JP2017222691A - 多発性硬化症を治療するための高投与量ラキニモドの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記多発性硬化症に罹患したヒト患者又は臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者に対して約1.2mgのラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の毎日投与量を経口投与することを含んでなる方法。並びに、ヒト被験者に対して神経保護をするための、ヒト患者で確認される疾患進行までの時間を増加させるための、確認される再発までの時間を増加させるための、又は、脳萎縮を低減するための、約1.2mgのラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能なキャリアの経口単位投与量医薬形態。
【選択図】なし
Description
ラキニモドは、経口での生体利用性が高い新しい合成化合物であり、多発性硬化症(MS)の治療のための経口処方剤として提唱されている(Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005)。ラキニモドおよびそのナトリウム塩は、例えば米国特許第6,077,851号に記載されている。
更に、現存の文献は、MSの治療のためのラキニモドの有効投与量に関して異なる結論に到達した。0.4mg/日の経口投与量は、一つの研究(Polman, 2005)では再発性MS(RRMSおよびSPMSを含む)における活性なMRI病巣の発症を低減する一方、もう一つの研究では、同じ投与量が、プラセボに比較してMRI効果も臨床効果ももたないことが示された(Comi, 2007)。
ここで使用するとき、別途述べない限り、次の用語の各々は以下の定義を有するものとする。
アレグロ(ALLEGRO)およびブラボ(BRAVO)は、例えばPCT国際出願公開番号WO/2010/147665(Tarcic et al.)に報告された二つの臨床試験である。
異なる指標に関する、ラキニモドおよび比較例のアボネックス(Avonex;登録商標)の治療効果が下記の表2に要約されている。
複数国、複数センター、無作為割当てされた二重盲検で、平行群プラセボ対照研究の後に、再発寛解型の多発性硬化症(RRMS)を持った被験者について、ラキニモドの2種類の経口投与量(0.6mg/日または1.2mg/日)の薬効、安全性および耐容性を評価するために積極的治療(臨床試験MS−LAQ−305)が行われた。
・スクリーニング期間: 1月以下
・二重盲検プラセボ対照(DBPC)期間(期間1): 少なくとも15月であるが、1日1回で24月以下の、ラキニモド0.6mgまたはこれに見合った経口プラセボの何れかの経口投与。全ての被験者についてのDBPC期間は、全ての進行中の登録された被験者が少なくとも15月の治療を完了するときに、終了が宣言される。
再発寛解型多発性硬化症(RRMS)の被験者
<研究設計>
適合する被験者(約1,800人)は、1:1:1で、以下の治療アームのうちの一つにランダムに割り当てられる。
(e)妊娠能力のある女性での血清β−hCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ)−DBPC期間およびAT期間における各計画された研究通院時
(f)妊娠能力のある女性での尿β−hCG試験−ベースライン(月0)時、並びにDBPC期間およびAT期間における全ての予定通院時
(g)月3来院後に開始して、予定通院の間で、妊娠能力のある女性には、28(±2)日毎に迅速な尿β−hCG試験を行なう。被験者は、予定された試験が行われた後72時間以内に接触されて、該試験に関する特定の質問をされる。妊娠が疑われる場合(陽性の尿βhCG試験結果)、招集者は該被験者に対して、研究薬物が中断されたことを確認し、またDBPC期間およびAT期間のうちに被験者ができる限り早く(10日以内に)全ての研究薬物をもって当該サイトに来ることを確認する。
再発について許可された治療は、連続5日間までの、メチルプレドニゾロン1グラム/日の静脈投与である。
期間1の際、以下の基準の何れかに合致する被験者には、現在利用なMS薬物療法と、本研究を終了する機会が告知され、彼/彼女が本研究への参加を継続することを選ぶのであれば、同じ治療割り当てにおいて、指定されたインフォームドコンセント様式書類に署名するよう求められる。
・遺伝薬理学的(PGx)評価:PGxパラメータのための血液サンプルは、DBPC相の間に、好ましくは第0月(基底ラインDBPC期間)または第0月後の期間1の間の何れか他の訪問時に、インフォームドコンセントの様式書類にサインした全ての患者から採取した。
算入基準:
1. 被験者は、再発開始疾患または再発寛解型疾患コースと共に、改訂版マクドナルド基準(Polman, 2011)により定義された、確認および記録されたMS診断を有していなければならない。
1. 進行形態のMSを有する被験者。
3. 無作為割当て前の6月以内における、実験的または研究的薬物(フマル酸ジメチルおよびテリフルノミドを含む)の使用、および/または薬物の臨床研究への参加。
・研究プロトコールにより許された標準の治療によっては十分にコントロールできない心臓血管障害または肺障害
・ベースラインMRIで示される障害を含む、本研究における被験者の参加を脅かすMS以外の中枢神経系(CNS)障害。
・急性または慢性の何れかの形態の肝疾患
・既知のヒト免疫不全ウイルス陽性の状態
・薬物および/またはアルコールの乱用履歴
・不安定な精神疾患
・無作為割当て前5年間における、基底細胞癌を除く何らかの悪性疾患
18. ガドリニウム(Gd)に対する感受性の既往履歴。
一次結果測定:
DBPC期間の際に確認される疾患進行(CPD)までの時間、ここでのCDPは、≦5.0のベースラインEDSSを有する被験者については、ベースラインから≧1ポイントのEDSSにおける増大として定義され、または5.5のベースラインEDSSを有する被験者については、ベースラインから≧0.5ポイントのEDSSの増大として定義される。この増大は、少なくとも3月間維持されるべきである。進行は、再発の間は確認することができない。
・ベースラインから15月までの脳容積のパーセント変化によって定義される脳萎縮(ETDを行った患者について、被験者が9月または治療を完了したことを条件に、ETD通院からのMRIが解析に含められる)。
1.有害事象
2.バイタルサイン
3.ECG所見
4.臨床的実験室パラメータ
5.研究から早期に中断された被験者の比率(%)、中断の理由、およびETDまでの時間
6.AEsにより研究から早期に中断された被験者の比率、および中止までの時間
追加の探索指標
探索指標には、認識(SDMT)、MRIおよび生活の質が含まれる。MRI指標は、15月および24月に行われる走査に基づいて解析される。探索指標には次のものが含まれる:
・記号数字モダリティー試験(Digit Modalities Test;SDMT)スコアにおける
ベースラインからの変化
・年間再発率(ARR)
・ベースラインから24月までの脳容積のパーセント変化により定義される
脳萎縮
・GdE−T1病巣の数
・新たなT2病巣の数
・新たなT1低強度病巣(ブラックホール)の数
・T2病巣容積におけるベースラインからの変化
・GdE−T1病巣容積におけるベースラインからの変化
・T1低強度病巣容積(ブラックホール)におけるベースラインからの変化
・EuroQoL(EQ−5D)アンケートにより評価される一般的健康状態
・短縮形の一般健康調査(SF-36)の被験者報告アンケートにより評価された、
一般健康状態および健康関連の生活の質
・時限25フィート歩行(T25FW)により評価される能力障害における
ベースラインからの変化
一次指標解析:
本研究の一次指標は、期間1におけるCDPまでの時間である。ラキニモドの各用量(0.6mgおよび1.2mg) vs.プラセボの間の比較についての一次解析が、ベースライン調節されたCoxの比率ハザード(PH)モデル(SAS(登録商標) PROC PHREG)を使用して行われる。ベースラインにおける分類上のEDSS(≦4または>4)およびベースラインにおけるT2容積は、共変量として当該モデルに含められる。加えて、EDSSの確認される進行までの時間は、治療群により層別化されたカプラン−メイヤー(Kaplan-Meier)曲線によって呈示される。比率ハザード仮説の妥当性が、一次解析モデルにおけるlog(時間)相互作用によって、およびそれらの各々を5%レベルで試験することによって、投与量の二つの時間依存性共変量を含めることにより確認される。一定の投与量についてPH仮説が拒絶される場合は、この投与量における統計的推論のためにlogランク試験(SAS[登録商標] PROC LIFTEST)が用いられる。
ベースライン(PBVC)から15月までのパーセント脳容積変化によって測定される脳萎縮の解析は、共変量(SAS[登録商標] PROC GLM)のベースライン調節された解析を利用しながら、ラキニモド(0.6mgおよび1.2mg) vs. プラセボの間の二つの対比に基づいている。治療群に加えて、ベースラインにおける正規化された脳容積、ベースラインでのGdE病巣の指標(>1 vs.0)、ベースラインにおけるT2容積およびCGRが、共変量として使用される。
この臨床研究は、0.6mg/日のラキニモド治療に比較したとき、1.2mg/日のラキニモド治療は、全ての指標に関して、RRMS患者を治療することにおいて改善された薬効を示すことを示している。即ち、0.6mg/日のラキニモド治療に比較すると、1.2mg/日のラキニモド治療は、CDPまでの時間および確認される再発までの時間を短縮することにおいて、ベースラインからのパーセント脳容積変化によって測定される脳萎縮を低減することにおいて、再発率を低減することにおいて、能力障害の進行を遅延させることにおいて、またRRMS患者における新規なMRI病巣の発症を低減することにおいて、より有効である。
Claims (67)
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者に対して、約1.2mgラキニモドの毎日投与量でラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を経口投与し、それによって前記ヒト患者を治療することを含んでなる方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、多発性硬化症に関連した状態の症状を緩和するために有効である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増大させ、確認される再発までの時間を増大させ、脳萎縮を低減し、再発率を低減し、入院および/またはIVステロイドを必要とする確認される再発率を減少し能力障害の蓄積を低減し、疲労のレベルの進行を低減もしくは抑制し、機能的状態の悪化を改善もしくは抑制し、一般的健康の悪化を改善もしくは抑制し、MRIでモニターされる疾患活性を減少し、認識障害を低減する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記量のラキニモドの投与は、ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増大させる方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記確認される疾患進行が、クルツケの拡大された能力障害状態スケール(EDSS)スコアによって測定される方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記患者は、ラキニモドの投与前には5以下のEDSSスコアを有する方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記患者は、ラキニモドの投与前には5.5以上のEDSSスコアを有する方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記確認される疾患進行は、EDSSスコアの少なくとも1ポイントの増加である方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記確認される疾患進行は、EDSSスコアの少なくとも0.5ポイントの増加である方法。
- 請求項4〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記確認される疾患進行までの時間が20〜60%増加する方法。
- 請求項4〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記確認される疾患進行までの時間が少なくとも50%増加する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者において確認される再発までの時間を増加させるために有効である方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記確認される再発までの時間が少なくとも20%増加する方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記確認される再発までの時間が少なくとも30%増加する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者における脳萎縮を低減するために有効である方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記脳萎縮が少なくとも20%低減される方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記脳萎縮が少なくとも30%低減される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者における再発率を低減するために有効である方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記再発率が少なくとも30%低減される方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記再発率が少なくとも70%低減される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者における能力障害の蓄積を低減するために有効である方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記能力障害の蓄積は時限25フィート歩行(T25FW)によって評価される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者における疲労のレベルの進行を低減または抑制するために有効である方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記疲労のレベルは、患者の修正疲労衝撃スケール(MFIS)スコアによって評価される方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、該ラキニモド治療を受けない患者に比較して、前記ヒト患者のMFISスコアを減少させる方法。
- 請求項24または25に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、該ラキニモド治療の開始時の患者に比較して、前記ヒト患者のMFISスコアを減少させる方法。
- 請求項24〜26の何れか1項に記載の方法であって、前記MFISスコアが、ラキニモド治療開始の24月以内に減少する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者における機能状態の悪化を改善または抑制するために有効である方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記患者の機能状態は、前記患者の簡略形一般健康調査(SF−36)の被験者報告アンケートスコアによって測定される方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、該ラキニモド治療を受けない患者に比較して、前記ヒト患者のSF−36スコアを減少させる方法。
- 請求項29または30に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、該ラキニモド治療の開始時の患者に比較して、前記ヒト患者のMFISスコアを減少させる方法
- 請求項29〜31の何れか1項に記載の方法であって、前記患者のSF−36精神的コンポーネントサマリースコア(MSC)が減少する方法。
- 請求項29〜32の何れか1項に記載の方法であって、前記患者のSF−36身体的コンポーネントサマリースコア(PSC)が減少する方法。
- 請求項29〜32の何れか1項に記載の方法であって、SF−36スコアは、ラキニモド治療開始の24月以内に減少する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者の一般的健康の悪化を改善または抑制するために有効である方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記患者の一般的健康が、前記患者のEQ−5D標準化アンケートスコアによって評価される方法。
- 請求項36に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与が、ラキニモド治療を受けていない患者と比較して、前記ヒト患者のEQ−5Dスコアを増加させる方法。
- 請求項36または37に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与が、ラキニモド治療開始時の前記患者と比較して、前記ヒト患者のEQ−5Dスコアを増大させる方法。
- 請求項36〜38の何れか1項に記載の方法であって、前記EQ−5Dスコアが、前記ラキニモド治療開始の24月以内に増大する方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者においてMRIでモニターされる疾患活性を低下させるために有効である方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記MRIでモニターされる疾患活性が、GdE−T1病巣の数、新たなT2病巣の数、新たなT1低強度病巣(ブラックホール)の数、T2病巣容積の変化、GdE−T1病巣容積の変化、またはT1低強度病巣容積(ブラックホール)の変化によって評価される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者の認識障害を低減するために有効である方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記認識障害は、記号数字モダリティー試験(SDMT)スコアにより評価される方法。
- 請求項1〜43の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも6月の疾患持続期間を有していた方法。
- 請求項1〜44の何れか1項に記載の方法であって、前記ラキニモドは、多発性硬化症のための単独療法として投与される方法。
- 請求項1〜44の何れか1項に記載の方法であって、前記ラキニモドは、他の多発性硬化症治療と共に補助療法として投与される方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記他の再発寛解型多発性硬化症の治療はインターフェロンβ1−a、インターフェロンβ1−b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フマル酸ジアルキル、またはフィンゴリモドの投与である方法。
- 請求項1〜47の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者は再発寛解型多発性硬化症に罹患している方法。
- ヒト被験者に神経保護を提供することによりヒト被験者を治療するための方法であって、前記ヒト被験者に対して、約1.2mgのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を経口投与することを含んでなり、それによって、前記ヒト被験者に神経保護を提供することにより前記ヒト被験者を治療する方法。
- 請求項49に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、ニューロンの機能不全を低減し、ニューロンの損傷を低減し、ニューロンの劣化を低減し、および/またはニューロンのアポトーシスを低減する方法。
- 請求項50に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、中枢神経系におけるゆーろんの機能不全を低減し、中枢神経系におけるニューロンの損傷を低減し、中枢神経系におけるニューロンの劣化を低減し、中枢う神経系におけるニューロンのアポトーシスを低減する方法。
- 多発性硬化症に罹患し、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を、該ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増加させ、確認される再発までの時間を増加させ、脳萎縮を低減することによって治療する方法であって、前記患者に対して、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を、約1.2mgラキニモドの毎日投与量で経口投与するを含んでなり、それによって、前記ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増加させ、確認される再発までの時間を増加させ、または脳萎縮を低減することにより前記ヒト患者を治療する方法。
- 請求項52に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増加するために有効である方法。
- 請求項52に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者において確認される再発までの時間を増加するために有効である方法。
- 請求項52に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記ヒト患者において脳萎縮を低減するために有効である方法。
- 請求項52〜55の何れか1項に記載の方法であって、前記ラキニモドは多発性硬化症の単独療法として投与される方法。
- 請求項52〜55の何れか1項に記載の方法であって、前記ラキニモドは他の多発性硬化症治療と共に補助療法として投与される方法。
- 請求項57に記載の方法であって、前記他の再発寛解型多発性硬化症の治療は、インターフェロンβ1−a、インターフェロンβ1−b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フマル酸ジアルキル、またはフィンゴリモドである方法。
- 請求項52〜58の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者は再発寛解型の多発性硬化症に罹患している方法。
- 請求項1〜59の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者または被験者に対して、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を、1.2mgラキニモドの毎日投与量で経口投与することを含んでなる方法。
- 請求項1〜60の何れか1項に記載の方法であって、ラキニモドは、ラキニモドナトリウムの形態で投与される方法。
- 請求項1〜61の何れか1項に記載の方法であって、前記投与は24週よりも長い期間のものである方法。
- 請求項1〜62の何れか1項に記載の方法であって、前記ラキニモドは錠剤またはカプセルの形態で投与される方法。
- 多発性硬化症に罹患しまたは臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療することにおいて使用するための、約1.2mgのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアの経口単位投与量医薬形態。
- ヒト被験者に対して神経保護を提供することにより、ヒト被験者を治療することにおいて使用するための、約1.2mgのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能なキャリアの経口単位投与量医薬形態。
- ヒト患者において確認される疾患進行までの時間を増加させ、確認される再発までの時間を増加させ、または脳萎縮を低減することによって、ヒト被験者を治療することにおいて使用するための、約1.2mgのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能なキャリアの経口単位投与量医薬形態。
- 錠剤またはカプセルの形態の、請求項64〜66の何れか1項に記載の経口単位投与量医薬形態。
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