CN104582793A - 用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗多发性硬化症 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体施用作为添加治疗或与拉喹莫德联用的氨吡啶。本发明还提供一种包含拉喹莫德和氨吡啶的套装，其用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明还提供氨吡啶，其用作添加治疗或与拉喹莫德联用治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明还提供一种包含拉喹莫德和氨吡啶的药物组合物，其用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明还提供拉喹莫德和氨吡啶在制备用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的组合中的用途。

Description

用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗多发性硬化症
技术领域
本申请要求于2012年7月12日提交的申请号为61/670,758的美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。
本申请中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在说明书结尾的参考文献部分中列出了这些出版物的完整引用信息。本文中引用的文献和出版物的公开内容通过全文引用并入本申请中。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种在世界范围内影响超过一百万人的神经性疾病。其是年轻人和中年人中神经失能的最常见病因，对患者及其家庭、朋友以及负责医疗保健的机构具有很大的身体、心理、社会和经济方面的影响(欧洲共同体药物评审委员会指南(EMEA Guideline)，2006年)。
普遍认为MS由可能由感染诱发并基于遗传素质叠加的某种自身免疫过程所介导。其是一种损害中枢神经系统(CNS)髓鞘的慢性炎性病症。MS发病机理的特点是自体反应T细胞从针对髓鞘抗原的循环渗入CNS中(Bjartmar，2002年)。除了MS的炎症阶段之外，疾病早期发生轴突丢失(axonal loss)，并可以随着时间的推移而延长，导致渐进永久性神经损害的后续发展，并常常导致严重残疾(Neuhaus，2003年)。与该疾病有关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉障碍、心理问题和认知障碍(EMEA指南，2006年)。
MS疾病活动可以通过包括大脑的核磁共振成像(MRI)的颅部扫描、残疾积累(accumulation of disability)以及复发率和复发严重程度来监测。通过波瑟标准(Poser，1983年)确定的临床确诊的MS的诊断要求在时间和空间上分离的预示CNS中髓鞘脱失的至少两次神经事件。临床孤立综合症(CIS)是一种预示MS的单次单症状的发病，如视神经炎、脑干症状和局部脊髓炎。经历过第二次临床发病的CIS患者，通常被认为患有临床确诊的多发性硬化症(CDMS)。超过80％患有CIS和MRI病变的患者继续发展为MS，而约有20％的患者患有自限性病程(Brex，2002年；Frohman，2003年)。
《多发性硬化症治疗学(Multiple Sclerosis Therapeutics)》中描述了各种MS疾病阶段和/或类型(Duntiz，1999年)。其中，复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)是初步诊断时最为常见的形式。很多患有RRMS的个体具有5—15年的初步复发-缓解过程，随后进入继发进展型MS(SPMS)疾病过程。炎症和髓鞘脱失导致复发，而神经传导恢复和缓解伴随着炎症的消退、脱髓鞘轴突上钠离子通道的再分配以及髓鞘再生(Neuhaus，2003年；Noseworthy，2000年)。
2011年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了多发性硬化症的诊断标准。这些标准后来被称为“麦当劳标准”(McDonaldCriteria)。麦当劳标准利用MRI技术，意在代替波瑟标准和更古老的舒马赫标准(Schumacher Criteria)(McDonald，2001年)。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订(Polman，2005年)，又于2010年进行更新(Polman，2011年).
建议在MS复发阶段时用疾病改善疗法进行干预以减轻和/或预防神经退化积累(Hohlfeld，2000年；De Stefano，1999年)。目前存在一些批准用于复发型MS(RMS)包括RRMS和SPMS的疾病改善药物(疾病改善药物手册，2006年)。这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)米托蒽醌(mitoxantrone)那他珠单抗(natalizumab)和芬戈莫德(Fingolimod)其中的大部分被认为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后的一些个体。然而，这些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定(EMEA指南，2006年)。
其他治疗方法包括对症治疗(意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法)(EMEA指南，2006年)，和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的推移影响MS过程，但其可以减少一些个体中发病的持续时间和严重程度。
氨吡啶
氨吡啶(4-氨基吡啶；4-AP)是4-位被氨基取代的吡啶衍生物。其是分子结构为C5H6N2、分子量为94.12、熔点为155-158℃、沸点为273℃和pK为9.18的碱性化合物。氨吡啶氯化物盐易溶于水溶液，使其适于口服给药。在氨吡啶非离子化形式中，其是脂溶性的，因此能穿过血脑屏障，使其能与CNS中的通道相互作用以及穿过细胞膜与细胞质侧上可及位点结合(Bever and Judge,2009)。
氨吡啶化学结构如下所示：
IUPAC名：吡啶-4-胺(pyridin-4-amine)。氨吡啶的其它名称包括4-吡啶胺(4-pyridinamine)、氨吡啶(fampridine)、4-吡啶胺(4-pyridylamine)、吡啶-4-胺(pyridin-4-amine)、Avitrol、对氨基吡啶(p-aminopyridine)、4-氨基-吡啶(4-amino-pyridine)、4-AP、504-24-5(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)。
美国食品和药物管理局(FDA)已于2010年1月22日批准将含有10mg氨吡啶的(达伐吡啶(Dalfampridine)；阿索尔达治疗剂(Acorda Therapeutics))缓释片剂作为改善患有多发性硬化症(MS)的患者行走的治疗手段。缓释4-氨基吡啶(4-AP)的通用名是氨吡啶-SR(缓释；又称为氨吡啶-ER或氨吡啶-PR)。推荐剂量是每日两次(b.i.d)，相隔约12小时，一次一片(20mg/日)(FDA新闻稿，2012年)。
氨吡啶有与癫痫诱发有关的安全问题(Burton，2008年)。速释氨吡啶试验记录了一些副作用和不良事件。发现不良事件与峰血清水平(peakserum level)有关，而功效与总药物暴露(total drug exposure)有关。该发现导致氨吡啶SR的研发。然而癫痫以及肾脏和膀胱感染依然是与批准的药物有关的严重不良事件(Burton，2008年，FDA新闻稿，2012年；网站)。
鉴于与有关的安全问题，食品和药物管理局(FDA)要求需要将有关的信息告知医疗服务提供者和患者，包括“通知患者与使用有关的严重风险”。患者药物治疗指南(patientMedication Guide)包括用法说明：“精确按医生告知的”服用不改变的剂量；每天两次，间隔约12小时，服用一片在24小时期间内不服用超过2片整片服用—由于是随时间缓慢释放的，因此吞咽之前不将片破坏、粉碎、咀嚼或溶解，并且如果片剂破裂，药物可能会释放过快，从而增加出现癫痫的机会；如果错过一剂量的不要补上错过的剂量；不同时服用两剂；如果服用过多立即叫医生或去最近的医院急诊室；不与其它氨基吡啶药物包括复合4-AP(有时称为4-氨基吡啶、氨吡啶)一起服用(网站)。
Acorda网站包括有关给药的以下警告：“可引起癫痫。如果您服用过多或有肾脏问题，出现癫痫的机会更高。如果您有肾脏问题，在服用之前告知您的医生。当服用时如果您出现癫痫，立即停止服用并叫医生；可能引起严重副作用，包括肾脏或膀胱感染；最常见的副作用包括：尿路感染；难以入眠(失眠)；眩晕；头痛；恶心；虚弱；背痛；不协调；多发性硬化症复发；皮肤发热、刺痛或瘙痒；鼻子和咽喉刺激；便秘；消化不良；咽喉痛(Acorda网站)。
美国当局(US authorities)批准将作为对症治疗以改善对MS患者生活质量极为重要的行走能力。作为对症治疗，AMYPRA预期用作添加(add-on)药物，从而特异性改善已达到走动困难阶段的患者的行走能力。然而严重副作用的风险与目前推荐的(最优的)AMYPRA剂量和/或方案(regimen)有关联。
拉喹莫德
拉喹莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制剂用于治疗多发性硬化症(MS)(Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年；Comi等，2008年)。例如，美国专利号6077851描述了拉喹莫德及其钠盐形式。拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。
动物研究表明拉喹莫德引起Th1(T辅助1细胞，产生促炎细胞因子)向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子)的带有抗炎属性的转化(Yang，2004年；Brück，2011年)。另一项研究(主要是通过NFkB通路)证明拉喹莫德诱导与抗原呈递和相应炎症通路有关的基因抑制(Gurevich，2010年)。其他提出的潜在作用机制包括抑制白细胞游走到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经营养因子(BDNF)的水平(2006年；Brück，2011年)。
拉喹莫德在两次III期试验中表现出良好的安全性和耐受性属性(Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimodfor Multiple Sclerosis Treatment；Teva Pharma,Active Biotech Post PositiveLaquinimod Phase 3ALLEGRO Results)。
联合治疗
还未报道使用拉喹莫德和氨吡啶的联合治疗对MS患者的影响。
施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导另一种药物消除的代谢途径中涉及的酶的产生(行业指南(Guidance for Industry)，1999年)。在一个实例中，实验表明联合施用GA和干扰素(IFN)会抵消任一治疗的临床疗效(Brod，2000年)。在另一实验中，据报道，在使用IFN-β的联合治疗中加入强的松(prednisone)会拮抗其上调作用(up-regulator effect)。因而，当施用两种药物治疗同一病症时，每种药物是否会补充、不影响或干扰另一种药物在人类个体中的治疗活性是不可预知的。
两种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物的预期治疗活性，这种相互作用还可能增加毒性代谢产物的水平(行业指南，1999)。这种相互作用还可能增加或减少每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗一种疾病时，每种药物的负面副属性(negative side profile)将会如何变化是不可预知的。在一个实例中，观察到联合使用那他珠单抗和干扰素β-1a增加了不可预测副作用的风险(Vollmer，2008年；Rudick，2006年；Kleinschmidt-DeMasters，2005年；Langer-Gould，2005年)。
此外，很难精确预测两种药物之间相互作用的效果将在何时体现。例如，药物之间的代谢相互作用可能在初始施用第二种药物时、两种药物达到稳态浓度后或一种药物中止时变得明显(行业指南，1999)。
因此，提交本申请时的技术状态是，在有有效的实验结果之前，两种药物特别是拉喹莫德和氨吡啶的联合治疗的效果是不可预见的。
发明概述
本发明提供一种治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中一起施用时的量可有效治疗所述个体。在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，比单独施用同等量的每种药剂时更有效地治疗所述个体。
本发明还提供一种套装(package)，其包含：a)含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载体的第一药物组合物；b)含有一定量的氨吡啶和药学上可接受的载体的第二药物组合物；以及c)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的使用说明书(instructions)。
本发明还提供拉喹莫德，其用作添加治疗或与氨吡啶联用治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。
本发明还提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时(simultaneously)或同期(contemporaneously)施用。
本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶在制备用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的组合中的用途，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时或同期施用。
本发明还提供一种包含一定量拉喹莫德的药物组合物，用于与氨吡啶联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述氨吡啶以治疗所述个体。
本发明还提供一种包含一定量氨吡啶的药物组合物，用于与拉喹莫德联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
附图简要说明
图1是实施例1中实验结果的图示。该图显示出每组中(y轴)EAE啮齿动物对于疾病诱发后天数(x轴)的临床分数。
发明详述
本发明提供一种治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对所述个体周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中上述量在一起施用时可有效治疗所述个体。在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，比单独施用同等量的每种药剂时更有效地治疗所述个体。
在一个实施方案中，所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，所述氨吡啶是氨吡啶氯化物。
在一个实施方案中，以缓释形式施用氨吡啶。在另一个实施方案中，通过口服给药施用拉喹莫德和/或氨吡啶。在另一个实施例中，每天施用一次拉喹莫德和/或氨吡啶。在又一个实施方案中，每天施用两次拉喹莫德和/或氨吡啶。
在一个实施方案中，拉喹莫德的施用量小于0.6mg/天。在又一实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.25-2.0mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.25mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.3mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.5-1.2mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.5mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.6mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为1.0mg/天。在又一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为1.2mg/天。
在一个实施方案中，氨吡啶的施用量小于20mg/天。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为1.0-20mg/天。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为2.5mg/天。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为5-15mg/天。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为5mg/天。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为10mg/天。在又一个实施方案中，氨吡啶的施用量为15mg/天。
在一个实施方案中，氨吡啶的施用量为1.25mg，每日两次。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为2.5mg，每日两次。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用量为5mg，每日两次。在又一个实施方案中，氨吡啶的施用量为7.5mg，每日两次。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时可有效缓解个体中多发性硬化症症状。在另一个实施方案中，所述症状为MRI监测的多发性硬化症疾病活动、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、临床恶化的频率、脑萎缩、确诊的进展的风险(risk for confirmedprogression)、确诊的疾病进展时间(time to confirmed diseaseprogression)、视功能、疲劳或行动障碍(impaired mobility)。
在一个实施方案中，通过个体Kurtzke扩展残疾状态量表(Kurtzkeexpanded disability status scale，EDSS)分数衡量身体残疾的积累。在另一个实施方案中，由通过Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数衡量的确诊疾病进展时间来评估身体残疾的积累。
在一个实施方案中，通过定时25英尺步行测试(Timed-25Foot Walktest)评估行动障碍。在另一个实施方案中，通过MSWS-12自陈问卷(self-report questionnaire)评估行动障碍。在另一个实施方案中，通过步行指数(Ambulation Index)评估行动障碍。在另一个实施方案中，通过6分钟步行(6MW)实验评估行动能力。在另一个实施方案中，通过LEMMT测试评估行动障碍。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善个体的行动能力。在另一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效提高个体的生活质量。在另一个实施方案中，通过SF-36测试、EQ-5D、病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估生活质量。在另一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善个体的一般健康状况。在另一个实施方案中，通过EQ-5D、病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估一般健康状况。在另一个实施方案中，通过EQ-5D或EMIF-SEP分数评估疲劳。
在一个实施方案中，拉喹莫德的施用实质上在氨吡啶的施用之前。在另一个实施方案中，氨吡啶的施用实质上在拉喹莫德的施用之前。在又一个实施方案中，所述个体在开始氨吡啶治疗之前正接受拉喹莫德治疗。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括施用非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、慢作用药、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药的组合、皮质类固醇、细胞毒素药、免疫抑制药和/或抗体。在本发明的另一个实施方案中，施用拉喹莫德和氨吡啶将复发型多发性硬化症的症状抑制至少30％。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德单独施用时以及所述量的氨吡啶单独施用时中的每种情形都可有效治疗个体。在另一个实施方案中，无论是所述量的拉喹莫德单独施用时，所述量的氨吡啶单独施用时，还是每一上述量单独施用时都不能有效治疗个体。在又一个实施方案中，所述个体是人类。
本发明还提供一种套装，其包含：a)含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载体的第一药物组合物；b)含有一定量的氨吡啶和药学上可接受的载体的第二药物组合物；以及c)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的使用说明书。
本发明还提供拉喹莫德，其用作添加治疗或与氨吡啶联合治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。
本发明还提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时或同期施用。
在一个实施方案中，所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，所述氨吡啶是氨吡啶氯化物。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于改善个体的行动能力。
在一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量小于0.6mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.25-2.0mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.25mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.3mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.5-1.2mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.5mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为0.6mg。在另一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为1.0mg。在又一个实施方案中，所述组合物中拉喹莫德的量为1.2mg。
在一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量小于20mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为1.0-20mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为2.5mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为5-15mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为5mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为10mg。在另一个实施方案中，所述组合物中氨吡啶的量为15mg。
本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶在制备用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的组合中的用途，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时或同期施用。
在一个实施方案中，对于本文中描述的套装、拉喹莫德、药物组合物或用途，所述多发性硬化症为复发型多发性硬化症。在另一个实施方案中，所述复发型多发性硬化症为复发-缓解型多发性硬化症。
本发明还提供一种包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于与氨吡啶联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述氨吡啶以治疗所述个体。
本发明还提供一种包含一定量的氨吡啶的药物组合物，用于与拉喹莫德联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
对于前述实施方案，本文中公开的每一个实施方案预期适用于其它公开的实施方案中的每一个。
本申请中使用的拉喹莫德药学上可接受的盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐及铁盐。拉喹莫德的盐制剂及其制备方法在例如美国专利号7589208、PCT国际申请公开号WO2005/074899中有所描述，其通过引用并入本申请中。
拉喹莫德可以根据既定的施用形式，也可以遵照常规医药实践，与适当选择出的适合的药用稀释剂、增量剂(extender)、赋形剂或载体(本文中统称为“药学上可接受的载体”)混合而施用。单位为适合口服给药的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常与药学上可接受的载体混合，并以片剂或胶囊剂、脂质体或团聚型粉末的形式共同施用。适合的固体载体实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。
可配制且可制备胶囊剂或片剂以易于吞服或咀嚼；其它固体形式还包括颗粒剂和整装粉剂(bulk powder)。
片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助融剂。例如，对于以片剂或胶囊剂剂量单位形式的口服给药，活性药物成分可以与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等相结合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米淀粉、天然胶和合成胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、或海藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石等。崩解剂(disintegrator，disintegrant)包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠等。
可用来配制本发明口服剂型的所述技术、药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例在例如美国专利号7589208和PCT国际申请公开号WO2005/074899、WO 2007/047863和2007/146248中均有描述。
用于本发明中制备剂型的通用技术和组合物在如下参考文献中有所描述：《现代药学(Modern Pharmaceuics)》第9章和第10章(编者：Banker和Rhodes，1979年)；《医药剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》(Lieberman等，1981年)；Ansel，《药用剂型简介第二版(introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition)》，1976年；《雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第17版(宾夕法尼亚州，Easton，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1985年)；《药学前沿(Advances in Pharmaceutical Sciences)》(编辑：David Ganderton,Trevor Jones,1992年)；《药学前沿(Advances in Pharmaceutical Sciences)》第七卷(编辑：David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity，1995年)；《药用剂型的水性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms)》(《药物与制药科学(Drugs and thePharmaceutical Sciences)》Series 36(编辑：James McGinity，1989年))；《药物微粒载体：治疗应用：药物与制药科学(Pharmaceutical ParticulateCarriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》第61卷(编辑：Alain Rolland，1993年)；《胃肠道给药(Drug Delivery tothe Gastrointestinal Tract)》(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；编辑：J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson)；《现代制药学药物和制药科学(Modern Pharmaceutics Drugs andthe Pharmaceutical Sciences)》第40卷(编辑：Gilbert S.Banker,ChristopherT.Rhodes)。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请中。
本申请公开一种使用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗患有复发型多发性硬化症的个体例如人类患者的方法。在例如美国专利号6077851中已经在先建议过对复发型多发性硬化症使用拉喹莫德，且FDA已批准对症使用氨吡啶治疗患有多发性硬化症的患者中的行走缺陷(walking deficit)(FDA新闻稿，Acorda网站)。然而，推荐剂量和方案的氨吡啶的使用与相当大风险的严重副作用有关。发明者意外发现与单独使用最优剂量的氨吡啶相比，拉喹莫德和较低剂量的氨吡啶的组合对治疗复发型多发性硬化症，特别是改善行动能力更有效。
术语
除非另有说明，本文中使用的下列术语每一个都具有如下定义。
本文中使用的“拉喹莫德”是指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。
本文中使用的“氨吡啶”是指氨吡啶或其药学上可接受的盐。
本文中使用的以毫克计的拉喹莫德的“量(amount)”或“剂量(dose)”是指不论制剂是何种形式，在制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克量。“0.6mg剂量的拉喹莫德”，是指不论制剂是何种形式，拉喹莫德酸在制剂中的量为0.6mg。因而，当为盐例如拉喹莫德钠盐的形式时，由于存在额外的盐离子，为提供0.6mg剂量的拉喹莫德所需的盐形式的重量会大于0.6mg(例如0.64mg)。同样地，以毫克计的氨吡啶的“量”或“剂量”是指不论制剂是何种形式，在制剂中存在的氨吡啶的毫克量。因而，当为盐例如氨吡啶氯化物的形式时，由于存在额外的盐离子，为提供10mg剂量的氨吡啶所需的盐形式的重量会大于10mg。
应理解，当提供每日施用的量时，该具体量是在24小时的时间内给定的总量。例如，每日施用20mg或20mg/日的氨吡啶是指24小时的时间内施用的氨吡啶的总量是20mg。20mg的量可按每日一次；两次给药，每次10mg；四次给药，每次5mg等施用。每日两次施用一定量指的是24小时的时间内以该量两次给药。例如每日两次10mg指的是24小时的时间内两次给药，每次10mg。
本文中使用的“约”在数值或范围的情况下是指列举或要求的数值或范围的±10％。
本文中使用的“组合(combination)”是用于在治疗中同时或同期施用的试剂的集合。同时施用是指拉喹莫德和氨吡啶混合物(不论是真正的混合物、悬浮剂、乳液还是其他物理组合)的施用。在本案中，所述组合可以是混合物或仅在施用之前组合的分装在不同容器中的拉喹莫德和氨吡啶。同期施用是指同时或在足够接近的时间内分别施用拉喹莫德和氨吡啶，从而可以观察到相对于单独的拉喹莫德或氨吡啶活性的协同活性。
本文中使用的“添加(add-on)”或“添加治疗(add-on therapy)”是指治疗中使用的试剂的集合，其中接受治疗的个体开始一种或多种试剂的第一治疗方案，再开始除第一治疗方案外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案，这样，治疗中使用的所有的试剂并非都在同一时间开始。例如，对已经接受拉喹莫德治疗的患者添加氨吡啶治疗。
“对个体施用(administering to the subject)”指的是对个体给予、配发或施用药物、药品或治疗以缓解、治愈或降低与病症例如病理状态有关的症状。
在本文中，当用以指一定量的拉喹莫德和/或氨吡啶时，“有效的(effective)”指的是在以本发明的方式使用时，拉喹莫德和/或氨吡啶的量足以产生与合理的功效/风险比相称的期望治疗反应，而没有过度的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)。
本文中使用的“治疗(treating)”包括，例如诱发疾病或紊乱例如RMS的抑制、复原或停滞，或缓解、减轻、压制、抑制、降低疾病或紊乱的严重程度，消除或基本消除或减轻疾病或紊乱的症状。对表现出CIS的患者采用的“治疗”，可以指推迟临床确诊多发性硬化症(CDMS)的发病、推迟CDMS的发展、降低转化为CDMS的风险或者降低经历过符合多发性硬化症的首次临床发病或有患CDMS高风险的患者的复发频率。
个体中疾病进展或疾病并发症的“抑制(inhibition)”，是指预防或降低个体中疾病的进展和/或疾病并发症。
与多发性硬化症有关的“症状(symptom)”包括与RMS相关的任何临床或实验室表现，且不限于个体可感受或观察到的。
本文中使用的“患有”疾病“的个体”(“a subject afflicted with”a disease)指的是确诊为患有该疾病的个体。例如，“患有复发型多发性硬化症的个体”是指确诊为患有复发型多发性硬化症(RMS)包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和继发进展型多发性硬化症(RRMS)的个体。
“复发率(relapse rate)”是指每单位时间确诊复发的数量。“年复发率(annualized relapse rate)”是指每位患者被确诊复发的数量乘以365，再除以患者施用研究药物的天数后所得的平均值。
“扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale)”或“EDSS”是常用于对患有多发性硬化症人群的病症进行分类和标准化的评分体系。其分数范围从代表正常神经检查的0.0分到代表因MS死亡的10.0分。该分数基于机能系统(FS)的神经测试和检查，机能系统是指控制身体机能中枢神经系统的区域。所述机能系统是：锥系统(行走能力)、小脑系统(协调)、脑干系统(说话和吞咽)、感觉系统(触感和痛感)、肠和膀胱机能、视觉系统、精神系统、及其它系统(包括由MS引起的任何其它神经病学发现)(Kurtzke JF，1983年)。
所述“6分钟步行(Six-Minute Walk)(6MW)测试”是被开发以评估患有COPD的患者中运动能力的常用测试(Guyatt，1985年)。其还已用于衡量多发性硬化症患者中的行动能力(临床试验网站(Clinical TrialsWebsite))。
由EDSS分数衡量的EDSS的“确诊的进展(confirmed progression)”或“确诊的疾病进展(confirmed disease progression)”定义为：如果基线EDSS在0到5.0分(point)之间，从基线EDSS增加1分；或如果基线EDSS是5.5分或更高，则增加0.5分。要被认定为是确诊的进展，所述变化(1分或0.5分)必须持续至少3个月。此外，复发期间不能进行进展的确认。
“不良事件(adverse event)”或“AE”是指施用药品的临床试验个体出现的任何不良医学事件，其与治疗没有因果关系。因而，无论是否被认为与研究药品有关，不良事件可以是任何不利且意外的迹象，包括暂时与研究药品的使用有关的异常实验室发现、症状或疾病。
“Gd增强病灶(Gd-enhancing lesion)”是指在利用钆造影剂的造影研究中出现的由血脑屏障的破坏引起的病灶。钆增强提供关于病灶年龄的信息，因为Gd增强病灶通常发生在病灶形成的六周内。
“磁化传递成像(Magnetization Transfer Imaging)”或“MTI”是基于大体积(bulk)水质子和大分子质子间(通过偶极和/或化学交换)的磁化相互作用。通过对大分子质子施加偏共振射频脉冲，随后这些质子的饱和性传递到大体积水质子。根据组织大分子和大体积水之间的MT量级，结果是信号减弱(可见质子的净磁化强度降低)。“MT”或“磁化传递(Magnetization Transfer)”是指从运动受限的水的氢原子核到多自由度运动的水的氢原子核的纵向磁化传递。通过MTI，可以看到(例如在膜或脑组织中)大分子是否存在(Mehta，1996年；Grossman，1994年)。
“核磁共振光谱(Magnetization Resonance Spectroscopy)”或“MRS”是与核磁共振成像(MRI)有关的专业技术。MRS用于测量身体组织中不同代谢物的水平。MR信号产生对应于被“激发”的同位素的不同分子排列的共振光谱。该信号用于诊断某些代谢紊乱，特别是影响到大脑的那些代谢紊乱(Rosen，2007年)，以及提供肿瘤代谢的信息(Golder，2007年)。
本文中使用的“行动能力(mobility)”指的是与行走、行走速度、步态、腿肌力量、腿机能和有辅助或没有辅助时行动能力有关的任何能力。行动能力可通过几种测试中的一种或多种进行评估，所述测试包括但不限于步行指数(Ambulation Index)、定时25英尺步行(Time 25foot walk)、6分钟步行(6MW)、下肢人工肌肉测试(LEMMT)和EDSS。行动能力还可由个体例如通过问卷调查，包括但不限于12项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)进行报告。行动障碍(Impaired Mobility)指的是与行动能力有关的任何损害、困难或残疾。
“T1-加权MRI图像(T1-weighted MRI image)”是指强调T1对比的MR图像，通过其可将病灶可视化。T1-加权MRI图像中的异常区域是“低信号(hypointense)”，表现为暗点。这些点一般是较久的病灶。
“T2-加权MRI图像”是指强调T2对比的MR图像，通过其可将病灶可视化。T2病灶代表新的炎症活动。
本文中使用的“有患MS风险的患者(patient at risk of developing MS)”(即临床确诊MS)是表现出已知MS风险因素中任一种的患者。已知MS风险因素包括：临床孤立综合征(CIS)、预示MS而没有病灶的单次发病、(在CNS、PNS或髓鞘的任一种中)病灶出现而没有临床发病、环境因素(地理位置、气候、饮食、毒素、日照)、基因(编码HLA-DRB1、IL7R-α和IL2R-α基因的变异)及免疫组份(病毒性感染，如通过EB(Epstein-Barr)病毒、高活性CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗NF-L、抗CSF 114(Glc)的感染)。
本申请中使用的“临床孤立综合征(CIS)”是指：1)预示MS的单次临床发病(本文中与“首次临床事件”和“首次脱髓鞘事件”可互换使用)，例如其表现为视神经炎发病、视力模糊、复视、无意识快速眼球运动、失明、失去平衡、颤动、共济失调、眩晕、肢体麻木、缺乏协调、一个或多个肢端疲软、肌肉张力改变、肌强直、肌痉挛、刺痛、感觉异常、灼烧感、肌肉疼痛、面痛、三叉神经痛、刺痛、灼烧的刺痛感、说话迟缓、吐字含糊、话语节奏改变、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、尿不尽、及尿失禁)、肠问题(包括便秘和肠道失控)、阳痿、性唤起减弱、失去快感、热敏感、短期记忆丧失、注意力不集中或丧失判断推理能力；和2)至少一个预示MS的病灶。在一个具体实施例中，CIS诊断基于单次临床发病和直径测量在6mm或以上的至少两个预示MS的病灶。
“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptable carrier)”是指适合用于人类和/或动物的与合理的功效/风险比相称而没有过度不良副作用(如毒性、刺激和过敏反应)的载体或赋形剂。其可以是用于向个体递送即溶化合物(instant compound)的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介(vehicle)。
“定时25英尺步行(Timed-25Foot Walk)”或“T25-FW”是基于定时25-步行(25-walk)的定量行动能力和腿机能性能测试。患者被导向清晰标记的25-英尺路线的一端，并被指示尽可能快但安全地行走25英尺。从指示开始行走时开始计算患者到达25-英尺标记时的时间。立刻再次执行该任务，让患者走回相同的距离。进行该任务时患者可使用辅助装置。T25-FW的分数是两次完成试验的平均值。所述分数可单独使用或用作MSFC综合分数的一部分(国家MS协会网站)
多发性硬化症的核心症状之一是疲劳。可通过几种测试衡量疲劳，所述测试包括但不限于EMIF-SEP分数下降和EQ-5Q。其它测试包括但不限于临床医生总体印象变化(CGIC)和病人总体印象(SGI)以及EQ-5D，可用于评估MS患者的一般健康状况和生活质量。
“步行指数(Ambulation Index)”或“AI”是Hauser等研发的评定量表，以通过评估行走25英尺需要的时间和辅助程度来评估行动能力。分数范围从0(无症状且完全有活力)到10(卧床不起)。患者被要求尽可能快而安全地行走标记的25英尺路线。检验员记录需要的时间和辅助类型(例如手杖、步行器、拐杖)(Hauser，1983年)。
“EQ-5D”是用作测量适用于一系列健康状况和治疗的健康结果的标准化问卷调查工具。其提供可在卫生保健的临床和经济评估以及人口健康调查中使用的用于健康状况的简单描述概况(descriptive profile)和单一指数值。EQ-5D由“欧洲生存质量”学会(“EuroQoL”Group)研发，该学会包括来自英国、芬兰、荷兰、挪威和瑞典的七所中心的国际多语种多学科研究人员网。该EQ-5D问卷调查不受版权限制，可从EuroQoL获得。
“SF-36”是多用途简式健康调查，有36个问题，可获得功能健康8-量表概况(8-scale profile)和幸福分数(well-being score)以及基于心理测量学的身心健康概况性指标和基于偏好的健康效用指数。其与针对特定年龄、疾病或治疗组的衡量相反，是一般性衡量。该调查由罗得岛州(RI)普罗维登斯(Providence)的QualityMetric公司研发，并可由其获得。
应理解当提供一个参数范围，本发明同样提供该范围内的所有整数及其百分之一，例如“0.25-2.0mg/日”包括0.25mg/日、0.26mg/日、0.27mg/日等，直到2.0mg/日。
通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但本领域技术人员将容易领会该详述的具体实验细节仅仅是对本发明作举例说明，更完整的说明在其后的权利要求书中。
实验细节
实施例1：拉喹莫德单独使用或与氨吡啶联用对MOG诱导的EAE的疗效 评估
本实验中，用次优剂量的拉喹莫德(10mg/kg)单独或与氨吡啶(2.5mg/kg)联用治疗MOG诱导的EAE小鼠，以评估拉喹莫德单独使用或与氨吡啶联用的疗效。C57Bl系小鼠中MOG诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是测试用于MS治疗的候选分子疗效而建立的EAE模型。
基于用于人类中拉喹莫德(0.6mg/日)和氨吡啶(10mg/每日两次)的已知有效剂量来选择剂量(美国专利申请公开2010-0322900；UnitedSpinal’s MS Scene)。国家卫生研究院(NIH)提供下面的等效表面积剂量换算系数表(表1)，其提供说明物种之间表面积-重量比的换算系数。
表1：等效表面积剂量换算系数
因此，如假设体重为60kg的人类中给定0.6mg剂量的拉喹莫德，人类中每kg的剂量是0.6mg*60kg-1＝0.01mg/kg。小鼠中相应剂量为约0.01mg/kg*12＝0.12mg/kg。同样地，人类中给定20mg/日剂量的氨吡啶，小鼠中相应剂量为约4mg/kg。该研究中使用的量基于对所述模型使用本文中的量的先前工作进行额外调节。
相应地，由该小鼠研究获得的数据代表以相应人类剂量在接受拉喹莫德和氨吡啶治疗的人类患者中可预计的结果。
步骤
在第一天和48小时后通过注射致脑炎乳剂(MOG/CFA)和腹腔内注射百日咳毒素在所有小鼠中诱发疾病。
·通过每日一次(QD)的口服剂量施用剂量水平为2.5mg/kg(次优)和5mg/kg(最优)的氨吡啶。
·通过每日一次(QD)的口服途径施用剂量水平为10mg/kg(次优)和25mg/kg(最优)的拉喹莫德。
·从诱发之日起开始施用氨吡啶和拉喹莫德。每日通过口腔填喂给予氨吡啶和拉喹莫德，至少间隔四小时，持续30天。
EAE诱发：
通过向小鼠侧腹两个注射位点按0.2ml/鼠的体积皮下注射致脑炎乳剂诱发EAE。诱发当天，按0.2ml/鼠的体积剂量腹腔内注射百日咳毒素。48小时后重复注射百日咳毒素。
试验步骤：
第0天：向右侧腹皮下注射MOG，腹腔内注射百日咳毒素，开始每日拉喹莫德和氨吡啶治疗。
第2天：腹腔内注射百日咳毒素。
第10天：开始小鼠EAE临床症状评分。
第30天：研究结束
材料：
1.氨吡啶
2.拉喹莫德
3.结核分枝杆菌(MT)，Difco
4.百日咳毒素，Sigma
5.MOG 35-55，生产商：Novatide
6.完全弗氏佐剂(CFA)，Sigma
7.生理盐水，生产商：DEMO S.A
8.无菌双蒸馏水(DDW)
实验动物：
本研究中使用的是健康未生育过的未孕雌性C57BL/6系小鼠。动物重18-22克，收到时约8周龄。
动物的体重是在送达当天记录的。在治疗开始前，将明显健康的动物随机分配为研究组。
小鼠均单独用耳标来识别，每个笼子上都有颜色编码卡，提供包括笼编号、组号和标识的信息。
EAE诱发：
通过注射由MOG(150.0μg/鼠)和含有结核分枝杆菌的CFA(2mgMT/mL CFA)组成的致脑炎混合物(乳剂)诱发EAE。
在小鼠侧腹皮下注射体积为0.2ml的乳剂。
在诱发当天及48小时后腹腔内注射0.2ml剂量的百日咳毒素(总量为0.1+0.1＝0.2μg/鼠)。
研究设计：根据下面的表2将小鼠随机分配到7组中。
制备和施用致脑炎乳剂：
油部分：32.1ml CFA(含有2mg/ml MT)
液体部分：用32.1ml生理盐水稀释48.2MOG或等同物，得到1.5mg/ml MOG原液。
由等量的油部分和液体部分(1:1)在以Leur lock彼此连接的两个注射器中制备乳剂，得到0.75mg/ml和1mg/ml的MT。将乳剂转移到胰岛素注射器中，并将0.2ml注射进每只小鼠的右侧腹。剂量＝0.15mg MOG和0.2mg MT/鼠。
制备和施用百日咳毒素：
将75μL的百日咳毒素(200μg/ml)加入29.925ml盐水中，得到500ng/ml。在注射致脑炎物质当天及48小时后，腹腔内施用百日咳毒素(100.0ng/0.2ml/鼠)—总量为200ng/鼠。
制备和施用试验样品：
氨吡啶制剂：
称取氨吡啶并加入无菌DDW，对应2.5和5.0mg/kg的剂量水平分别得到0.25和0.5mg/ml。通过口服途径对应2.5和5.0mg/kg的剂量水平分别对小鼠施用两种浓度的氨吡啶(0.25和0.5mg/ml)，剂量水平为200μl/鼠。
拉喹莫德制剂：
在DDW中制备浓度为1.0和2.5mg/ml的拉喹莫德。在2-8℃温度下于琥珀色瓶中保存试验制剂，直到使用。
通过口服途径分别对应10和25mg/kg的体积剂量水平对小鼠施用两种浓度的拉喹莫德(1.0和2.5mg/ml)，剂量水平为200μl/鼠。
氨吡啶和拉喹莫德制剂均是从第1天开始施用，每日一次(QD)。
每日氨吡啶和拉喹莫德的施用应保持4小时间隔。
EAE临床症状：从EAE诱发(首次注射MOG)后第10天起每天观察小鼠，根据下面表中所述的等级对EAE临床症状进行评分：
表3：EAE临床症状评估
分数 症状 说明
0 行为正常 无神经病学症状
1 尾软弱 部分或全尾软弱和下垂
2 翻正反射 动物仰面向上时翻身困难
3 后腿无力 行走蹒跚-当小鼠行走时后腿不稳
4 后退瘫痪 小鼠拖拽后腿，但可以靠前腿运动
5 全身瘫痪 小鼠无法移动，看起来瘦弱衰弱。
6 濒死/死亡
得1分及以上分数的所有小鼠均被认为患病。得4分超过两天的动物给5分，并出于人道考虑将其牺牲。为了计算目的，牺牲或死亡动物的分数(5)被结转(LOCF)。
验收标准(acceptance criteria)
阴性对照组验收标准
该对照组应具有至少70％的发病率。
MMS应大于2.0。
结果说明
计算发病率(生病比例)
·统计每组生病的动物数量。
·通过下式计算发病率：
·发病抑制的百分率计算如下：
计算死亡/濒死率(死亡率)
·统计每组中死亡或濒死的动物数量。
·通过下式计算疾病死亡率：
·死亡抑制的百分率计算如下：
计算患病持续时间
·平均患病持续时间以天为单位计算如下：
计算疾病发病平均推迟时间
·疾病平均发病时间以天为单位计算如下：
·通过从试验组中减去对照组中的疾病平均发病时间，计算以天
计的疾病发病的平均推迟时间。
计算平均最高分数和抑制百分率
·每组的平均最高分数(MMS)计算如下：
·MMS的抑制百分率计算如下：
计算组平均得分和抑制百分率
·统计试验组中每只小鼠的每日得分，个体每日平均分数(IMS)计算如下：
·平均组分数(GMS)计算如下：
·抑制百分率计算如下：
结果
总结表4中示出与媒介治疗对照组相比，各组的发病率、死亡率、组平均分数(GMS)、疾病持续时间、疾病发病时间和活性的总结：
表4：总结表-与媒介相比的死亡率、发病率、MMS、GMS和EAE活性持续时间
总结表5中示出与拉喹莫德次优剂量相比，各组的发病率、死亡率、组平均分数(GMS)、疾病持续时间、疾病发病时间和活性的总结：
表5：试验制剂：与拉喹莫德(LAQ)(10mg/kg)相比，单独使用LAQ和与氨吡啶(4AP)联用的EAE活性
在图1中用图示出治疗组的临床表现。
根据GMS，与媒介给药对照组相比，在用剂量水平为2.5mg/kg(次优剂量)和5.0mg/kg(最优剂量)的氨吡啶治疗的组中，分别观察到24.1％和34.5％的活性。
根据GMS，与媒介给药对照组相比，在用剂量水平为10mg/kg(次优剂量)和25mg/kg(最优剂量)的拉喹莫德治疗的组中，分别观察到58.6％和86.2％的活性。
次优剂量(2.5mg/kg)的氨吡啶和次优剂量(10mg/kg)的拉喹莫德的组合相比于媒介有72.4％的抑制率，表现出优于单独使用的次优剂量的氨吡啶(2.5mg/kg；相比于媒介有24.1％的抑制率)和单独使用的次优剂量的拉喹莫德(10mg/kg；相比于媒介有58.6％的抑制率)的活性。
意外的是，次优剂量的氨吡啶和次优剂量的拉喹莫德的组合(相比于媒介有72.4％的活性)优于单独使用的最优剂量的氨吡啶(相比于媒介有34.5％的活性)。
次优剂量的拉喹莫德和最优剂量的氨吡啶的组合(相比于媒介有82.8％的抑制率)显示出比单独使用的次优剂量和最优剂量的氨吡啶更强的功效(相比于媒介分别有24.1％和34.5％的活性)
讨论
与氨吡啶剂量有关的安全问题仍受到MS患者的关注，主要关注的是癫痫风险。本发明人出人意料地发现允许使用降低剂量的氨吡啶的MS治疗方案(即拉喹莫德与氨吡啶联用)，伴随有癫痫风险降低，还引起疗效增加。
该研究中，单独使用每种化合物显示出剂量依赖型疾病严重程度抑制。然而本发明人出人意料地发现，当氨吡啶和拉喹莫德每种以其各自较低剂量施用时(分别是2.5mg/kg和5.0mg/kg)，其组合是高度有效的(>70％的抑制率)，且比氨吡啶最优剂量更有效。
如药物治疗指南(Medication Guide)中说明的，严重的副作用可能与使用有关，且由于药物峰血清水平增加，可能随与处方的任何偏离而出现。本领域技术人员将会了解，由于副作用特别是癫痫的风险与和目前推荐的(最优)剂量(10mg剂量，每日两次)关联的峰血清水平增加有关，因此降低药物剂量会减小与峰血清水平增加有关的风险。
本研究的意想不到的结果表明较低的次优剂量的拉喹莫德和氨吡啶可联合使用，以实现与最优剂量的氨吡啶相比更优的治疗结果，同时降低与氨吡啶有关的副作用特别是癫痫的风险。
改善的行走能力对患者生活质量有很大影响。作为对症治疗，被规定为添加治疗，旨在改善有行走困难的患者的行走能力。这些结果表明特定情况下氨吡啶与拉喹莫德联用会允许氨吡啶剂量降低，使氨吡啶使用更安全，同时改善治疗结果。
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Claims (78)

1.治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中所述量一起施用时有效治疗所述个体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，比单独施用同等量的每种药剂时更有效地治疗所述个体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶是氨吡啶氯化物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中氨吡啶以缓释形式施用。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶是通过口服给药施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶按每日一次施用。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶按每日两次施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量小于0.6mg/日。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.25-2.0mg/日。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.25mg/日。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.3mg/日。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.5-1.2mg/日。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.5mg/日。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.6mg/日。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1.0mg/日。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1.2mg/日。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量小于20mg/日。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为1.0-20mg/日。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2.5mg/日。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5-15mg/日。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg/日。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为10mg/日。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为15mg/日。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为1.25mg，每日两次。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2.5mg，每日两次。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg，每日两次。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为7.5mg，每日两次。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时有效缓解所述个体中多发性硬化症的症状。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、临床恶化的频率、脑萎缩、确诊的进展风险、确诊疾病进展时间、视功能、疲劳或行动障碍。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过个体Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数衡量。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过如Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数衡量的确诊疾病进展时间来评估。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过定时25英尺步行测试评估。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过MSWS-12自陈问卷评估。
35.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过步行指数评估。
36.如权利要求30所述的方法，其中所述行动能力通过6分钟步行(6MW)实验评估。
37.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过LEMMT测试评估。
38.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善所述个体的行动能力。
39.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效提高所述个体的生活质量。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述生活质量通过SF-36测试、EQ-5D、病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。
41.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善所述个体的一般健康状况。
42.如权利要求41所述的方法，所述所述一般健康状况通过EQ-5D、病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。
43.如权利要求30所述的方法，其中所述疲劳通过EQ-5D或EMIF-SEP分数评估。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用实质上在所述氨吡啶的施用之前。
45.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用实质上在所述拉喹莫德的施用之前。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述个体在开始氨吡啶治疗之前正接受拉喹莫德治疗。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其还包括施用非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、慢作用药、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药的组合、皮质类固醇、细胞毒素药、免疫抑制药和/或抗体。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中施用拉喹莫德和氨吡啶将复发型多发性硬化症的症状抑制至少30％。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德单独施用时以及所述量的氨吡啶单独施用时中的每种情形都可有效治疗所述个体。
50.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中无论是所述量的拉喹莫德单独施用时，所述量的氨吡啶单独施用时，还是每一上述量单独施用时都不能有效治疗所述个体。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
52.一种套装，其包含：
a)含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载体的第一药物组合物；
b)含有一定量的氨吡啶和药学上可接受的载体的第二药物组合物；以及
c)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的使用说明书。
53.拉喹莫德，其用作添加治疗或与氨吡啶联用治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。
54.一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时或同期施用。
55.如权利要求54所述的药物组合物，其中所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。
56.如权利要求54或55所述的药物组合物，其中所述氨吡啶是氨吡啶氯化物。
57.如权利要求54-56中任一项所述的药物组合物，用于改善所述个体的行动能力。
58.如权利要求54-57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量小于0.6mg。
59.如权利要求54-57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.25-2.0mg。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.25mg。
61.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.3mg。
62.如权利要求59所述的药物组合物,其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.5-1.2mg。
63.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.5mg。
64.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0.6mg。
65.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为1.0mg。
66.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为1.2mg。
67.如权利要求54-66中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量小于20mg。
68.如权利要求54-66中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为1.0-20mg。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为2.5mg。
70.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为5-15mg。
71.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为5mg。
72.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为10mg。
73.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述组合物中氨吡啶的量为15mg。
74.一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶在制备用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的组合中的用途，其中所述拉喹莫德和所述氨吡啶同时或同期施用。
75.如权利要求1-51中任一项所述的方法、权利要求52所述的套、权利要求53所述的拉喹莫德、权利要求54-74中任一项所述的药物组合物或权利要求74所述的用途，其中所述多发性硬化症为复发型多发性硬化症。
76.如权利要求1-51中任一项所述的方法、权利要求52所述的套装、权利要求53所述的拉喹莫德、权利要求54-74中任一项所述的药物组合物或权利要求74所述的用途，其中所述复发型多发性硬化症为复发-缓解型多发性硬化症。
77.一种包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于与氨吡啶联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述氨吡啶以治疗所述个体。
78.一种包含一定量的氨吡啶的药物组合物，用于与拉喹莫德联合使用，通过对患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体周期性地施用所述药物组合物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
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