ES2282503T3 - Amidas del acido 2-heteroarilcarboxilico. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R 3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, A representa oxígeno o azufre, y el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo C1-C6, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, di-(alquilsulfonil(C1-C4))amino, arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil) amino, cicloalquil(C3-C6)carbonilmetilo, 1, 3-dioxa-propano-1, 3-diilo, amino-(hidroxiimino)metilo y benzo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Amidas del ácido
2-heteroarilcarboxílico.
La invención se refiere a nuevas amidas del
ácido 2-heteroarilcarboxílico, a procedimientos para
su producción así como a su uso para la producción de fármacos para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para la mejora
de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de la acetilcolina
(nAChR) forman una gran familia de canales iónicos, que se activan
mediante la sustancia mensajera propia del cuerpo acetilcolina
(Galzi y Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34,
563-582). Un nAChR funcional está constituido por
cinco subunidades, que pueden ser diferentes (determinadas
combinaciones de subunidades \alpha1-9 y
\beta1-4, \gamma, \delta, \varepsilon) o
idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la
formación de una diversidad de subtipos, que muestran una
distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y
otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol., 1995, 57,
521-546). La activación de nAChR conduce a la
entrada de cationes en la célula y a la estimulación de células
nerviosas o musculares. La activación selectiva de subtipos de
nAChR individuales limita esta estimulación a los tipos celulares
que tienen el subtipo correspondiente y puede evitar de este modo
efectos secundarios indeseados tales como por ejemplo la
estimulación de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos
con nicotina y los experimentos en diferentes modelos animales
apuntan a un papel de los receptores nicotínicos centrales de la
acetilcolina centrales en los procesos de aprendizaje y de memoria
(por ejemplo Rezvani y Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49,
258-267). Los receptores nicotínicos de la
acetilcolina del subtipo alfa7 (\alpha7-nAChR)
tienen una concentración especialmente alta en las regiones del
cerebro importantes para el aprendizaje y la memoria, tales como el
hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla et al., J
Neurosci. 1993, 13, 596-604). El
\alpha7-nAChR tiene una permeabilidad
especialmente alta para los iones calcio, aumenta la
neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de las
neuritas y modula de esta manera la plasticidad neuronal (Broide y
Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20,
1-16).
1-16).
En el documento
DE-A-37 24 059 se describen
determinadas amidas del ácido
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-heteroarilcarboxílico
para el tratamiento de, entre otros, psicosis.
Las amidas del ácido
N-(aza-bicicloalquil)-heteroarilcarboxílico,
especialmente las amidas del ácido
N-(1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-4-il)-benzotiofen-3-carboxílico,
se dan a conocer en el documento WO 93/15073 o en el documento
EP-A-0 485 962 como intermedios
reactivos para la síntesis de compuestos farmacéuticamente
activos.
Del documento JP 14030084A se conocen
1-azabicicloalcanos y su efecto en el receptor
nicotínico \alpha7.
Del documento
US-A-4.605.652 y del documento
EP-A-0 372 335 se conocen por
ejemplo la amida del ácido
N-(1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-tiofen-2-carboxílico
y su efecto de mejora de la memoria.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
A representa oxígeno o azufre,
y
- el anillo B
- representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso pueden estar sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquilsulfonil(C_{1}-C_{4}))amino, arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo, 1,3-dioxa-propano-1,3-diilo, amino(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisómeras, que se comportan o bien como imagen e
imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como imagen e
imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a
los enantiómeros o diastereómeros o a sus mezclas respectivas. Estas
mezclas de los enantiómeros y diastereómeros pueden separarse de
manera conocida en los componentes unitarios estereo-
isómeros.
isómeros.
Los compuestos según la invención pueden
encontrarse también en forma de sus sales, solvatos o solvatos de
las sales.
Como sales se prefieren en el contexto de la
invención sales fisiológicamente inofensivas de los compuestos
según la invención.
Sales fisiológicamente inofensivas de los
compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácido
de los compuestos con ácidos minerales; ácidos carboxílicos o
hidrácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales pueden mencionarse también sales con
bases convencionales, tales como por ejemplo sales de metales
alcalinos (por ejemplo sales de sodio o de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o de magnesio)
o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas tales
como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
N-metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el contexto de la
invención aquellas formas de los compuestos, que en estado sólido o
líquido forman un complejo mediante la coordinación con moléculas de
disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en
los que tiene lugar la coordinación con agua.
En el contexto de la presente invención los
sustituyentes tienen en general el significado siguiente:
alcoxilo C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} representan un resto alcoxilo lineal
o ramificado con de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere
un resto alcoxilo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente
preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y
preferiblemente se mencionan: metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
terc-butoxilo, n-pentoxilo y
n-hexoxilo.
Alquilo C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} representan un resto alquilo lineal
o ramificado con de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere
un resto alquilo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente
preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y
preferiblemente se mencionan: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcanoílo (C_{1}-C_{6})
representa un resto alquilo lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos
de carbono, que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno con un
doble enlace y está unido a través de la posición 1. Se prefiere un
resto alcanoílo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente
preferible con de 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y
preferiblemente se mencionan: formilo, acetilo, propionilo,
n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo y
n-hexanoílo.
n-hexanoílo.
Alquilamino C_{1}-C_{6}
representa un resto alquilamino lineal o ramificado con de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente con de 1 a 4, especialmente
preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos
comprenden metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino y terc-butilamino.
Acilamino (C_{1}-C_{6})
representa un grupo amino con un sustituyente alcanoílo lineal o
ramificado, que presenta de 1 a 6 átomos de carbono y está unido a
través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto acilamino con de 1
a 4, especialmente preferible con de 1 a 2 átomos de carbono. A modo
de ejemplo y preferiblemente se mencionan: formamido, acetamido,
propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.
Alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{4} representa un resto
alquilsulfonilamino lineal o ramificado con de 1 a 4,
preferiblemente con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no
limitativos comprenden metilsulfonilamino, etilsulfonilamino,
n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino,
terc-butilsulfonilamino.
\newpage
Arilsulfonilamino representa un resto naftil o
sulfonilamino y preferiblemente representa un resto
fenilsulfonilamino.
Alquiltio C_{1}-C_{6}
representa un resto alquiltio lineal o ramificado con de 1 a 6
átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio lineal o
ramificado con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 3
átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se mencionan:
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
terc-butiltio, n-pentiltio y
n-hexiltio.
Arilcarbonilo representa un resto naftil o
fenilcarbonilo y preferiblemente representa un resto fenilcarbonilo
(resto benzoílo).
Heteroarilcarbonilo representa un resto
heteroarilcarbonilo con un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros,
preferiblemente de 5 miembros con hasta 2 heteroátomos
seleccionados del grupo O, S y N. Ejemplos no limitativos comprenden
tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo,
tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo,
piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo.
Cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo
representa un grupo cicloalquilo monocíclico con de 3 a 6 átomos de
carbono, que están unidos a través de un grupo carbonilmetilo
[-C(=O)-CH_{2}-]. Ejemplos no limitativos
comprenden ciclopropilcarbonilmetilo, ciclopentilcarbonilmetilo y
ciclohexilcarbonilmetilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor
y cloro.
Cuando los restos en los compuestos según la
invención dado el caso están sustituidos, los restos, a menos que
se especifique lo contrario, pueden estar mono o polisustituidos de
igual o de distinta manera. Se prefiere una sustitución con hasta
tres sustituyentes iguales o distintos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
A representa oxígeno o azufre,
y
- el anillo B
- representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y benzo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
- el anillo B
- representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo, 1,3-dioxapropan-1,3-diilo, amino(hidroxiimino)metilo y benzo.
\newpage
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(Ia)
en la
que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
y
- Z
- representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de
fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
- Z
- representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren sobre todo compuestos de fórmula
(Ia),
en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
- Z
- representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropil-carbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(Ia),
en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y Z tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{2} representa hidrógeno o metilo,
y R^{1}, R^{3}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{2} representa hidrógeno,
y R^{1}, R^{3}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno, flúor, cloro o
metilo,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno o metilo,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de
fórmula (I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
A representa azufre,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y el anillo B tienen
los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
A representa oxígeno,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y el anillo B tienen
los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(Ia),
en la que
A representa azufre,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren especialmente compuestos
de fórmula (Ia),
en la que
A representa oxígeno,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I),
en la que
- el anillo B
- representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo y amino(hidroxiimino)metilo,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la que
- el anillo B
- representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}),
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los
significados indicados anteriormente,
en la que
- el anillo B
- representa benzo, estando sustituido benzo dado el caso con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}),
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen el
significado indicado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren especialmente compuestos
de fórmula (Ia),
en la que
- Z
- representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los
significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente combinaciones de
dos o más de los intervalos preferidos mencionados
anteriormente.
Se prefieren sobre todo compuestos de fórmula
(I),
en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,
A representa azufre,
y
- el anillo B
- representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a procedimientos
para la producción de los compuestos de fórmula (I), caracterizados
porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
(II),R^{1}R^{2}NH
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado mencionado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3}, A y el anillo B tienen el significado
mencionado anteriormente, y
en un disolvente inerte dado el caso en
presencia de un medio de condensación y dado el caso en presencia
de una base.
Cuando X es un grupo saliente, se prefieren
cloro, mesiloxilo e isobutiloxicarboniloxilo, especialmente
cloro.
Disolventes inertes son por ejemplo
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales
como dietil éter, metil-terc-butil
éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o
dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno,
xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u
otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo,
acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina, se prefieren tetrahidrofurano, dimetilformamida o
cloroformo.
Son medios de condensación por ejemplo
carbodiimidas tales como por ejemplo N,N'-dietil,
N,N',-dipropil, N,N'-diisopropil,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos tales
como carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio tales como 3-sulfato
de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos de acilamino tales como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio,
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2
H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), o mezclas de los mismos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos
medios de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar tal
como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Las bases son por ejemplo carbonatos alcalinos,
tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o de
potasio, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-N,N-dimetilaminopiridina o
N,N-diisopropiletilamina.
Se prefiere el hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) en presencia de N,N-diisopropiletilamina así
como la combinación de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
respectivamente en dimetilformamida.
Preferiblemente se realiza el procedimiento
según la invención en un intervalo de temperaturas de temperatura
ambiente hasta 50ºC a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y
(III) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos
conocidos a partir de los eductos correspondiente (véase por
ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry', KatritzKi et
al., Editor; Elsevier, 1996).
Así pueden obtenerse por ejemplo ácidos
benzotiofen-2-carboxílicos
sustituidos a partir de los 2-halogenobenzaldehídos
sustituidos correspondientes mediante la reacción con éster metílico
del ácido mercaptoacético (véase por ejemplo A. J. Bridges, A. Lee,
E. C. Maduakor, Schwartz, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) y
la saponificación posterior del éster (Esquema de síntesis 1):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de los derivados pirido
correspondientes es posible partiendo de
2-halogenobenzonitrileno una reacción con éster
metílico del ácido mercaptoacético para dar los ésteres del ácido
3-aminobenzotiofen-2-carboxílico
(Esquema de síntesis 2). La función amino puede separarse mediante
diazotación. Finalmente se saponifica el éster para dar el
compuesto objetivo:
\newpage
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Puede accederse a ácidos
benzofurano-2-carboxílicos
sustituidos por ejemplo según D. Bogdal, M. Warzala,
Tetrahedron 2000, 56, 8769 (Esquema de síntesis 3):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son adecuados para su uso como fármacos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o
animales.
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción farmacológicamente valioso, no previsible.
Destacan como ligandos, especialmente agonistas
en el \alpha7-nAChR.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse debido a sus propiedades farmacológicas solos o en
combinación con otros fármacos para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos cognitivos, especialmente de la enfermedad
de Alzheimer. Por su acción selectiva como agonistas de
\alpha7-nAChR los compuestos según la invención
son adecuados especialmente para la mejora de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje, o la
capacidad de memoria especialmente tras trastornos cognitivos, tal
como aparecen por ejemplo en situaciones/enfermedades/síndromes
tales como "Deterioro cognitivo leve", trastornos del
aprendizaje y de la memoria asociados a la edad, pérdidas de
memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo
craneoencefálico, accidente cerebrovascular, demencia que aparece
tras accidentes cerebrovasculares ("post stroke dementia"),
traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos de la
concentración generales, trastornos de concentración en niños con
problemas de aprendizaje y de memoria, trastorno por déficit de
atención e hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia con
cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales
incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis
nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington,
esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por
Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia,
esquizofrenia con demencia o psicosis de
Korsakoff.
Korsakoff.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse solos o en combinación con otros fármacos para la
profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para
una clasificación véase "Classification of Chronic Pain,
Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain
Terms", 2ª ed., Meskey y Begduk, Editores;
IASP-Press, Seattle, 1994), especialmente para el
tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos
crónicos, tales como por ejemplo en la neuropatía diabética,
neuralgia postherpética, daños nerviosos periféricos, dolor central
(por ejemplo como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia
trigeminal, y otros dolores crónicos, tales como por ejemplo
lumbago, dolor de espalda (low back pain) o dolores reumáticos.
Además estas sustancias son adecuadas también para el tratamiento
de dolores agudos primarios de cualquier génesis y de los estados
de dolor secundarios resultantes de los mismos, así como para el
tratamiento de estados de dolor antes agudo, que se vuelve
crónico.
crónico.
La acción in vitro de los compuestos
según la invención puede mostrarse en los ensayos siguientes:
La prueba de unión de
[^{3}H]-metil-licaconitina es una
modificación del procedimiento descrito por Davies et al.
(Neuropharmacol. 1999. 38, 679-690).
Se homogeneiza tejido cerebral de rata
(hipocampo o de todo el cerebro) en tampón de homogeneización (10%
p/v) (sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(PMSF) 0,1 mM, NaN_{3} al 0,01% (p/v), pH 7,4, 4ºC) a 600 rpm en
un homogeneizador de vidrio. Se centrifuga el homogeneizado (1000 x
g, 4ºC, 10 min) y se retira el residuo. Se suspende de nuevo el
sedimento (20% p/v) y se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min). Se
combinan los dos residuos y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30
min). Este sedimento se denomina fracción P2.
Se lava el sedimento P2 dos veces con tampón de
unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g,
4ºC, 30 min).
Se resuspenden las membranas P2 en tampón de
unión y se incuban en un volumen de 250 ml (cantidad de proteína de
membrana 0,1 - 0,5 mg) durante 2,5 h a 21ºC en presencia de
[^{3}H]-metil-licaconitina
1-5 nM, BSA (bovine serum albumin,
seroalbúmina bovina) al 0,1% (p/v) y diferentes concentraciones de
la sustancia de prueba. Se determina la unión no específica
mediante incubación en presencia de
\alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100
\muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM.
Se finaliza la incubación mediante la adición de
4 ml de PBS (20 mM Na_{2}HPO_{4}, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl
150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración mediante filtros de fibra de
vidrio tipo A/E (Gelman Sciences), que se habían dispuesto 3 h
antes en polietilenoimina (PEI) al 0,3% (v/v). Se lavan los filtros
dos veces con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la radioactividad
asociada mediante medición del centelleo. Se realizan todas las
pruebas en determinaciones por triplicado. A partir del valor
CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia de
prueba, a la que se desplaza el 50% del ligando unido al receptor),
la constante de disociación K_{D} y la concentración L de
[^{3}H]metil-licaconitina se determina la
constante de disociación de la sustancia de prueba K_{i} [K_{i}
= CI_{50}/(1+L/K_{D})].
En lugar de
[^{3}H]-metil-licaconitina pueden
utilizarse también otros radioligandos selectivos a
\alpha7-nAChR tales como por ejemplo
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina o
radioligando nAChR no selectivos junto con inhibidores de otros
nAChR.
Datos de acción in vitro representativos
para los compuestos según la invención se reproducen en la tabla
A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\global\parskip0.900000\baselineskip
La adecuación de los compuestos según la
invención para el tratamiento de trastornos cognitivos puede
mostrarse en los modelos animales siguientes:
La prueba de reconocimiento de objetos es una
prueba de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) de
diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos.
La prueba se realiza tal como se describe
(Blokland et al., NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A.,
Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109,
321-330; Prickaerts et al., Eur. J
Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
En un primer ciclo se confronta una rata en una
caja de observación mayor por lo demás vacía, con dos objetos
idénticos. La rata examinará los dos objetos ampliamente, es decir
los olisqueará y tocará. En un segundo ciclo, tras un tiempo de
espera de 24 horas, se coloca de nuevo la rata en la caja de
observación. Ahora uno de los objetos conocidos está sustituido por
un objeto nuevo desconocido. Si una rata reconoce el objeto
conocido, examinará sobre todo el objeto desconocido. Sin embargo,
tras 24 horas una rata ha olvidado normalmente qué objeto ha
estudiado ya en el primer ciclo, e inspeccionará por tanto ambos
objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia
con un efecto de mejora del aprendizaje y de la memoria conducirá a
que una rata reconozca el objeto observado ya 24 horas antes, en el
primer ciclo, como conocido. Examinará el objeto nuevo desconocido
más minuciosamente que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se
expresa en un índice de discriminación. Un índice de discriminación
de cero significa, que la rata estudia durante el mismo tiempo
ambos objetos, el viejo y el nuevo; es decir no ha reconocido del
objeto viejo y reacciona ante ambos objetos como si fueran
desconocidos y nuevos. Un índice de discriminación mayor que cero
significa, que la rata ha inspeccionado el objeto nuevo durante más
tiempo que el viejo; es decir la rata ha reconocido el objeto
viejo.
La prueba de reconocimiento social es una prueba
para comprobar el efecto de mejora del aprendizaje y de la memoria
de las sustancias de prueba. Se colocan ratas adultas, que se
mantienen en grupos, 30 minutos antes del comienzo de la prueba
individualmente en jaulas de prueba. Cuatro minutos antes del
comienzo de la prueba se lleva el animal de prueba a una caja de
observación. Tras este tiempo de adaptación se coloca un animal
joven junto al animal de prueba y se mide durante 2 minutos el
tiempo que el animal adulto estudia al animal joven (ensayo 1).
Deben medirse todos los comportamientos que se dirigen claramente al
animal joven, es decir inspección anogenital, persecución así como
limpieza del pelo, en los que el animal viejo está a una distancia
de como máximo 1 cm con respecto al animal joven. Después se saca el
animal joven y se deja el animal adulto en su jaula de prueba (a
las 24 horas de retención vuelve a colocarse el animal en su jaula
inicial). Antes o tras la primera prueba se trata el animal de
prueba adulto con la sustancia de prueba. Según el momento del
tratamiento el aprendizaje y la memorización de la información a
través del animal joven pueden verse influidos mediante la
sustancia. Tras un periodo de tiempo establecido (retención) se
repite la prueba (ensayo 2). Cuanto mayor sea la diferencia entre
los tiempos de investigación detectados en los ensayos 1 y 2, mejor
se ha acordado el animal adulto del animal joven.
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son adecuados para su uso como fármacos para seres
humanos y animales.
A la presente invención pertenecen también
preparaciones farmacéuticas, que además de vehículos y sustancias
auxiliares farmacéuticamente adecuadas, no tóxicas, inertes
contienen uno o varios compuestos de fórmula general (I), o que
están constituidos por uno o varios compuestos de fórmula (I), así
como procedimientos para la producción de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar
presentes en estas preparaciones en un concentración del 0,1 al
99,5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos de fórmula (I) las
preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios
activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas expuestas
anteriormente pueden producirse de manera convencional según
procedimientos conocidos, por ejemplo con los vehículos o
sustancias auxiliares.
Los principios activos nuevos pueden
transformarse de manera conocida en las formulaciones habituales,
tales como comprimidos, grageas, pastillas, productos granulados,
aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, usando
disolventes o vehículos farmacéuticamente adecuados, no tóxicos,
inertes. A este respecto el compuestos terapéuticamente eficaz debe
estar presente en cada caso en una concentración aproximadamente
del 0,5 al 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades
que son suficientes, para conseguir el margen de dosificación
indicado.
Las formulaciones se producen por ejemplo
mediante la dilución de los principios activos con disolventes y/o
vehículos, dado el caso usando emulsionantes y/o agentes
dispersantes, pudiéndose usar por ejemplo en el caso de la
utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes
orgánicos como agentes adyuvantes de la disolución.
La aplicación tiene lugar de manera
convencional, preferiblemente por vía oral, vía transdérmica o vía
parenteral, especialmente vía perlingual o vía intravenosa. Pero
también puede tener lugar mediante inhalación a través de la boca o
nariz, por ejemplo con ayuda de un pulverizador, por vía tópica a
través de la piel.
En general ha resultado ser ventajoso
administrar cantidades de desde aproximadamente 0,001 hasta 10
mg/kg, en el caso de aplicación oral preferiblemente de
aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal para conseguir
resultados eficaces.
A pesar de ello puede ser necesario dado el
caso, desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente
dependiendo del peso corporal o del tipo de la vía de aplicación,
del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento o intervalo, en el que tiene lugar la
administración. De este modo puede ser suficiente en algunos casos,
pasar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente,
mientras que en otros casos debe superarse el límite superior
mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades mayores puede
ser recomendable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo
largo del día.
- BINAP
- 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- DCI
- (direct chemical ionization) ionización química directa (en la EM)
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d.Th.
- de la teoría (en el rendimiento)
- EDC
- N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- EDTA
- ácido etilendiaminotetraacético
- eq.
- equivalente(s)
- ESI
- ionización por electrospray (en la EM)
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión
- CL-EM
- espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos
- EM
- espectrometría de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- Pd_{2}(dba)_{3}
- tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
- TA
- temperatura ambiente, 20ºC
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- Tris
- tris-(hidroximetil)-aminometano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua
+ ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de
A \rightarrow 6,0 min 10% de A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
Columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; Eluyente A: agua
+ 0,05% ácido fórmico, Eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido
fórmico; Gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de
A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 4,5 min 10% de A; Horno: 55ºC; Flujo: 0,8 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua
+ ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de
A \rightarrow 6,0 min 10% de A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; Tipo de
aparato de HPLC: Waters Alliance 2790; Columna: Uptisphere C18, 50
mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; Eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al
0,05%, Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0
min 5% de A \rightarrow 2,0 min 40% de A \rightarrow 4,5 min 90%
de A \rightarrow 5,5 min 90% de A; Horno: 45ºC; Flujo: 0,0 min
0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min
1,25 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l H_{2}O, Eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5
min 90% de B; Flujo: 0,75 ml/min; Temperatura: 30ºC; Detección UV:
210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se disponen 1,5
equivalentes de hidruro de sodio (al 60%) en DMSO absoluto
(suspensión 0,60-1,26 molar). A temperatura
ambiente se añaden gota a gota lentamente 1,1 equivalentes de éster
metílico del ácido mercaptoacético a la mezcla de reacción y se
deja agitar hasta la finalización de la formación de agua
(aproximadamente 15 min.) a temperatura ambiente. Se disuelven 1,0
equivalentes del benzaldehído correspondiente en DMSO absoluto
(disolución 1,60-3,36 molar) y se añade a
temperatura ambiente a la mezcla de reacción. Se agita la mezcla de
reacción hasta la finalización de la reacción (aproximadamente
5-10 min.) y posteriormente se vierte en agua
helada. Se aspira el precipitado generado, se seca durante la noche
a vacío a 40ºC y se hace reaccionar adicionalmente como producto
bruto.
Se mezcla el éster metílico del ácido
1-benzotiofen-2-carboxílico
correspondiente con una mezcla de partes iguales de THF y
disolución de hidróxido de potasio 2 N (disolución
0,28-0,47 M). Se deja agitar la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante la noche. A vacío se elimina el THF y
se convierte ácida la mezcla de reacción acuosa con ácido
clorhídrico concentrado. Se aspira el precipitado generado y se seca
a vacío a 40ºC.
Se disponen 1,5 eq. del clorhidrato de
3-quinuclinamina enantiómero correspondiente junto
con 1 eq. del ácido carboxílico y 1,5 eq. de HATU a 0ºC en DMF.
Tras la adición de 1,5 eq. de
N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min.
Se añaden 4 eq. de N,N-diisopropiletilamina más y se
agita adicionalmente a TA durante la noche. La purificación tiene
lugar cromatográficamente.
Se disponen 1,0 eq. del diclorhidrato de
3-quinuclidinamina enantiómero correspondiente junto
con 1 eq. del ácido carboxílico y 1,2 eq. de HATU a 0ºC en DMF.
Tras la adición de 1,2 eq. de
N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min.
Se añaden 2,4 eq. de N,N-diisopropiletilamina más y
se agita adicionalmente a TA durante la noche. La purificación
tiene lugar cromatográficamente.
Se disuelve 1,0 equivalente del derivado de
piridina correspondiente en DMSO absoluto (disolución
0,93-0,96 M) y se mezcla con 2 equivalentes de
trietilamina. Tras la adición de 1 equivalente de éster metílico del
ácido mercaptoacético se agita la mezcla de reacción durante la
noche a 60ºC. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se
mezcla en la misma. Se aspira el sólido precipitado y dado el caso
se purifica mediante cromatografía en columna (Kieselgel 60, fase
móvil tolueno/éster etílico del ácido acético de 20:1 a 5:1).
Se dispone 1,0 equivalente del éster metílico
del ácido
3-aminotienopiridin-2-carboxílico
correspondiente en ácido sulfúrico al 75% (disolución
0,33-0,36 M) con enfriamiento hasta -5ºC. Se añade
gota a gota lentamente una disolución de 3,2 equivalentes de
nitrito de sodio en agua (disolución 0,92-1,00 M) a
la mezcla de reacción, de modo que la temperatura de la reacción no
supera los 0ºC. Se deja agitar durante 45 min a 0ºC. Después se
añaden 60-65 equivalentes de ácido hipofosfórico al
50% helado a la mezcla de reacción, de modo que la temperatura no
supera los 0ºC. Se deja agitar durante una hora a -5ºC, antes de
colocar la mezcla de reacción durante la noche en el refrigerador.
Se diluye la mezcla de reacción con disolución de hidrogenocarbonato
de sodio y éster etílico del ácido acético y se mezcla por
porciones con hidrogenocarbonato de sodio hasta la reacción básica.
El tratamiento se describe gracias a los ejemplos siguientes.
Se mezcla el éster metílico del ácido
tienopiridin-2-carboxílico
correspondiente con una mezcla de partes iguales de THF y
disolución de hidróxido de potasio 2 N (disolución 0,22 M). Se deja
agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava dos veces
con éster etílico del ácido acético y se convierte en ácida con
ácido clorhídrico concentrado. El tratamiento se describe gracias a
los ejemplos siguientes.
Ejemplo
1A
Partiendo de 2,00 g (14,07 mmol) de
2,4-difluorobenzaldehído se obtienen con 0,84 g
(21,11 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,64 g (15,48 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético 1,99 g del producto
deseado. Se obtiene en una pureza que posibilita una reacción
adicional, y se hace reaccionar sin purificación adicional.
EM (EIpos): m/z = 210
(M)^{+}.
Ejemplo
2A
Partiendo de 1,62 g (8,00 mmol) de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
se obtienen con 0,48 g (12,00 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
0,93 g (8,80 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,53
g (el 71% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 4,80 min.
EM (EIpos): m/z = 272
(M)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,07-7,92 (m, 2 H),
7,78-7,66 (m, 1 H), 7,59-7,48 (m, 1
H), 3,95 (s, 3 H).
Ejemplo
3A
Partiendo de 2,32 g (16,78 mmol) de
2-fluoro-5-metilbenzaldehído
se obtienen con 1,01 g (25,17 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
1,96 g (18,46 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,96
g (57% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t}
= 4,68 min.
EM (EIpos): m/z = 206
(M)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,99 (s, 1 H), 7,79-7,64 (m,
2 H), 7,34-7,23 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Ejemplo
4A
Partiendo de 1,99 g (9,46 mmol) de éster
metílico del ácido
6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 1,43 g del producto deseado. Se obtiene en una pureza
que posibilita una reacción adicional, y se hace reaccionar sin
purificación adicional.
EM (EIpos): m/z = 196
(M)^{+}.
Ejemplo
5A
Partiendo de 1,53 g (5,64 mmol) de éster
metílico del ácido
5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 1,31 g (90% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 4,50 min.
EM (ESIneg): m/z = 255
(M-H)^{-}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,01 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H),
7,53 (dd, 1 H).
Ejemplo
6A
Partiendo de 1,96 g (9,49 mmol) de éster
metílico del ácido
5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 1,46 g (80% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 4,38 min.
EM (DCI): m/z = 210
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,09 (s, 1 H), 7,65-7,83 (m,
2 H), 7,39-7,29 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo
7A
Partiendo de 0,92 g (6,51 mmol) de nitrilo del
ácido 2-cloronicotínico se obtienen con 1,37 g
(13,53 mmol) de trietilamina y 0,72 g (6,77 mmol) de éster
metílico del ácido mercaptoacético 0,22 g (16% d.Th.) del producto
deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 3,56 min.
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,76-8,62 (m, 1 H),
7,99-7,87 (m, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1
H), 5,91 (sa, 2 H), 3,91 (s, 3 H).
Ejemplo
8A
Partiendo de 2,00 g (14,43 mmol) de
2-cloro-2-piridincarbonitrilo
se obtienen con 3,03 g (30,02 mmol) de trietilamina y 1,59 g
(15,01 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 2,47 g (81%
d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 3,4 min.
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,67-8,58 (m, 1 H),
8,10-8,01 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 1
H), 6,22 (sa, 2 H), 3,92 (s, 3 H).
Ejemplo
9A
La síntesis tiene lugar según la especificación
de trabajo general; para el tratamiento se aspira el precipitado
generado y se lava dos veces con agua y tres veces con éster etílico
del ácido acético. Se separa, seca y concentra la fase orgánica del
filtrado obtenido. Partiendo de 0,22 g (1,07 mmol) de éster
metílico del ácido
3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
se obtienen con 0,24 g (3,41 mmol) de nitrito de sodio 84 mg (41%
d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 3,34 min.
EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,82-8,66 (m, 1 H),
8,53-8,38 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H),
7,63-7,48 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H).
Ejemplo
10A
La síntesis tiene lugar según la especificación
de trabajo general; para el tratamiento se aspira el precipitado
generado y se lava varias veces con agua, éster etílico del ácido
acético y THF. Se separan las fases orgánicas de los filtrados
obtenidos, se lava la fase acuosa con éster etílico del ácido
acético y se secan y concentran las fases orgánicas combinadas. Se
purifica el producto obtenido por medio de HPLC preparativa.
Partiendo de 2,40 g (11,53 mmol) de éster metílico del ácido
3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico
se obtienen con 2,54 g (36,88 mmol) de nitrito de sodio 0,12 g (5%
d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t}
= 3,18 min.
EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,83-8,76 (m, 1 H),
8,63-8,56 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H),
7,58-7,50 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
Ejemplo
11A
La síntesis tiene lugar según la especificación
de trabajo general; para el tratamiento se extrae con agitación la
fase acuosa dos veces con éster etílico del ácido acético, se lavan
y secan las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de
sodio saturada y se elimina el disolvente a vacío. Partiendo de 84
mg (0,43 mmol) de éster metílico del ácido
tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
se obtienen 49 mg (63% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t}
= 2,46 min.
EM (ESIpos): m/z = 180 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 13,76 (sa, 1 H), 8,80-8,63
(m, 1 H), 8,50-8,34 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H),
7,61-7,47 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12A
La síntesis tiene lugar según la especificación
de trabajo general; para el tratamiento se aspira el producto
precipitado, se lava con agua y acetonitrilo y se seca a vacío.
Partiendo de 115 mg (0,60 mmol) de éster metílico del ácido
tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico
se obtienen 77 mg (72% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 2,08 min.
EM (ESIpos): m/z = 180 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 8,63 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13A
Partiendo de 27,8 g (137,1 mmol) de
3-bromo-2-fluorobenzaldehído
se obtienen con 8,2 g (205,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
16,0 g (150,9 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético
20,57 g de una mezcla del compuesto del título y el ácido
correspondiente (aproximadamente 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14A
Partiendo de 3,0 g (13,1 mmol) de
6-bromopiperonal se obtienen con 0,79 g (19,7 mmol)
de hidruro de sodio (al 60%) y 1,53 g (14,4 mmol) de éster metílico
del ácido mercaptoacético 732 mg (18,5% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,03 (s, 1 H), 7,62 (s, 1
H), 7,48 (s, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 237
(M+H)^{+}.
Ejemplo
15A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 4,08 g (23,2 mmol) de
4-ciano-2-nitrobenzaldehído,
2,46 g (23,2 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y
6,46 ml (46,4 mmol) de trietilamina en 12,3 ml de DMSO durante 2,5 h
hasta 80ºC. Se añade la disolución de reacción a 400 ml de agua
helada. Tras la adición de 4 ml de ácido acético se aspira el
precipitado generado, se lava dos veces con agua y se seca durante
la noche a 50ºC a vacío. Se obtienen 4,19 g (83,2% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,73 (d, 1 H), 8,32 (s, 1
H), 8,21 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 218
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16A
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de
2,3-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g
(52,8 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético 3,30 g (44,6% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,33 (d, 1 H), 7,92 (d, 1
H), 7,55 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 228
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 600 mg (3,31 mmol) de
3-metoxi-2-nitrobenzaldehído
en 8 ml de DMF se le añaden 550 mg (3,97 mmol) de carbonato de
potasio y 350 mg (3,31 mmol) de éster metílico del ácido
mercaptoacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h
hasta 70ºC. Tras enfriarse se añade agua. Se filtra el precipitado
generado, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 387 mg
(45,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,21 (s, 1 H), 7,63 (d, 1
H), 7,46 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H)
ppm.
EM (ESIpos): m/z = 240
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo
18A
Se calientan 24,8 g (126,7 mmol) de
2,4-dinitrobenzaldehído, 13,4 g (126,7 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético y 35,3 ml (253,3 mmol) de
trietilamina en 74,5 ml de DMSO durante 1 h hasta 80ºC. Se añade la
disolución de reacción a 250 ml de agua helada. Se aspira el
precipitado generado, se lava con agua y se seca durante la noche a
50ºC a vacío. Se obtienen 16,1 g (53,6% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,80 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,12 (s, 1
H), 8,00 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 255
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
19A
Se calientan 1,0 g (5,10 mmol) de
2,6-dinitrobenzaldehído, 0,54 g (5,10 mmol) de éster
metílico del ácido mercaptoacético y 1,42 ml (10,20 mmol) de
trietilamina en 3 ml de DMSO durante 3,5 h hasta 80ºC. Se añade la
disolución de reacción a 100 ml de agua helada. Se aspira el
precipitado generado, se lava con agua y se seca durante la noche a
50ºC a vacío. Se obtienen 1,10 g (88,7% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,63 (s, 1 H), 8,61 (d, 1
H), 8,45 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 3,97 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 238
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
20A
Partiendo de 6,54 g (32,2 mmol) de
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
se obtienen con 1,93 g (48,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
3,76 g (35,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 4,06
g (46,4% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,42 (d, 1 H), 8,22 (s, 1
H), 7,98 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 5,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 270 (M^{+}), 288
(M+NH_{4})^{+}.
Partiendo de 5,0 g (26,0 mmol) de
2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído
se obtienen con 1,56 g (39,0 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
3,0 g (28,6 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 5,4 g
(79,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,40 (s, 1 H), 8,38 (m, 1
H), 8,00 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 5,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 260 (M^{+}).
Ejemplo
22A
Partiendo de 4,28 g (22,3 mmol) de
2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído
se obtienen con 1,34 g (33,4 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
2,6 g (24,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 4,93 g
(80,0% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,48 (s, 1 H), 8,37 (s, 1
H), 8,33 (d, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 260 (M^{+}).
Ejemplo
23A
Partiendo de 1,0 g (6,31 mmol) de
2-fluoro-3-clorobenzaldehído
se obtienen con 0,38 g (9,46 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
0,74 g (6,94 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,04
g (72,3% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,34 (s, 1 H), 8,06 (dd, 1
H), 7,70 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 227
(M+H)^{+}.
Ejemplo
24A
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de
2,5-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g
(52,78 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético 1,1 g (14,3% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,02 (s, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,53 (dd, 1
H), 7,23 (ddd, 1 H), 3,96 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 210 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25A
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de
2,6-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g
(52,8 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético 5,61 g (72,8% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,16 (s, 1 H), 7,95 (d, 1
H), 7,59 (ddd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 210 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de 3,94 g (24,6 mmol) de
2,3,5-trifluorobenzaldehído se obtienen con 1,48 g
(36,9 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 2,88 g (27,1 mmol) de
éster metílico del ácido mercaptoacético 3,58 g (56% d.Th.) del
compuesto del título en una pureza del 89%. La recristalización en
metanol da como resultado el producto en una pureza del 97%.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,28 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1
H), 7,61 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 228 (M^{+}).
Ejemplo
27A
Partiendo de 2,5 g (16,2 mmol) de
2-fluoro-4-metoxibenzaldehído
se obtienen con 0,97 g (24,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
1,89 g (17,8 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,05
g (84,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,12 (s, 1 H), 7,91 (d, 1
H), 7,64 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 223
(M+H)^{+}, 240 (M+NH_{4})^{+}.
Partiendo de 2,5 g (15,1 mmol) de
2-cloro-3-cianobenzaldehído
se hace reaccionar correspondientemente a la especificación de
ensayo general con 0,90 g (22,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
1,76 g (16,6 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético. Se
purifica el producto de reacción obtenido en primer lugar en gel de
sílice mediante cromatografía en columna (fase móvil:
diclorometano/metanol 100:1), entonces se disuelve en 30 ml de
piridina y se mezcla con 650 \mul (8,4 mmol) de cloruro del ácido
metanosulfónico. Se agita durante 2 h a 80ºC. Tras enfriarse se
mezcla con éster etílico del ácido acético, se lava dos veces con
ácido clorhídrico 1 N y una vez con disolución de cloruro de sodio
saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se seca a
alto vacío. Se obtienen 1,63 g (49,9% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,40 (d, 1 H), 8,39 (s, 1
H), 8,16 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 218 (M+H^{+}).
Se disponen 10,0 g (49,61 mmol) de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
en 50 ml de THF. Con enfriamiento mediante hielo se mezcla con 104
ml de complejo borano 1 M-THF y se deja agitar
adicionalmente durante la noche a TA. A 0ºC se hidroliza
cuidadosamente con agua. Tras finalizar la producción de gas se
diluye con 500 ml de agua y se extrae la fase acuosa tres veces con
un total de 500 ml de éster etílico del ácido acético. Se lava la
fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada y se seca
sobre sulfato de magnesio. Finalmente se elimina el disolvente a
presión reducida en el rotavapor. Se obtienen 9,20 g (98% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,89 (m, 2 H), 7,62 (t, 1
H), 5,70 (t, 1 H), 4,67 (d, 2 H).
HPLC: R_{t} = 3,53 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 205
(M+NH_{4})^{+}.
Se calientan 9,2 g (49,05 mmol) de
(2-cloro-3-nitrofenil)metanol
y 13,2 g (151,8 mmol) de óxido de manganeso (IV) en 50 ml de
cloroformo durante 20 h a reflujo. Se filtra sobre diatomita, se
concentra y se seca a alto vacío. Se hace reaccionar directamente
de manera adicional el compuesto del título obtenido.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,34 (s, 1 H), 8,32 (dd,
1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,79 (t, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,76 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 185
(M)^{+}.
Ejemplo
31A
Partiendo de 3,04 g (16,4 mmol) de
2-cloro-3-nitrobenzaldehído
se obtienen con 0,98 g (24,6 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y
2,09 g (19,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,68
g (85% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,60 (dd, 1 H), 8,53 (dd,
1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 255
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
32A
Se disponen 20 g (115,6 mmol) de
4-bromo-2-hidroxibenzaldehído
junto con 16,84 g (176,9 mmol) de cloruro de magnesio en 500 ml de
acetonitrilo anhidro. Se añaden 41,9 ml (300,6 mmol) de trietilamina
y se calienta durante 3 h a reflujo. Se enfría hasta 0ºC y se
mezcla con 300 ml de ácido clorhídrico 2 N. Se extrae la fase acuosa
tres veces con un total de 600 ml de dietil éter. Se lava la fase
orgánica con 200 ml de disolución de cloruro de sodio saturada y
posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se elimina el
disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos
restos del disolvente a alto vacío. Se aíslan 24 g (64% d.Th.) del
compuesto del título y se hacen reaccionar adicionalmente sin
purificación adicional.
HPLC: R_{t} = 4,25 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 201
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 10 g (49,75 mmol) de
3-bromo-2-hidroxibenzaldehído
y 1,84 g (4,97 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio junto con 27,5
g (199,0 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 24,3 g
(223,86 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta
la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se
enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 100 ml de
THF y 16,75 g (298,5 mmol) de hidróxido de potasio en 100 ml de
agua y posteriormente se agita durante 4 h a 40ºC. Se elimina el
disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en
ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se purifica el producto
sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/éster etílico del ácido
acético/ácido acético 40:10:1). Se elimina el disolvente a presión
reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a
alto vacío. Tiene lugar una purificación precisa mediante HPLC
preparativa. Se aíslan 303 mg (2,5% d.Th.) del compuesto del
título.
HPLC: R_{t} = 4,16 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 258
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 8,0 g (39,8 mmol) de
4-bromo-2-hidroxibenzaldehído
y 1,47 g (3,98 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio junto con 22 g
(159,19 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 9,07 g
(83,57 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta
la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se
enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 100 ml de
THF y 13,4 g (238,8 mmol) de hidróxido de potasio en 50 ml de agua
y posteriormente se agita durante la noche a TA. Se elimina el
disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en
ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se filtra el producto y se
seca a alto vacío. Para la purificación precisa se purifica sobre
Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno \rightarrow tolueno/ácido
acético 50:1 \rightarrow tolueno/éster etílico del ácido
acético/ácido acético 35:5:1). Se elimina el disolvente a presión
reducida. Se aíslan 3,8 g (40% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,91 (m, 1 H),
7,61-7,51 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 258
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo
35A
Etapa
a)
Se disponen 1,0 g (7,69 mmol) de
2,4-difluorofenol en 6 ml de TFA. Se añaden 2,16 g
(15,37 mmol) de hexametilentetramina por porciones en el plazo de
30 min. Posteriormente se calienta durante 20 h a reflujo. A TA se
mezcla con 9 ml de agua y 4,5 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2
h a TA se extrae la mezcla de reacción dos veces con 30 ml de éster
etílico del ácido acético en cada caso. Se lavan las fases orgánicas
combinadas cuatro veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con
agua y posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se hace
reaccionar el producto bruto sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 3,5 min.
EM (ESIneg): m/z = 157
(M-H)^{-}.
Etapa
b)
Se disponen el producto bruto de la reacción
anterior y 0,28 g (0,77 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio junto con 4,25
g (30,76 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 1,75 g
(16,15 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta
la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se
enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 27 ml de
THF, 2,59 g (46,14 mmol) de hidróxido de potasio y 27 ml de agua.
Se agita durante la noche a TA. Se elimina el disolvente a presión
reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácido con ácido
clorhídrico concentrado. Se extrae dos veces con éster etílico del
ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato
de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en el
rotavapor. Se purifica sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/éster
etílico del ácido acético/ácido acético 35:5:1). Se elimina el
disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos
restos de disolvente a alto vacío. Se aíslan 235 mg (15% d.Th. a lo
largo de ambas etapas) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,57 (d, 1 H), 7,25
(dd, 1 H), 7,08 (dt, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,91 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 216
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
36A
Se disponen 1,0 g (5,24 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol
en 4 ml de TFA. Se añaden 1,47 g (10,47 mmol) de
hexametilentetramina por porciones en el plazo de 20 min.
Posteriormente se calienta durante 28 h a reflujo. A TA se mezcla
con 6 ml de agua y 3 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2 h a TA se
extrae la mezcla de reacción dos veces con 30 ml de éster etílico
del ácido acético en cada caso. Se lavan las fases orgánicas
combinadas cuatro veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con
agua y posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se hace
reaccionar adicionalmente el producto bruto sin purificación
adicional.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 11,32 (s, 1 H, a), 7,66-7,45
(m, 1 H), 7,32-7,21 (m, 1 H) ppm.
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 4,2 min.
EM (ESIneg): m/z = 217
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se dispone 1,0 g (5,24 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol
en 4,0 ml de ácido trifluoroacético. Se añaden por porciones en el
plazo de 20 min. 1,47 g (10,47 mmol) de hexametilentetraamina.
Posteriormente se calienta durante 28 h a reflujo. A TA se añaden 6
ml de agua y 3 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2 h se extrae dos
veces con un total de 60 ml de éster etílico del ácido acético. Se
lavan las fases orgánicas combinadas cuatro veces con ácido
clorhídrico1 N y una vez con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio
y se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se
eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se hace
reaccionar adicionalmente el producto bruto sin purificación
adicional.
Etapa
b)
Se disponen el producto bruto de la reacción
anterior y 0,19 g (0,52 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio junto con 2,9 g
(20,96 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 1,19 g
(11,0 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta
la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se
enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 18 ml de
THF, 1,76 g (31,44 mmol) de hidróxido de potasio y 18 ml de agua.
Se agita durante la noche a TA. Se elimina el disolvente a presión
reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácida con ácido
clorhídrico concentrado. Se extrae dos veces con éster etílico del
ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato
de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en el
rotavapor. Se purifica sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/ácido
acético 40:1). Se elimina el disolvente a presión reducida.
Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a alto
vacío. Se aíslan 257 mg (19% d.Th. a lo largo de las dos etapas) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,60 (m, 1 H),
7,48-7,35 (m, H).
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 276
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 10,0 g (54,6 mmol) de ácido
4-nitrosalicílico en 100 ml de THF. Con enfriamiento
mediante hielo se mezclan 109 ml de complejo borano 1
M-THF y se deja agitar adicionalmente durante la
noche a TA. Se concentra y se aspira el precipitado. Se disuelve el
sólido en éster etílico del ácido acético y se seca sobre sulfato
de magnesio. Tras concentrar y secar a alto vacío se hace reaccionar
de manera adicional directamente el compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 169 (M^{+}).
Ejemplo
39A
Se calientan 6,0 g (35,5 mmol) de
2-(hidroximetil)-5-nitrofenol y 3,1
g (35,5 mmol) de óxido de manganeso (IV) activado en 100 ml de
cloroformo durante 20 h a reflujo. Se filtra a través de diatomita,
se concentra y se seca a alto vacío. Se hacer reaccionar de manera
adicional directamente el compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 167 (M^{+}).
Ejemplo
40A
Se mezclan 5,8 g (34,7 mmol) de
2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído,
1,28 g (3,5 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio y 19,2 g (138,8
mmol) de carbonato de potasio, se mezclan con 7,9 g (72,9 mmol) de
éster metílico del ácido cloroacético y se calientan durante 12 h
hasta 130ºC. Se añaden 100 ml de THF y se añaden con enfriamiento
mediante hielo 11,7 g (208,2 mmol) de hidróxido de potasio. Tras la
adición de 100 ml de agua se agita durante 20 h a TA. Se ajusta el
valor de pH por medio de ácido clorhídrico a pH 0. Se extrae con
éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con agua
y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la adición de gel de sílice
se concentra y se lleva a cabo una cromatografía en gel de sílice
(gradiente de fase móvil: tolueno a tolueno/metanol/ácido acético
glacial 35:5:1). Tras concentrar las fracciones del producto y secar
a vacío se obtienen 1,31 g (18,2% d.Th.) del compuesto del
título.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 225
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 3,0 g (17,9 mmol) de
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído,
0,66 g (1,80 mmol) de yoduro de
tetra-N-butilamonio y 9,92 g (71,81
mmol) de carbonato de potasio, se mezclan con 4,09 g (37,7 mmol) de
éster metílico del ácido cloroacético y se calientan durante 4 h
hasta 130ºC. Se añaden 35 ml de THF y se añaden con enfriamiento
mediante hielo 6,04 g (107,71 mmol) de hidróxido de potasio. Tras
la adición de 50 ml de agua se agita durante 20 h a TA. Se ajusta
el valor de pH por medio de ácido clorhídrico concentrado a pH 0. Se
extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase
orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la adición
de gel de sílice se concentra y se realiza una cromatografía en gel
de sílice (gradiente de fase móvil: tolueno a tolueno/metanol/ácido
acético glacial 35:5:1). Tras concentrar las fracciones de producto
y secar a vacío se obtienen 2,00 g (54% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 14,0 (s, 1 H, a), 8,36 (d,
1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento G): R_{t}
= 2,52 min., m/z = 208 (M+H)^{+}.
EM (ESIpos): m/z = 208
(M+H)^{+}.
Ejemplo
42A
A 2,5 ml (2,59 mmol) de una disolución de
hexametildisilazano de sodio 1 M enfriada hasta 0ºC en
tetrahidrofurano se le añaden 200 mg (1,04 mmol) de ácido
6-amino-1-benzotiofen-2-carboxílico.
A TA se agita adicionalmente durante 15 minutos. Se añaden 271,1 mg
(1,24 mmol) de éster
di-terc-butílico del ácido
pirocarbónico (Boc_{2}O). Se deja reposar durante 2 h adicionales
a TA, se concentra el contenido del matraz a vacío, se divide el
residuo entre disolución de ácido cítrico al 10% y éster etílico
del ácido acético y se extrae con éster etílico del ácido acético.
Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se
concentran. Se purifica el residuo por medio de HPLC preparativa.
Se obtienen 15 mg (5% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,33 (s, 1 H, a), 9,70
(s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 311
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
43A
Partiendo de 1,6 g (7,36 mmol) de éster metílico
del ácido
7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 1,5 g de una mezcla de educto/producto, que se usa
adicionalmente sin purificación adicional.
Ejemplo
44A
Partiendo de 0,6 g (2,76 mmol) de éster metílico
del ácido
6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 0,49 g (61,6% d.Th.) del producto deseado.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 222
(M+H)^{+}.
Ejemplo
45A
Partiendo de 700 mg (2,3 mmol) de
tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato
de metilo se obtienen 513 mg (50% d.Th.) de una mezcla de
educto/producto, que se usa adicionalmente sin purificación
adicional.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
Ejemplo
46A
Partiendo de 4,0 g (14,8 mmol) de éster metílico
del ácido
6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 3,55 g (93,5% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,48 (s, 1 H, a), 8,38
(s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,63 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,5 min (procedimiento H).
Ejemplo
47A
Partiendo de 1,10 g (4,39 mmol) de éster
metílico del ácido
5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 0,93 g (94,8% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,98
(s, 1 H), 8,38-8,25 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
48A
Partiendo de 10,0 g (36,9 mmol) de éster
metílico del ácido
7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 8,99 g (91,0% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,76 (s, 1 H, a), 8,28
(s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
Ejemplo
49A
Partiendo de 16 g (67,4 mmol) de éster metílico
del ácido
6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 15,0 g (99,9% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,91 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1
H), 8,02 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
50A
Partiendo de 4,2 g (16,2 mmol) de éster metílico
del ácido
7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 3,89 g (97,8% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,35
(d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 247
(M+H)^{+}.
Ejemplo
51A
Partiendo de 4,28 g (18,5 mmol) de éster
metílico del ácido
5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 3,62 g (79,4% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,47
(s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,5 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 246 (M^{+}).
Ejemplo
52A
Partiendo de 500 mg (2,21 mmol) de éster
metílico del ácido
7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 391,6 mg (82,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,20
(s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,2 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 212 (M^{+}).
Ejemplo
53A
Partiendo de 3,27 g (15,6 mmol) de éster
metílico del ácido
7-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 3,05 g (100% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,05 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,38 (m, 1 H),
7,15 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 214
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
54A
Partiendo de 300 mg (1,35 mmol) de éster
metílico del ácido
7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 257,8 mg (85,3% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,52 (s, 1 H, a), 8,10
(s, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 226
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
55A
Partiendo de 1,0 g (4,76 mmol) de éster metílico
del ácido
5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 865 mg (92,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,98 (dd, 1 H), 7,77 (s, 1
H), 7,72 (dd, 1 H), 7,29 (ddd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 196 (M^{+}).
Ejemplo
56A
Partiendo de 3,0 g (14,3 mmol) de éster metílico
del ácido
4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 2,66 g (91,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,05
(s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,55 (ddd, 1 H), 7,29 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 196 (M^{+}).
Ejemplo
57A
Partiendo de 2,4 g (10,5 mmol) de éster metílico
del ácido
5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 2,1 g (93,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,17
(d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,56 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 214 (M^{+}).
Ejemplo
58A
Partiendo de 1,0 g (2,97 mmol) de éster metílico
del ácido
5,6-dimetoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 0,77 g (99% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,17 (s, 1 H, a), 7,93
(s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 3
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 239 (M^{+}), 256
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
59A
Partiendo de 2,52 g (11,34 mmol) de éster
metílico del ácido
6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 2,26 g (95,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,29 (s, 1 H, a), 8,01
(s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H+), 226
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
60A
Partiendo de 1,0 g (4,22 mmol) de éster metílico
del ácido
4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 0,89 g (94,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 14,08 (m, 1 H, a), 8,58
(d, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
61A
Partiendo de 3,6 g (13,7 mmol) de éster metílico
del ácido
7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 3,08 g (99,5% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,79 (s, 1 H, a), 8,58
(d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
62A
Se hacen reaccionar 290 mg (1,30 mmol) de ácido
6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
258,7 mg (1,30 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 592,8 mg
(1,56 mmol) de HATU, 604,5 mg (4,68 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general. Se purifica la mezcla de reacción
mediante HPLC preparativa. Se combinan las fracciones de producto,
se mezclan con ácido clorhídrico 1 N, se concentra posteriormente y
se seca a alto vacío. Se obtienen 297 mg (62,1% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,95 (s, 1 H), 8,29
(dd, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 3,82 (m, 1
H),3,52-3,22 (m, 5 H), 2,40 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H),
2,11 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+}
(base libre).
Ejemplo
63A
Se hacen reaccionar 427 mg (1,66 mmol) de ácido
3-cloro-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
300 mg (1,51 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 687,4 mg
(1,81 mmol) de HATU, 701 mg (5,43 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general. Se añaden 20 ml de metanol y 4 g
de Dowex WX2-200 y se agita durante 1 h a TA. Se
filtra y se lava sucesivamente con agua, metanol, metanol/ácido
trifluoroacético 9:1 y metanol/ácido trifluoroacético 1:1. Tras
concentrar el filtrado se obtienen 270 mg (49% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,24 (d, 1 H), 8,77 (d, 1
H), 8,38 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 3,97 (m, 1 H),
3,70-3,22 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H),
2,97-2,44 (m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H),
1,60 (m, 2 H), 1,39 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 366 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 133,7 mg (0,52 mmol) de
ácido
5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico,
155,4 mg (0,78 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg
(0,78 mmol) de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en acetonitrilo y se mezcla con un exceso de ácido
clorhídrico 1 N. Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 175
mg (84% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,44 (sa, 1 H), 8,95 (d, 1
H), 8,30-8,10 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,60 (m, 1
H), 4,38-4,20 (m, 1 H), 3,80-3,55
(m, 1 H), 3,42-3,05 (m, 5 H),
2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,62 (m, 3
H) ppm.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 2,63 min., EM (ESIpos): m/z = 365 (M+H)^{+} (base
libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa la realización del ensayo de la misma
manera y dimensión que se describe en el ejemplo 1, con
diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se
aíslan 174 mg (83% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
1.
Ejemplo
3
Se hacen reaccionar 102,1 mg (0,52 mmol) de
ácido
6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
155,4 mg (0,78 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg (0,78 mmol)
de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en acetonitrilo y se mezcla con un exceso de ácido
clorhídrico 1 N. Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 22
mg (14% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento B): R_{t}
=1,22 min., EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+} (base
libre).
Ejemplo
4
Se hacen reaccionar 100,0 mg (0,52 mmol) de
ácido
5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico,
155,4 mg (0,78 mmol) de
R-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg (0,78 mmol)
de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en THF y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N.
Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 57 mg (36% d.Th.)
del compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 301 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 2,50 min., EM (ESIpos): m/z = 301 (M+H)^{+} (base
libre).
Se efectúa la realización del ensayo de la misma
manera y dimensión que se describe en el ejemplo 4, con
diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se
aíslan 117 mg (75% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
4.
Se hacen reaccionar 35 mg (0,20 mmol) de ácido
tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico,
58,3 mg (0,29 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 111,4 mg
(0,29 mmol) de HATU, 138,8 mg (1,07 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa y posteriormente se
purifica de manera precisa sobre Kieselgel 60 (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoniaco 90:9:1). Se aíslan 44 mg (78% d.Th.)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,74 (d, 1 H), 8,69 (d, 1
H), 8,51 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1 H),
4,02-3,92 (m, 1 H), 3,55-3,38 (m, 1
H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,78-2,63
(m, 4 H), 1,95-1,80 (m, 2 H),
1,68-1,52 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 1
H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 0,39 min., EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base
libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa la realización del ensayo de la misma
manera y dimensión que se describe en el ejemplo 6, con
diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se
aíslan 38 mg (68% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 45,0 mg (0,25 mmol) de ácido
tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
75,0 mg (0,38 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina,143,2 mg (0,38 mmol) de
HATU, 178,5 mg (1,38 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se aíslan 37 mg (51%
d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,49 (sa, 1 H), 8,93 (d, 1
H), 8,67 (dd, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,52 (dd,1 H),
4,38-4,20 (m, 1 H), 3,80-3,55 (m, 1
H), 3,42-3,05 (m, 5 H), 2,25-2,00
(m, 2 H), 1,98-1,62 (m, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 0,37 min., EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base
libre).
A una disolución de 180 mg (0,81 mmol) de ácido
5-nitrotiofen-2-carboxílico
y diisopropiletilamina (0,8 ml) en 4 ml de DMF se le añaden a TA en
primer lugar 244 mg (0,76 mmol) de TBTU y 104 mg (0,78 mmol) de
HOBt, posteriormente se añaden 153 mg (0,77 mmol) de diclorhidrato
de 3-aminoquinuclidina. Se agita la mezcla durante
4 h a TA. Se concentra para el tratamiento y se absorbe en una
mezcla de cloroformo e hidróxido de sodio acuoso en exceso. Se
separan las fases y se extrae posteriormente la fase acuosa varias
veces con cloroformo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre
sulfato de sodio, se concentran y se realiza una cromatografía del
producto bruto en gel de sílice (fase móvil:
cloroformo/metanol/amoniaco concentrado 100:5:0,5 \rightarrow
100:20:2). Se absorbe el producto obtenido en THF, se mezcla con
HCl en exceso en dietil éter, se concentra y se seca a alto vacío.
Se obtienen 136 mg (47% d.Th.) del clorhidrato.
^{1}H-RMN (200,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,20 (sa, 1 H), 9,32 (d,
1 H), 8,90 (d,1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,40-8,20 (m, 2
H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 3,75-3,60
(m, 1 H), 3,42-3,15 (m, 4 H),
2,28-2,05 (m, 2 H), 2,00-1,65 (m, 3
H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+}
(base libre).
Se disuelven 129 mg (0,35 mmol) de clorhidrato
de
rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en una mezcla de 5 ml de ácido acético y 3 ml de agua. Se añaden
114,7 mg (1,75 mmol) de zinc y se agitan posteriormente durante 5 h
a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita, se libera del
disolvente y se absorbe en diclorometano. Se lava la disolución
resultante con hidróxido de sodio 1 N. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y posteriormente se libera del disolvente a
vacío. Se disuelve el sólido resultante en poco THF y se mezcla con
un exceso de HCl 1 N en dietil éter. Finalmente se destila el THF.
Se aíslan 103 mg (80% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 0,36 min., EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base
libre).
Se disuelven 41,0 mg (0,12 mmol) de
diclorhidrato de
rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
junto con 36,8 mg (0,36 mmol) de trietilamina en 1,5 ml de DMF. A
0ºC se añaden 14,3 mg (0,18 mmol) de cloruro de acetilo y se agita
adicionalmente durante la noche a TA. Se purifica la mezcla de
reacción mediante HPLC preparativa. Se aíslan 29 mg (63% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,55 (sa, 1 H), 10,25 (s,
1 H), 9,20 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H),
7,56 (m, 1 H), 4,38-4,25 (m, 1 H),
3,65-3,55 (m, 1 H), 3,50-3,35 (m, 2
H), 3,25-3,10 (m, 3 H), 2,22-2,10
(m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,95-1,80 (m, 2 H),
1,80-1,70 (m, 1 H) ppm.
CL-EM (procedimiento A): R_{t}
= 1,22 min., EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+} (base
libre).
Ejemplo
12
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 242 mg (1,05 mmol)
de ácido
tieno[2,3-b]quinolin-2-carboxílico
[Lit.: B. Bhat et al., Synthesis, 673 y siguientes (1984)]
un total de 314 mg (83% d.Th.) del compuesto del título como sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (300,1 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,50 (sa, 1 H), 9,45 (d,
1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H),
7,86 (mc, 1 H), 7,66 (mc, 1 H), 3,72-3,58 (m, 2 H),
3,50-3,40 (m, 2 H), 3,30-3,15 (m, 3
H), 2,28-2,15 (m, 2 H), 1,98-1,86
(m, 2 H), 1,82-1,70 (m, 1 H),
1,80-1,70 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 338 (M+H)^{+}
(base libre).
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 326 mg (1,83 mmol)
de ácido benzotiofen-2-carboxílico
un total de 332 mg (56% d.Th.) del compuesto del título como sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 8,1 (s, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H),
4,45 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,55-3,20 (m, 5 H),
2,4-2,20 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H)
ppm.
EM (ESIpos): m/z = 287 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 122 mg (0,57 mmol)
de ácido
3-clorobenzotiofen-2-carboxílico
un total de 26 mg (13% d.Th.) del compuesto del título como sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 8,00 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 4,55 (m, 1 H),
3,95 (m, 1 H), 3,55-3,20 (m, 5 H), 2,50 (m, 1 H),
2,35 (m, 1 H), 2,15 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 9 partiendo de 271 mg (1,05 mmol) de ácido
3-clorobenzotiofen-2-carboxílico
se obtienen 121 mg en total (29% d.Th.) del compuesto del título en
forma de sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD3OD):
\delta = 8,25 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1
H), 4,45 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,55-3,30 (m, 5
H), 2,40 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H)
ppm.
EM (ESIpos): m/z = 365 (M+H)^{+}
(base libre).
\newpage
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 9 partiendo de 165 mg (0,91 mmol) de ácido
benzofuran-2-carboxílico se obtienen
218 mg en total (78% d.Th.) del compuesto del título en forma de
sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 11,50 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H),
7,60 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 4,65
(m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H),
3,40-3,20 (m, 3 H), 2,40 (m, 1 H),
2,25-2,00 (m, 2 H), 1,95-1,75 (m, 2
H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 271 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la especificación para el
compuesto del ejemplo 16 se obtiene el producto enantiómero
correspondiente mediante la reacción correspondiente con
diclorhidrato de 3R-aminoquinuclidina. Los datos
analíticos coinciden con los del ejemplo 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la especificación del
ejemplo 15, se obtiene el producto enantiómero correspondiente
mediante la reacción correspondiente con diclorhidrato de
3R-aminoquinuclidina. Los datos analíticos coinciden
con los del ejemplo 15.
\newpage
Ejemplo
19
Se hacen reaccionar 190 mg (0,98 mmol) de ácido
7-metoxibenzofuran-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de
HATU, 461 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. A continuación, se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Se aíslan 202 mg (61% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,55 (s, 1 H, a), 8,91 (d,
1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,36-7,22 (m, 2 H),
7,11-7,07 (m, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1
H), 3,95 (s, 3 H), 3,70-3,55 (m, 1 H),
3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2
H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60
(m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 301
(M^{+}H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,80 min., m/z = 301 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que en el ejemplo 19, aunque con la utilización
de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se
aíslan 180 mg (54% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se hacen reaccionar 227 mg (0,98 mmol) de ácido
5,7-diclorobenzofuran-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 449 mg (1,18 mmol) de
HATU, 458 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. A continuación, se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico 1 N. Se extrae el disolvente a presión reducida.
Se aíslan 169 mg (46% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,01 (s, 1 H, a), 9,11
(d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H),
4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1
H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00
(m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H),
1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 3,21 min., m/z = 339 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 21, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 216 mg (58%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se hacen reaccionar 240 mg (0,98 mmol) de ácido
5-bromobenzofuran-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de
HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Se aíslan 202 mg (53% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,38 (s, 1 H, a), 8,88 (d,
1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,38-7,20 (m, 2 H), 7,09 (dd,
1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55
(m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H),
2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2
H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,71 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 23, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 277 mg (73%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 23.
Ejemplo
25
Se hacen reaccionar 190 mg (0,98 mmol) de ácido
5-clorobenzofuran-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de
HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Se aíslan 145 mg (43% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,78 (s, 1 H, a), 9,07 (d,
1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, 1 H),
4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1
H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00
(m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H),
1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 305
(M+H)^{+}.
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,96 min., m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 25, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 100 mg (30%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 230 mg (0,98 mmol) de ácido
7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de
HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 127 mg (34% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,56 (s, 1 H, a), 9,10 (d,
1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H),
4,43-4,29 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 H),
3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5
H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82
(m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 3,16 min., m/z = 346 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 27, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 83 mg (20%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 27.
\newpage
Ejemplo
29
En primer lugar, se transfiere clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
(120 mg, 0,31 mmol) en la base libre. Para ello se absorbe en etil
éster del ácido acético y se mezcla con hidróxido de sodio acuoso
al 30%. Se extrae la fase acuosa repetidas veces con etil éster del
ácido acético. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se disuelve la base libre en 3 ml de
metanol. Se añaden 120 mg (1,84 mmol) de formiato de amonio y se
calienta 4 h a reflujo. Se filtra la mezcla de reacción sobre
Celite y se vuelve a lavar con etanol y etil éster del ácido
acético. Se purifica finamente el producto bruto sobre Kieselgel 60
(fase móvil: diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 10:1
\rightarrow diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). Se mezcló la
base libre con un exceso de HCl 4 N en dioxano. Finalmente, se
elimina el disolvente a presión reducida. Se obtienen 25 mg (17%
d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 7,62 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H),
4,56-4,50 (m, 1 H), 4,09 (s, 3 H),
3,90-3,80 (m, 1 H), 3,55-3,30 (m, 5
H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,35-2,21
(m, 1 H), 2,20-2,05 (m, 2 H),
2,06-1,93 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 0,43 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
30
Se hacen reaccionar 1248 mg (6,03 mmol) de ácido
5-nitrobenzofuran-2-carboxílico,
1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina, 2291 mg
(6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 15 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se elimina el DMF a
presión reducida. Se absorbe la mezcla de reacción en metanol y se
agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex
WX2-200) durante aproximadamente 40 min. Se lava el
intercambiador iónico cargado seis veces con 100 ml de metanol cada
vez. A continuación se eluye con metanol/trietilamina de 99:1 a
90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se absorbe el
producto en hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con
etil éster del ácido acético. Se seca sobre sulfato de magnesio. Se
aíslan 1100 mg (69% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,67 (d, 1 H), 8,36
(dd, 3 H), 7,75 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 4,24-4,18
(m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H),
3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4
H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86
(m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H),
1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,28 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Se hacen reaccionar 187 mg (0,90 mmol) de ácido
5-nitrobenzofuran-2-carboxílico,
150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
(S)-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg
(0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (3,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se obtienen 169,1 mg
(70% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos
coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 30.
Ejemplo
32
Se mezcla
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
(100 mg, 0,32 mmol) con 2,0 ml (4 mmol) de una disolución de
cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche.
Se añade sobre agua la mezcla de reacción y se hace básica con
hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa seis veces
con etil éster del ácido acético. Se secan sobre sulfato de magnesio
las fases orgánicas combinadas y se elimina el disolvente a presión
reducida en un rotavapor. Se absorbe en metanol el producto bruto y
se agita junto con una resina de intercambio iónico (Dowex
WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el
intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada
una, después con agua/metanol 8:2, de nuevo con metanol, con
diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el
producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a
presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 52 mg (58% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,35 (d, 1 H), 7,32 (s,
1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,89 (dd, 3 H), 4,24-4,18 (m,
1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97
(m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H),
2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1
H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53
(m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,02 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
33
Se mezcla
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
(135 mg, 0,32 mmol) con 2,0 ml (4 mmol) de una disolución de
cloruro de estaño (II) 2 M en DMF y se agita 18 h a TA. Se absorbe
el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de
intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante
aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado
tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua/metanol
8:2, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo
con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se
elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor y se
mezcla la mezcla en bruto con 20 ml de hidróxido de sodio acuoso 1
N. Se extrae la fase acuosa seis veces con 20 ml de etil éster del
ácido acético cada una. Se secan las fases orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio y se liberan del disolvente a presión
reducida en un rotavapor. Se aíslan 100,7 mg (82% d.Th.) del
compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del
compuesto enantiómero del ejemplo 32.
Ejemplo
34
Se hacen reaccionar 1040 mg (5,02 mmol) de ácido
6-nitrobenzofuran-2-carboxílico,
1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina, 2290 mg
(6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 15 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a
presión reducida. Se absorbe el producto en 100 ml de hidróxido de
sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con 50 ml de etil éster del
ácido acético cada una. Se secan las fases orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente a presión
reducida en un rotavapor. Se absorbe la mezcla de reacción en
metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida
(Dowex WX2-200) durante aproximadamente 40 min. Se
lava el intercambiador iónico cargado seis veces son 100 ml de
metanol cada una. A continuación, se eluye con metanol/trietilamina
de 99:1 a 90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se
seca sobre sulfato de magnesio. Se aíslan 1,75 g (99% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,45 (s, 1 H), 8,25 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1
H), 7,56 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,35-4,18 (m, 1
H), 3,1-2,82 (m, 5 H), 2,20-2,10 (m,
1 H), 1,98-1,53 (m, 5 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}
(base libre).
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,62 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
35
Se mezcla
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
(1550 mg, 4,92 mmol) con 15,0 ml (30 mmol) de una disolución de
cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche.
Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se
absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una
resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200)
durante aproximadamente 1 h. Se lava el intercambiador iónico
cargado con metanol, después con agua, DMF, de nuevo con metanol,
con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el
producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a
presión reducida en un rotavapor. Se purifica el producto bruto
sobre Kieselgel 60 (fase móvil: diclorometano/trietanolamina 100:1
\rightarrow diclorometano/metanol/trietanolamina 100:1:1
\rightarrow diclorometano/metanol/trietanolamina 90:10:1). Se
aíslan 643 mg (46% d.Th.) del compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+}
(base libre).
HPLC: R_{t} = 2,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento G): R_{t}
= 1,62 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
36
Se hacen reaccionar 1040 mg (5,02 mmol) de ácido
6-nitrobenzofuran-2-carboxílico,
1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina, 2290 mg
(6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 9 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a
presión reducida. Se absorbe el producto en 100 ml de hidróxido de
sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con 50 ml de etil éster del
ácido acético cada una. Se lavan las fases orgánicas combinadas ocho
veces con hidróxido de sodio 1 N y una vez con disolución de sal
común saturada, finalmente se secan sobre sulfato de magnesio y se
liberan de disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se
obtienen 1,34 g (79% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,35 (d, 1 H), 8,18 (d,
1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 4,25-4,18 (m,
1 H), 3,40-3,31 (m, 1 H), 3,10-2,97
(m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H),
2,13-2,05 (m, 1 H), 2,03-1,92 (m, 1
H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53
(m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}
(base libre).
HPLC: R_{t} = 3,55 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento E): R_{t}
= 3,15 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Se mezcla
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
(1340 mg, 4,25 mmol) con 6,0 ml (12 mmol) de una disolución de
cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche.
Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se
absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una
resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200)
durante aproximadamente 1 h. Se lava el intercambiador iónico
cargado con metanol, después con agua, de nuevo con metanol, con
DMF, de nuevo con metanol, con THF, de nuevo con metanol, con
diclorometano y finalmente otra vez con metanol. Se eluye el
producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a
presión reducida en un rotavapor. Se obtienen 1200 mg (98% d.Th.)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,18 (m, 1 H), 7,40 (s, 1
H), 6,98 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 5,45 (sa, 1 H),
4,06-3,94 (m, 1 H), 3,29-3,15 (m, 1
H), 3,04-2,88 (m, 1 H), 2,85-2,65
(m, 4 H), 1,98-1,77 (m, 2 H),
1,72-1,54 (m, 2 H),1,48-1,32 (m, 1
H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+}
(base libre).
HPLC: R_{t} = 2,95 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento E): R_{t}
= 3,03 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Se hacen reaccionar 55 mg (0,28 mmol) de ácido
5,7-difluoro-1-benzofuran-2-carboxílico,
50 mg (0,25 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina,
114,6 mg (0,3 mmol) de HATU, 117 mg (0,9 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a
presión reducida y se disuelve el producto bruto en hidróxido de
sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa con etil éster del ácido
acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en un
rotavapor. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto
con una resina de intercambio iónico (Dowex
WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el
intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada
una, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano y
finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con
metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión
reducida en un rotavapor. Se aíslan 40 mg (52% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta =
7,58-7,55 (d, 1 H), 7,34-7,29 (m, 1
H), 7,20-7,13 (m, 1 H), 4,24-4,18
(m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H),
3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4
H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86
(m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H),
1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 307 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,70 min., m/z = 307 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
39
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 38, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 63
mg (82% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos
coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 38.
\newpage
Se hacen reaccionar 143 mg (0,55 mmol) de ácido
5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxílico,
100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de
(R)-3-aminoquinuclidina,
229,14 mg (0,6 mmol) de HATU, 234 mg (1,81 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a
presión reducida y se disuelve el producto bruto en hidróxido de
sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa con etil éster del ácido
acético y se lava con disolución de sal común. Se secan las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el
disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe el
producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de
intercambio iónico (Dowex WX2-200) durante
aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado
tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua, de nuevo
con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol.
Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el
disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 181 mg (98%
d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,59 (d, 1 H),
7,53-7,46 (m, 2 H), 4,24-4,18 (m, 1
H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97
(m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H),
2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1
H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53
(m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 367 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,92 min., m/z = 367 (M+H)^{+} (base libre).
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y con la mitad de la cantidad de los eductos y los reactivos
que para el compuesto del ejemplo 40, aunque con la utilización de
diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se
aíslan 115 mg (47% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
40.
Ejemplo
42
Se hacen reaccionar 180 mg (1,00 mmol) de ácido
5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxílico,
200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 460 mg (1,2 mmol) de
HATU, 470 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción por HPLC
preparativa. Se mezcla el producto así purificado con hidróxido de
sodio acuoso 1 N y se extrae con etil éster del ácido acético. Se
secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se
elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el producto
en metanol y se transfiere en el clorhidrato con un exceso de HCL 4
N en dioxano. Se aíslan 256 mg (79% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,23 (s, 1 H, a), 9,12
(d, 1 H), 7,76-7,59 (m, 3 H),
7,40-7,29 (m, 1 H), 4,42-4,27 (m, 1
H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10
(m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H),
1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1
H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 1,4 min., m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
43
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 42, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 224 mg (69%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 42.
Ejemplo
44
Se hacen reaccionar 130 mg (0,73 mmol) de ácido
7-fluorobenzofuran-2-carboxílico,
150 mg (0,73 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 330 mg (0,87 mmol) de
HATU, 340 mg (2,62 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. A continuación se
mezcla el producto con un exceso de HCl 4 N en dioxano. Se elimina
el disolvente a presión reducida. Se aíslan 116 mg (49% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta =
7,67-7,53 (m, 1 H), 7,40-7,22 (m, 2
H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 3,92-3,79
(m, 1 H), 3,53-3,29 (m, 1 H),
3,53-3,29 (m, 4 H), 2,46-2,39 (m, 1
H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 2,17-2,07
(m, 2 H), 2,06-1,92 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 2,50 min., m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
45
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 44, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 115 mg (47%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 44.
Ejemplo
46
Se hacen reaccionar 300 mg (1,25 mmol) de ácido
7-bromobenzofuran-2-carboxílico,
248 mg (1,25 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 568 mg (1,494 mmol) de
HATU, 579 mg (4,48 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante
B). Se absorbe en metanol el producto bruto y se agita junto con
una resina de intercambio iónico ácida (Dowex
WX2-200) durante aproximadamente 30 min. Se lava el
intercambiador iónico cargado con DMF, agua, metanol, diclorometano,
agua, DMF y otra vez con metanol. Se eluye el producto con
metanol/trietilamina 90:10. Se elimina el disolvente a presión
reducida en un rotavapor. Se purifica el producto anteriormente
purificado mediante HPLC preparativa. Se aíslan 320 mg (74% d.Th.)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): 8,41 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H),
7,68-7,60 (m, 2 H), 7,25 (t, 1 H),
4,54-4,46 (m, 1 H), 3,78-3,68 (m, 1
H), 3,52-3,38 (m, 1 H), 3,38-3,22
(m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 1 H),
2,30-2,18 (m, 1 H), 2,18-2,04 (m, 2
H), 1,98-1,86 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,80 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento G): R_{t}
= 2,67 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Se hacen reaccionar 3,8 g (15,77 mmol) de ácido
6-bromobenzofuran-2-carboxílico,
3,14 g (15,77 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 7,19 g (18,92 mmol) de
HATU, 7,34 g (56,76 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 50 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se absorbe en
metanol el producto bruto y se agita junto con una resina de
intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante
aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado
sucesivamente con metanol, diclorometano y de nuevo con metanol. Se
eluye el producto con metanol/trietilamina 90:10. Se elimina el
disolvente a presión reducida en un rotavapor. Finalmente, se
eliminan los últimos restos del disolvente a alto vacío. Se aíslan
5,14 g (85% d.Th.) del compuesto del título. Para la analítica se
transfiere en el clorhidrato una pequeña cantidad del producto
mediante HCl 4 N en dioxano.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,55 (s, 1 H, a), 9,22
(d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,75-7,55 (m, 3 H),
4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1
H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00
(m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H),
1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento G): R_{t}
= 1,49 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
\newpage
Ejemplo
48
Se hacen reaccionar 210 mg (0,98 mmol) de ácido
nafto[1,2-b]furan-2-carboxílico,
200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de
HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general
(variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. A continuación se mezcla el producto con un exceso de
ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se elimina el disolvente a presión
reducida. Se aíslan 74 mg (21% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,60 (s, 1 H, a), 9,04 (d,
1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,13-8,00 (m, 2
H), 7,84 (d, 1 H), 7,74-7,56 (m, 2 H),
4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1
H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00
(m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2
H),1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+}
(base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t}
= 3,10 min., m/z = 321 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo
49
La realización del ensayo tiene lugar de igual
manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 48, aunque con
la utilización de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 300 mg (85%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 48.
Ejemplo
50
Se secan 150 mg (0,43 mmol) de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida,
27 mg (0,04 mmol) de rac-BINAP, 45 mg (0,47 mmol)
de terc-butilato de sodio y 20 mg (0,02 mmol) de
Tris(bencilidenacetona)dipaladio a alto vacío durante
1 h. Se añaden 2 ml de dioxano en atmósfera de argón. Se añaden gota
a gota 72 mg (0,86 mmol) de metilciclopropilcetona y se calienta
durante toda la noche hasta 85ºC. Se purifica el producto bruto
mediante HPLC preparativa. Se elimina el disolvente a presión
reducida. Finalmente, se eliminan los últimos restos de disolvente
a alto vacío. Se aíslan 75 mg (50% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta =
7,62-7,49 (m, 3 H), 7,35-7,30 (m, 1
H), 4,54-4,45 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H),
3,87-3,77 (m, 1 H), 3,53-3,24 (m, 5
H), 2,42-2,31 (m, 1 H), 2,30-2,19
(m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 3 H),
1,98-1,88 (m, 1 H), 1,01-0,87 (m, 4
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 353 (M+H)^{+}.
Se hacen reaccionar 322,2 mg (1,81 mmol) de
ácido benzotiofen-2-carboxílico,
300,0 mg (1,51 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 687,4 mg
(1,81 mmol) de HATU, 701,1 mg (5,43 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico acuoso 1 N
y a continuación se concentra. Se obtienen 67 mg (13,8% d.Th.) del
compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del
racemato (ejemplo 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 900,0 mg (3,50 mmol) de
ácido
4-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico,
697,0 mg (3,50 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 1597,1 mg
(4,20 mmol) de HATU, 1628,7 mg (12,60 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 8,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla 1:1 de HCl 4 M en dioxano y ácido clorhídrico
acuoso 1 N y a continuación se concentra. La recristalización en
metanol/etanol (1:10) produce 594 mg (42,1% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,81 (s, 1 H, a), 8,76 (m,
1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H),
4,15 (m, 1 H), 3,51-2,93 (m, 6 H),
2,12-1,92 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 366 (M,
^{81}Br)^{+}, 364 (M, ^{79}Br)^{+} (base
libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se hacen reaccionar 122,8 mg (aproximadamente
0,55 mmol) de una mezcla 1:1 de
tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato
de metilo y ácido
tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxílico,
100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg
(0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, se concentra
posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 29 mg (15,8%
d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,18 (s, 1 H, a), 8,87
(d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,12 (s, 2
H),4,29 (m, 1 H), 3,90-3,55 (m, 2 H),
3,43-3,12 (m, 5 H), 2,20 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H),
1,91 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 331 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 122,8 mg (aproximadamente
0,55 mmol) de una mezcla de
tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato
de metilo y ácido
tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxílico,
100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg
(0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, se concentra
posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 46 mg (25%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 53.
Se hacen reaccionar 420 mg (1,88 mmol) de ácido
5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
374,7 mg (1,88 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 858,6 mg
(2,26 mmol) de HATU, 875,5 mg (6,78 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se suspende el
precipitado generado en HCl 1 N en dietil éter, se filtra, se lava
dos veces con diclorometano y se seca a alto vacío. Se obtienen 523
mg (75,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,45 (s, 1 H, a), 9,43
(d, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 4,35 (m, 1
H), 3,65 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,23 (m, ^{3}H), 2,24 (m, 1 H),
2,17 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 191,1 mg (0,83 mmol) de
ácido
3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo
y se seca a alto vacío. Se obtienen 223,3 mg (77,4% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,67 (m, 1 H), 8,82 (d, 1
H), 8,11 (dd, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,50 (ddd, 1 H), 4,33 (m, 1 H),
3,80-3,08 (m, 6 H), 2,27 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H),
2,00-1,68 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 158 mg (0,69 mmol) de ácido
3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
124 mg (0,62 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 284,2 mg (0,75 mmol)
de HATU, 289,8 mg (2,24 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a
continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 190,5 mg (81,5%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 56.
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de
ácido
3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo
y se seca a alto vacío. Se obtienen 126,9 mg (48% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,84 (s, 1 H, a), 9,11 (d,
1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,38 (m, 1
H),4,32 (m, 1 H), 3,78-3,14 (m, 6 H),
2,28-2,03 (m, 2 H), 1,99-1,66 (m, 3
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de
ácido
3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 162,8 mg (63% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
58.
Se hacen reaccionar 356,7 mg (1,68 mmol) de
ácido
3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
334 mg (1,68 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 765,3 mg (2,01 mmol)
de HATU, 780,5 mg (6,04 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano y a continuación se concentra de
nuevo. Se obtienen 265 mg (44,2% d.Th.) del compuesto del título.
Los datos analíticos coinciden con los del racemato (ejemplo
14).
Se hacen reaccionar 254,2 mg (1,20 mmol) de
ácido
3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
238 mg (1,20 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 545,4 mg (1,43 mmol)
de HATU, 556,1 mg (4,30 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano y a continuación se concentra de
nuevo. Se obtienen 213 mg (49,9% d.Th.) del compuesto del título.
Los datos analíticos coinciden con los del racemato (ejemplo
14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 385,0 mg (1,05 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 10 ml de una mezcla 1:1 de ácido acético y agua. Tras la adición
de 300,0 mg (4,59 mmol) de zinc, se agita 1 h a TA. Se filtra la
mezcla de reacción sobre diatomita y se vuelve a lavar con metanol.
Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante
HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en
dioxano, se concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se
obtienen 233 mg (59,5% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D2O):
\delta = 7,99 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1
H), 4,36 (m, 1 H), 3,76 (ddd, 1 H),3,43-3,19 (m, 5
H), 2,32 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 422 mg (1,15 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 10 ml de una mezcla 1:1 de ácido acético y agua. Tras la adición
de 300,0 mg (4,59 mmol) de zinc se agita 1 h a TA. Se filtra la
mezcla de reacción sobre diatomita y se vuelve a lavar con metanol.
Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante
HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en
dioxano, se concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se
obtienen 203 mg (47,3% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
62.
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de
ácido
7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg
(0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general. Se purifica la mezcla de reacción
mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en
dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto
vacío. Se obtienen 218,8 mg (74,3% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,50 (s, 1 H, a), 9,41
(d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1
H),4,36 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,20 (m, 3 H), 2,24
(m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,74 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 355 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de
ácido
7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo
y se seca a alto vacío. Se obtienen 158,6 mg (53,9% d.Th.) del
compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del
compuesto enantiómero del ejemplo 64.
Ejemplo
66
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de
ácido
5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo
y se seca a alto vacío. Se obtienen 89 mg (29% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D2O +
DMSO-d_{6}): \delta = 8,36 (s, 1 H), 8,19 (m, 2
H), 7,80 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H),
3,76-3,52 (m, 1 H), 3,50-3,25 (m, 4
H), 2,40 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 355 (M+H)^{+}
(base libre).
Se suspenden 317 mg (0,83 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metil-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 2 ml de ácido acético. Tras la adición de 300,0 mg (4,59 mmol)
de zinc se agita 1 h a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre
diatomita y se vuelve a lavar con metanol. Se concentra el filtrado
a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se
disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en dioxano, se
concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 154
mg (47,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 8,10 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 4,52 (m, 1
H), 3,92 (m, 1 H), 3,52-3,31 (m, 5 H), 2,62 (s, 3
H), 2,48 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,17 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H)
ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}
(base libre).
Se administran 87 mg (0,22 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida,
47,1 mg (0,26 mmol) de benzofenonimina, 12,1 mg (0,02 mmol) de
rac-BINAP, 45,8 mg (0,48 mmol) de
terc-butilato de sodio y 6,0 mg (0,01 mmol) de
Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón en un matraz calentado.
Se añaden 1,5 ml de tolueno y se calienta la mezcla de reacción
hasta 80ºC. Tras 30 min. se añaden 0,5 ml de THF y tras 6 h otros
6,0 mg (0,01 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3}. Tras otras
6 h se realiza una filtración (filtro de 0,45 mm) y a continuación
un lavado mediante HPLC preparativa. Se disuelve el aducto de
benzofenonimina surgido en una mezcla 1:1 de THF y metanol bajo
adición de ácido clorhídrico 1 N al 20% en volumen. Tras 1 h a TA se
concentra la mezcla de reacción. Se mezcla el sólido con
acetonitrilo y se filtra. Tras el secado a alto vacío se obtienen
17 mg (21% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz,
D_{2}O): \delta = 8,11 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H),
7,37 (d, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H),
3,52-3,30 (m, 5 H), 2,44 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H),
2,12 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 176,2 mg (0,83 mmol) de
ácido
7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a
continuación se concentra. Se obtienen 175,2 mg (65,1% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,03 (s, 1 H, a), 9,17
(d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,52 (dd,1
H), 4,33 (m, 1 H), 3,77-3,10 (m, 6 H),
2,28-2,02 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 176,2 mg (0,83 mmol) de
ácido
7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a
continuación se concentra. Se obtienen 231,9 mg (85,7% d.Th.) del
compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del
compuesto enantiómero del ejemplo 69.
Se disuelven 30 mg (0,08 mmol) de diclorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 1 ml de DMF y se mezclan con 33,5 \mul (0,24 mmol) de
trietilamina. A 0ºC se añaden 15,7 mg (0,12 mmol) de cloruro del
ácido furan-2-carboxílico. Tras 3 h
de agitación a TA se separa la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Se concentra a vacío la fracción de producto y se
destila con HCl 4 M en dioxano. Se obtienen 12 mg (34,7% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 7,70 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,55 (s, 1
H), 7,28 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H),
3,70 (m, 1 H), 3,51-3,21 (m, 5 H), 2,28 (m, 1 H),
2,20 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento F):
m/z = 396 (M+H)^{+} (base libre), R_{t} = 2,62
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Se disuelven 30 mg (0,08 mmol) de diclorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 1 ml de DMF y se mezclan con 33,5 \mul (0,24 mmol) de
trietilamina. A 0ºC se añaden 16,9 mg (0,12 mmol) de cloruro de
benzoílo. Tras 3 h de agitación a TA se separa la mezcla de reacción
mediante HPLC preparativa. Se concentra a vacío la fracción de
producto y se destila conjuntamente con HCl 4 M en dioxano. Se
obtienen 9 mg (25,4% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento F):
m/z = 406 (M+H)^{+} (base libre), R_{t} = 2,82
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A)
Se hacen reaccionar 15 mg (0,05 mmol) de ácido
6-[(t-butoxicarbonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxílico,
10,2 mg (0,05 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 21,4 mg (0,06 mmol) de
HATU, 21,8 mg (0,17 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se mezcla el producto
con 5 ml de HCl 4 M en dioxano y se agita 30 min. a TA. Se
concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 17 mg (98% d.Th.) del
compuesto del título.
Procedimiento
B)
Se suspenden 247 mg (0,67 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 1,6 ml de ácido clorhídrico 1 N y 4,3 ml de metanol y se mezclan
bajo argón con 25,6 mg de paladio sobre carbón (al 5%). Se agita en
una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 2 h. Se filtra
el contenido del matraz sobre diatomita y se concentra el filtrado
a vacío hasta sequedad. Se obtienen 241 mg (95,6% d.Th.) del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C)
Se administran 730 mg (1,76 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida,
638,9 mg (3,53 mmol) de benzofenonimina, 109,8 mg (0,18 mmol) de
rac-BINAP, 508,2 mg (5,29 mmol) de
terc-butilato de sodio y 161,4 mg (0,18 mmol) de
Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón en un matraz calentado.
Se añaden 10 ml de una mezcla 1:1 de THF y tolueno y se calienta la
mezcla de reacción durante la noche hasta 85ºC. Se concentra el
contenido del matraz hasta aproximadamente 7 ml y se purifica
mediante HPLC preparativa. Se disuelve el aducto de benzofenonimina
surgido en 5 ml de metanol y 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y
se agita durante 1 h a TA. Tras la concentración de la disolución
se realiza una recristalización en metanol/dietil éter así como una
purificación adicional mediante HPLC preparativa. Se mezclan las
fracciones de producto con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Tras la
concentración y el secado a alto vacío se obtienen 67 mg (10,1%
d.Th.) del compuesto del
título.
título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 7,95 (m, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 4,37 (m, 1
H), 3,80-3,69 (m, 2 H), 3,40-3,18
(m, 4 H), 2,32 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 1,89 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 2,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de
ácido
5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 144,0 mg (56,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,01 (s, 1 H, a), 9,03
(d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,38 (ddd,
1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,43-3,15 (m, 5
H), 2,24 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,77 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+}
(base libre).
\newpage
Ejemplo
75
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de
ácido
5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol)
de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a
continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 127,6 mg (49,7%
d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con
los del compuesto enantiómero del ejemplo 74.
Se hacen reaccionar 115 mg (0,55 mmol) de ácido
7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico,
100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg
(0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 176,9 mg (95,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,45 (m, 1 H), 8,86 (d, 1
H), 8,20 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,06 (d, 1
H),4,31 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,80-3,10 (m, 6 H),
2,21 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 103,5 mg (0,50 mmol) de
ácido
7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico,
90 mg (0,45 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 206,2 mg
(0,54 mmol) de HATU, 210,3 mg (1,62 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 105,6 mg (66,2% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
76.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 197,1 mg (1,00 mmol) de
ácido
4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
125,0 mg (0,63 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 286,4 mg
(0,75 mmol) de HATU, 292,1 mg (2,26 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 160,1 mg (73,3% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 197,1 mg (1,00 mmol) de
ácido
4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
125,0 mg (0,63 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 286,4 mg
(0,75 mmol) de HATU, 292,1 mg (2,26 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 85,7 mg (40,1% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
78.
Se hacen reaccionar 177,5 mg (0,83 mmol) de
ácido
5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg
(0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 110,4 mg (40,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,14 (s, 1 H, a), 9,26
(d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,52 (ddd, 1 H), 4,31 (m,
1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,50-3,07 (m, 5 H), 2,22 (m, 1
H), 2,14 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 323 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 177,5 mg (0,83 mmol) de
ácido
5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg
(0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 109,3 mg (40,4% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
80.
\newpage
Se hacen reaccionar 100 mg (0,48 mmol) de ácido
6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico,
86,9 mg (0,44 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 199,2 mg
(0,52 mmol) de HATU, 203,13 mg (1,57 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 118,2 mg (76,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,77 (s, 1 H, a), 8,83 (d,
1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1
H),4,30 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79-3,45 (m, 2 H),
3,39-3,10 (m, 4 H), 2,20 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H),
1,90 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 100 mg (0,48 mmol) de ácido
6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico,
86,9 mg (0,44 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 199,2 mg
(0,52 mmol) de HATU, 203,13 mg (1,57 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 112,5 mg (73% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
82.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 320,8 mg (1,1 mmol) de ácido
6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico,
200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg
(1,21 mmol) de HATU, 467,3 mg (3,62 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 222,1 mg (63,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,80 (m, 1 H), 9,12 (d, 1
H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1
H),4,33 (m, 1 H), 3,76-3,05 (m, 6 H), 2,23 (m, 1 H),
2,13 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 312 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 112,2 mg (0,39 mmol) de
ácido
6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico,
70 mg (0,35 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 160,4 mg
(0,42 mmol) de HATU, 163,5 mg (1,26 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 250,1 mg (41% d.Th.) del compuesto del título. Los datos
analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo
84.
Se hacen reaccionar 246,6 mg (1,10 mmol) de
ácido
4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
200 mg (1,00 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg
(1,21 mmol) de HATU, 467,4 mg (3,62 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 134,3 mg (35,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,70 (s, 1 H, a), 9,23 (d,
1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 7,73 (dd, 1
H),4,32 (m, 1 H), 3,82-3,10 (m, 6 H), 2,27 (m, 1 H),
2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,77 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+}
(base libre).
Se hacen reaccionar 246,6 mg (1,10 mmol) de
ácido
4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico,
200 mg (1,00 mmol) de diclorhidrato de
S-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg
(1,21 mmol) de HATU, 467,4 mg (3,62 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la
especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la
mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el
producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Tras la
recristalización en metanol se obtienen 128,5 mg (34,8% d.Th.) del
compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del
compuesto enantiómero del ejemplo 86.
Se disponen 50 mg (0,12 mmol) de diclorhidrato
de
6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 0,3 ml de DMF y se mezclan con 18,7 mg (0,18 mmol) de
trietilamina así como 11,6 mg (0,15 mmol) de cloruro de acetilo.
Tras 16 h de agitación a TA se añaden otros 18,7 mg (0,18 mmol) de
trietilamina así como 11,6 mg (0,15 mmol) de cloruro de acetilo.
Tras otras 12 h de agitación a TA se purifica la disolución restante
de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran
las fracciones de producto, se disuelve el residuo en una mezcla de
metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y
se seca a alto vacío. Se obtienen 8 mg (17,1% d.Th.) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,34 (m, 1 H), 8,06 (s,
1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,83 (m, 1
H),3,49 (m, 1 H), 3,42-3,26 (m, 4 H), 2,38 (m, 1 H),
2,28 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+}
(base libre).
Se mezclan 70 mg (0,19 mmol) de ácido
4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
con 2 ml de metanol y 460 \mul de ácido clorhídrico 1 N. Tras la
adición de 7 mg de paladio sobre carbón (al 10%) se hidrogena la
mezcla de reacción durante 2 h a TA y presión normal. Se filtra la
mezcla de reacción sobre diatomita y se purifica mediante HPLC
preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan
con una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se
concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 75,5 mg
(98,7% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 83 mg (0,23 mmol) de clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 1,5 ml de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF y
se agita durante 14 h a TA. Se purifica la mezcla de reacción
mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto,
se disuelven en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a
continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se
obtienen 53 mg (57,2% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 7,69 (d, 1 H), 7,20 (d,
1 H), 7,02 (dd, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H),
3,52-3,25 (m, 5 H), 2,42 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H),
2,11 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 336 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ajusta una disolución de 150 mg (0,40
mmol)de diclorhidrato de
6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
y 48 \mul (0,65 mmol) de acetona en 1,5 ml de
1,2-dicloroetano por medio de ácido acético a pH 4.
Se añaden 254,8 mg (1,20 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y
se agita a TA durante 6 h. Se concentra a vacío el contenido del
matraz y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las
fracciones de producto, se disuelve el residuo en una mezcla 5:1 de
acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentra
de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 49 mg (29,4% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,32 (s, 1 H), 8,15 (m,
2 H), 7,53 (dd, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H),
3,56 (m, 1 H), 3,50-3,23 (m, 4 H), 2,39 (m, 1 H),
2,31 (m, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,39 (d, 6 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 800 mg (2,0 mmol) de clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida,
278,1 mg (4,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 829,5 mg (6,0
mmol) de carbonato de potasio en 8 ml de una mezcla 8:1 de agua y
etanol durante 3 h hasta 80ºC. Se purifica la mezcla por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:20:4). Se combinan las
fracciones de producto, se concentran, se mezclan con metanol y HCl
4 M en dioxano, a continuación se concentran de nuevo y se secan a
alto vacío. Se obtienen 447,3 mg (53,6% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,15 (m, 1 H), 10,22 (m,
1 H), 9,36 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,46 (m, 1 H), 8,14 (d, 1
H),7,73 (dd, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,93-3,10 (m, 6
H), 2,32-2,05 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,75 (m, 1
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 345 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 1,5 g (7,38 mmol) de ácido
7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
y 1,47 g (7,38 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina en 25 ml de
DMF. A 0ºC se mezcla la disolución con 1,70 g (8,86 mmol) de EDC,
1,20 g (8,86 mmol) de HOBt y 3,70 ml (26,6 mmol) de trietilamina.
Se agita a TA durante 18 h. Se termina la reacción mediante la
adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al
10% y se mezcla con éster etílico del ácido acético. Se aspira el
precipitado que se genera. Se extrae el agua madre dos veces con
éster etílico del ácido acético. Se combinan las fases orgánicas y
se concentran. Se purifica el producto bruto sobre gel de sílice
mediante cromatografía en columna (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:20:4). Se concentran las
fracciones de producto, se disuelven en una mezcla de metanol y
ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentran de nuevo y se
secan a alto vacío. Se obtienen 655,1 mg (24,5% d.Th.) del compuesto
del título.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 312 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 2,0 g (8,96 mmol) de ácido
7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
y 1,78 g (8,96 mmol) de diclorhidrato de
R-3-aminoquinuclidina en 25 ml de
DMF. A 0ºC se mezcla la disolución con 2,06 g (10,75 mmol) de EDC,
1,45 g (10,75 mmol) de HOBt y 4,50 ml (32,26 mmol) de trietilamina.
Se agita a TA durante 18 h. Se termina la reacción mediante la
adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al
10% y se mezcla con éster etílico del ácido acético. Se aspira el
precipitado que se genera. Se extrae el agua madre dos veces con
éster etílico del ácido acético. Se combinan las fases orgánicas y
se concentran. Se purifican tanto el precipitado como el agua madre
concentrada sobre gel de sílice mediante cromatografía en columna
(fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:10:2). Se
concentran las fracciones de producto, se disuelven en una mezcla de
metanol y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentran de
nuevo y se secan a alto vacío. Se mezcla el producto sólido
generado con acetonitrilo, se aspira y se seca a vacío a 50ºC. Se
obtienen 1,10 g (32,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,90 (s, 1 H, a), 9,25 (d,
1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1
H),4,37 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,62-3,19 (m, 5 H),
2,23 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 2 ml de DMF, se mezclan con 6,5 mg (0,05 mmol) de
N,N-dimetil-4-aminopiridina,
59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 16,6 l (0,21 mmol) de
cloruro del ácido metanosulfónico y se agita 16 h a temperatura
ambiente. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de ácido
clorhídrico acuoso 1 N y acetonitrilo, a continuación se concentra
de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 15 mg (33,8% d.Th.)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,07 (s, 1 H), 7,87 (d,
1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 3,83 (m, 1
H),3,48 (m, 1 H), 3,42-3,24 (m, 4 H), 3,00 (s,
^{3}H), 2,37 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1
H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 380 (M+H)^{+}
(base libre).
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 2 ml de DMF, se mezclan con 6,5 mg (0,05 mmol) de
N,N-dimetil-4-aminopiridina,
59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 27,2 \mul (0,21 mmol)
de cloruro del ácido bencenosulfónico y se agita 16 h a temperatura
ambiente. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de ácido
clorhídrico acuoso 1 N y acetonitrilo, a continuación se concentra
de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 33 mg (50% d.Th.) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,13 (s, 1 H),
7,94-7,82 (m, 5 H), 7,78 (m, 2 H),
7,68-7,55 (m, 5 H), 7,01 (dd, 1 H),4,45 (m, 1 H),
3,84 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,42-3,22 (m, 4 H),
2,39 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 582 (M+H)^{+}
(base libre).
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
en 2 ml de DMF y se mezclan con 59,6 \mul (0,43 mmol) de
trietilamina. Se añaden 30 mg (0,21 mmol) de cloruro de benzoílo.
Tras 18 h de agitación a TA se separa la mezcla de reacción mediante
HPLC preparativa. Se concentra a vacío la fracción de producto, se
mezcla con una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, a
continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se
obtienen 32 mg (67,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,46 (s, 1 H), 8,11 (s,
1 H), 8,01-7,93 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,49 (dd,
1 H), 7,58 (d,1 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 4,46 (m, 1
H), 3,83 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,44-3,24 (m, 4
H), 2,38 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H)
ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 406 (M+H)^{+}
(base libre).
Ejemplo
98
Se calientan 120 mg (0,43 mmol) de clorhidrato
de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida,
45,0 mg (0,65 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 119,2 mg
(0,86 mmol) de carbonato de potasio en 1,5 ml de una mezcla 8:1 de
agua y etanol durante 18 h hasta 80ºC. Se purifica la mezcla
mediante HPLC preparativa. Se combinan las fracciones de producto,
se concentran, se mezclan con acetonitrilo y ácido clorhídrico
acuoso 1 N (3:1), a continuación se concentran de nuevo y se secan
a alto vacío. Se obtienen 58 mg (30,3% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 8,34 (s, 1 H), 8,23 (d,
1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,82 (m, 1
H),3,56 (m, 1 H), 3,48-3,16 (m, 4 H), 2,39 (m, 1 H),
2,30 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 345 (M+H)^{+}
(base libre).
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo
o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos
seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{4},
di-(alquilsulfonil(C_{1}-C_{4}))amino,
arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil)amino,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo,
1,3-dioxa-propano-1,3-diilo,
amino-(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
2. Compuestos de fórmula (I) según
la reivindicación 1,
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo
o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos
seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo,
ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido,
acetamido, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}) y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
3. Compuestos de fórmula (I) según
la reivindicación 1,
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, que dado el caso
está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo
hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino,
fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino,
di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo,
1,3-dioxapropan-1,3-diilo,
amino(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
4. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula (I), en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y el anillo B tienen los
significados indicados en la reivindicación 1.
5. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula (I), en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,
A representa azufre,
y
el anillo B representa benzo, que dado el caso
está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo
C_{1}-C_{4},
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
6. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo,
carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino,
formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{4}, di-(arilsulfonil)amino,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo
o amino-(hidroxiimino)metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
7. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo,
carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino,
formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino
C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino,
fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino,
di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o
amino(hidroxiimino)metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
8. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o
metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo,
carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino,
formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino
C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino,
fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino,
di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o
amino(hidroxiimino)-metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
9. Compuestos según la
reivindicación 1 de fórmula (I) seleccionados del grupo
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzofuran-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxamida,
diclorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida,
diclorhidrato de
6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
6-(acetilamino)-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida,
diclorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(isopropilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida,
clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida
y clorhidrato de
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(metilsulfonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxamida
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
10. Procedimientos para la producción de
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizados porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula
(II),R^{1}R^{2}NH
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación
1,
\newpage
con un compuesto de fórmula
en la
que
R^{3}, A y el anillo B tienen los significados
indicados en la reivindicación 1, y
X representa hidroxilo o un grupo saliente
adecuado,
en un disolvente inerte dado el caso en
presencia de un medio de condensación y dado el caso en presencia
de una base.
11. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
12. Un fármaco que contiene al menos uno
de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 en una
mezcla conjunta con al menos un soporte o excipiente
farmacéuticamente tolerable, esencialmente no tóxico.
13. El uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un fármaco para la
mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad
de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
14. El uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un fármaco para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
15. Fármaco según la reivindicación 12
para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la
percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
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