CN103747681A - 有限认知损害的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于改善或治疗有限认知损害(Limited Cognitive Impairment,LCI)的方法，包括给予对象本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并描述了相关的组合物。

Description

有限认知损害的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年7月1日申请的美国临时申请第61/504,154号的优先权的权益。上述相关申请以其整体通过引用结合到本文中。
发明背景
烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetyl choline receptors,nAChR)形成由乙酰胆碱激活的离子通道家族。功能性受体含有五个亚基，并且还有很多受体亚型。研究已表明，中枢烟碱型乙酰胆碱受体参与学习和记忆。α7亚型的烟碱型乙酰胆碱受体在海马和大脑皮层中普遍存在。
WO03/055878，公布于2003年，描述了多种α7nAChR激动剂，这些激动剂据说都可用于改善认知。WO03/055878提出了某些α7nAChR激动剂可用于改善感知、注意力、学习或记忆，尤其是改善认知损害(cognitiveimpairments)像例如在轻度认知损害(mild cognitive impairment)、年龄相关的学习和记忆损害、年龄相关的记忆丧失、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、精神分裂症和某些其它的认知障碍等病症/疾病/综合征中存在的那些认知损害。
在该文公开之后的几年里，已有许多另外的出版物公开了继续开发与用于改善认知的疗法相关的领域；然而，迄今在市场上没有治疗标准来满足当前对认知障碍(cognitive disorders)有效治疗的需求。而且，没有现有疗法解决认知问题，即在临床诊断量表(clinical diagnostic scale)上先于AD但没有被定量地或定性地归类为轻度认知损害的症状或病症。因此，对用于改善认知和/或治疗认知障碍的额外疗法有迫切需求。
发明概述
本发明提供用于改善认知、学习或记忆和/或治疗认知、学习或记忆的障碍或损害的方法，所述障碍或损害落入了如本文描述的有限认知损害(Limited Cognitive Impairment,LCI)的范围或分类之中。具体地说，已经发现，本发明的化合物，例如式(I)的化合物能改善认知和/或治疗被分类为有限认知损害(LCI)的认知障碍。此外，本发明还提供具体的组合物，例如药物组合物，包含本发明的化合物，用于改善或治疗有限认知损害(LCI)。
因此，在一个方面，本发明提供用于改善和/或治疗有限认知损害(LCI)的方法，包括给予对象治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000467223590000021
其中
R1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2为氢或(C1-C6)烷基，
R3为氢、卤素或(C1-C6)烷基，
A为氧或硫，和
Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)甲基。
在另一个方面，本发明提供用于改善或治疗对象的LCI的药物组合物，包含治疗有效量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供用于改善或治疗LCI的包装药物，包含装有单位剂量药物组合物及使用说明书的包装，所述药物组合物包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明提供用于改善认知、学习或记忆和/或治疗落入如本文描述的有限认知损害(LCI)的范围或分类之中的认知、学习或记忆的障碍或损害的方法。本发明，包括治疗方法、制备方法和药物组合物，将参照以下定义予以描述，为了方便起见，在下文叙述。除非另有说明，否则本文使用的以下术语如下定义：
I.定义
对于本公开的目的，将使用以下定义(除非另有明确说明)。
如本文使用的，“认知”或“认知功能”是指思维的过程。表述“认知障碍(cognitive disorder)”或“认知损害(cognitive impairment)”是指认知的长期或暂时缺陷：例如，在一个或多个认知方面例如记忆力、智力或学习和逻辑能力低于正常的功能，特别是相对于在相同年龄的总人口中的其它个体或相对于未损害的个体而言的个体。这也包括在任何特殊个体功能中在一个或多个认知方面的任何减低。
短语“有限认知损害(Limited Cognitive Impairment,limited cognitiveimpairment)”和“LCI”在本文中可互换使用，并描述认知损害(即症状或病症)，它在临床诊断量表上先于AD，但这样的增加程度还没有被定量地或定性地归类为轻度认知损害；并且包括认知、学习或记忆的任何长期或暂时损害，这种损害阻止或降低了特殊个体的能力，使得在这些领域中达不到他们个体的潜在能力。例如，LCI可包括与注意力和专注力相关的记忆力(例如学习和回忆信息的准确性和言语能力)、工作记忆(例如用于做出决定和解决问题)、认知、注意力、精神敏锐(mental quickness)和头脑清晰(mentalclarity)的轻微损害。在某些实施方案中，本发明化合物的剂量将少于治疗落入轻度认知损害范围内的障碍/病症、AD或在临床诊断量表上介于两者之间的任何病症的剂量。
具体地说，如本文描述的有限认知损害不包括痴呆，例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿病(Huntington′s disease)或帕金森病(Parkinson′s disease)相关的痴呆或AIDS相关性痴呆；阿尔茨海默相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍、手术后认知下降或文字表达障碍；注意力缺陷/过度反应症；年龄相关的认知下降；和由化学药依赖性引起的任何认知损害。
患有“轻度认知损害”的个体是满足遗忘症MCI的以下临床标准的个体(Petersen等,Arch Neurol 56:303-308(1999)：1)由消息提供者证实的记忆抱怨，2)年龄和教育的客观记忆损害，3)正常总体认知功能，4)日常生活的完整活动，和5)该对象不满足痴呆的标准。轻度认知损害，或早老性痴呆，是以不是注意力缺陷问题的记忆损害并且伴有别的未受损害的认知功能问题为特征。轻度认知损害也可能不同于老年性痴呆，因为轻度认知损害包括对象年龄的记忆丧失的更持久更麻烦的问题。在临床诊断量表上，轻度认知损害在严重性增加上之后是早期AD，然后是晚期AD。
“患有中等(早期)AD(EAD)的个体”是证实了以下标准的个体：1)之前有较高水平的认知功能下降，2)除了记忆之外，还有一个或多个认知区域的下降，3)临床痴呆评级量表评分为0.5～1，和4)临床检查排除了痴呆的其它原因。
“患有严重(晚期)AD(LAD)的个体”是满足可能AD的标准临床诊断标准的个体(McKhann等,Neurology 34:939-48(1984)。
如本文使用的术语“治疗(动词或名词等)”涵盖与LCI相关的动物的疾病状态(即障碍、症状或病症)的治疗，并且包括(i)到(iv)中的至少一种：(i)防止疾病状态免于发生，特别是当这样的动物有发生疾病状态的倾向但尚未发生患上它的症状；(ii)抑制疾病状态，即部分或完全阻止其发展；(iii)减轻疾病状态，即引起疾病状态的症状的消退，或缓解疾病状态的症状；和(iv)逆转或或消退疾病状态，优选消除或治愈疾病状态。在一个优选的实施方案中，术语“治疗(动词或名词等)”涵盖动物的疾病状态的治疗，并且包括以上(ii)、(iii)和(iv)中的至少一种。在本公开的一个优选的实施方案中，所述动物是哺乳动物，优选灵长类动物，更优选人。正如本领域所知，根据系统递药对局部递药、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和病症严重程度作出调整可能是必需的，并将由本领域的普通技术人员用常规实验来确定。
短语“改善有限认知损害”当用在改善有限认知损害的方法”中时描述由基础LCI(underlying LCI)表现的症状的改善情况。
如本文使用的表述“治疗有效的”描述可用于改善或治疗落入有限认知损害(LCI)范围之内的障碍或症状的化合物单用或与其它化合物/组合物联用的量或剂量，对于它们计划且达到治疗效果的目的，例如改善认知，所述量或剂量是治疗有效的。在某些实施方案中，为了达到治疗效果，剂量或量是由精心调整或精心设计的给药方案来提供。因此，治疗有效量或剂量包括就是单独的治疗有效的量或剂量(即，在不存在本发明的组合时)，或者换句话说，称之为亚临床剂量。诱发治疗反应所需的量可以基于患者的年龄、健康状况、体型和性别来决定。最佳量也可以基于监测患者对治疗的反应来决定。给药可以是通过任何途径，包括但不限于胃肠外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些优选的实施方案中，所述化合物的给药可以优选是通过口服途径。
如本文使用的，术语“对象(subject)”和“患者(patient)”可互换使用。术语“对象”和“患者”是指动物(例如鸟类例如鸡、鹌鹑或火鸡)或哺乳动物包括非灵长类动物(例如牛、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如猴、黑猩猩和人)。在一个具体的实施方案中，所述对象是人。
如本文使用的，“烷基”是指直链或支链饱和或不饱和脂肪族C1-C6烃，除非碳原子的有些数目是规定的。双或叁碳-碳键形式的不饱和键可以是位于内部或末端位置上，就双键而论，顺式和反式两种异构体都包括在内。任选取代的烷基可独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如F)、氧代、OH、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基、异丁基、新戊基、顺式和反式-2-丁烯基、异丁烯基和炔丙基。C1-C4烷基是烷基的亚组(subset)，限于总共至多4个碳原子。
在环或链中的原子数的大小范围被公开的各种情况下，所有的亚组也就被公开了。因此，Cx-Cy包括所有的亚组，例如C1-C4包括C1-C2、C2-C4和C1-C3，以及C1、C2、C3和C4。
如本文使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如以上定义的。C1-C6烷氧基是烷基-O-的亚组，其中烷基的亚组局限于总共至多6个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基和丙氧基。
如本文使用的，“烷基硫基”是指烷基–S-基团，其中烷基是如以上定义的。C1-C6烷基硫基是烷基-S-的亚组，其中烷基的亚组局限于总共至多6个碳原子。
如本文使用的，“烷基氨基”是指烷基-NH-，其中烷基是如以上定义的。
如本文使用的，术语“芳基”意指含有6至15个碳原子的单环烃或多环烃，其中至少一个环是芳香族的。合适芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基，以及苯并稠合的碳环部分例如5,6,7,8-四氢萘基。本发明化合物中包括的芳基可被一个或多个取代基任选取代。在一个实施方案中，所述芳基是单环基环，其中所述环包含6个碳原子。任选取代的芳基可以被一个或多个选自以下的取代基独立取代：卤素、CF3、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、杂(C3-C7)环烷氧基、杂芳氧基、-OC(O)Ra、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)-C(O)-NH(Rb)、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa和Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂(C3-C7)环烷基和杂(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述各取代基任选地和独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基烷氧基、CN、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、哌啶基、吗啉基、N-Me-哌嗪基、哌嗪基、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMe，所述各取代基通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接，且所述取代基都不是取代的；或者Ra和Rb与它们所连接的原子结合在一起形成5-6元环。在其它的情况下，任选取代的芳基可独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷氧基、杂(C3-C7)环烷基、C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb是如以上定义的。在进一步的情况下，任选取代的芳基可独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基和杂(C3-C7)环烷基。
如本文使用的“环烷基”是C3-C8环状非芳香族烃，其可含有一个双键。任选取代的环烷基可独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：F、氧代、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在其它的情况下，任选取代的环烷基可独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：F、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在进一步的情况下，任选取代的环烷基可独立地被一个选自以下的取代基取代：氧代、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己酮基。
如本文使用的，“卤素”是指F、Cl、Br或I。在具体的实施方案中，卤素是F、Cl和Br。
如本文使用的，术语“卤代-取代的烷基”或“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子或如本文定义的卤代基团取代的如本文定义的烷基。卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基、多卤代烷基或全卤代烷基。例如，一卤代烷基在烷基基团里面含有一个碘、溴、氯或氟。对于多取代的卤代烷基，卤原子在烷基里面可以是相同的或是不同卤代基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多6或4或3或2个卤代基团。在一个优选的实施方案中，卤代-取代的烷基基团具有约1至6个碳或1-3个碳。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤原子置换的烷基。
如本文使用的，术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或三环-芳香族环体系。典型地，所述杂芳基是5-10元环体系(例如，5-7元单环或8-10元双环)。5-7元单环基环体系优选含有1至3个杂原子，各杂原子独立地选自O、N或S。示例性的杂芳基基团包括但不限于2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，和2-、4-或5-嘧啶基。
如本文使用的术语“剂量”是给予对象的活性药物成分(activepharmaceutical ingredient,API)的量。例如，1mg意指每天口服给予每个对象API1mg。
在某些实施方案中，在“API”或“活性药物成分(Active PharmaceuticalIngredient)”被定义为式(I)的化合物例如(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的情况下，这样的表述意欲包括药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物。例如，所记载的化合物(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺包括(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐一水合物或(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐溶剂化物。与(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐或(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺相比，溶剂化物代表化学计量比为0.1至10的溶剂分子。溶剂分子包括但不限于水、甲醇、1,4-二噁烷、乙醇、异丙醇或丙酮。在有些情况下，水是优选的溶剂分子。
II.本发明的化合物
用于本文描述的方法的本发明的化合物可选自式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000467223590000081
其中
R1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2为氢或(C1-C6)烷基，
R3为氢、卤素或(C1-C6)烷基，
A为氧或硫，和
Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)甲基。
在本发明的某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，A为硫，和Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基氨基。
在本发明的某些实施方案中，Z为杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)。在某些其它的实施方案中，Z为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在本发明的一个特别的实施方案中，式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其盐或溶剂化物，例如盐酸盐、一水合物或其组合。
另外的化合物形式：
式(I)的某些实施方案可含有不对称中心并且以不同的对映异构体或非对映异构体存在。本公开的有些化合物可具有一个或多个手性中心和/或几何异构体中心(E-和Z-异构体)，应当理解，本公开包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本公开也包含本文公开的化合物的所有互变异构体形式。所有的对映异构体或非对映异构体形式意欲包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以是外消旋的或呈单对映异构体形式。
本公开中的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式。短语“药学上可接受的”是指由药学上可接受的无毒碱和酸(包括无机碱和有机碱及无机酸和有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括锂、钠、钾、镁、钙和锌。衍生自有机碱的盐包括氨、伯胺(例如氨丁三醇)、仲胺和叔胺，及氨基酸(例如赖氨酸)。衍生自无机酸的盐包括硫酸、盐酸、磷酸、甲烷磺酸、氢溴酸。衍生自有机酸的盐包括C1-6烷基羧酸、二-羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸和柠檬酸，和烷基磺酸例如甲烷磺酸，和芳基磺酸例如对甲苯磺酸和苯磺酸。对于盐(slats)的详细列表，参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编著)“Handbook of Pharmaceutical salts,Properties,Selection and Use(药用盐手册—性能、选择与使用)”Wiley-VCH(ISBN3-906390-26-8)。
化合物及其药学上可接受的盐可以是呈溶剂化物的形式。这种情况当本发明的化合物以将溶剂分子掺入到晶格中的方式结晶时就会发生。形成溶剂化物的溶剂的实例是水(水合物)、MeOH、EtOH、iPrOH和丙酮。本文描述的本发明的化合物涵盖了所描绘化合物的所有溶剂化物。
本公开中的化合物可以称为多晶型物的不同晶体形式存在。
本领域的从业者(practitioners)将会认识到某些化学基团可以多种互变异构体形式存在。本公开的范围意指包括所有这样的互变异构体形式。例如，四唑可以以1-H四唑和2-H四唑两种互变异构体形式存在。这在以下图中有描绘。这个实例在互变异构体形式的范围内并不意味着是限制性的。
Figure BDA0000467223590000091
本领域的从业者将会认识到某些亲电子酮可以水合物形式存在。本公开的范围是包括所有这样的水合物形式。例如，三氟甲基酮可通过将水加入到羰基中以水合物形式存在。这在以下图中有描绘。这个实例在水合物形式的范围内并不意味着是限制性的。
Figure BDA0000467223590000092
本公开也包括本公开化合物的前药。术语“前药”意欲代表共价键合的载体，它们能够释放活性成分，当将前药给予哺乳动物对象时。活性成分的释放发生在体内。前药可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术一般改变给定化合物中的适当官能团。然而，这些修饰的官能团通过常规操作或在体内(in vivo)再生为原始官能团。本公开化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧酸基团或类似基团被修饰的化合物。前药的实例包括但不限于式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)，酰胺(例如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)，等等。
III.本发明的方法
在另一个实施方案中，本发明提供用于改善和/或治疗有限认知损害(LCI)的方法，包括给予对象治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000467223590000101
其中
R1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2为氢或(C1-C6)烷基，
R3为氢、卤素或(C1-C6)烷基，
A为氧或硫，和
Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)甲基。
在另一个实施方案中，所述对象用式(I)的化合物进行治疗，其中R2为氢，R3为氢，A为硫，和Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基氨基。
在另一个实施方案中，所述对象用式(I)的化合物进行治疗，其中Z为杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)。
在另一个实施方案中，所述对象用式(I)的化合物进行治疗，其中Z为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一个实施方案中，所述对象用式(I)的化合物进行治疗，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
在某些实施方案中，所述对象已被诊断出被分类为有限认知损害的症状、病症或障碍。在特别的实施方案中，给予本文描述的本发明的化合物的方法改善一种或多种认知损害(即,症状或病症)，其在临床诊断量表上先于AD，但这样的增加程度还没有被定量地或定性地归类为轻度认知损害；并且包括认知、学习或记忆的任何长期或暂时损害，这种损害阻止或降低了特殊个体的能力，使得在这些领域中达不到他们个体的潜在能力。例如，LCIs可包括对与注意力和专注力相关的记忆力(例如学习和回忆信息的准确性和言语能力)、工作记忆(例如用于做出决定和解决问题)、认知、注意力、精神敏锐和头脑清晰的轻微损害。在特别独立的实施方案中，罹患LCI的对象是那些证明有这些轻微和/或短暂损害的对象，例如酒精或药物(例如，安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环利定)受累的对象(例如，有宿醉或药物诱发状态的对象)；被各种定向障碍疗法(例如癌症疗法)累及的对象；处于睡眠剥夺的对象(例如，轮班工人或频繁或国际旅行者)；表现出注意力缺陷障碍(attention deficit disorder,ADD)或注意力缺陷过度反应症(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)的一个或多个症状但还没有被诊断为ADD或ADHD的对象，由于在这些障碍的严格定义下无法完全合格；有轻微手术后或有麻醉诱发的定向障碍或精神模糊的对象；或被轻微或短暂产后记忆丧失或注意力缺乏累及的对象。
在这个方面，已经发现，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺可以在预料不到的低剂量下在人类中具有有益效果。因此，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐可以预料不到的低剂量使用，从而改善罹患有限认知损害的个体的认知，日剂量为3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7、0.5、0.3mg或甚至0.1mg。所述化合物可用于改善与LCI有关的认知的一个或多个方面，例如，对与注意力和专注力相关的记忆力(例如，学习和回忆信息的准确性和言语能力)、工作记忆(例如，做出决定和解决问题)、认知、注意力、精神敏锐和头脑清晰的轻微损害。在一个特别的实施方案中，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐是以0.03至1.0mg/天给予。在一个特别的实施方案中，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐是以0.03至0.5mg/天口服给予。在一个特别的实施方案中，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐是以0.03至0.3mg/天口服给予。在一个特别的实施方案中，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐是以0.03至0.1mg/天口服给予。
本发明的化合物，例如式(I)的化合物，可以以任何方便的方式给予，例如口服或经皮。
组合
在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给予。在某些实施方案中，在不存在乙酰胆碱酯酶抑制剂时，式(I)的化合物是以治疗有效的剂量给予。令人惊奇地还发现，当(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺以亚临床剂量(即，除了在组合中以外将不会改善记忆或认知的剂量)与也是以亚临床剂量给予的乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给予时，认知的某些方面可以得到改善。因此，对象可以因药物的组合而受益(例如，记忆或认知改善)，所述各药物都以非常低、副作用降低或副作用避免的剂量给予。此外，药物的组合可提供较宽范围或对象和/或在较长的治疗周期内的益处。例如，当某些乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗几个月之后可表现出降低疗效时，组合可提供更长的疗效周期。
因此，本发明提供本文描述的α7激动剂(例如，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)和乙酰胆碱酯酶抑制剂的进一步组合，其中式(I)的化合物、所述乙酰胆碱酯酶抑制剂或它们二者都是以亚临床剂量给予。在某些实施方案中，所述对象已被诊断为LCI和已患有LCI。在特别的实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)，例如多奈哌齐。在其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏的某些实施方案中，在给予(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐之前，所述对象已经给予乙酰胆碱酯酶抑制剂一段时期，其中前次给药(prior administration)已经给予至少一个月，例如前次给药已经给予至少三个月，例如前次给药已经给予至少六个月。
在特别的实施方案中，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐是以1.0mg/天；0.5mg/天；0.3mg/天;或0.1mg/天口服给予。在特别的实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐并且是以5mg/天；4.5mg/天；4.0mg/天；2.5mg/天；1.5mg/天或更少；1.0mg/天口服给予；并且所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是以达到10-65%稳态血红细胞乙酰胆碱酯酶抑制的剂量给予。
如本文公开的，可用于本发明的组合的各组分一般都可以独立地给予，各自通过其自身惯常和已知的途径；并且在某些情况下，给药途径可以是不同的。在一个特别的实施方案中，给药一般将是定时的，使得式(I)的化合物和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂两种同时或接近同时给予，以达到它们最大的药代动力学效应。给药途径可以是本领域技术人员已知的任何途径，例如口服、胃肠外(通过注射)或经皮，通过局部应用凝胶剂、贴剂或其它这类制剂中的活性组分。每种组分都可以按照本领域已知的方法配制，通常和药学上可接受的溶媒、稀释剂或载体一起配制，例如作为片剂、胶囊剂、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(troche)、酏剂、溶液剂或混悬剂用于口服给药，在合适的注射溶媒中用于胃肠外给药或作为洗剂、乳膏剂或乳油剂用于局部应用。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂各自口服共同给予，一起或分开。
所给予的各组分的精确剂量当然将是不同的，这取决于开出处方的具体组分、待治疗对象、疾病的严重程度、给药方式和开处方医师的判断。因此，因为对象与对象的变化性，以下给予的剂量是指导性的，医师可调整化合物的剂量以达到医师认为对所述对象(男性或女性)适合的治疗效果。在认为所需要的治疗程度中，医师必须平衡诸如对象的年龄和其它疾病或病症的存在等各种因素。一般而言，式(I)的化合物可以低剂量使用，例如每日口服剂量为(或不超过)：3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7mg、0.5mg、0.3mg、0.1mg、0.5mg或甚至0.03mg。因此，例如，它可以0.03-1.5mg、0.05–1.5mg、0.05-1.0mg日剂量，包括1mg/天、0.5mg/天或0.3mg/天给予。在有些情况下，所给予的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的剂量是亚临床剂量。
IV.本发明的药物组合物
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐，用于改善或治疗对象的LCI。
本发明的另一个实施方案提供包装药物，包含装有单位剂量药物组合物和使用说明书的包装，所述药物组合物包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐，用于改善或治疗LCI。在一个实施方案中，所述包装药物可包含治疗有效量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐，用于改善或治疗对象的LCI。在有些情况下，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的单位剂型是片剂或胶囊剂。在特别的实施方案中，所述包装还包含使用说明书，例如描述使用式(I)的化合物治疗LCI的治疗方案，并且这样的说明书可任选构成包装的组成部分(integrated component)。
在某些实施方案中，所述药物组合物也可以包含乙酰胆碱酯酶抑制剂。因此，在一个特别的实施方案中，本发明提供包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，例如多奈哌齐。
还描述的是日单位剂量药物组合物，包含不超过1.0mg的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体。在各种不同的情况下，所述日单位剂量药物组合物包含不超过0.5(0.3或0.1)mg的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述日单位剂量药物组合物包含不超过5、4、3、2、1或0.5mg的多奈哌齐。
对于口服给药，药物组合物可采取溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂等的形式。使用含有各种赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙连同各种崩解剂例如淀粉和优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些络合硅酸盐以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶的片剂。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于压片目的常常是非常有用的。类似类型的固体组合物也用作软明胶胶囊和硬充填明胶胶囊中的填充剂；在特别的实施方案中，这样的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂和/或酏剂对于口服给药是理想的时，本发明的化合物/组分可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种诸类此类的组合)一起组合。
对于胃肠外给药目的，可以使用在芝麻油或花生油中或在丙二醇水溶液中的溶液剂，以及相应水溶性盐的无菌水性溶液剂。这样的水性溶液剂可适当地缓冲，必要时，使液体稀释剂首先与足够的盐水或葡萄糖等渗。
这些水性溶液剂尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。就此而论，所使用的无菌水性介质全都可以通过本领域技术人员众所周知的标准技术容易地确定。
对于经皮(例如局部)给药目的，可以制备稀释无菌、水性或部分水性溶液剂(通常在约0.1%至5%浓度中)，其余的类似于上述胃肠外溶液剂。
制备含有某一量的活性成分的各种药物组合物的方法都是已知的，或者对于本领域的普通技术人员来说，根据本公开的内容将是显而易见的。
对于药物组合物制备方法的实例，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。在药物组合物已经配制在可接受的载体中之后，可以把它放置于适当的容器中并贴上标签注明用于治疗的适应症。对于本发明化合物的给药，这样的标签将包括例如关于给药量、给药频次和给药方法的说明书。
实施例部分
本发明通过以下实施例举例说明，但这些实施例决不以任何方式限制本发明。
本发明的化合物可以按照本领域公认的技术和合成策略来合成。
实施例1
一般安全性和疗效评价
本发明化合物的安全性和疗效可以按照用于此类评价的现有策略来评价。例如，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺HCl盐的安全性和疗效可以在对象(例如罹患LCI的对象)中如下评价。对象以适当的剂量给予安慰剂或(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺HCl盐。安全性可以通过不良事件(adverse events)、ECG和临床实验室测量来评估。认知效果可以通过CogState计算机认知测试(CogState computerized cognitivetesting)和NTB量表的所有或亚组(例如，言语流畅性(category fluency),试验A和B)来衡量。
实施例2
在LCI对象中对认知的作用
以下描述的研究能够证明(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐可以以大于安慰剂的方式改善与LCI对象的认知和功能性能改善相关的感觉电生理反应。以低至0.3mg(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的日剂量，这些作用是可预期的。
已将中枢神经系统抑制不相关感觉信息的能力受损用作理解在对象中所见到的注意力缺陷的模型很长时间。通常使用两种方法测量该能力(关于综述和元分析(meta-analyses)参见(Heinrichs,2004;Potter等,2006;Turetsky等,2007;Umbricht和Krljes,2005))：(1)感觉门控模式(sensory gatingparadigm paradigm)，其中一种刺激物的呈现在正常情况下抑制了快速紧跟其后的刺激物所引发的反应，和(2)oddball模式或定向模式(oddball ororienting paradigm)，其中罕见或预料不到的事件引发对象反应的减低，因为注意力资源(attentional resources)被不适当地集中在环境不太突出的方面。
通常使用两种反应评价大脑活动：(1)听觉P50反应，它是由一对喀喇音(clicks)的第二声(second member)所引发的反应；和(2)错配负反应(mismatch negativity,MMN)或N2反应，它是由与对象无指示相关性的罕见发生的纯音调(pure tone)激发的反应。P50门控和MMN二者中的异常在精神分裂症对象中已有报道。
P50感觉门控的神经生物学在人和动物对象的研究中已有充分记载。其调节严重地依赖于海马和向海马提供输入的途径的完整性(Adler等,1998)。例如，起源于中隔内侧核的胆碱能途径受损能破坏门控反应，正如低亲和性烟碱受体的拮抗剂所起作用一样。已经表明，包括烟碱本身在内的胆碱能激动剂(Adler等,1993;Duncan等,2001)能增强P50门控(Freedman等,2001;Olincy等,2006)。
MMN的神经生物学更加复杂。成像研究提示，颞叶中的初级和次级听皮层对其产生是重要的(Naatanen和Alho,1995)。背外侧前额皮层也有贡献(Schall等,2003)。作为MMN基础的神经递质系统尚未得到充分研究并且大部分是未知的。再者，正如对P50的情况一样，烟碱胆碱能系统似乎很重要(Baldeweg等,2006;Dunbar等,2007)。
多年以来就已知道P300和NlOO对胆碱能化合物的敏感性(Dierks等,1994;Kaga等,1992)。各种胆碱能拮抗剂—例如东莨菪碱(scopolamine)—极大地降低了这些组分的幅度(amplitudes)。相比之下，所述组分的振幅被胆碱脂酶抑制剂(Katada等,2003;Werber等,2001)和增强胆碱能活性的其它化合物(Easton and Bauer,1997)明显改善。
以上描述的试验用于研究试验化合物或组合与安慰剂相比，在罹患LCI的对象中对认知的作用。在以上描述的测定中的测验之前，对象给予1mg的式(I)的化合物一日一次、0.3mg的式(I)的化合物一日一次或安慰剂，持续20天。
实施例3
在正常对象中对认知的作用
式(I)的化合物例如(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐对正常对象的认知的影响可以如下所述进行评价。在这些研究中，对象用溶解在蔓越橘汁(cranberry juice)中的所述化合物进行治疗。
所述化合物对正常对象的认知的影响在SAD(单剂量递增(SingleAscending Dose))研究中用数字符号替换测试(Digit Symbol Substitution Test,DSST)进行评价。试验化合物在DSST中的正性作用说明对工作记忆和执行功能具有有益作用。
在MAD(多剂量递增(Multiple Ascending Dose))研究中，使用来自CogState成套测试(cogstate.com)的试验评价认知。CogState成套测试(CogState battery)是一种专有的计算机化认知成套测试，其测量各种认知区领域，包括：注意力(attention)、识别能力(identification capability)、工作记忆(working memory)、视觉记忆(visual memory)和执行功能(executivefunction)。在这些研究中，根据对视觉运动技能、学习、执行功能和延迟记忆的影响来评估试验化合物。显示对非言语学习和记忆及执行功能具有促认知(pro-cognitive)作用而没有中枢刺激作用的治疗特征(therapeutic profile)表明该药物在治疗有焦虑或激越症状作为其病症特征的对象中可以是非常有益的。
参考文献的引用
本文引用的所有专利、公布的专利申请和其它参考文献的全部内容都通过引用其整体明确结合到本文中。
等同实施方案
本领域技术人员将会认识到，或者使用不超过常规的实验就能够确定本文描述的具体程序的许多等同实施方案。这样的等同实施方案都被认为在本发明的范围之内并且为所附权利要求书所涵盖。此外，本文提供的任何数字或字母范围意欲包括这些范围的上限值和下限值。另外，任何列表或分组意欲至少在一个实施方案中代表达列出独立实施方案的简略或方便方式；因此，列表的各成员应当被认为是一个独立的实施方案。

Claims (19)

1.用于改善和/或治疗有限认知损害(LCI)的方法，包括给予对象治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000467223580000011
其中
R1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2为氢或(C1-C6)烷基，
R3为氢、卤素或(C1-C6)烷基，
A为氧或硫，和
Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2为氢，R3为氢，A为硫，和
Z为卤素、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基氨基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中Z为杂芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、二(芳基磺酰基)氨基、(C3-C6)环烷基羰基甲基或氨基(羟基亚氨基)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中Z为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
6.权利要求1的方法，其中所述对象已被诊断出归类为有限认知损害的症状、病症或障碍。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法改善以下轻微损害中的一种或多种：与注意力和专注力相关的记忆损害、工作记忆损害、认知损害、注意力损害、精神敏锐损害和头脑清晰损害。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给予。
9.权利要求8的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。
10.权利要求9的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
11.权利要求1-11中任一项的方法其中在不存在乙酰胆碱酯酶抑制剂时，所述式(I)的化合物是以治疗有效的剂量给予。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂中的一种或它们二者是以亚临床剂量给予。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐并且是以0.03至1.0mg/天给予。
14.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐并且是以0.03至0.5mg/天口服给予。
15.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐并且是以0.03至0.3mg/天口服给予。
16.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐并且是以0.03至0.1mg/天口服给予。
17.用于改善或治疗对象的LCI的药物组合物，包含治疗有效量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
22.用于改善或治疗LCI的包装药物，包含装有单位剂量药物组合物和使用说明书的包装，所述药物组合物包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的用于改善或治疗对象的LCI的包装药物，其中所述单位剂量包含治疗有效量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
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