ES2274114T3 - N-arilamidas biciclicas. - Google Patents
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Abstract
Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 representa 1-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-aza- biciclo[3.3.1]nonilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- ilo, en los que el resto bicicloalquilo, dado el caso, está sustituido con alquilo (C1-C6), R2 representa heteroarilo de 8 a 10 miembros, naftilo o azulenilo, en los que los anillos, dado el caso, están sustituidos con restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquiltio (C1- C6), y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
N-arilamidas bicíclicas.
La invención se refiere a nuevas
N-arilamidas bicíclicas, a procedimientos para su
preparación, así como a su uso para la preparación de fármacos para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para mejorar la
percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o
capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR) forman una gran familia de canales iónicos que se activan
mediante el mensajero acetilcolina propio del cuerpo (Galzi and
Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34,
563-582). Un nAChR funcional está compuesto por
cinco subunidades que pueden ser diferentes (determinadas
combinaciones de subunidades \alpha1-9 y
\beta1-4,\gamma,\delta,\varepsilon) o
idénticas, (\alpha7-9). Esto conduce a la
formación de una variedad de subtipos que muestran una distribución
diferente en la musculatura, el sistema nervioso y otros órganos
(McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol., 1995,
57, 521-546). La activación de nAChR conduce
a la entrada de cationes en la célula y a la estimulación de células
nerviosas o musculares. La activación selectiva de los subtipos de
nAChR por separado limita esta estimulación a los tipos de células
que poseen el subtipo correspondiente y así puede evitar efectos
secundarios no deseados, como por ejemplo la estimulación de nAChR
en la musculatura. Experimentos clínicos con nicotina y experimentos
en distintos modelos animales indican un papel de los receptores
nicotínicos de acetilcolina centrales en los procesos de
aprendizaje y memoria (por ejemplo, Rezvani and Levin, Biol.
Psychiatry 2001, 49, 258-267). Los
receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo alfa 7
(\alpha7-nAChR) tienen una concentración
especialmente alta en regiones cerebrales importantes para el
aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y el córtex cerebral
(Séguéla y col., J. Neurosci. 1993, 13,
596-604). El \alpha7-nAChR posee
una permeabilidad especialmente alta para iones calcio, aumenta la
neurotransmisión glutamatérgica, influye el crecimiento de neuritas
y modula de esta manera la plasticidad neuronal (Broide and Leslie,
Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).
Se han descrito determinadas anilidas de ácido
quinuclidincarboxílico como antiarrítmicos y anestésicos locales
(compárense por ejemplo los documentos FR1.566.045, GB1578421 y
Oppenheimer y col. Life Sci. 1991, 48,
977-985).
El documento WO01/60821 da a conocer amidas de
ácido biarilcarboxílico con afinidad por
\alpha7-nAChR para el tratamiento de trastornos
del aprendizaje y la percepción.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo
en el que el resto bicicloalquilo, dado el caso,
está sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa heteroarilo de 8 a 10 miembros, naftilo o azulenilo, en los que los anillos, dado el caso, están sustituidos con restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisomérica que se comportan como imagen e imagen
especular (enatiómeros), o que no se comportan como imagen e imagen
especular (diaestereómeros). La invención se refiere tanto a los
enatiómeros o diastereómeros o sus mezclas respectivas. Estas
mezclas de los enatiómeros y diaestereómeros pueden separarse de
manera conocida en los constituyentes estereoméricamente
unitarios.
Los compuestos según la invención también pueden
estar presentes en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las
cales.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácidos
de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Pero como sales también pueden mencionarse sales
con bases habituales, como por ejemplo sales de metales alcalinos
(por ejemplo, sales sódicas o potásicas), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales
de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como por ejemplo
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metil-piperidina.
En el marco de la invención se denominan
solvatos a aquellas formas de los compuestos que en estado
sólido o líquido forman un complejo mediante coordinación con
moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen en general el siguiente significado:
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de
cadena lineal o ramificada con 1 a 6 y/o 1 a 4 átomos de carbono.
Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 4,
con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y
preferiblemente son de mencionar: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 6 y/o 1 a 4 átomos de carbono.
Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Por
ejemplo y preferiblemente son de mencionar: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alquiltio
(C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio
de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada con 1 a 4,
con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y
preferiblemente son de mencionar: metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio,
n-pentiltio y n-hexiltio.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente
flúor y cloro.
Heteroarilo de 8 a 10 miembros representa
un resto aromático bicíclico con 8 a 10, preferiblemente 9 a 10
átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4 heteroátomos de
la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido
mediante un átomo de carbono o heteroátomo. Por ejemplo y
preferiblemente son de mencionar: indolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Si, dado el caso, los restos en los compuestos
según la invención están sustituidos, mientras que no se
especifique lo contrario los restos pueden estar sustituidos una o
varias veces de manera igual o diferente. Se prefiere una
sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
Se prefieren compuestos de fórmula general
(I),
en los que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
indicado.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I),
en la que
- R^{2}
- representa heteroarilo o naftilo de 9 a 10 miembros, en el que los anillos, dado el caso, están sustituidos con 1 a 3 restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y R^{1} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
indicado.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (I),
en los que
- R^{2}
- representa indolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzopirazinilo, benzopirimidinilo, benzopiridizanilo o naftilo, en el que los anillos, dado el caso, están sustituidos con 1 a 3 restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y R^{1} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
indicado.
De manera muy especialmente preferida son
compuestos de fórmula general (I),
en la que
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que, dado el caso, los anillos están sustituidos con 1 a 3 restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y R^{1} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
indicado.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I),
en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno o metilo,
y R^{1} y R^{2} tienen el
significado anteriormente
indicado.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (I),
en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno,
y R^{1} y R^{2} tienen el
significado anteriormente
indicado.
De manera muy especialmente preferida son
combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos
anteriormente mencionados.
También se prefieren muy especialmente
compuestos de fórmula general (I),
en la que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que, dado el caso, los anillos están sustituidos con 1 a 3 restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), y
- R^{3}
- representa hidrógeno.
La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula general (II),
(II)R^{1}-CO-X
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente mencionado, y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III),
(III)HNR^{1}R^{2}
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
mencionado,
en un disolvente inerte, dado el caso en
presencia de un agente de condensación y, dado el caso, en presencia
de una base.
Cuando X sea un grupo saliente se prefieren
cloro, mesiloxi e isobutiloxicarboniloxi, especialmente cloro.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
halogenuros de hidrógeno como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter
dietílico, éter metil-terc-butílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de
dietilenglicol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes
como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, se prefieren
tetrahidrofurano, dimetilformamida o cloroformo.
Agentes de condensación son, por ejemplo,
carbodiimidas como por ejemplo N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como
carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio
como
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri
(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), o mezclas de éstos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos
agentes de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar,
como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico,
o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Se prefiere especialmente la combinación de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida.
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida.
Se prefiere especialmente la combinación de
N,N'-diisopropilcarbodiimida (IDC) y
pentafluorofenol en DCM o DMF. También se prefiere especialmente la
utilización de tetrafluorofenol unido a resina y
N,N'-diisopropilcarbodiimida (IDC) (esquema de
síntesis 1). La preparación de tetrafluorofenol unido a resina y su
utilización tiene lugar preferiblemente según Salvino y col. J.
Comb. Chem. 2000, 6, 691-697.
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Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento según la invención se realiza
preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura
ambiente a 50ºC a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y
(III) son conocidos o pueden sintetizarse mediante procedimientos
conocidos a partir de los reactantes correspondientes (compárese,
por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzki y
col., Hrsg.; Elsevier, 1996).
Así, los compuestos de fórmula (II) pueden
prepararse, por ejemplo, según procedimientos conocidos en la
bibliografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato del ácido
3-quinuclidincarboxílico: Orlek y col. J. Med.
Chem. 1991, 34, 2726.
Los compuestos de fórmula (III) están
disponibles a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes
mediante reacciones conocidas para el experto. Así, las anilinas
pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos o sus derivados
mediante, por ejemplo, degradación de Curtius o Hoffmann (compárese,
por ejemplo, "Organikum", Wiley-VCH; 1999).
Especialmente adecuada es la utilización de difenilfosforilazida
(DPPA) para generar el isocianato que aparece como etapa
intermedia, que a continuación reacciona con agua para dar el
compuesto objetivo. (T. Shioiri and S. Yamada, Chem. Pharm.
Bull. 1974, 22, 859; Shioiri y col. J. Am.
Chem. Soc 1972, 94, 6203).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son adecuados para uso como fármacos para el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o
animales.
Los compuestos según la invención muestran un
valioso espectro efectivo farmacológicamente valioso no
previsible.
Destacan como ligandos, especialmente agonistas
en \alpha7-nAChR.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse, debido a sus propiedades farmacológicas, solos o en
combinación con otros fármacos para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos cognitivos, especialmente de la enfermedad
de Alzheimer. Debido a su efecto selectivo como agonistas de
\alpha7-nAChR, los compuestos según la invención
son especialmente adecuados para mejorar la percepción, capacidad de
concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria,
especialmente después de trastornos cognitivos como aparecen, por
ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes como deterioro
cognitivo leve ("Mild cognitive impairment"), trastornos
del aprendizaje y la memoria asociados con la edad, pérdidas de
memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo
craneoencefálico, ataque de apoplejía, demencia, que aparece
después de ataques de apoplejía (demencia posterior al accidente
cerebrovascular), traumatismo craneoencefálico postraumático,
trastornos de la concentración generales, trastornos de la
concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de
Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia
con degeneración de los lóbulos frontales, incluida la enfermedad
de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva,
demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple,
degeneración talámica, demencia debida a enfermedad por
Creutzfeld-Jacob, demencia debida a enfermedad por
VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de
Korsakoff.
Korsakoff.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse solos o en combinación con otros fármacos para la
profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para
una clasificación véase "Classification of Chronic Pain,
Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain
Terms", 2ª edición, Meskey y Begduk, Hrsg.;
IASP-Press, Seattle, 1994), especialmente para el
tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos
crónicos como por ejemplo en la neuropatía diabética, neuralgia
postherpética, daños en los nervios periféricos, dolor central (por
ejemplo como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia
trigeminal, y otros dolores crónicos como por ejemplo lumbago,
lumbagia o dolores reumáticos. Además, estas sustancias también son
adecuadas para el tratamiento de dolores principalmente agudos de
cualquier génesis y de estados de dolor secundarios resultantes,
así como para el tratamiento de estados de dolor crónicos,
anteriormente agudos.
El efecto in vitro de los compuestos
según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:
La prueba de unión de
[^{3}H]-metillicaconitina es una modificación del
procedimiento descrito por Davies y col. (Neuropharmacol.
1999, 38, 679-690).
El tejido cerebral de ratas (hipocampo o todo el
cerebro) se homogeneiza en tampón de homogeneización (10% p/v)
(sucrosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM
(PMSF), NaN_{3} al 0,01% (p/v), pH 7,4, 4ºC) a 600 rpm en un
homogeneizador de vidrio. El homogeneizado se centrifuga (1000 x g,
4ºC, 10 min) y se quita el sobrenadante. El sedimento se vuelve a
suspender (20% p/v) y se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min). Ambos
sobrenadantes se juntan y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30 min).
Este sedimento se denomina fracción P2.
El sedimento P2 se lava dos veces con tampón de
unión (tris-HCl 50 nM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g,
4ºC, 30 min).
Las membranas de P2 se vuelven a suspender en
tampón de unión y se incuban en un volumen de 250 \mul (cantidad
de proteínas de la membrana 0,1 - 0,5 mg) durante 2,5 h a 21ºC en
presencia de [^{3}H]-metillicaconitina
1-5 nM, BSA al 0,1% (p/v) (albúmina sérica bovina) y
distintas concentraciones de la sustancia de prueba. La unión
inespecífica se determina mediante incubación en presencia de
\alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100
\muM o MLA 10 \muM (metillicaconitina).
La incubación se finaliza mediante adición de 4
ml de PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl
150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración a través de filtros de fibra de
vidrio tipo A/E (Gelman Sciences) que previamente se pusieron 3 h
en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Los filtros se lavan dos
veces con 4 ml de PBS (4ºC) y la radioactividad unida se determina
mediante medición de centelleo. Todas las pruebas se realizan por
triplicado. La constante de disociación de la sustancia de prueba se
determinó del valor de la CI_{50} de los compuestos
(concentración de la sustancia de prueba a la que se expulsa el 50%
del ligando unido al receptor), de la constante de disociación
K_{D} y de la concentración L de [^{3}H]metillicaconitina
K_{i} (K_{i} = CI_{50}/(1+L/K_{D})).
En lugar de
[^{3}H]-metillicaconitina también pueden
utilizarse, junto con inhibidores de otros nAChR, otros
radioligandos selectivos para \alpha7-nAChR, como
por ejemplo
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina,
o radioligandos inespecíficos para nAChR.
La aptitud de los compuestos según la invención
para el tratamiento de trastornos cognitivos puede mostrarse en los
siguientes modelos animales:
La prueba de reconocimiento de objetos es una
prueba de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) de
diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos.
La prueba se realiza como se describe (Blokland
y col. NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59;
Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992,
109, 321-330; Prickaerts y col. Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337,
125-136).
En una primera ronda, una rata se enfrenta en un
gran recinto de observación, por lo demás vacío, a dos objetos
idénticos. La rata investiga a conciencia ambos objetos, es decir,
los olfatea y los toca. En una segunda ronda, después de un tiempo
de espera de 24 horas, la rata se pone de nuevo en el recinto de
observación. Uno de los objetos conocidos se ha sustituido ahora
por un nuevo objeto desconocido. Si una rata reconoce el objeto
conocido, investigará sobre todo el objeto desconocido. Sin embargo,
después de 24 horas una rata ha olvidado normalmente qué objeto ha
investigado ya en la primera ronda y por tanto inspeccionará ambos
objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia
con efecto de mejora del aprendizaje y la memoria conducirá a que
una rata reconozca como ya conocido el objeto visto 24 horas antes
en la primera ronda. Investigará más detalladamente el nuevo objeto
desconocido que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se expresa
en un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero
significa que la rata ha investigado durante el mismo tiempo ambos
objetos, el antiguo y el nuevo; es decir, no ha reconocido el objeto
antiguo y reacciona a ambos objetos como si fueran desconocidos y
nuevos. Un índice de discriminación mayor de cero significa que la
rata ha inspeccionado el objeto nuevo más tiempo que el antiguo; es
decir, la rata ha reconocido el objeto antiguo.
La prueba de reconocimiento social es una prueba
para comprobar el efecto de mejora del aprendizaje o de la memoria
de las sustancias de prueba.
Ratas adultas, que se mantuvieron en grupo, se
colocan por separado en jaulas de prueba 30 minutos antes del
inicio de la prueba. Cuatro minutos antes del inicio de la prueba,
el animal de prueba se lleva a una caja de observación. Después de
este tiempo de adaptación se coloca un animal joven con el animal de
prueba y se mide durante 2 minutos el tiempo total que el animal
adulto investiga al joven (prueba 1). Se miden todos los modos de
actuar claramente dirigidos al animal joven, es decir, inspección
anogenital, observación, así como cuidado del pelo, en los que el
animal mayor mantiene una distancia de como máximo 1 cm respecto del
animal joven. Después se saca el animal joven y se deja el adulto
en su jaula de prueba (en 24 horas de retención el animal se
devuelve a su jaula hogar). El animal de ensayo se trata con
sustancia antes o después de la primera prueba. Dependiendo del
momento de administración de la sustancia, mediante la sustancia se
influye el aprendizaje o el almacenamiento de información sobre el
animal joven. La prueba se repite (prueba 2) después de un espacio
de tiempo fijado (retención). Cuanto mayor sea la diferencia entre
los tiempos de investigación determinados en la prueba 1 y 2, mejor
recuerda el animal adulto al animal joven.
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son adecuados para uso como fármacos para seres humanos
y animales.
A la presente invención también pertenecen
preparaciones farmacéuticas que, además de coadyuvantes y vehículos
auxiliares inertes no tóxicos, farmacéuticamente adecuados,
contienen uno o varios compuestos de fórmula general (I), o que
están compuestas por uno o varios compuestos de fórmula (I), así
como procedimientos para la preparación de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar
presentes en estas preparaciones en una concentración del 0,1 al
99,5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos de fórmula (I), las
preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros principios
activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas anteriormente
presentadas pueden prepararse de manera conocida según
procedimientos conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o
vehículos.
Los nuevos principios activos pueden convertirse
de manera conocida en las formulaciones habituales como comprimidos,
comprimidos recubiertos de azúcar, píldoras, gránulos, aerosoles,
jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, con uso de
vehículos o disolventes inertes no tóxicos, farmacéuticamente
adecuados. A este respecto, el compuesto terapéuticamente eficaz
debe estar presente respectivamente en una concentración de
aproximadamente el 0,5 al 90% en peso de la mezcla total, es decir,
en cantidades que sean suficientes para alcanzar el margen de
dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
mediante extendido de los principios activos con disolventes y/o
vehículos, dado el caso con uso de emulgentes y/o agentes
dispersantes, en las que, por ejemplo, en caso de empleo de agua
como agente de dilución pueden usarse, dado el caso, disolventes
orgánicos como disolventes auxiliares.
La administración se lleva a cabo de manera
habitual, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
especialmente perlingual o intravenosa. Pero también puede llevarse
a cabo mediante inhalación a través de la boca o la nariz, por
ejemplo con ayuda de un aerosol, o por vía tópica a través de la
piel.
En general ha demostrado ser ventajoso
administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, en la
administración por vía oral preferiblemente de aproximadamente
0,005 a 3 mg/kg de peso corporal para lograr resultados
eficaces.
A pesar de esto, dado el caso puede ser
necesario desviarse de las cantidades mencionadas y concretamente
en función del peso corporal y/o del tipo de vía de administración,
del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento y/o intervalo al que tiene lugar la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente
acomodarse con una cantidad inferior a la cantidad mínima
previamente mencionada, mientras que en otros casos debe superarse
el límite superior mencionado. En caso de administración de mayores
cantidades puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas
unitarias a lo largo del día.
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- HOBt
- 1-Hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- RMN
- Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- TA
- Temperatura ambiente
- TBTU
- Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- THF
- Tetrahidrofurano
| Tipo de aparato de EM: | Micromass Platform LCZ | |||
| Ionización: ESI positiva | ||||
| Tipo de aparato de HPLC: | HP 1100 | |||
| Detector DAD de UV: 208-400 nm | ||||
| Temperatura del horno: 40ºC | ||||
| Columna: | Symmetry C 18 | |||
| 50 mm x 2,1 mm; 3,5 \mum | ||||
| Gradiente: | Tiempo | A: % | B: % | Flujo |
| (min) | (ml/min) | |||
| 0,00 | 10,0 | 90,0 | 0,50 | |
| 4,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 | |
| 6,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 | |
| 6,10 | 10,0 | 90,0 | 1,00 | |
| 7,50 | 10,0 | 90,0 | 0,50 | |
| A: | Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% | |||
| B: | Agua + ácido fórmico al 0,1% |
Ejemplo 1
A
El clorhidrato del cloruro del ácido
3-quinuclidincarboxílico se preparó según Orlek y
col. J. Med. Chem. 1991, 34, 2726.
500 mg (2,61 mmol) de ácido
3-quinuclidincarboxílico se calientan 2 h a reflujo
junto con 1,9 ml (26,09 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla de
reacción se libera a presión reducida del cloruro de tionilo en
exceso. Se mezcla dos veces cada vez con 20 ml de tolueno y se
concentra respectivamente hasta sequedad. El producto así obtenido
se hace reaccionar directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 2
A
156 mg (0,61 mmol) de ácido
7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
se colocan previamente junto con 156,8 mg (1,21 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4,0 ml de DMF. A 0ºC se
añaden 183,7 mg (0,67 mmol) de difenilfosforilazida. La mezcla de
reacción se deja reposar durante toda la noche a 8ºC y luego se
agita en agua con hielo. Se neutraliza con ácido acético y el
precipitado formado se separa por filtración con succión y
cuidadosamente se seca a 40ºC. A continuación, el sólido se
suspende en xileno y se calienta 1 h a reflujo. El disolvente se
elimina a presión reducida y el residuo se añade a agua y se
calienta durante 3 h. La fase acuosa se extrae varias veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, a
continuación se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan
128 mg del compuesto del título en una pureza que es adecuada para
reacciones posteriores. La amina se hace reaccionar posteriormente
sin purificación adicional.
EM-CL: Tr = 5,25 min, EM
(ESIpos): m/z = 229 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 540 mg (2,57 mmol) de
clorhidrato del cloruro del ácido
3-quinuclidincarboxílico y piridina (620 mg, 4,8
mmol) en 3 ml de dimetilformamida se añaden a 0ºC 740 mg (5,14 mmol)
de 2-naftilamina. La mezcla se agita durante toda
la noche a TA. Para la regeneración se concentra y se recoge en
diclorometano. El producto en bruto se cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol 10:1, 5:1). El producto
obtenido cristaliza en diclorometano, se separa por filtración con
succión y se seca.
Rendimiento: 26% d. t. de clorhidrato
RMN ^{1}H (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,60 (s a, 1H), 10,10 (s
a, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95-7,75 (m, 3H), 7,65 (dd,
1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,45-,10 (m,
7H), 2,05-1,85 (m, 2H), 1,85-1,70
(m, 2H)
EM (ESIpos): m/z = 281 (M+H)^{+}
(base libre)
EM-CL: Tr = 2,65 min, EM
(ESIpos): m/z = 281 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
172 mg (1,19 mmol) de
6-aminoquinolina se colocan previamente bajo argón
en 3 ml de DMF junto con 461 mg (3,57 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina a 0ºC. Se disuelven 250 mg
(2,57 mmol) de clorhidrato del cloruro del ácido
3-quinuclidincarboxílico en poca DMF seca y se
añaden gota a gota a 0ºC a la mezcla de reacción. Se agita durante
toda la noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento se
concentra y se recoge en diclorometano. El producto en bruto se
cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo 10:1, luego diclorometano/metanol
10:1, 3:1). Se reúnen las fracciones de producto y se purifican
finamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente:
acetonitrilo/agua, gradiente 1:99 \rightarrow 30:70).
Rendimiento: 28 mg (7% d. t.) de clorhidrato
RMN ^{1}H (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,00 (s a, 1H), 10,19 (s
a, 1H), 9,06-9,04 (m, 1H), 8,88-8,85
(m, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H),
8,27-8,23 (m, 1H), 8,12-8,06 (m,
1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 3,70-3,50
(m, 1H), 3,40-3,10 (m, 7H),
2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,65 (m,
2H)
EM (ESIpos): m/z = 282 (M+H)^{+}
(base libre)
EM-CL: Tr = 0,30 min, EM
(ESIpos): m/z = 282 (M+H)^{+} (base libre).
De manera análoga a las instrucciones descritas
en el ejemplo 2 se hacen reaccionar 250 mg (2,57 mmol) de cloruro
del ácido 3-quinuclidincarboxílico, 461 mg (3,57
mmol) de N,N-diisopropiletilamina, cantidades
catalíticas de DMAP (aproximadamente 1 mg) y 158 mg (1,19 mmol) de
4-aminoindazol.
Rendimiento: 55 mg (15% d. t.) de
clorhidrato
RMN ^{1}H (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,55 (s a, 1H), 10,05 (s
a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H),
3,70-3,60 (m, 1H), 3,40-3,15 (m,
7H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,80-1,65
(m, 2H)
EM (ESIpos): m/z = 271 (M+H)^{+}
(base libre).
De manera análoga a las instrucciones descritas
en el ejemplo 2 se hacen reaccionar 250 mg (2,57 mmol) de cloruro
del ácido 3-quinuclidincarboxílico, 461 mg (3,57
mmol) de N,N-diisopropiletilamina, cantidades
catalíticas de DMAP (aproximadamente 1 mg) y 173 mg (1,19 mmol) de
6-quinoxalinilamina.
Rendimiento: 58 mg (15% d. t.) de
clorhidrato
RMN ^{1}H (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,90 (s, 1H), 9,99 (s a,
1H), 8,90-8,88 (m, 2H), 8,84-8,83
(m, 2H), 8,10-7,94 (m, 2H),
3,60-3,50 (m, 1H), 3,30-3,05 (m,
7H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,65
(m, 2H)
EM (ESIpos): m/z = 283 (M+H)^{+}
(base libre).
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
en los que el resto bicicloalquilo, dado el
caso, está sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa heteroarilo de 8 a 10 miembros, naftilo o azulenilo, en los que los anillos, dado el caso, están sustituidos con restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2} y R^{3} tienen el
significado indicado en la reivindicación
1.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó
2, en los que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, estando los anillos, dado el caso, sustituidos con 1 a 3 restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), y
- R^{3}
- representa hidrógeno.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula general (II),
(II)R^{1}-CO-X
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente mencionado, y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III)HNR^{2}R^{3}
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
mencionado,
en un disolvente inerte, dado el caso en
presencia de un agente de condensación y dado el caso en presencia
de una base.
5. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
6. Fármaco que contiene al menos uno de
los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 mezclados
con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
esencialmente no tóxico.
7. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para
mejorar la percepción, capacidad de concentración, capacidad de
aprendizaje y/o capacidad de memoria.
8. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción,
capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o capacidad
de memoria.
9. Fármaco según la reivindicación 6 para
el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción,
capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o capacidad
de memoria.
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