95 g (93%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
MS (EI) m/z: 229 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t,
J = 7,1 Hz), 3,01 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,26 (2H, c,
J = 7,2 Hz), 5,27 (1H, a), 7,85 (1H, s). No se observó
ninguna señal debida al NH_{2}.
Etapa
3
Una mezcla de
2-amino-5-cloro-6-(metilamino)nicotinato
de etilo (Ejemplo 8, Etapa 2, 1,95 g, 8,49 mmol) y cloroacetaldehído
acuoso al 40% (1,53 g, 7,79 mmol) en metanol (65 ml) se calentó a
reflujo durante 14 h. Se añadió cloroacetaldehído acuoso al 40%
adicional (0,36 g, 1,83 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se
calentó a reflujo 12 h más. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó
con diclorometano (100 ml) y amoniaco acuoso al 25% (30 ml), y la
fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (100 ml x 2), y
la fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), se secó sobre
sulfato sódico, y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con
metanol/diclorometano (1:15) para dar 1,43 g (66%) del compuesto del
título como un sólido pardo pálido.
MS (EI) m/z: 253 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t,
J = 7,1 Hz), 3,22 (3H, sa), 4,48 (2H, c, J = 7,1 Hz),
4,79 (1H, a), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,76 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Etapa
4
Una mezcla de
6-cloro-5-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 8, Etapa 3, 1,0 g, 3,94 mmol) e hidróxido de litio
acuoso 1 N (10 ml) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Después de añadir el metanol, el
precipitado formado se recogió por filtración. Este sólido se lavó
con metanol para dar un sólido blanco. Este sólido se trató con
cloruro de hidrógeno en acetato de etilo 4 N (15 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadió dietiléter a la mezcla, y el
precipitado se recogió por filtración. Éste se lavó con dietiléter
para dar 979 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H^{+}), 224
(M-H^{-}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 3,44 (3H, d, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J =
2,4 Hz), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 2,4 Hz).
No se observaron señales debidas al NH y al
COOH.
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5, a partir del
clorhidrato del ácido
6-cloro-5-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 8, etapa 4) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (ESI) m/z: 378 (M+H^{+}), 376
(M-H^{-}).
p.f.: 148ºC.
IR (KBr) \nu: 3315, 2941, 2928, 1641, 1558,
1504, 1366, 1329, 1315, 1223, 1157, 1103, 704, 677 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 1,25-1,55 (6H, m),
1,75-2,00 (5H, m), 2,30 (2H, ta, J = 7,6 Hz),
2,95 (2H, da, J = 11,4 Hz), 3,14 (3H, d, J = 5,8 Hz),
3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,55-4,67 (1H, m),
7,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz),
8,23 (1H, s), 10,13 (1H, sa).
Anál. calc. para
C_{19}H_{28}ClN_{5}O\cdot0,2H_{2}O: C, 59,82; H, 7,50; N,
18,36. Hallado: C, 60,17; H, 7,60; N, 18,00.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5, a partir del
clorhidrato del ácido
6-cloro-5-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 8, Etapa 4) y
{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metilamina
(Ejemplo 7, Etapa 2).
MS (ESI) m/z: 394 (M+H^{+}), 392
(M-H^{-}).
p.f.: 125ºC.
IR (KBr) \nu: 3325, 2924, 1645, 1558, 1506,
1423, 1396, 1331, 1261, 1227, 1119, 698, 658 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,30-1,49 (2H, m), 1,68-1,88 (5H,
m), 1,88-2,00 (2H, ta, J = 11,7 Hz), 2,39
(2H, t, J = 7,4 Hz), 2,94 (2H, d, J = 11,5 Hz), 3,15
(3H, d, J = 5,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,41 (2H, t, J =
4,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,56-4,65
(1H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d, J =
1,2 Hz), 8,23 (1H, s), 10,1 (1H, sa).
Anál. calc. para
C_{19}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot0,25H_{2}O: C, 57,28; H,
7,21; N, 17,58. Hallado: C, 57,08; H, 7,23; N, 17,26.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (Procedimiento B)
usando
2,6-diamino-5-cloro-3-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 1, Procedimiento B, Etapa 1) y
1-bromo-2-butanona
en lugar de
2-amino-5-cloro-6-(metilamino)nicotinato
de etilo y cloroacetaldehído.
MS (EI) m/z: 253 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J =
7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 7,72 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
usando
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 10, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 239 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (2H, c, J =
7,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s).
No se observó ninguna señal del COOH.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5, a partir del
ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 10, Etapa 2) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (EI) m/z: 391 (M^{+}).
p.f.: 168ºC.
IR (KBr) \nu: 3200, 2927, 1629, 1606, 1577,
1560, 1544, 1509, 1433, 1334, 1266, 728, 668 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,30
(4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32-1,54
(3H, m), 1,67-1,71 (2H, m),
1,78-1,85 (2H, m), 2,19-2,24 (2H,
m), 2,73 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,82-2,86 (2H,
m), 3,26-3,30 (2H, m), 7,57 (2H, sa), 7,85 (1H, s),
7,91 (1H, s), 9,99 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{30}ClN_{5}O\cdot1,5H_{2}O: C, 57,34; H, 7,94; N,
16,72. Hallado: C, 57,45; H, 8,17; N, 16,56.
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir de
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 10, Etapa 3).
MS (EI) m/z: 393 (M^{+}).
p.f.: 139-145ºC.
IR (KBr) \nu: 3177, 3087, 2933, 2861, 1640,
1564, 1550, 1517, 1442, 1320, 1139, 772 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J =
7,5 Hz), 1,20-1,50 (7H, m),
1,68-1,72 (2H, m), 1,78-1,85 (2H,
m), 2,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (2H, c, J = 7,5
Hz), 2,82-2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 6,2
Hz), 6,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, sa), 7,71 (1H, s),
7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,07 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{31}N_{5}O\cdot1,2H_{2}O\cdot0,1C_{4}H_{10}O:
C, 63,36; H, 9,02; N, 18,11. Hallado: C, 63,29; H, 8,94; N,
18,13.
A una disolución de
5-amino-N-[(1-butilpiperidin-4-il)metil]-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 10, Etapa 4, 170 mg, 0,48 mmol) en etanol (4 ml) se le
añadió N-clorosuccinimida (76 mg, 0,57 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se
añadió agua (50 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (60 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío. El residuo se
suspendió en dietiléter y el sólido insoluble se recogió por
filtración para dar 71 mg (38%) del compuesto del título como un
sólido gris.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H^{+}), 390
(M-H^{-}).
p.f.: 86-90ºC.
IR (KBr) \nu: 3414, 3310, 3186, 2932, 2870,
2818, 1701, 1638, 1560, 1514, 1375, 1186, 1092, 818, 768, 640
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t,
J = 7,1 Hz), 1,25-2,05 (11H, m), 1,32 (3H,
t, J = 7,6 Hz), 2,25-2,40 (2H, m),
2,65-2,77 (2H, m), 2,90- 3,05 (2H, m), 3,42 (2H, t,
J = 6,4 Hz), 5,49 (2H, sa), 5,97 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,1 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{30}ClN_{5}O\cdot1,7H_{2}O: C, 52,45; H, 7,35; N,
15,29. Hallado: C, 52,46; H, 7,20; N, 15,03.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 10, Etapa 2) y
{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metilamina
(Ejemplo 7, Etapa 2).
MS (EI) m/z: 407 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,18-1,33 (2H, m), 1,30 (3H, t, J =
7,6 Hz), 1,40-1,54 (1H, m),
1,57-1,71 (4H, m), 1,78-1,86 (2H,
m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7,6
Hz), 2,81-2,85 (2H, m), 3,20 (3H, s),
3,26-3,33 (4H, m), 7,57 (2H, sa), 7,86 (2H, s),
7,91 (1H, s), 9,99 (1H, a).
\newpage
Etapa
2
La
5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(3-metoxipropil)-piperidin-4-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 12, Etapa 1, 118 mg, 0,29 mmol) se trató con el reactivo cloruro de hidrógeno/metanol (105 mg), se concentró y se cristalizó en metanol y dietiléter. Se obtuvieron 73 mg (55%) del compuesto del título.
(Ejemplo 12, Etapa 1, 118 mg, 0,29 mmol) se trató con el reactivo cloruro de hidrógeno/metanol (105 mg), se concentró y se cristalizó en metanol y dietiléter. Se obtuvieron 73 mg (55%) del compuesto del título.
MS (EI) m/z: 407 (M^{+}).
p.f.: 265-269ºC.
IR (KBr) \nu: 3250, 3288, 3140, 2928, 2542,
1657, 1638, 1578, 1516, 1429, 1323, 1229, 1111, 719 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42-1,58
(2H, m), 1,73-1,91 (5H, m), 2,75 (2H, c, J =
7,5 Hz), 2,79-3,08 (4H, m), 3,23 (3H, s),
3,28-3,52 (6H, m), 7,64 (2H, sa), 7,87 (1H, s), 7,94
(1H, s), 9,99 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdotHCl: C, 54,05; H, 7,03; N,
15,76. Hallado: C, 54,06; H, 7,09; N, 15,66.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y en la Etapa 2 del Ejemplo
12, a partir de
5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 12, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 373 (M^{+}).
IR (KBr) \nu: 3348, 3308, 3248, 3180, 2932,
2685, 1647, 1560, 1516, 1456, 1431, 1379, 1329, 1321, 1285, 1121
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44-1,60
(2H, m), 1,73-1,87 (1H, m),
1,87-1,93 (4H, m), 2,74 (2H, c, J = 7,5 Hz),
2,80-3,06 (4H, m), 3,23 (3H, s),
3,25-3,50 (6H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,34 (2H, sa), 7,74 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,08
(1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{31}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O: C,
58,34; H, 7,88; N, 17,01. Hallado: C, 58,27; H, 7,96; N, 16,81.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 10, Etapa 2) y
1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinamina
(Ejemplo 3).
MS (EI) m/z: 393 (M^{+}).
p.f.: 179ºC.
IR (KBr) \nu: 3329, 3169, 3055, 2938, 1653,
1630, 1583, 1540, 1513, 1427, 1337, 1324, 1122, 745 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40-1,55
(2H, m), 1,66 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,87-1,92
(2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,33 (2H, t, J =
7,4 Hz), 2,66-2,71 (2H, m), 2,74 (2H, c, J =
7,5 Hz), 3,22 (3H, s), 3,33-3,42 (2H, m),
3,88-3,95 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s),
10,07 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Anál. calc. para
C_{19}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot0,1C_{4}H_{10}O: C,
58,06; H, 7,28; N, 17,45. Hallado: C, 58,08; H, 7,51; N, 17,08.
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 10, Etapa 2, 10,00 g, 41,72 mmol),
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (J. Prugh, L. A. Birchenough y M. S.
Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22,
2357-2360) (15,20 g, 70,93 mmol), fosforocianidato
de dietilo (10,76 ml, 70,93 mmol) y diisopropiletilamina (18,17 ml,
104,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (267 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 43 h. El disolvente se retiró por
evaporación. El residuo se basificó con bicarbonato sódico acuoso
(40 ml), y se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). El extracto
combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
y se concentró sobre vacío. La cromatografía súbita del residuo
eluyendo con diclorometano/metanol (100:1 a 20:1) dio 19,08 g (90%)
del compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t,
J = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,88-1,28 (5H,
m), 2,88-2,64 (2H, m), 3,52-3,38
(2H, m), 4,30-3,97 (4H, m), 5,17 (2H, sa), 7,21
(1H, s), 8,19 (1H, s), 10,21 (1H, sa).
Etapa
2
A una disolución agitada de
4-({[(5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)carbonil]amino}metil)-piridin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 15, Etapa 1, 13,71 g, 31,44 mmol) en
una disolución de ácido clorhídrico en metanol al 10% (314 ml) se
le añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 26 h, la mezcla se concentró sobre
vacío hasta 50 ml aproximadamente. El residuo se basificó con un
exceso de carbonato sódico y a continuación el material insoluble se
filtró. El filtrado se concentró azeotrópicamente con etanol y se
diluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (5:1, 200 ml). El
sólido inorgánico formado se filtró de nuevo. El filtrado se
concentró sobre vacío para dar un sólido amorfo amarillo pálido,
que se cristalizó en etanol para dar 4,79 g (45%) del compuesto del
título como un sólido blanquecino. Además, se obtuvieron 5,09 g
(48%) del compuesto a partir del líquido madre.
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)^{+}, 334
(M-H)^{-}.
p.f. (TG/DTA): 153ºC.
IR (KBr) \nu: 3387, 3300, 3188, 2964, 1639,
1605, 1562, 1514 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30-0,90 (2H, m), 1,30 (3H, t, J =
7,6 Hz), 1,74-1,50 (3H, m),
2,55-2,36 (2H, m), 2,75 (2H, c, J = 7,6 Hz),
3,04-2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,9 Hz),
7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,05-9,94 (1H, m).
Anál. calc. para
C_{16}H_{22}ClN_{5}O\cdot2,5H_{2}O\cdot0,8EtOH: C,
50,70; H, 7,49; N, 16,80. Hallado: C, 50,57; H, 7,27; N, 16,80.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (Procedimiento B)
usando
2,6-diamino-5-cloro-3-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 1, Procedimiento B, Etapa 1),
1-cloropentan-2-ona
(Synthesis, 1987, 2, 188-190) y yoduro
sódico.
MS (EI) m/z: 267 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,64-1,76
(2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,81 (3H, s), 7,72 (2H,
sa), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s).
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
usando
5-amino-6-cloro-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 16, Etapa 1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,66-1,78
(2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H,
s), 8,09 (2H, sa).
No se observó ninguna señal del COOH
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 16, Etapa 2) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (EI) m/z: 405 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J =
7,5 Hz), 1,20-1,50 (6H, m),
2,15-2,15 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,4 Hz),
2,75-2,89 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 6,0 Hz),
7,57 (2H, sa), 7,85 (1H, s), 7,90 (1H, s), 10,00 (1H, a).
Etapa
4
La
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 16,
Etapa 3, 185 mg, 0,46 mmol) se trató con ácido p-toluensulfónico (86,6 mg, 0,46 mmol) en metanol, se concentró y se lavó con dietiléter y hexano. Se obtuvieron 200 mg (76%) del compuesto del título.
Etapa 3, 185 mg, 0,46 mmol) se trató con ácido p-toluensulfónico (86,6 mg, 0,46 mmol) en metanol, se concentró y se lavó con dietiléter y hexano. Se obtuvieron 200 mg (76%) del compuesto del título.
MS (EI) m/z: 405 (M^{+}).
p.f.: 165ºC.
IR (KBr) \nu: 3188, 2961, 2934, 1638, 1607,
1558, 1514, 1435, 1335, 1231, 1170, 1123, 1034, 1011, 683, 569
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,26-1,33 (2H, m),
1,40-1,65 (4H, m), 1,68-1,96 (5H,
m), 2,29 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,7 Hz),
2,81-3,04 (4H, m), 3,23-3,39 (2H,
m), 3,51-3,54 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,1
Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, sa), 7,87 (1H, s),
7,93 (1H, s), 8,85 (1H, sa), 9,99 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{21}H_{32}ClN_{5}O\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S\cdot0,3H_{2}O:
C, 57,63; H, 7,01; N, 12,00. Hallado: C, 57,42; H, 7,08; N,
11,99.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 16, Etapa 3).
MS (EI) m/z: 371 (M^{+}).
p.f.: 172ºC.
IR (KBr) \nu: 3356, 3184, 2963, 2932, 1639,
1562, 1518, 1441, 1379, 1319, 1281, 1136, 772, 714 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,97 (3H, t, J =
7,3 Hz), 1,20-1,55 (7H, m),
1,65-1,85 (6H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,3 Hz),
2,68 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,82-2,86 (2H, m),
3,17 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,04 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 7,27 (2H, sa), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1
Hz), 10,08 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{21}H_{33}N_{5}O\cdot0,8H_{2}O: C, 65,36; H, 9,04; N,
18,15. Hallado: C, 64,91; H, 9,20; N, 18,11.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 16, Etapa 2) y
1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinamina
(Ejemplo 3).
MS (EI) m/z: 407 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,57
(2H, m), 1,61-1,80 (4H, m),
1,82-1,96 (2H, m), 2,17-2,37 (4H,
m), 2,59-2,72 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,2
Hz), 3,22 (3H, s), 3,27-3,48 (2H, m),
3,85-4,01 (1H, m), 7,57 (2H, sa), 7,84 (1H, s),
7,90 (1H, s), 10,10 (1H, a).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando
5-amino-6-cloro-2-propil-N-{1-[3-(metoxi)propil]-4-piperidinil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 18, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 407 (M^{+}).
p.f.: 243ºC.
IR (KBr) \nu: 3165, 2926, 2629, 2517, 1645,
1634, 1605, 1553, 1510, 1427, 1227, 1119, 746 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,68-1,98
(6H, m), 2,13-2,28 (2H, m),
2,64-2,76 (2H, m), 3,00-3,19 (2H,
m), 3,26 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,32-3,63 (8H,
m), 3,98-4,14 (1H, m), 7,67 (2H, sa), 7,86 (1H, s),
7,94 (1H, s), 10,00 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{20}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdotHCl: C, 54,05; H, 7,03; N,
15,76. Hallado: C, 54,01; H, 7,21; N, 15,61.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
5-amino-6-cloro-N-[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 18, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 373 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-1,53
(2H, m), 1,60-1,89 (6H, m),
2,14-2,34 (4H, m), 2,58-2,70 (4H,
m), 3,20 (3H, s), 3,31-3,35 (2H, m),
3,86-3,98 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,28 (2H, sa), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,19
(1H, a).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando
5-amino-N-[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 19, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 373 (M^{+}).
p.f.: 238ºC.
\newpage
IR (KBr) \nu: 3447, 3377, 3339, 3177, 2932,
2714, 2648, 1632, 1566, 1518, 1437, 1377, 1308, 1296, 1277, 1236,
1117, 773 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,69-2,00
(6H, m), 2,15-2,19 (2H, m),
2,67-2,72 (2H, m), 3,02-3,14 (2H,
m), 3,25 (3H, s), 3,32-3,58 (6H, m),
4,02-4,10 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,40 (2H, sa), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,12
(1H, sa).
Anál. calc. para
C_{20}H_{31}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot1,4H_{2}O: C,
55,20; H, 8,06; N, 16,09. Hallado: C, 55,53; H, 7,99; N, 16,16.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (Procedimiento B)
a partir de
2,6-diamino-5-cloro-3-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 1, Procedimiento B, Etapa 1) y
1-bromo-3-metilbutan-2-ona
(Synthesis, 1976, 194-196) usando
N,N-dimetilformamida como disolvente.
MS (EI) m/z: 267 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,93-3,02
(1H, m), 3,81 (3H, s), 7,73 (2H, sa), 7,87 (1H, s), 7,89 (1H,
s).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
a partir de
5-amino-6-cloro-2-isopropilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 20, Etapa 1).
Valor del Rf: 0,33 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 20:1,
v/v).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,32 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,04-3,13
(1H, m), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,22 (1H, sa).
No se observó ninguna señal debida al COOH.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-isopropilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 20, Etapa 2) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (EI) m/z: 405 (M^{+}).
p.f.: 168ºC.
IR (KBr) \nu: 3325, 3196, 2959, 2932, 1641,
1609, 1560, 1514, 1462, 1425, 1271, 1236, 773, 750, 700, 656
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,19-1,56
(13H, m), 1,69-1,85 (4H, m), 2,21 (2H, t, J
= 7,2 Hz), 2,79-2,89 (2H, m),
2,93-3,07 (1H, m), 3,29 (2H, t, J = 5,9 Hz),
7,57 (2H, sa), 7,85 (1H, s), 7,92 (1H, s), 10,06 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{21}H_{32}ClN_{5}O\cdot0,6H_{2}O: C, 60,52; H, 8,03; N,
16,80. Hallado: C, 60,33; H, 8,10; N, 16,73.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-isopropilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 20, Etapa 3).
MS (EI) m/z: 371 (M^{+}).
p.f.: 138ºC.
IR (KBr) \nu: 3342, 3198, 2955, 2928, 1641,
1611, 1560, 1516, 1441, 1379, 1290, 773, 696 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18-1,52
(13H, m), 1,70-1,74 (2H, m),
1,79-1,86 (2H, m), 2,20-2,25 (2H,
m), 2,83-2,87 (2H, m), 2,93-3,06
(1H, m), 3,25-3,29 (2H, m), 6,03 (1H, d, J =
8,0 Hz), 7,28 (2H, sa), 7,72 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,0
Hz), 10,14 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{21}H_{33}N_{5}O\cdot1,3H_{2}O: C, 63,87; H, 9,09; N,
17,73. Hallado: C, 63,72; H, 8,94; N, 17,56.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (Procedimiento B)
usando
2,6-diamino-5-cloro-3-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 1, Procedimiento B, Etapa 1),
2-bromoacetofenona y yoduro sódico.
MS (EI) m/z: 301 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 3,86 (3H, s), 7,33-7,39 (1H, m),
7,46-7,52 (2H, m), 7,85 (2H, sa),
7,93-7,95 (3H, m), 8,58 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
usando
5-amino-6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 22, Etapa 1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 7,39-7,44 (1H, m),
7,50-7,55 (2H, m), 7,89-7,92 (2H,
m), 7,97 (1H, s), 8,16 (2H, sa), 8,66 (1H, s).
No se observó ninguna señal debida al COOH.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5, a partir del
ácido
5-amino-6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 22, Etapa 2) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22-1,65
(7H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 2,24 (2H, t, J =
7,2 Hz), 2,86-2,90 (2H, m),
3,30-3,37 (2H, m), 7,36-7,42 (1H,
m), 7,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,70 (2H, sa),
7,92-7,94 (3H, m), 8,62 (1H, s), 10,01 (1H, a).
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-
a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 22, Etapa 3).
MS (EI) m/z: 439 (M^{+}).
p.f.: 263ºC.
IR (KBr) \nu: 3508, 3173, 2959, 1647, 1607,
1587, 1556, 1510, 1452, 1425, 1340, 743, 729 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23-1,36
(2H, m), 1,52-1,68 (4H, m),
1,82-1,97 (3H, m), 2,82-3,01 (4H,
m), 3,32-3,51 (4H, m), 7,38-7,43
(1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,80 (2H, sa),
7,93-7,95 (3H, m), 8,71 (1H, s), 9,60 (1H, sa),
10,02 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{24}H_{30}ClN_{5}O\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O: C, 57,26;
H, 6,81; N, 13,91. Hallado: C, 57,58; H, 6,72; N, 13,88.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 22, Etapa 3).
MS (EI) m/z: 405 (M^{+}).
p.f.: 221ºC.
IR (KBr) \nu: 3327, 3152, 2930, 1641, 1558,
1379, 1294, 773, 739, 712 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23-1,64
(7H, m), 1,75-1,90 (4H, m),
2,22-2,27 (2H, m), 2,87-2,90 (2H,
m), 3,27-3,40 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,35-7,53 (5H, m), 7,92-7,94
(3H, m), 8,44 (1H, s), 10,10 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{24}H_{31}N_{5}O\cdot0,1H_{2}CO_{3}\cdot1,7H_{2}O:
C, 65,44; H, 7,88; N, 15,83. Hallado: C, 65,79; H, 7,48; N,
15,63.
Etapa
1
A una disolución de
2-amino-5-cloro-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato
de etilo (Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 2, 5 g, 16,7 mmol) en
tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió carbonato potásico (5,1 g,
36,6 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,7 ml, 33,3 mmol) a 0ºC en
nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y a temperatura
ambiente durante 15 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo
con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfito sódico y se concentró para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (9H, s),
1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz),
4,81 (1H, sa), 8,30 (1H, s), 8,43 (1H, sa), 11,14 (1H, sa).
Etapa
2
Una disolución de
5-cloro-2-[(cloroacetil)amino]-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato
de etilo (Ejemplo 24, Etapa 1, 6,55 g) en alcohol t-butílico
(150 ml) se calentó a reflujo durante 42 h. El precipitado formado
se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar
1,28 g (29%) del compuesto del título como un sólido púrpura
pálido.
MS (EI) m/z:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, c, J =
7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 8,38 (1H, s), 9,49 (2H, sa).
Etapa
3
Una disolución de
5-amino-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 24, Etapa 2, 0,50 g, 2,00 mmol) en oxicloruro de
fósforo (4 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar,
la mezcla se evaporó. El residuo obtenido se trató cuidadosamente
con agua y amoniaco acuoso al 25%. El sólido formado se recogió por
filtración para dar 385 mg (72%) del compuesto del título.
MS (ESI+) m/z: 274 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, c, J =
7,1 Hz), 7,93 (2H, sa), 7,94 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
usando
5-amino-2,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 24, Etapa 3).
MS (ESI-) m/z: 244
(M-1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 7,35 (2H, sa), 7,91 (1H, s), 8,13 (1H, s).
No se observó ninguna señal debida al COOH.
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-2,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 24, Etapa 4) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (EI) m/z: 397 (M^{+}).
IR (KBr) \nu: 3323, 3165, 2951, 1634, 1607,
1576, 1556, 1491, 1312, 1258, 968, 723, 669 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,11-1,53
(7H, m), 1,64-1,68 (2H, m),
1,77-1,86 (2H, m), 2,19-2,24 (2H,
m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,16-3,29
(2H, m), 7,75 (2H, sa), 7,97 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,25 (1H,
a).
Anál. calc. para
C_{18}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdot2H_{2}O: C, 49,77; H,
6,82; N, 16,12. Hallado: C, 49,71; H, 6,82; N, 15,76.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
5-amino-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 24, Etapa 2).
MS (ESI+) m/z: 222 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,09 (2H, s), 4,18 (2H,
c, J = 7,1 Hz), 6,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, d,
J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, sa).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 24 usando
5-amino-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 25, Etapa 1).
MS (ESI+) m/z: 240 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, c, J =
7,0 Hz), 6,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, sa), 7,95 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s).
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 (Procedimiento A)
a partir de
5-amino-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de etilo (Ejemplo 25, Etapa 2).
MS (ESI+) m/z: 212 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 6,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, sa), 7,96 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, s), 12,38
(1H, sa).
(1H, sa).
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 5 usando ácido
5-amino-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 25, Etapa 3) y
1-(1-butil-4-piperidinil)metanamina
(Ejemplo 1, Procedimiento A, Etapa 5).
MS (ESI+) m/z: 364 (M+1).
p.f.: 113ºC.
IR (KBr) \nu: 3348, 3263, 3150, 2954, 2934,
2872, 2824, 1647, 1562, 1495, 1306, 1256, 1134, 966 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,55
(7H, m), 1,64-1,68 (2H, m),
1,78-1,86 (2H, m), 2,20-2,26 (2H,
m), 2,83-2,87 (2H, m), 3,26-3,30
(2H, m), 6,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (2H, sa), 7,97 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s), 9,31 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{18}H_{26}ClN_{5}O\cdot1,1H_{2}O: C, 56,34; H, 7,41; N,
18,25. Hallado: C, 56,14; H, 7,71; N, 17,92.
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 5 L,
inmerso en un baño enfriado en hielo de
etanol-isopropanol (isopropanol al 13%, -15ºC), a
una disolución de
2,6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)amino]piridina
(J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3310-3318,
126g, 454 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 L) se le añadió una
disolución de n-butil-litio en hexano 2,66 M
(598 ml) gota a gota con un embudo de goteo (1 L) durante un
periodo de 6 h en atmósfera de nitrógeno (la temperatura interna se
mantuvo a -15ºC \sim -5ºC). La disolución resultante se agitó a
0ºC (temperatura interna) durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Se
advirtió la formación de un precipitado amarillento. A continuación
la suspensión se enfrió a -15ºC, y se añadió carbonato de dimetilo
(194 ml, 2,3 mmol) en una porción. La disolución de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h, se inactivó con 1,5 L de ácido clorhídrico
acuoso 1 N, el valor del pH se controló a \sim4,5 añadiendo ácido
clorhídrico acuoso 1 N, y a continuación se añadieron 600 ml de
acetato de etilo. Después de que las fases se separaran, la fase
orgánica se lavó con 1 L de NaOH acuoso 0,2 N (1 L) y salmuera (500
ml). Cada fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml) dos
veces. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio
(\sim300 g) y se concentró. El residuo se diluyó con
diisopropiléter (300 ml) y la disolución se evaporó para retirar
azeotrópicamente el acetato de etilo residual. El residuo se
disolvió con diisopropiléter (360 ml) a 60ºC con agitación suave, y
a continuación se añadió una pequeña porción del producto deseado
(\sim5 mg) como cristales de siembra. Se advirtió la formación de
un precipitado amarillo pálido. La suspensión resultante se enfrió
a temperatura ambiente (durante un período de 2 h), y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se filtró a través
de papel de filtro, y a continuación la pasta se lavó con
diisopropiléter (80 ml). El sólido se secó a presión reducida a
temperatura ambiente durante 1 día para dar el compuesto del título
(120 g, 358 mmol, 79%) como un sólido amarillo pálido.
MS (EI) m/z: 335 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (9H, s),
1,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,31
(1H, d, J = 8,8 Hz), 9,32 (1H, sa), 11,47 (1H, d).
Etapa
2
A una disolución de
2,6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato
de metilo (Ejemplo 26, Etapa 1, 186 g, 555 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (930 ml) se le añadió una
disolución de N-clorosuccinimida (81,5 g, 610 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (560 ml) gota a gota con un
embudo de goteo (1 L) durante un periodo de 2,5 h a 70ºC
(temperatura interna) en atmósfera de nitrógeno. La disolución
amarillo pálido resultante se agitó a 70ºC durante 2 h y se dejó
enfriar a temperatura ambiente. La disolución de reacción se
inactivó con una disolución de 250 g de cloruro amónico y 100 g de
hidrogenosulfito sódico en 3 L de agua y se extrajo con una mezcla
de acetato de etilo y hexano (3 L, 3:1). Después de que las fases se
separaran, la fase orgánica se lavó con agua (2 L), se secó sobre
sulfito sódico (300 g) y se evaporó. Al sólido amarillo pálido
residual se le añadió isopropiléter (1,4 L) y la mezcla resultante
se agitó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de papel de
filtro, y la pasta se lavó con isopropiléter (200 ml), y se secó a
presión reducida a temperatura ambiente para dar (153,9 g, 416
mmol) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z: 370 (M+1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (18H, s),
3,94 (3H, s), 8,30 (1H, s), 8,51 (1H, sa), 11,12 (1H, sa).
Etapa
3
A una disolución incolora de
5-cloro-2,6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato
de metilo (Ejemplo 26, Etapa 2, 153,9 g, 416 mmol) en metanol (1,5
L) se le añadió una disolución de terc-butóxido potásico
(185 g, 1,65 mol) en metanol (500 ml) gota a gota durante un periodo
de 20 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La
disolución del terc-butóxido potásico en metanol fue
exotérmica, de manera que el terc-butóxido potásico se debe
añadir al metanol de forma fraccionada con un embudo de adición para
polvos durante un periodo de 2 h con un baño de agua helada.
Después de completar la adición, la disolución de reacción se agitó
a temperatura de reflujo durante 1 h en atmósfera de nitrógeno, y
se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se
evaporó y se retiraron 1,3 L de metanol (quedaron 700 ml de
metanol). A esta mezcla se le añadió agua (1,2 L) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h con un baño de agua (la
temperatura interna se mantuvo a 20ºC), a continuación la suspensión
resultante se filtró a través de papel de filtro y el sólido
amarillo pálido se secó a presión reducida a 50ºC durante 12 h para
dar 74,3 g (368,9 mmol, 89%) del compuesto del título como un
cristal amarillo pálido.
Valor del Rf: 0,28 (acetato de etilo/hexano =
1:2).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 3,71 (3H, s), 6,77 (2H, sa), 6,94 (2H, sa), 7,72 (1H,
s).
Etapa
4
Una mezcla de
2,6-diamino-5-cloronicotinato
de metilo (Ejemplo 26, Etapa 3, 15 g, 74,4 mmol), bromoacetona (10,4
ml, 112 mmol) y yoduro sódico (16,7 g, 112 mmol) en metanol (700 ml)
se agitó a temperatura de reflujo durante 22 h. Se añadieron otros
2,5 ml de bromoacetona (33 mmol) y se prosiguió con la agitación
durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con carbonato sódico
acuoso saturado y el metanol se retiró sobre vacío. El residuo se
extrajo con acetato de etilo (250 ml x 10) añadiendo una pequeña
cantidad de metanol para disolver el sólido orgánico. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La
purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (20:1) dio un sólido pardo oscuro, que se
lavó con acetato de etilo y se filtró para dar 10,5 g (43,9 mmol,
59%) del compuesto del título como un sólido pardo pálido.
MS (FAB) m/z: 240 (M+1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,70 (2H, sa), 7,83 (1H, s),
7,85 (1H, s).
Etapa
5
Una mezcla de
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 26, Etapa 4, 10,5 g, 43,9 mmol) e hidróxido de
litio 1 N (87,7 ml, 87,7 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a
temperatura de reflujo durante 1 h. Después de la retirada sobre
vacío del disolvente, el residuo se suspendió en agua y se trató
con ácido clorhídrico 2 N para ajustar a pH 4. El sólido resultante
se filtró, se lavó con agua y dietiléter y se secó sobre vacío
calentando para dar 9,5 g (42,2 mmol, 96%) del compuesto del título
como un sólido pardo.
MS (EI) m/z: 225 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,38 (3H, s), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,00 (2H,
sa).
No se observó ninguna señal debida al COOH.
\newpage
Etapa
6
A una suspensión de ácido
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 26, Etapa 5, 7,0 g, 31,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (140 ml) se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol (6,0 g, 37,2 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la
temperatura se subió a 60ºC y se prosiguió con la agitación durante
2,5 h. Se añadieron otros 2,5 g (15,5 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó a esta temperatura durante 40 minutos y a 60ºC
durante 2 h. A continuación se añadió una disolución de
(1-isobutilpiperidin-4-il)metilamina
(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2271-2281, 6,3
g, 37,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura
ambiente y se prosiguió con la agitación durante 18 h. La mezcla se
inactivó con agua (165 ml). El precipitado resultante se recogió
por filtración y se lavó con agua (200 ml). El filtrado se extrajo
con acetato de etilo (150 ml x 2). El precipitado y los extractos
orgánicos se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice básico) eluyendo con
acetato de etilo/hexano (1:1 a 2:1) para dar un sólido amarillo
pálido (8,39 g), que se lavó con dietiléter (200 ml) para dar 7,3 g
(19,4 mmol, 63%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (EI) m/z: 377 (M^{+}).
p.f.: 216-219ºC.
IR (KBr) \nu: 3472, 3246, 2951, 2920, 1638,
1607, 1562, 1545, 1437, 1321, 1265, 1148, 1101, 710 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,82 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,18-1,31
(2H, m), 1,41-1,55 (1H, m),
1,61-1,83 (5H, m), 1,97 (2H, d, J = 7,2 Hz),
2,37 (3H, s), 2,78-2,81 (2H, m), 3,28 (2H, t,
J = 6,0 Hz), 7,58 (2H, sa), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,92
(1H, a).
Anál. calc. para C_{19}H_{28}ClN_{5}O: C,
60,39; H, 7,47; N, 18,53. Hallado: C, 60,33; H, 7,68; N, 18,43.
Etapa
1
Una mezcla de
5-amino-6-cloro-N-[(1-isobutilpiperidin-4-il)metil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 26, Etapa 6, 134 mg, 0,36 mmol), paladio sobre carbón al
10% (67 mg) y formato de amonio (224 mg, 3,6 mmol) en metanol (5 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a
través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo
se trató con amoniaco acuoso al 25% (10 ml), se extrajo con
diclorometano (20 ml x 2) y se lavó con salmuera (20 ml). La
retirada del disolvente dio 92,4 mg (0,37 mmol, 76%) del compuesto
del título como un sólido amorfo amarillo.
MS (EI) m/z: 343 (M^{+}).
IR (KBr) \nu: 3327, 3180, 2953, 2924, 1638,
1558, 1516, 1431, 1290 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 0,83 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,17-1,32
(2H, m), 1,40-1,54 (1H, m),
1,61-1,85 (5H, m), 1,99 (2H, d, J = 7,3 Hz),
2,36 (3H, s), 2,79-2,83 (2H, m),
3,25-3,29 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,26 (2H, sa), 7,68 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,00
(1H, a).
Anál. calc. para
C_{19}H_{29}N_{5}O\cdot0,05C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,5H_{2}O:
C, 64,62; H, 8,59; N, 19,62. Hallado: C, 64,89; H, 8,64; N,
19,36.
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de
2,6-diamino-5-cloro-3-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 26, Etapa 3) y
1-bromo-2-butanona.
MS (EI) m/z: 253 (M^{+}).
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J =
7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 7,72 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato
de metilo (Ejemplo 28, Etapa 1).
MS (EI) m/z: 239 (M^{+}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (2H, c, J =
7,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s).
No se observó ninguna señal debida al COOH.
Etapa
3
Una mezcla de ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 28, Etapa 2, 10,00 g, 41,72 mmol),
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (J. Prugh, L. A. Birchenough y M. S.
Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22,
2357-2360) (15,20 g, 70,93 mmol), DEPC (10,76 ml,
70,93 mmol) y diisopropiletilamina (18,17 ml, 104,4 mmol) en
N,N-dimetilformamida (267 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 43 h. El disolvente se retiró por evaporación. El
residuo se basificó con bicarbonato sódico acuoso (40 ml), y se
extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). El extracto combinado se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
concentró sobre vacío. La cromatografía súbita del residuo eluyendo
con diclorometano/metanol (100:1 a 20:1) dio 19,08 g (90%) del
compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t,
J = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,88-1,28 (5H,
m), 2,88-2,64 (2H, m), 3,52-3,38
(2H, m), 4,30-3,97 (4H, m), 5,17 (2H, sa), 7,21
(1H, s), 8,19 (1H, s), 10,21 (1H, sa).
Etapa
4
A una disolución agitada de
4-({[(5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)carbonil]amino}metil)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 28, Etapa 3, 13,71 g, 31,44 mmol) en
una disolución de ácido clorhídrico en metanol al 10% (314 ml) se
le añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 26 h, la mezcla se concentró sobre
vacío hasta 50 ml aproximadamente. El residuo se basificó con un
exceso de carbonato sódico y a continuación el material insoluble se
filtró. El filtrado se concentró azeotrópicamente con etanol y se
diluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (5:1, 200 ml). El
sólido inorgánico formado se filtró de nuevo. El filtrado se
concentró sobre vacío para dar un sólido amorfo amarillo pálido,
que se cristalizó en etanol para dar 4,79 g (45%) del compuesto del
título como un sólido blanquecino. Además, se obtuvieron 5,09 g
(48%) del compuesto a partir del líquido madre.
MS (ESI) m/z: 336,17 (M+H)^{+},
334,14 (M-H)^{-}.
p.f. (TG/DTA): 153ºC.
IR (KBr) \nu: 3387, 3300, 3188, 2964, 1639,
1605, 1562, 1514 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30-0,90 (2H, m), 1,30 (3H, t, J =
7,6 Hz), 1,74-1,50 (3H, m),
2,55-2,36 (2H, m), 2,75 (2H, c, J = 7,6 Hz),
3,04-2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,9 Hz),
7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,05-9,94 (1H, m).
Anál. calc. para
C_{16}H_{22}ClN_{5}O\cdot2,5H_{2}O\cdot0,8EtOH: C,
50,70; H, 7,49; N, 16,80. Hallado: C, 50,57; H, 7,27; N, 16,80.
Etapa
5
A una mezcla agitada de
5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(Ejemplo 28, Etapa 4, 450 mg, 1,34 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetilbutano (606 mg, 3,35 mmol) en N,N-dimetilforma-
mida (6 ml) se le añadió carbonato potásico (648 mg, 4,69 mmol) y yoduro sódico (502 mg, 3,35 mmol). Después de agitar a 90ºC durante 42 h, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano (30 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La cromatografía súbita (gel de sílice-NH) del residuo eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1 a 1:2) dio un sólido pardo (296 mg), que se recristalizó en acetato de etilo para dar 191 mg (34%) del compuesto del título como un sólido pardo pálido.
(Ejemplo 28, Etapa 4, 450 mg, 1,34 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetilbutano (606 mg, 3,35 mmol) en N,N-dimetilforma-
mida (6 ml) se le añadió carbonato potásico (648 mg, 4,69 mmol) y yoduro sódico (502 mg, 3,35 mmol). Después de agitar a 90ºC durante 42 h, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano (30 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La cromatografía súbita (gel de sílice-NH) del residuo eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1 a 1:2) dio un sólido pardo (296 mg), que se recristalizó en acetato de etilo para dar 191 mg (34%) del compuesto del título como un sólido pardo pálido.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)^{+}, 418
(M-H)^{-}.
p.f. (TG/DTA): 234ºC.
IR (KBr) \nu: 3136, 2947, 1636, 1607, 1558
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (9H, s),
1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,98-1,36 (9H, m),
2,37-2,26 (2H, m), 2,83 (2H, c, J = 7,5 Hz),
3,02-2,92 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,2 Hz),
4,96 (2H, sa), 7,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 10,17 (1H, sa).
Anál. calc. para C_{22}H_{34}ClN_{5}O: C,
62,91; H, 8,16; N, 16,68. Hallado: C, 62,71; H, 8,20; N, 16,62.
Etapa
1
A una mezcla agita de ácido
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
(J. Med. Chem. 1998, 41, 2492-2502, 3,0 g,
13,1 mmol), dibencilamina (2,5 ml, 13,1 mmol) y
diisopropiletilamina (3,4 ml, 19,7 mmol) en diclorometano (150 ml)
se le añadió Pybrop (hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino fosfonio)
(6,1 g, 15,7 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h y se repartió entre diclorometano y agua. Después de
la extracción con diclorometano, la fase orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (6:1) para dar 4,0 g (75%) del compuesto
del título como un sólido amorfo incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (9H, s),
1,50-1,74 (4H, m), 1,78-1,95 (2H,
m), 2,58-2,75 (2H, m), 4,45-4,51
(1H, m), 7,11-7,44 (10H, m).
Etapa
2
A una disolución agitada de
4-[(dibencilamino)carbonil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 29, Etapa 1, 4,0 g, 10,0 mmol) en
metanol (550 ml) se le añadió una disolución de HCl en dioxano 4 N
(80 ml, 320 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 6 h y se
evaporó. El sólido amorfo resultante se disolvió en amoniaco acuoso
y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto combinado se
secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar 3,0 g (99%)
del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
MS (ESI) m/z: 309 (M+H)^{+}, 307
(M-H)^{-}.
Etapa
3
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(mín. del 80%, 1,50 g, 40,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le
añadió gota a gota una disolución de
N,N-dibencilpiperidin-4-carboxamida
(Ejemplo 29, Etapa 2, 3,08 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (50
ml) a 0ºC en 15 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos y a 40ºC durante 4 h. Después de enfriar a 0ºC, se añadió
cuidadosamente gota a gota agua (3,3 ml), una disolución de
hidróxido sódico acuoso al 15% (3,3 ml) y a continuación agua (10
ml). La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite
y el filtrado se concentró sobre vacío para dar 2,85 g (97%) del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)^{+}, 293
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,10 (2H, m), 1,70-1,92 (4H,
m), 2,20 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,78 (1H, s), 2,86 (2H, d,
J = 11,5 Hz), 3,48 (4H, s), 7,16-7,35 (10H,
m).
Etapa
4
Una mezcla de
N,N-dibencil-N-(piperidin-4-ilmetil)amina
(Ejemplo 29, Etapa 3, 3,3 g, 11,21 mmol) y
2,2-dimetiloxirano (12,1 ml, 134,5 mmol) en metanol
(40 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se calentó a 40ºC con agitación
durante 17 h. Los componentes volátiles se retiraron y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna de gel de amina
eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:1) para dar 3,0 g (73%)
del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
MS (ESI) m/z: 367 (M+H)^{+}.
Etapa
5
A una suspensión de hidruro sódico (60% puro en
aceite mineral, 342 mg, 8,6 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano
(20 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió una
disolución de
1-{4-[(dibencilamino)metil]piperidin-1-il}-2-metilpropan-2-ol
(Ejemplo 29, Etapa 4, 3,0 g, 8,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de la
extracción con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en columna de gel de amina eluyendo con
hexano/acetato de etilo (100:1) para dar 0,76 g (24%) del compuesto
del título como un sólido amorfo incoloro.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s),
0,99-1,19 (2H, m), 1,43-1,60 (1H,
m), 1,69-1,74 (2H, m), 2,01-2,11
(2H, m), 2,11-2,26 (4H, m),
2,84-2,91 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,50 (3H, s),
7,18-7,37 (10H, m).
Etapa
6
A una disolución de
N,N-dibencil-N-{[1-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-metil}amina
(Ejemplo 29, Etapa 5, 756 mg, 1,85 mmol) y formato de amonio (583
mg, 9,24 mmol) en metanol (40 ml) y agua (15 ml) se añadió le
paladio sobre carbón al 10% (185 mg) a temperatura ambiente. La
mezcla se calentó a 80ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla
se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró
sobre vacío. El residuo obtenido se repartió entre diclorometano y
amoniaco acuoso. Después de la extracción con diclorometano, la fase
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
para dar 275 mg (66%) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (6H, s),
1,17-1,26 (2H, m), 1,58-1,68 (1H,
m), 2,05-2,19 (2H, m), 2,28 (2H, s),
2,53-2,56 (2H, m), 2,90-2,98 (2H,
m), 3,20 (3H, s).
Etapa
7
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 28 usando ácido
5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 28, Etapa 2) y
[1-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metilamina
(Ejemplo 29, Etapa 6).
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)^{+}, 420
(M-H)^{-}.
p.f.: 211ºC.
IR (KBr) \nu: 3466, 3250, 2955, 2930, 2918,
1632, 1620, 1600, 1545, 1437, 1319, 1268, 1146, 1105, 998
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (6H, s),
1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,71-1,76 (2H, m),
2,29 (2H, s), 2,82 (2H,
c, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 2,93-2,97 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,97 (2H, sa), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,08 (1H, a).
c, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 2,93-2,97 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,97 (2H, sa), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,08 (1H, a).
Anál. calc. para
C_{21}H_{32}ClN_{5}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 59,14; H,
7,68; N, 16,42. Hallado: C, 59,03; H, 7,62; N, 16,24.
\newpage
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de
ácido
5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
(Ejemplo 26, Etapa 5) y
[1-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metilamina
(Ejemplo 29, Etapa 6).
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)^{+}, 406
(M-H)^{-}.
p.f.: 211ºC.
IR (KBr) \nu: 3470, 3342, 3208, 2940, 2918,
1655, 1601, 1555, 1545, 1437, 1319, 1288, 1266, 1147 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (6H, s),
1,39-1,47 (2H, m), 1,71-1,76 (2H,
m), 2,16 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,29 (2H, s), 2,46 (3H, s),
2,93-2,97 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,43 (2H, t,
J = 6,4 Hz), 4,97 (2H, sa), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,08
(1H, sa).
Anál. calc. para
C_{21}H_{32}ClN_{5}O_{2}: C, 58,89; H, 7,41; N, 17,17.
Hallado: C, 58,62; H, 7,38; N, 16,93.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o sus sales farmacéuticamente
aceptables en la
que:
R^{1} es hidrógeno o halo;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o R^{2} y R^{3}
tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden
formar un heterociclo seleccionado entre morfolino, piperacino,
piperidino, pirrolidino, acetidino, pirazolidino,
(1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolino y
perhidroisoquinolinilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente
con halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, mono- o di-alquil
(C_{1-3})-amino o
alcoxi-(C_{1-3})-alquilo
C_{1-3};
R^{4} es hidrógeno, halo, acilo
C_{1-3}, arilo seleccionado entre fenilo y
naftilo, arilalquilo seleccionado entre fenilalquilo
C_{1-3} y naftilalquilo C_{1-3},
o heteroarilo seleccionado entre piperidino, morfolino,
tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo,
piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo,
pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo, en los que dichos arilo,
arilalquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con
halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, mono- o di-alquil
(C_{1-3})-amino o
alcoxi-(C_{1-3})-alquilo
C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-3}, acilo C_{1-3}, amido,
arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, arilalquilo seleccionado
entre fenilalquilo C_{1-3} y naftilalquilo
C_{1-3}, o heteroarilo seleccionado entre
piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino,
pirazolidino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo, en
los que dichos arilo, arilalquilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos opcionalmente con halo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, mono- o
di-alquil
(C_{1-3})-amino o
alcoxi-(C_{1-3})-alquilo
C_{1-3};
R^{6} es alquilo C_{1-5} o
alcoxi-(C_{1-3})-alquilo
(C_{1-5});
X es NR^{9}, e Y es
(CR^{7}R^{8})_{n}, en la que R^{7}, R^{8} y
R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número
entero entre 0 y 2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es halo;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o R^{2} y R^{3}
tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden
formar un heterociclo seleccionado entre morfolino, piperacino y
piperidino;
R^{4} es hidrógeno, halo, acilo
C_{1-3}, fenilo, naftilo, bencilo, piperidino,
morfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazorilo, piperacinilo,
furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridilo, pirimidinilo o pirrolilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-3}, acilo C_{1-3}, amido,
fenilo, naftilo, bencilo, piperidino, morfolino, pirrolidino,
pirazolino, pirazorilo, piperacinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo o
pirrolilo;
R^{6} es alquilo C_{1-4} o
alcoxi-(C_{1-3})-alquilo
(C_{1-4});
X es NH; e
Y es un enlace químico o metileno.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es cloro;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{4} es hidrógeno o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1-3};
R^{6} es alquilo C_{3-4} o
metoxialquilo (C_{1-4});
X es NH; e
Y es metileno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre:
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-metil-N-{1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-2-metil-N-({1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metil)imidazolo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
y sus sales.
5. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado entre:
5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
5-amino-6-cloro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida;
y sus sales.
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de estados de enfermedad mediados por la
actividad del receptor 5-HT_{4}, en un sujeto
mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad
gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior, dispepsia
no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable,
estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica,
náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de
Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrañas, enfermedad
neurológica, dolor, ictus isquémico, ansiedad, o trastornos
cardiovasculares, que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención
de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor
5-HT_{4}, en un sujeto mamífero.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 8,
en el que dicha dolencia es la enfermedad de reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior,
dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino
irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrañas,
enfermedad neurológica, dolor, ictus isquémico, ansiedad, o
trastornos cardiovasculares.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34337101P | 2001-10-22 | 2001-10-22 | |
| US343371P | 2001-10-22 | ||
| US41248502P | 2002-09-20 | 2002-09-20 | |
| US412485P | 2002-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2248616T3 true ES2248616T3 (es) | 2006-03-16 |
Family
ID=26993446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02777598T Expired - Lifetime ES2248616T3 (es) | 2001-10-22 | 2002-10-03 | Compuestos imidazopiridina como moduladores del receptor 5-ht4. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1440071B1 (es) |
| JP (1) | JP2005526003A (es) |
| AT (1) | ATE307812T1 (es) |
| BR (1) | BR0213026A (es) |
| CA (1) | CA2461159A1 (es) |
| DE (1) | DE60206952T2 (es) |
| ES (1) | ES2248616T3 (es) |
| MX (1) | MXPA04002495A (es) |
| WO (1) | WO2003035649A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| DOP2003000703A (es) * | 2002-09-20 | 2004-03-31 | Pfizer | Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4 |
| CA2499494A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Pfizer Inc. | N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators |
| WO2004094418A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | Imidazopyridine compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity and 5-ht3 receptor antagonistic activity |
| DE102004024772A1 (de) * | 2004-05-17 | 2005-12-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide |
| EP1756050A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-28 | Eli Lilly And Company | Aminomethyl-azacycle derivatives as inhibitors of monoamine uptake |
| JP5160764B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-03-13 | 全薬工業株式会社 | 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤 |
| JP2010510987A (ja) | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ヘテロアリールアミド誘導体 |
| US8852216B2 (en) | 2007-03-23 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue approximation methods |
| BRPI0809567A2 (pt) * | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Lundbeck & Co As H | Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto |
| CA2932428C (en) | 2013-12-16 | 2017-10-24 | Suven Life Sciences Limited | Indazole compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
| AU2015342887B2 (en) | 2014-11-06 | 2020-09-10 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
| AU2015342883B2 (en) | 2014-11-06 | 2020-07-02 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
| CN106146386A (zh) * | 2015-04-21 | 2016-11-23 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 一种制备普卡必利中间体的新工艺 |
| WO2017176961A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders |
| MX2018012211A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
| JP7034935B2 (ja) | 2016-04-06 | 2022-03-14 | リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 |
| CN109311902B (zh) | 2016-05-05 | 2022-07-15 | Bial研发投资股份有限公司 | 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途 |
| EP3452455A4 (en) | 2016-05-05 | 2019-11-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| GB9221468D0 (en) * | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
-
2002
- 2002-10-03 AT AT02777598T patent/ATE307812T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 CA CA002461159A patent/CA2461159A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-03 EP EP02777598A patent/EP1440071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 JP JP2003538165A patent/JP2005526003A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-03 DE DE60206952T patent/DE60206952T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-03 BR BR0213026-2A patent/BR0213026A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 ES ES02777598T patent/ES2248616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 WO PCT/IB2002/004098 patent/WO2003035649A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-03 MX MXPA04002495A patent/MXPA04002495A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005526003A (ja) | 2005-09-02 |
| DE60206952D1 (de) | 2005-12-01 |
| MXPA04002495A (es) | 2004-05-31 |
| EP1440071B1 (en) | 2005-10-26 |
| WO2003035649A1 (en) | 2003-05-01 |
| EP1440071A1 (en) | 2004-07-28 |
| DE60206952T2 (de) | 2006-06-22 |
| ATE307812T1 (de) | 2005-11-15 |
| BR0213026A (pt) | 2004-10-05 |
| CA2461159A1 (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2248616T3 (es) | Compuestos imidazopiridina como moduladores del receptor 5-ht4. | |
| US20040034226A1 (en) | Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators | |
| ES2278729T3 (es) | Compuestos azaciclicos para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina. | |
| ES2360883T3 (es) | Derivados de fenilpiperidina sustituida como moduladores del receptor de melanocortina-4. | |
| ES2299995T3 (es) | Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. | |
| US6979690B2 (en) | Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators | |
| US6951867B2 (en) | N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators | |
| ES2223588T3 (es) | Derivados de imidazolidinona sustituidos. | |
| ES2247298T3 (es) | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. | |
| AU2003223631A1 (en) | 1-(4-piperidinyl) benzimidazolones as histamine h3 antagonists | |
| ES2227500T3 (es) | (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal. | |
| US7012080B2 (en) | Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor agonists | |
| ES2274114T3 (es) | N-arilamidas biciclicas. | |
| ES2338882T3 (es) | Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4. | |
| AU1069800A (en) | 3-azabicyclo(3.1.0.) hexane derivatives as opiate receptors ligands | |
| AU2006252781A1 (en) | Novel 3-spirocyclic indolyl derivatives useful as ORL-1 receptor modulators | |
| PT675886E (pt) | Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p | |
| ES2929200T3 (es) | Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4 | |
| ES2389036T3 (es) | Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos y su utilización en medicamentos | |
| AU2009318855A1 (en) | Lactams as beta secretase inhibitors | |
| JP2021530453A (ja) | 免疫調節化合物 | |
| ES2365444T3 (es) | Heterociclos como antagonistas de orexina. | |
| TW200843743A (en) | Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin S | |
| ES2322197T3 (es) | Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la cinasa 1 del receptor beta-adrenergico. | |
| CA2128779A1 (en) | Heterotricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |