KR20150013658A

KR20150013658A - 다발성 경화증을 치료하기 위한 고용량의 라퀴니모드의 용도

Info

Publication number: KR20150013658A
Application number: KR1020147033707A
Authority: KR
Inventors: 단 바르-조하르
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2012-05-02
Filing date: 2013-05-01
Publication date: 2015-02-05
Also published as: IL235337A0; SG11201406594UA; JP2017222691A; TW201347762A; US20160000775A1; CN105832733A; CA2870684A1; US20130303569A1; AU2013256352A1; EP2844255A1; US20150265592A1; WO2013166166A1; ZA201408820B; MX2014013039A; BR112014027010A2; EA201492010A1; HK1206246A1; EP2844255A4; TW201804997A; PH12014502447A1

Abstract

다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는 방법, 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 방법, 및 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 환자 또는 피험자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다.

Description

다발성 경화증을 치료하기 위한 고용량의 라퀴니모드의 용도{Use of High Dose Laquinimod for Treating Multiple Sclerosis}

본 출원 전체에 걸쳐, 각종 문헌을 제1 저자 및 공개 년도로 언급한다. 이들 문헌에 대한 전체 인용은 특허청구범위 바로 전의 참고문헌 부문에 제시된다. 이로써, 그 전문에서 참고문헌 부문에 인용된 문헌은 본원에 기재된 발명의 일자로 현재 기술의 상태를 더욱 완전히 설명하기 위해 참조에 의해 본 출원에 삽입된다.

다발성 경화증(multiple sclerosis: MS)은 세계적으로 백만 명 이상의 사람에게 영향을 미치는 신경 질환이다. 이는 청년 및 중년의 성인에서 신경 장애의 가장 일반적인 원인이며, 피험자 및 그 가족, 친구 및 보건 담당 기관에 중대한 신체적, 심리적, 사회적 및 재정적 영향을 미친다 [EMEA Guideline, 2006].

일반적으로, MS는 가능하게는 감염으로 촉발되고 유전적 소인에 더해진 일종의 자가면역 과정에 의해 매개되는 것으로 추정된다. 이는 중추 신경계(Central Nervous System: CNS)의 수초를 손상시키는 만성 염증성 병태이다. MS의 발병기전은 수초 항원에 대해 유도되는 순환으로부터의 자가반응성 T 세포의 CNS 내로의 침윤을 특징으로 한다 [Bjartmar, 2002]. MS에서의 염증기에 추가하여, 질환의 과정에서 초기에 축삭 손실이 일어나고 시간 경과에 따라 광범위하게 일어나, 진행성의 영구적인 신경 손상, 및 빈번하게는 중증 장애가 후속적으로 발달할 수 있다 [Neuhaus, 2003]. 상기 질환과 관련된 증상은 피로, 경직, 운동실조, 쇠약, 방광 및 장 교란, 성 기능장애, 통증, 진전, 발작 소견, 시각 손상, 심리적 문제 및 인지 기능장애를 포함한다 [EMEA Guideline, 2006].

다양한 MS 질환 단계 및/또는 유형은 문헌 [Multiple Sclerosis Therapeutics, Duntiz, 1999]에 기재되어 있다. 이들 중에서도, 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis: RRMS)은 초기 진단시 가장 일반적인 형태이다. RRMS를 가지는 다수의 피험자는 5년 내지 15년 동안 초기의 재발 완화형 과정을 거친 후, 이차 진행형 MS(secondary progressive MS: SPMS) 질환 과정으로 진행한다. 재발은 염증 및 탈수초화로 인해 일어나는 반면, 신경 전도의 복구와 완화는 염증의 해결, 탈수초화 축삭에서의 나트륨 채널의 재분포 및 재수초화를 수반한다 [Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000].

2001년 4월, 국제 패널은 미국 국립 MS 협회와 공동으로 다발성 경화증에 대한 진단 기준을 권고하였다. 이들 기준은 맥도널드 기준(McDonald Criteria)으로 알려지게 되었다: 맥도널드 기준은 MRI 기술을 이용하며, 포저 기준(Poser Criteria) 및 구 슈마허 기준(Schumacher Criteria)을 대체하려는 것이다 [McDonald, 2001]. 맥도널드 기준은 국제 패널에 의해 2005년 3월에 개정되었으며 [Polman, 2005], 2010년에 다시 개정되었다 [Polman, 2011].

MS 재발 단계에서 질환 완화 치료(disease-modifying therapy)에 의한 중재가 신경퇴행의 축적을 감소 및/또는 예방하기 위해 제안된다 [Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999]. 각국의 규제 기관에 의해 승인된 MS를 위한 6개의 질환 완화 약제가 현재 존재한다: 핑골리모드 (Gilenya®), 인터페론 베타 1-a (Avonex®, CinnoVex®, ReciGen® 및 Rebif®), 인터페론 베타 1-b (Betaseron® 및 Betaferon®), 글라티라머 아세테이트 (Copaxone®), 미톡산트론 (Novantrone®) 및 나탈리주맙 (Tysabri®). 인터페론 및 글라티라머 아세테이트는 빈번한 주사에 의해 전달되는데, 글라티라머 아세테이트에 대하여 1일 1회에서 부터 Avonex®에 대하여 (근육내) 1주 1회까지 다양하다. 나탈리주맙 및 미톡산트론은 매달 간격으로 IV 주입에 의해 제공된다. 이들 중 대부분은 면역조절제로 작용하는 것으로 여겨진다. 미톡산트론 및 나탈리주맙은 면역억제제로 작용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 각각의 작용 기전은 단지 부분적으로 규명되어 있다. 면역억제제 또는 세포독성제는 통상적인 치료의 실패 후의 일부 피험자에서 사용된다. 그러나, 이들 제제에 의해 유발된 면역 반응의 변화와 MS에서의 임상적 효능 사이의 관계는 결코 해결된 것이 아니다 [EMEA Guideline, 2006].

다른 치료적 접근법은 상기 질환에 의해 야기된 증상을 개선하기 위해 적용되는 모든 치료를 의미하는 증상 치료 [EMEA Guideline, 2006] 및 코르티코스테로이드에 의한 급성 재발 치료를 포함한다. 스테로이드는 시간 경과에 따라 MS 과정에 영향을 미치지 않지만, 일부 피험자에서 발병의 기간 및 중증도를 감소시킬 수 있다.

라퀴니모드

라퀴니모드 나트륨은 높은 경구 생체이용성을 가지는 신규한 합성 화합물로서, MS의 치료를 위한 경구 제형으로서 제시되었다 [Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005].

연구들에 의하면, 라퀴니모드는 재발형 MS에서 활성 MRI 병변의 진행을 감소시키는 것으로 나타났다 [Polman, 2005]. 그러나, MRI 뇌 병변 감소만의 임상적 유의성은 여전히 불확실하다. 비록 MRI 병변이 일부 연구에서 일차 결과 측정으로서 사용되지만, RRMS 환자에서 MRI 이상과 임상적 질환 활성 사이의 상관관계는 약하고 이러한 측정은 임상 반응의 대리 마커로서 보다는 오히려 이차 결과로서 사용되어야 하는 것으로 제시되었다 [Rudick, 1999; Miki, 1999; Barkhof, 1999]. 또한, 유럽 의약청(European Medicines Agency: EMEA)과 같은 제약 규제 기관에 따르면, MRI 결과와 임상 결과 사이의 상관관계는 중심 연구(pivotal study)에서 MRI 결과를 유효한 대리 종말점으로서 수용하기에 매우 충분하게 입증되지 않았다. 그러므로, EMEA에 따르면, 임상 시험을 위한 관련 효능 파라미터는 (RRMS에 대한) 장애의 축적 및 재발률이다 [EMEA Guideline, 2006]. 따라서, 재발률 및 장애의 진행은 RRMS에 대한 치료의 유효성의 현재 허용된 지표이지만, 이들은 라퀴니모드에 대해 이전에 확립되지 않았다.

EMEA MS 임상 시험 가이드라인은 RRMS에서의 연간 재발률이 일반적으로 낮으며, 일반적으로 장애의 진행이 여러 해 걸린다고 추가로 언급한다. 그 결과, 질환 과정을 변경하도록 의도된 제품에 대한 확증적 연구는 재발을 겪고 있거나 장애의 진행을 보이는 환자의 실질적 비율을 가지도록 충분히 대규모이고 장기간이어야 한다. 2년은 효능을 입증하기 위한 최소 기간으로 간주된다 [EMEA Guideline, 2006].

더욱이, 기존 문헌은 MS의 치료를 위한 라퀴니모드의 유효 복용량에 대하여 상이한 결론에 도달하였다. 0.3 mg/일의 경구 복용량은 한 연구에서 (RRMS 및 SPMS를 포함하는) 재발형 MS에서 활성 MRI 병변의 진행을 감소시키는 것으로 나타난 반면, 다른 연구에서는 동일한 복용량은 플라세보(placebo)와 비교하여 MRI나 임상 효과를 가지지 않는 것으로 나타났다 [Comi, 2007].

본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 환자에게 경구 투여하여 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 피험자에게 경구 투여하여, 상기 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하여, 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태, 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태, 및 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다.

본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 환자에게 경구 투여하여 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 다발성 경화증의 증상 또는 이와 관련된 병태를 완화하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시키거나, 재발률을 감소시키거나, 입원 및/또는 IV 스테로이드를 요하는 확인된 재발률을 감소시키거나, 장애의 축적을 감소시키거나, 피로 수준의 진행을 감소 또는 억제하거나, 기능 상태의 악화를 개선 또는 억제하거나, 일반 건강의 악화를 개선 또는 억제하거나, MRI-모니터링된 질환 활성을 감소시키거나, 인지 장애를 감소시키는데 효과적이다.

하나의 실시형태에서, 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행은 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수로 측정된다.

하나의 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 0-5.5의 EDSS 점수를 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5 이하의 EDSS 점수를 가진다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행은 EDSS 점수의 1점 이상의 증가이다. 하나의 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5.5 이상의 EDSS 점수를 가진다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행은 EDSS 점수의 0.5점 이상의 증가이다.

하나의 실시형태에서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 20-60% 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 30-50% 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 30% 이상 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 40% 이상 증가한다. 또 다른 실시형태에서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 50% 이상 증가한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 확인된 재발까지의 시간은 20% 이상 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 재발까지의 시간은 30% 이상 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 재발까지의 시간은 40% 이상 증가한다. 다른 실시형태에서, 확인된 재발까지의 시간은 50% 이상 증가한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 뇌 위축을 감소시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 뇌 위축은 15-40% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 뇌 위축은 20% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 뇌 위축은 30% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 뇌 위축은 40% 이상 감소한다. 또 다른 실시형태에서, 뇌 위축은 50% 이상 감소한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 재발률을 감소시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 20% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 30% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 40% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 50% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 60% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 70% 이상 감소한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 장애의 축적을 감소시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 장애의 축적은 25 피트 보행 시간(timed 25-foot walk: T25FW)으로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 장애의 축적은 피험자의 MS 기능 복합(MS functional composite: MSFC) 점수의 진행으로 평가된다. 다른 실시형태에서, 환자의 MSFC 점수는 최초 라퀴니모드 치료의 3개월 이내에 향상된다. 다른 실시형태에서, 환자의 MSFC 점수는 최초 라퀴니모드 치료의 6개월 이내에 향상된다. 다른 실시형태에서, 환자의 MSFC 점수는 최초 라퀴니모드 치료의 12개월 이내에 향상된다. 다른 실시형태에서, 환자의 MSFC 점수는 최초 라퀴니모드 치료의 18개월 이내에 향상된다. 다른 실시형태에서, 환자의 MSFC 점수는 최초 라퀴니모드 치료의 24개월 이내에 향상된다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 확인된 질환 진행에 대한 환자의 위험성을 30% 이상 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 확인된 질환 진행에 대한 환자의 위험성을 35% 이상 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 확인된 질환 진행에 대한 환자의 위험성을 40% 이상 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, 상기 위험성 감소는 최초 라퀴니모드 치료의 3개월 이내에 일어났다. 다른 실시형태에서, 상기 위험성 감소는 최초 라퀴니모드 치료의 6개월 이내에 일어났다. 상기 위험성 감소는 최초 라퀴니모드 치료의 12개월 이내에 일어났다. 상기 위험성 감소는 최초 라퀴니모드 치료의 18개월 이내에 일어났다. 상기 위험성 감소는 최초 라퀴니모드 치료의 24개월 이내에 일어났다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 피로 수준의 진행을 감소 또는 억제하는데 효과적이다. 하나의 실시형태에서, 상기 피로 수준은 상기 환자의 변형된 피로 영향 척도(Modified Fatigue Impact Scale: MFIS) 점수로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 MFIS 점수를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 MFIS 점수를 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, 상기 MFIS 점수는 상기 라퀴니모드 치료 개시의 24시간 이내에 감소한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 기능 상태의 악화를 개선 또는 억제하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자의 기능 상태는 상기 환자의 약식 일반 건강 조사(Short-Form General Health survey) (SF-36) 피험자-보고된 설문지(Subject-Reported Questionnaire) 점수로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 SF-36 점수를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 SF-36 점수를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 환자의 SF-36 정신적 성분 요약 점수(mental component summary score: MSC)는 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 환자의 SF-36 육체적 성분 요약 점수(physical component summary score: PSC)는 감소한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 SF-36 점수는 라퀴니모드 치료 개시의 24개월 이내에 감소한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 일반 건강의 악화를 개선 또는 억제하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자의 일반 건강은 상기 환자의 EQ-5D 표준화 설문지 점수로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 EQ-5D 점수를 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 EQ-5D 점수를 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 EQ-5D 점수는 라퀴니모드 치료 개시의 24개월 이내에 증가한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 MRI-모니터리링된 질환 활성을 감소시키는데 효과적이다. 하나의 실시형태에서, 상기 MRI-모니터링된 질환 활성은 GdE-T1 병변의 횟수, 새로운 T2 병변의 횟수, 새로운 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 횟수, T2 병변의 용적 변화, GdE-T1 병변의 용적 변화 또는 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 용적 변화로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 MRI-모니터리링된 질환 활성은 T₁-강조 영상에서의 증진 병변의 누적 횟수, T₁-스캔에서의 새로운 저강도 병변의 누적 횟수 및 새로운 T₂ 병변의 누적 횟수이다. 다른 실시형태에서, 상기 MRI-모니터리링된 질환 활성은 Gd-증진 병변의 평균 누적 횟수, Gd-증진 병변의 계수, T₂ 가시성 병변의 변화 또는 뇌의 용적 변화이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 인지 장애를 감소시키기에 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 인지 장애는 기호 숫자 양식 테스트(Symbol Digit Modalities Test: SDMT) 점수로 평가된다.

하나의 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드 치료를 개시하기 전에 6개월 이상의 질병 기간을 가진다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다발성 경화증에 대한 단일요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다른 다발성 경화증 치료와 함께 보조 요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 다른 재발 완화형 다발성 경화증 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 나탈리주맙, 디알킬 푸마레이트 또는 핑골리모드의 투여이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 인간 환자는 재발 완화형 다발성 경화증을 앓고 있다.

본 발명은 또한 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 피험자에게 경구 투여하여, 상기 인간 환자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 신경세포 기능장애를 감소시키거나, 신경세포 손상을 감소시키거나, 신경세포 퇴행을 감소시키고/거나, 신경세포 아폽토시스(apoptosis)를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 중추 신경계에서 신경세포 기능장애를 감소시키거나, 중추 신경계에서 신경세포 손상을 감소시키거나, 중추 신경계에서 신경세포 퇴행을 감소시키고/거나, 중추 신경계에서 신경세포 아폽토시스를 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 말초 신경계(peripheral nervous system: PNS)에서 신경세포 기능장애를 감소시키거나, 말초 신경계(PNS)에서 신경세포 손상을 감소시키거나, 말초 신경계(PNS)에서 신경세포 퇴행을 감소시키고/거나, 말초 신경계(PNS)에서 신경세포 아폽토시스를 감소시킨다.

하나의 실시형태에서, 임의의 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 실질적으로 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태로 투여된다.

하나의 실시형태에서, 상기 투여는 24주 초과의 기간 동안이다. 본원에 기재된 임의의 상기 방법의 다른 실시형태에서, 상기 투여는 36주 초과의 기간 동안이다. 본원에 기재된 임의의 상기 방법의 다른 실시형태에서, 상기 투여는 48주 초과의 기간 동안이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는데 효과적이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 뇌 위축을 감소시키는데 효과적이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다발성 경화증에 대한 단일요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다른 다발성 경화증 치료와 함께 보조 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 다른 재발 완화형 다발성 경화증 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 나탈리주맙, 디알킬 푸마레이트 또는 핑골리모드의 투여이다.

하나의 실시형태에서, 상기 인간 환자는 재발 완화형 다발성 경화증을 앓고 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태로 투여된다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제의 형태로 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 캡슐의 형태로 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다.

본 발명은 또한 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다.

하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 실질적으로 1.2 mg의 라퀴니모드를 함유한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 1.2 mg의 라퀴니모드를 함유한다.

하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 정제의 행태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 캡슐의 행태이다.

본 발명은 또한 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자가 예정 기간 이내에 확인된 재발을 경험할 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하여, 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자가 상기 예정 기간 이내에 확인된 재발을 경험할 가능성을 감소시키는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 예정 기간은 12개월이다. 다른 실시형태에서, 상기 예정 기간은 24개월이다.

하나의 실시형태에서, 재발률 또는 재발 가능성 (위험성)은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 20% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 재발률 또는 재발 가능성 (위험성)은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 25% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 재발률 또는 재발 가능성 (위험성)은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 30% 이상 감소한다. 또 다른 실시형태에서, 재발률 또는 재발 가능성 (위험성)은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 70% 이상 감소한다.

하나의 실시형태에서, 상기 재발은 입원 또는 IV-스테로이드 치료를 요하는 중증 재발이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자의 입원을 요하는 연간 재발률은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 20% 이상 또는 25% 이상 감소한다.

본 발명은 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자에서 재발의 중증도 및 기간을 감소시키는 방법을 더 제공하는 것으로, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하여, 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자에서 상기 재발의 중증도 및 기간을 감소시키는 단계를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 환자의 무재발(relapse-free) 가능성을 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드를 수용한 환자는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 무재발 가능성이 약 55% 이상이다.

본 발명의 추가 실시형태에서, 치료의 첫해 동안 환자의 연간 재발률은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 감소한다. 하나의 실시형태에서, 상기 감소는 20% 이상이다.

하나의 실시형태에서, 상기 환자가 입원을 요하기에 충분히 중증인 재발을 경험할 위험성은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 위험성은 20% 이상 또는 30% 이상 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 환자가 IV-스테로이드 치료를 요하기에 충분히 중증인 재발을 경험할 위험성은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 감소한다. 다른 실시형태에서, 상기 위험성은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 20% 이상 또는 30% 이상 감소한다.

본 발명은 또한 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자의 삶의 질과 일반 건강을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하여, 상기 환자의 삶의 질과 일반 건강을 개선시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자에게 경구 투여하는 것은 상기 환자가 질환 또는 질환 활성이 없을 가능성을 향상시킨다. 하나의 실시형태에서, 상기 환자가 질환이 없을 가능성은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 50% 이상 또는 55% 이상 증가한다. 다른 실시형태에서, 상기 환자가 질환 활성이 없을 가능성은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 40% 이상 또는 45% 이상 증가한다.

하나의 실시형태에서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 실질적으로 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태로 투여된다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 효능은 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 측정된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 효능은 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 측정된다.

본 발명은 또한 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자가 예정 기간 이내에 확인된 재발을 경험할 가능성을 감소시키거나, 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자에서 재발의 중증도 및 기간을 감소시키거나, 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자의 삶의 질과 일반 건강을 개선시키거나, 상기 재발 완화형 다발성 경화증의 인간 환자가 질환 또는 질환 활성이 없을 가능성을 향상시키는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태를 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 실질적으로 1.2 mg의 라퀴니모드를 함유한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 1.2 mg의 라퀴니모드를 함유한다.

하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 정제의 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 캡슐의 형태이다.

상술한 실시형태의 경우, 본원에 개시된 각각의 실시형태는 개시된 다른 각각의 실시형태에 적용가능한 것으로 간주된다.

본 출원에서 사용되는 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 포함한다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허공개 US 2005/0192315 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899에 기재되어 있으며, 이들의 각각은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

투약 단위는 단일 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 캡슐, 환제, 분말 및 과립과 같은 경구 투약 형태를 위해 제조될 수 있다.

라퀴니모드는 의도하는 투여 형태에 대해서 및 통상적인 약제학적 관행과 일치하도록 알맞게 선택된 적절한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄하여 "약제학적으로 허용가능한 담체"라고 함)와 혼합하여 투여될 수 있다. 상기 단위는 경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되고, 정제, 캡슐 또는 리포솜의 형태로 동시 투여되거나, 응집 분말로 동시 투여된다. 적절한 고형 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있으며, 다른 고형 형태는 과립 및 벌크 분말 (bulk powder)을 포함한다. 정제는 적절한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 융해제를 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투약 형태를 제형화하는데 사용될 수 있는 기술, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는, 예를 들면, 미국 특허공개 US 2005/0192315 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899, WO 2007/047863 및 WO 2007/146248에 기재되어 있다. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

본 발명에 유용한 투약 제형을 제조하기 위한 일반적인 기술 및 조성은 다음 문헌에 기술되어 있다: [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)]. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 융해제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 투약 단위 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 락토오스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 무독성의 경구용 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들면, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 하기 각각의 용어는 하기에 설명한 정의를 가진다.

본원에서 사용되는 "라퀴니모드"란, 라퀴니모드산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. "염"은 화합물의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 개질된 본 발명의 화합물의 염이다. 이 점에 있어서의 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기산 및 유기산 부가 염 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가 염을 의미한다.

수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "약"이란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 의미한다. 수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "실질적으로"란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±5%를 의미한다.

"라퀴니모드 1.2 mg의 복용량"이란, 제제 중 라퀴니모드산의 양이 제제의 형태와 관계없이 1.2 mg인 것을 의미한다. 따라서, 염의 형태, 예를 들면, 라퀴니모드 나트륨 염인 경우, 라퀴니모드 1.2 mg의 복용량을 제공하는데 필요한 상기 염 형태의 중량은 추가의 염 이온의 존재로 인해 1.2 mg 초과일 것이다.

"피험자에게 투여함"이란, 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상을 완화, 치료 또는 경감하기 위해 피험자에게 약제, 약물 또는 치료제의 제공, 투약 또는 적용을 의미한다.

본원에서 사용되는, 목적을 달성하는데 효과적인 양에 있어서의 "효과적임"이란, 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 목적하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 성분의 양, 예를 들면, 다발성 경화증을 치료하기에 효과적인 양을 의미한다. 구체적으로 효과적인 양은 치료될 특정 병태, 환자의 신체 조건, 치료될 포유동물의 유형, 치료 기간, 동시 치료의 성질 (존재하는 경우), 및 사용되는 특정 제형 및 화합물의 구조 또는 이의 유도체와 같은 인자에 따라 달라진다.

본원에서 사용되는 "치료함"이란, 예를 들면, 질환 및/또는 병태의 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하는 것이나, 질환 및/또는 병태의 증상을 개선하거나 완화하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는, 피험자에서의 질환 진행 또는 합병증의 "억제"란, 상기 피험자에서의 질환 진행 및/또는 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 병태 또는 상태를 "개선함" 또는 "완화함"이란, 그 병태 또는 상태의 증상을 덜어주거나 경감하는 것을 의미한다. 또한, 본원에 사용되는 "치료함"이란, 1개월 이상의 기간 동안 물질, 즉, 라퀴니모드의 주기적 투여를 의미하며, 구체적으로는 1개월 미만의 주기적 투여를 배제한다.

CIS를 나타내는 환자에 적용되는 "치료함"이란, 다발성 경화증과 일치하는 첫 번째 임상적 에피소드를 경험하고 CDMS로의 발달 위험이 높은 환자에서, 임상 확정 다발성 경화증(clinically definite multiple sclerosis: CDMS)의 발병을 지연시키거나, CDMS로의 진행을 지연시키거나, CDMS로의 전환 위험성을 감소시키거나, 재발 빈도를 감소시키는 것을 의미할 수 있다.

본원에서 사용되는, 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서의 "앓고 있음"이란, 질환 또는 병태를 가지는 것으로 확진된 환자를 의미한다. 예를 들면, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자는 다발성 경화증을 가지는 것으로 확진된 환자를 의미한다. 상기 질환 또는 병태의 진단은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 다발성 경화증의 경우, 진단은 수정된 맥도널드 기준 [Polman, 2011]에 의해 정의된 바와 같다. 따라서, 본 발명의 실시형태에서, 상기 방법은 환자가 다발성 경화증 환자인지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용되는 "MS (즉, 임상 확정 MS)로 발달할 위험성이 있는 환자"란, MS에 대해 공지된 임의의 위험 인자를 나타내는 환자이다. MS에 대해 공지된 위험 인자는 임상적 독립 증후군 (CIS), 무병변 MS를 시사하는 단일 발병, 임상적 발병이 없는 (CNS, PNS 또는 수초 중의 어느 것에서) 병변의 존재, 환경 요인 (지리적 위치, 기후, 식이, 독소, 일광), 유전학 (HLA-DRB1, IL7R-알파 및 IL2R-알파를 암호화하는 유전자의 변이) 및 면역학적 성분 (바이러스 감염, 예를 들면, 엡스타인-바 바이러스, 높은 결합활성 CD4⁺ T 세포, CD8⁺ T 세포, 항-NF-L, 항-CSF 114 (Glc)) 중 어느 하나를 포함한다.

본원에서 사용되는 "임상적 독립 증후군 (CIS)"이란, 1) 예를 들면, 시신경염, 시력 혼탁, 복시, 비자발적인 급속 안구 운동, 실명, 균형 상실, 진전, 실조, 현기증, 사지 부조, 조율 부재, 하나 이상의 사지 쇠약, 근육긴장 변형, 근육 경직, 연축, 저림, 감각이상, 작열감, 근육통, 안면통, 삼차신경통, 예리한 자통, 작열성 타진통, 어둔, 불분명한 발음, 말 리듬의 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제 (긴급, 빈도, 불완전 배뇨 및 요실금 포함), 장 문제 (변비 및 장 조절 상실 포함), 발기부전, 성적 흥분 감소, 감각 상실, 열감도 상실, 단기 기억 상실, 집중력 상실, 또는 판단력 또는 사고력 상실의 에피소드로서 나타나는, MS를 시사하는 단일 임상 발병 (본원에서 "첫 번째 임상 사례" 및 "첫 번째 탈수초 사례"와 상호교환적으로 사용됨), 및 2) MS를 시사하는 1개 이상의 병변을 의미한다. 구체적인 예에서, CIS 진단은 6 mm 이상의 직경으로 측정되는 MS를 시사하는 2개 이상의 병변 및 단일 임상 발병에 근거한다.

"재발 완화형 다발성 경화증" 또는 "RRMS"란, 완전히 회복되거나 회복시 후유증 및 잔여 장애를 가지는 명확히 규정된 급성 발병을 특징으로 하며, 여기서, 질환 재발 사이의 기간은 질환 진행의 부재를 특징으로 한다 [Lublin, 1996].

"확인된 재발"이란, 1개 이상의 새로운 신경학적 이상의 출현, 또는 1개 이상의 이전에 관찰된 신경학적 이상의 재발현 또는 악화로서 정의되며, 여기서, 임상적 상태의 변화는 48시간 이상 지속하며, 이전 재발의 발병으로부터 30일 이상의 개선되는 신경학적 상태 후에 즉시 일어난다. 이러한 기준은 증상의 24시간 지속만을 요하는 재발의 임상적 정의와는 상이하다 [EMEA Guideline, 2006]. "연구에서"의 재발 정의는 하기 논의된 바와 같은 객관적인 신경학적 평가에 의해 뒷받침되어야 하기 때문에, 신경학적 장애는 가성 재발(pseudo-relapse)을 제거하도록 충분히 오래 지속해야 한다.

사례는 피험자의 증상이 다음 중의 1개 이상과 일치하는 관찰된 객관적인 신경학적 변화를 수반할 때에 만의 재발이다: 이전 평가와 비교하여 EDSS 점수에서의 0.5 이상의 증가, 이전 평가와 비교하여 7개의 FS 기능 중의 2개 이상의 점수에서의 1개 등급의 증가, 또는 이전 평가와 비교하여 1개의 FS의 점수에서 2개 등급의 증가.

또한, 피험자는 임의의 만성 대사 변화, 예를 들면, 열병 또는 다른 의학적 이상을 겪지 않아야 한다. 장/방광 기능 또는 인지 기능에서의 변화는 EDSS 또는 FS 점수에서의 변화에 전적으로 무관해야 한다.

"재발률"이란, 단위 시간당 확인된 재발의 횟수이다. "연간 재발률"이란, 각 환자의 확인된 재발의 횟수의 평균값을 365로 곱하고, 환자가 약물 연구 중에 있는 일수로 나눈 것이다.

"확장 장애 상태 척도" 또는 "EDSS"란, 다발성 경화증을 가지는 사람의 병태를 분류하고 표준화하기 위해 빈번하게 사용되는 등급 체계이다. 점수는 정상적인 신경계 검사를 나타내는 0.0에서부터 MS로 인한 사망을 나타내는 10.0까지의 범위이다. 점수는 신체 기능을 조절하는 중추 신경계 영역인 기능계(functional system: FS)의 신경학적 테스트 및 검사에 근거한다. 상기 기능계는 피라미드 (보행 능력), 소뇌 (조정), 뇌간 (언어 및 연하), 감각 (촉각 및 통각), 장 및 방광 기능, 시각, 정신 및 기타 (MS로 인한 다른 모든 신경학적 소견 포함)이다 [Kurtzke JF, 1983].

EDSS 점수로 측정되는 EDSS의 "확인된 진행" 또는 "확인된 질환 진행"이란, 기준선 EDSS가 5.0 이하인 피험자의 경우에는 기준선 EDSS로부터 1점 이상의 EDSS 증가로 정의되거나, 기준선 EDSS가 5.5인 피험자의 경우에는 0.5점 이상의 EDSS 증가로 정의된다. 확인된 진행으로 간주되기 위해, 상기 증가는 3개월 이상 동안 지속되어야 한다. 또한, 진행의 확인은 재발 동안 이루어질 수 없다.

"유해 사례(adverse event: AE)" 또는 "AE"란, 치료와의 인과 관계를 가지지 않는, 의약품을 투여한 임상 시험 피험자에서의 모든 원치않는 의학적 발생을 의미한다. 따라서, 유해 사례는 시험용 의약품과 관련된 것으로 간주되든지 간주되지 않든지 간에 시험용 의약품의 사용과 일시적으로 관련된 비정상적인 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함하는 모든 바람직하지 않고 원치 않은 징후일 수 있다.

"보행 지수(Ambulation Index: AI)" 또는 "AI"란, 25 피트를 보행하는데 필요한 시간 및 지원 정도를 평가함으로써 이동성을 평가하기 위해 Hauser 등에 의해 개발된 평가 척도이다. 점수의 범위는 0 (무증상 및 완전한 활동) 내지 10 (자리보전)이다. 환자는 표시된 25 피트 코스를 가능한 한 신속하고 안전하게 보행하도록 요청된다. 검사관은 필요한 시간 및 지원 유형 (예를 들면, 지팡이, 보행기, 목발)을 기록한다 [Hauser, 1983].

"EQ-5D"란, 다양한 건강 상태 및 치료에 적용가능한 건강 결과의 척도로서 사용하기 위한 표준화 설문지 수단이다. 이는 건강 관리의 임상적 및 경제적 평가 뿐만 아니라 주민 건강 조사에 이용될 수 있는 건강 상태에 대한 단일 지수 값 및 간단한 설명 프로파일을 제공한다. EQ-5D는 "EuroQoL" 그룹에 의해 개발되었으며, 이는 원래 영국, 핀란드, 네덜란드, 노르웨이 및 스웨덴에 있는 7개의 센터로부터의 국제적, 다국어, 다분야 연구자의 네트워크를 포함한다. EQ-5D 설문지는 공공 영역에 있으며, EuroQoL로부터 입수할 수 있다.

"Gd-증진 병변"이란, 가돌리늄 조영제를 사용하는 조영 연구에서 나타나는, 혈액-뇌 장벽의 붕괴로 야기되는 병변을 의미한다. 가돌리늄 증진은 병변의 연령에 대한 정보를 제공하는데, 이는 Gd-증진 병변이 전형적으로 병변 형성의 6주 기간 이내에 일어나기 때문이다.

"기호 숫자 양식 테스트" 또는 "SDMT"란, 간단한 치환 작업에 의해 뇌 기능장애를 신속히 선별하는 5분 평가를 사용하는 인지 기능의 척도이다. SDMT는, 예를 들면, 문헌 [Smith, 1982; Christodoulou, 2003; Benedict, 2004; Benedict 2005; Benedict 2006; Houtchens, 2007; Benedict 2007; Warlop 2009; 및 Toledo, 2008]에 기재되어 있다.

"자화 전이 영상(Magnetization Transfer Imaging: MTI)" 또는 "MTI"는 벌크 물 양성자와 거대분자 양성자 사이의 자화 상호작용 (쌍극성 및/또는 화학적 교환을 통해)에 근거한다. 오프 공진 고주파 펄스(off resonance radio frequency pulse)를 거대분자 양성자에 적용함으로써, 이들 양성자의 포화는 벌크 물 양성자로 전이된다. 그 결과는 조직 거대분자와 벌크 물 사이의 MT 강도에 따른 신호 감소이다 [가시적 양성자의 순자화(net magnetization)는 감소한다]. "자화 전이(Magnetization Transfer: MT)" 또는 "MT"란, 운동이 제한된 물의 수소 핵으로부터 많은 자유도로 이동하는 물의 수소 핵까지의 종축 자화 전이를 의미한다. MTI를 사용하여, 거대분자 (예를 들면, 막 또는 뇌 조직에서)의 존재 또는 부재를 알 수 있다 [Mehta, 1996; Grossman, 1994].

"자기 공명 분광법(Magnetic Resonance Spectroscopy: MRS)" 또는 "MRS"란, 자기 공명 영상(MRI)과 관련된 전문 기술이다. MRS는 신체 조직에서 다양한 대사물의 수준을 측정하는데 사용된다. MR 신호는 "여기되는" 동위원소의 다양한 분자 배열에 상응하는 공명의 스펙트럼을 생성한다. 이러한 특징은 특정 대사 장애, 특히 뇌에 영향을 미치는 대사 장애 [Rosen, 2007]를 진단할 뿐만 아니라, 종양 대사 [Golder, 2007]에 대한 정보를 제공하는데 사용된다.

"변형된 피로 영향 척도" 또는 "MFIS"란, MS를 가진 사람의 생활에 대한 피로의 영향을 평가하기 위해 개발된 유효한 특정 피험자-보고된 결과 측정이다. 이러한 수단은 신체적, 인지적 및 정신사회적 작용의 측면에서 피로의 영향 평가를 제공한다. 전체 MFIS는 21개의 항목으로 이루어지는 반면, 단축 버전은 5개의 항목을 가진다 [Fisk et al., 1994].

"MS 기능 복합" 또는 "MSFC"란, 다리 기능/보행, 팔/손 기능 및 인지 기능과 같은 MS의 3개의 주요 임상적 차원의 정량적 기능 측정을 포함한다. 구성요소 측정에 대한 점수는 표준 점수 (z-점수)로 변환되며, 이는 평균화되어 단일 MSFC 점수를 형성한다 [Fischer, 1999].

"SF-36"이란, 36개의 질문을 가지는 다목적 약식 건강 조사인데, 이는 정신측정 기반 육체적 및 정신적 건강 요약 척도 및 선호도 기반 건강 유용성 지수 뿐만 아니라 기능 건강 및 행복 점수의 8-규모 프로파일을 제공한다. 이는 특정한 연령, 질환 또는 치료군을 대상으로 하는 것과 반대되는 일반적인 척도이다. 상기 조사는 미국 로드아일랜드주 프로비던스 소재의 QualityMetric, Inc.에 의해 개발되었으며, 이로부터 입수할 수 있다.

"T1-강조 MRI 영상"이란, 병변을 가시화할 수 있는 T1 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T1-강조 MRI 영상에서의 비정상 영역은 "저강도"이며 어두운 점으로 나타난다. 이들 점은 일반적으로 더 오래된 병변이다.

"T2-강조 MRI 영상"이란, 병변을 가시화할 수 있는 T2 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T2 병변은 새로운 염증 활성을 나타낸다.

"약제학적으로 허용가능한 담체"란, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이는 피험자에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.

파라미터의 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들면, "20-60%"는 20.0%, 20.1%, 20.2%, 20.3%, 20.4% 등에서부터 60.0%까지를 포함한다.

본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 상세한 구체적인 실험은 이후에 따라오는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 인식할 것이다.

실험 세부사항

실시예 1: ALLEGRO 및 BRAVO 임상 시험 ( III 상)

ALLEGRO 및 BRAVO는, 예를 들면, PCT 국제공개공보 WO/2010/147665 (Tarcic et al.)에서 보고된 2개의 임상 시험이다.

ALLEGRO는 이중-맹검 설계로 플라세보에 대한 라퀴니모드 0.6 mg의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 RRMS 피험자에서 수행된 연구였다. 본 연구에서의 치료 기간은 24개월이었으며, 라퀴니모드 0.6 mg과 플라세보 암(placebo arm) 사이에 동등하게 분포된 1,106 환자가 등록되었다.

일차 종말점은 연간 재발률(annualized relapse rate: ARR)이었다. 이차 종말점은 가돌리늄-증진 (GdE)-T1 및 새로운 T2 병변, 3개월에서 확인된 확장 장애 상태 척도(EDSS) 진행까지의 시간 및 다발성 경화증 기능 복합(MSFC) z-점수이었다. ALLEGRO에서, 일차 종말점 (ARR) 및 3개의 주요 이차 종말점을 충족시켰다.

다양한 종말점에 대한 라퀴니모드 치료 효과를 하기 표 1에 요약한다:

ALLEGRO: 효능 결과의 요약

종말점	% 감소 (p-값)
ARR	23% (0.0024)
뇌 위축 (실험적 종말점)	32.8% (< 0.0001)
EDSS 진행 (3m 확인)	36% (0.0122)
GdE T1병변의 누적 횟수	37% (0.0003)
새로운 T2 병변의 누적 횟수	30% (0.0002)
MSFC z-점수	51% (0.59)

BRAVO는 평가자 맹검 평가에서 IFN-β-1a (Avonex®)의 기준 암(reference arm)을 사용하는 이중-맹검 설계로 플라세보에 대한 라퀴니모드 0.6 mg의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 RRMS 피험자에서 수행된 연구였다. 본 연구는 24개월의 치료 기간을 가졌으며, 3개의 치료 암(treatment arm) 사이에 동등하게 분포된 1,331 환자가 등록되었다. 일차 종말점은 ARR이었다. 이차 종말점은 뇌 위축, 3개월에서 확인된 EDSS 진행까지의 시간 및 MSFC z-점수이었다.

BRAVO 연구는 일차 종말점을 충족시키지 않았다. 그 결과는 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 치료된 환자에서 17.7% (p=0.0746)의 ARR의 감소를 나타냈다. 본 연구를 위한 샘플 크기를 평가하기 위해 사용된 기본 가정 중의 하나는, 라퀴니모드 치료가 플라세보군과 바교할 때 환자 집단의 ARR을 25% 이상 감소시킬 것이라는 것이었다. 따라서, 17.7%의 통계학적으로 유의한 감소를 검지하는 BRAVO 연구는 동력을 상실하였다.

대조군 Avonex^®는 25.9% (p=0.0067)의 감소를 나타냈다. 비록 무작위 배정 과정 내에서 어떠한 결함도 발견되지 않았지만, 기준선 특징의 검토 결과, 2개의 기준선 자기 공명 영상(MRI) 결과에서 라퀴니모드와 플라세보 암 사이의 차이가 나타났다 [GdE-T1 병변 ≥1의 환자의 퍼센트 및 T2 병변의 평균 용적 (cm³)]. 이러한 기준선 불균형에 비추어, 이들 2개의 기준선 MRI 파라미터를 추가의 공변량으로서 모델에 추가하였다. 이러한 보정된 사후 분석(post - hoc analysis)을 사용하여, BRAVO 연구의 일차 종말점은 라퀴니모드가 ARR을 21.3% (p=0.0264) 감소시킨 점에서 ALLEGRO 연구에서 수득된 결과와 매우 유사한 결과을 나타냈다. 대조군 Avonex^®는 보정 후의 플라세보와 비교하여 ARR의 28.6% 감소 (p=0.0021)를 나타냈다. 보정된 결과가 라퀴니모드의 진정한 치료 효과를 더 충분히 나타낸다는 것은 본 발명자들의 평가이다.

다양한 종말점에 대한 라퀴니모드 및 대조군 Avonex^®의 치료 효과를 하기 표 2에 요약한다:

BRAVO: 효능 결과의 요약

종말점	라퀴니모드 0.6 mg		Avonex ^®
	최초	보정	최초	보정
	% 감소 (p-값)	% 감소 (p-값)	% 감소 (p-값)	% 감소 (p-값)
ARR	17.7% (0.0746)	21.3% (0.0264)	25.9% (0.0067)	28.7% (0.0021)
뇌 위축	27.6% (0.0001)	27.4% (<0.0001)	-10% (0.14)	-9% (0.14)
EDSS 진행 (3m 확인)	31.3% (0.06)	33.5% (0.04)	25.8% (0.13)	28.7% (0.09)
MSFC	77.7 (0.1505)	77.1% (0.1152)	66.6 (0.2083)	63.7% (0.1582)
GdE T1 ^a 병변의 누적 횟수	21.5% (0.07)	21.7% (0.062)	61.5% (<0.0001)	60% (<0.0001)
새로운 T2 병변의 누적 횟수 (실험적 종말점 )	16.5% (0.08)	18.7% (0.037)	51.1% (<0.0001)	52.3% (<0.0001)

실시예 2: 임상 시험 ( III 상) - MS 진행의 예방에서의 경구 라퀴니모드의 평가

재발 완화형 다발성 경화증(RRMS) 환자에서 2개 복용량의 라퀴니모드 (0.6 mg/일 또는 1.2 mg/일의 라퀴니모드)의 경구 투여의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 다국적, 다기관, 무작위 배정, 이중-맹검, 병행-군, 플라세보-대조 연구에 이어서, 적극 치료(active treatment: AT) (임상 시험 MS-LAQ-305)를 수행하였다.

연구 기간

· 선별 기간: 1개월 이하

· 이중- 맹검 플라세보 -대조( Double - blind Placebo - controlled : DBPC ) 기간 (기간 1): 라퀴니모드 0.6 mg, 1.2 mg 또는 이에 상응하는 경구 플라세보 중 어느 하나의 1일 1회 경구 투여의 15개월 이상 24개월 이하. 모든 피험자에 대한 DBPC 기간은 진행중인 모든 등록 피험자가 15개월 이상의 치료를 완료할 때 마감되는 것으로 선언한다.

· 적극 치료( AT ) 기간 (기간 2): 이 기간 (24개월)에서, DBPC 기간 동안 매일 0.6 mg 또는 1.2 mg의 경구 라퀴니모드에 배정된 피험자는 동일한 치료를 계속 배정받는 반면, 플라세보에 배정된 피험자는 매일 1.2 mg의 경구 라퀴니모드를 받는다.

연구 모집단

재발 완화형 다발성 경화증(RRMS)을 가진 피험자

연구 설계

유자격 피험자 (약 1,800명)를 하기 치료 암 중 하나에 1:1:1 비율로 무작위 배정한다.

1. 라퀴니모드 0.6 mg: 1일 1회 경구 투여되는 2개의 캡슐, 즉 라퀴니모드 0.6 mg을 함유하는 하나 및 이에 상응하는 플라세보를 함유하는 다른 하나

2. 라퀴니모드 1.2 mg: 1일 1회 경구 투여되는, 0.6 mg 라퀴니모드를 함유하는 2개의 캡슐

3. 이에 상응하는 플라세보: 1일 1회 경구 투여되는, (0.6 mg 라퀴니모드에 상응하는) 플라세보를 함유하는 2개의 캡슐

본 연구는 2개의 치료 기간, 즉 이중-맹검 플라세보-대조(DBPC) 및 적극 치료(AT)로 구성된다. 기간 1에서 연구 약물에 대해 24개월을 완료하거나, 기간 1이 마감되는 것으로 선언될 때 연구 약물에 대해 15개월 이상을 완료한 피험자는 기간 2를 계속한다.

기간 1 동안, 기간 1의 종료 방문까지 -1개월 (선별), 0개월 (기준선), 1개월, 2개월, 3개월 및 이후 매 3개월에서 피험자를 연구 장소(study site)에서 평가한다.

기간 1이 마감되는 것으로 선언하는 경우, 본 연구에서 15개월 이상을 완료한 피험자는 기간 1의 종료 방문에 참석하도록 요청받는다. 이러한 방문 전의 달 이내에 방문을 종료한 환자에 대해, 이미 수행된 종료 활동을 반복하지 않는다.

기간 1의 종료 방문 전에 연구 약물에 의한 치료를 중단한 피험자는 조기 치료 중단(Early Treatment Discontinuation: ETD) 피험자로 간주한다. 기간 1 동안, ETD 피험자는 (기간 1의 종료 방문까지) 예약 방문에 따라 추적 관찰을 계속한다. 어떠한 이유로 추적 관찰을 완료하지 못하는 피험자는 조기 연구 중단(Early Study Discontinuation: ESD) 환자로 간주한다.

기간 1의 종료 방문은 기간 2의 기준선 방문의 역할을 한다. 기간 2 동안, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문), 1AT 개월, 2AT 개월, 3AT 개월 및 이후 매 3개월에서 연구 장소에서 피험자를 평가한다. 기간 2 동안의 ETD 피험자는 AE 또는 재발의 해결을 보인 경우에만 추적 관찰된다.

특정 시점에서 하기 평가를 수행한다:

1. 각각의 연구 방문에서 활력 징후를 측정한다.

2. 기간 1의 종료 방문 및 ETD (적용가능한 경우)까지 -1개월 (선별), 0개월 (기준선), 1개월, 3개월, 6개월 및 이후 매 6개월에서 신체 검사를 수행한다. 기간 2 동안, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문), 1AT 개월, 3AT 개월, 6AT 개월 및 이후 매 6개월에서 신체 검사를 수행한다.

3. 하기 안전성 임상 실험실 테스트를 수행한다:

(a) 차등적 일반 혈액 검사(complete blood count: CBC) - 기간 1 및 기간 2 동안 모든 예약 방문에서.

(b) 혈청 화학 [전해질, 간 효소, 요소, 크레아틴, 계산된 사구체 여과율(Glomerular Filtration Rate: GFR) - 선별시에 및 각각의 MRI 스캔 전에, 글루코오스, 총 단백질, 알부민, 직접 및 총 빌리루빈 및 췌장 아밀라아제 포함] - DBPC 및 AT 기간 동안 모든 예약 방문에서. 계산된 사구체 여과율(GFR)은 2개의 연구 기간에서 선별시에 및 각각의 MRI 스캔 전에 수행된다.

(c) 지질 프로파일 (총 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세라이드) - DBPC 및 AT 기간 동안 기준선 및 매 12개월에서.

(d) 소변 검사 - 선별 방문시에.

(e) 가임기 여성의 혈청 β-hCG (human choriogonadotropin beta) - DBPC 및 AT 기간 동안 각각의 예약 연구 방문에서.

(f) 가임기 여성의 소변 β-hCG 테스트 - DBPC 및 AT 기간 동안 기준선 (0개월)에서 및 모든 예약 방문에서.

(g) 3개월 방문 후 개시하여, 예약 방문 사이에, 가임기 여성에서 매 28(±2)일 마다 신속한 소변 β-hCG 테스트를 수행한다. 예약 테스트를 수행하고 그 테스트에 관한 특정한 질문을 한 후 72시간 이내에 피험자에게 연락한다. 임신이 의심되는 경우 (양성 소변 β-hCG 테스트 결과), 발신자는 피험자가 반드시 연구 약물을 중단하고 가능한 한 빨리 (10일 이내) 모든 연구 약물을 가지고 장소에 도착하도록 피험자에게 지시한다 - DBPC 및 AT 기간 동안.

4. 기간 1의 종료 방문 및 ETD 방문 (적용가능한 경우)까지 -1개월 (선별), 0개월 (기준선, 10분 간격의 3개의 기록, 최초 복용량 전), 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 및 이후 매 6개월에서 ECG를 수행한다. 기간 2 동안, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문), 1AT 개월, 2AT 개월, 3AT 개월, 6AT 개월 및 이후 매 6개월에서 ECG를 수행한다.

5. -1개월 (선별)에서 흉부 X선을 수행한다 (선별 방문 전 6개월 이내에 수행되지 않는 경우).

6. 기간 1 및 기간 2 동안 연구 내내 유해 사례 (AE)를 모니터링한다.

7. 기간 1 및 기간 2 동안 연구 내내 병용 약물을 모니터링한다.

8. 피험자는 0개월 (기준선) 및 15개월에서 MRI 스캔을 실시하고, 단 이전 3개월 이내에 어떠한 MRI도 수행하지 않았다면, ETD 방문 (적용가능한 경우) 및 기간 1의 종료 방문에서 추가의 MRI를 수행한다. 기간 2 동안, 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문) 및 기간 2의 종료/ETD에서 MRI를 수행한다. ETD의 경우, 단 이전 3개월 이내에 어떠한 MRI도 수행하지 않았다면, 추가의 MRI를 수행한다.

9. 확장 장애 상태 척도(EDSS), 기능계(FS) 및 25 피트 보행 시간(T25FW)을 포함한 신경학적 평가를, 기간 1의 종료 방문 및 ETD 방문 (적용가능한 경우)까지 -1개월 [선별 (T25FW 배제)], 0개월 (기준선) 및 이후 매 3개월에서 수행한다. 기간 2 동안, EDSS, FS 및 T25FW를 포함한 신경학적 평가를, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문) 및 이후 매 3개월에서 수행한다.

10. 기간 1의 0개월 (기준선), 6개월, 12개월, 15개월, 24개월, ETD 방문 (적용가능한 경우) 및 종료 방문에서 기호 숫자 양식 테스트(SDMT)를 수행한다. 기간 2 동안, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문) 및 이후 매 6개월에서 SDMT를 수행한다.

11. 기간 1의 0개월 (기준선), ETD 방문 (적용가능한 경우) 및 종료 방문에서 일반 건강 상태를 EuroQoL (EQ-5D) 설문지로 평가한다. 기간 2 동안, 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문) 및 기간 2의 종료/ETD에서 EQ-5D를 수행한다.

12. 기간 1의 0개월 (기준선) 및 이후 매 6개월, ETD 방문 (적용가능한 경우)에서 및 종료 방문까지 일반 건강 상태를 약식 일반 건강 조사 (SF-36) 피험자-보고된 설문지로 평가한다. 기간 2 동안, 기간 2의 종료/ETD까지 0AT 개월 (기준선, 기간 1의 종료 방문) 및 매 6개월에서 SF-36을 수행한다.

13. 약동학적(Pharmacokinetic: PK) 연구: 라퀴니모드의 혈장 농도 분석을 위한 혈액 샘플을 기간 1의 1개월, 6개월 및 12개월에서 모든 피험자로부터 수집한다.

14. 재발을 연구 내내 확인하고/모니터링한다.

재발 치료

재발에 대해 허용된 치료는 연속 5일 이하 동안 정맥내 메틸프레드니솔론 1 g/일이다.

재동의 기준

기간 1 동안, 하기 기준의 어느 하나를 충족하는 피험자에게 현재 이용가능한 MS 약물 및 연구를 종료할 기회를 알려주고, 동일한 치료 과제로 연구에 계속 참여할 것을 선택하는 경우, 지정된 피험자 동의서에 재서명할 것을 요청한다:

· 피험자는 (프로토콜에서 규정된 바와 같은) 확인된 다발성 경화증(MS) 재발을 경험한다.

· 피험자는 확인된 질환 진행(Confirmed Disease Progression: CDP)을 경험하는데, 이는 5.0 이하의 기준선 EDSS를 가지는 환자에 대해서는 기준선에서부터 1점 이상의 EDSS 증가로서 정의되거나, 5.5의 기준선 EDSS를 가지는 환자에 대해서는 기준선에서부터 0.5점 이상의 EDSS 증가로서 정의된다. 이러한 증가는 3개월 이상 동안 유지되어야 한다. 재발 동안 진행을 확인할 수 없다.

재동의서에 서명하지 않은 피험자는 연구 약물에 의한 치료를 중단하고 (ETD), 기간 1의 예정 방문에 따라 (기간 1의 종료 방문까지) 추적 관찰을 계속한다.

보조 연구

· 약리유전학적(pharmacogenetic: PGx) 평가: DBPC 기간 동안, 바람직하게는 기간 1 동안 0개월 (기준선 DBPC 기간) 또는 0개월 후의 임의의 다른 방문에서 피험자 동의서에 서명한 모든 피험자로부터 PGx 파라미터를 위한 혈액 샘플을 수집한다.

· 라퀴니모드 치료에 대한 면역 반응의 평가 및 잠재적 작용 기전의 추가 조사를 위해, 기간 1의 0개월, 1개월, 3개월 및 12개월에서 전혈 및 혈청 샘플을 (선택 국가 및 장소에서) 수집한다.

· 0개월 (기준선) 및 15개월에서 자화 전이(MT)를 (선택 국가 및 장소에서) 평가한다. 단, 이전 3개월 이내에 어떠한 MRI도 수행하지 않았다면, ETD 방문 (적용가능한 경우) 및 기간 1의 종료 방문에서 추가의 MRI를 수행한다.

· 0개월 (기준선) 및 15개월에서 경수의 3D T1-w 획득을 (선택 국가 및 장소에서) 평가한다. 단, 이전 3개월 이내에 어떠한 MRI도 수행하지 않았다면, ETD 방문 (적용가능한 경우) 및 기간 1의 종료 방문에서 추가의 MRI를 수행한다.

포함/배제 기준

포함 기준

1. 피험자는 재발 개시 질환 또는 재발 완화형 질환 과정을 가지는 확인되고 문서화된 MS 진단이 있어야 하는데, 이는 수정된 맥도널드 기준 [Polman, 2011]에 의해 정의된 바와 같다.

2. 피험자는 선별과 무작위 방문 둘 다에서 0-5.5의 쿠르츠케 EDSS 점수로 보행가능해야 한다.

3. 피험자는 무작위 배정 60일 전에 안정한 신경학적 상태, 무재발 및 임의의 코르티코스테로이드 무치료 [정맥내(IV), 근육내(IM) 및/또는 경구(PO)] 또는 부신 피질 자극 호르몬(adrenocorticotrophic hormone: ACTH)에 있어야 한다.

4. 피험자는 무작위 배정 12개월 전에 하나 이상의 문서화된 재발을 경험했어야 한다.

5. 피험자는 선별시 18세와 55세 (포함)의 연령 사이에 있어야 한다.

6. 피험자는 무작위 배정 전에 (최초 증상으로부터) 6개월 이상 12년 이하의 질병 기간을 가져야 한다.

7. 가임기 여성은 마지막 복용량의 치료제를 투여한 후 30일까지 허용가능한 피임법을 실시해야 한다 [본 연구에서 허용가능한 피임법은 불임 수술, 자궁내 장치, 경구 피임약, 피임 패치, 장기 작용성 피임 주사제 또는 이중-보호 방법 (살정자제와 함께 콘돔 또는 격막)이다].

8. 피험자는 연구에 참여하기 전에 서면 피험자 동의서에 서명하고 날짜를 기입할 수 있어야 한다.

9. 피험자는 연구 기간에 대한 프로토콜 요구사항을 기꺼이 준수할 수 있어야 한다.

배제 기준

1. 진행형 MS를 가지는 환자.

2. 시신경 척수염(Neuromyelitis Optica: NMO)을 가지는 환자.

3. 무작위 배정 전 6개월 이내에 실험용 또는 시험용 약물 (디메틸 푸마레이트 및 테리플루노마이드 포함)의 사용 및/또는 약물 임상 연구 참가.

4. 무작위 배정 전 6개월 이내에 핑골리모드 (Gilenya®)를 포함한 면역억제제 또는 사이클로포스파마이드를 포함한 세포독성제의 사용.

5. 무작위 배정 전 2년 이내에 다음 중 어느 것의 사용: 나탈리주맙 (Tysabri®), 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아타시셉트, 벨리무맙 또는 오파투무맙.

6. 무작위 배정 전 2개월 내에 글라티라머 아세테이트 (Copaxone®) 인터페론-β (1a 또는 1b) 또는 정맥내 면역글로불린(IVIG)에 의한 이전 치료.

7. 무작위 배정 전 2개월 이내에 만성 (연속 30일 초과) 전신성 (IV, IM 또는 PO) 코르티코스테로이드 치료.

8. 미톡산트론 (Novantrone®), 클라드리빈 또는 알렘투주맙 (CAMPATH-1H)의 이전 사용.

9. 라퀴니모드의 이전 사용.

10. 이전의 전신 조사 또는 전 림프 조사.

11. 이전의 줄기 세포 치료, 자가 골수 이식 또는 동종 골수 이식.

12. 무작위 배정 전 2주 이내에 CYP3A4의 중간/강력 억제제의 사용.

13. 무작위 배정 전 2주 이내에 CYP3A4의 유도제의 사용.

14. 임신 또는 모유 수유.

15. 선별시 ALT 또는 AST의 3xULN 이상인 혈청 수준.

16. 선별시 2xULN 이상인 혈청 직접 빌리루빈.

17. 의료 이력, 신체 검사, ECG, 실험실 테스트 MRI 또는 흉부 X선에 의해 결정될 때, 안전하고 완전한 연구 참여를 방해하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 내과 또는 외과 병태를 가지는 피험자. 이러한 병태는 이하를 포함할 수 있다:

· 연구 프로토콜에 의해 허용된 허용 약물로 잘 제어될 수 없는 심혈관 또는 폐 장애.

· 기준선 MRI상에서 입증되는 중추 신경계(CNS) 장애를 포함한, 피험자의 연구 참여를 위태롭게 할 수 있는 MS 이외의 중추 신경계 장애.

· 연구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 장애.

· 신장 질환.

· 임의의 형태의 급성 또는 만성 간 질환.

· 공지된 인간 면역결핍 바이러스 양성 상태.

· 약물 및/또는 알코올 남용의 이력.

· 불안정한 정신 장애.

· 무작위 배정 전 5년 이내의 기저 세포 암종을 제외한 모든 악성 종양.

18. 가돌리늄(Gd)에 대한 공지된 민감성 이력.

19. 선별 방문시 60 mL/분 이하인 GFR.

20. MRI 스캔의 성공적 수행 불능.

21. 무작위 배정 전 3개월 이내의 만성 뇌척수 정맥 기능부전(Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency: CCSVI)에 대한 혈관내 치료를 시행한 피험자.

22. 만니톨, 메글루민 또는 스테아릴푸마르산나트륨에 대한 과민증과 같은, 라퀴니모드 캡슐의 투여를 배제하는 공지된 과민증.

결과 측정

일차 결과 측정

DBPC 기간 동안 확인된 질환 진행(CDP)까지의 시간, 여기서, CDP는 5.0 이하의 기준선 EDSS를 가지는 환자에 대해서는 기준선에서부터 1점 이상의 EDSS 증가로서 정의되거나, 5.5의 기준선 EDSS를 가지는 환자에 대해서는 기준선에서부터 0.5점 이상의 EDSS 증가로서 정의된다. 이러한 증가는 3개월 이상 동안 유지되어야 한다. 재발 동안 진행을 확인할 수 없다.

DBPC 기간의 종료시에 분석을 수행한다.

이차 결과 측정

· 기준선에서부터 15개월까지 뇌 용적의 퍼센트 변화로 정의된 뇌 위축 (ETD를 수행한 피험자의 경우, 피험자가 9개월 또는 치료를 종료하였다면, ETD 방문으로부터의 MRI는 분석에 포함된다).

· DBPC 기간 동안 최초 확인된 재발까지의 시간.

안전성/ 내약성 결과 측정

1. 유해 사례(AE).

2. 활력 징후.

3. ECG 소견.

4. 임상 실험실 파라미터.

5. 연구로부터 조기 중단한 피험자의 비율(%), 중단 이유 및 ETD까지의 시간.

6. AE로 인해 연구로부터 조기 중단한 피험자의 비율(%) 및 철회까지의 시간.

추가의 실험적 종말점

실험적 종말점은 인지 (SDMT), MRI 및 삶의 질을 포함한다. 15개월 및 24개월에서 수행된 스캔에 근거하여 MRI 종말점을 분석한다.

· 기호 숫자 양식 테스트(SDMT) 점수에서 기준선에서부터의 변화

· 연간 재발률(ARR).

· 기준선에서부터 24개월까지의 뇌 용적의 퍼센트 변화로 정의된 뇌 위축.

· GdE-T1 병변의 횟수.

· 새로운 T2 병변의 횟수.

· 새로운 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 횟수.

· T2 병변 용적에서 기준선에서부터의 변화.

· GdE-T1 병변 용적에서 기준선에서부터의 변화.

· T1 저강도 병변 (블랙 홀) 용적에서 기준선에서부터의 변화.

· EuroQoL (EQ-5D) 설문지로 평가된 일반 건강 상태.

· 약식 일반 건강 조사 (SF-36) 피험자-보고된 설문지로 평가된, 일반 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질.

· 25 피트 보행 시간(T25FW)으로 평가된 장애에서 기준선에서부터의 변화.

일차 종말점 분석

연구의 일차 종말점은 기간 1 동안 CDP까지의 시간이다. 플라세보에 대하여 각 복용량의 라퀴니모드 (0.6 mg 및 1.2 mg) 사이의 비교를 위한 일차 분석은 기준선 조정된 Cox의 비례 위험(proportional hazards: PH) 모델 (SAS® PROC PHREG)을 이용하여 수행한다. 기준선에서의 카테고리 EDSS (≤4 또는 > 4 ), 국가/지리적 구역(Country/Geographical Region: CGR), 기준선에서의 카테고리 연령 (≤40 또는 > 40) 및 기준선에서의 T2 용적은 모델에서 공변량으로 포함된다. 또한, EDSS의 확인된 진행까지의 시간은 치료군에 의해 층화된 Kaplan-Meier 곡선으로 제시된다. 비례 위험 가정의 정확도는 일차 분석 모델에서 로그 (시간) 상호작용에 의해 복용량의 2개의 시간 의존적 공변량을 포함하고 이들의 각각을 5% 수준에서 테스트함으로써 확인된다. PH 가정이 특정 복용량에 대해 거절되는 경우, 이러한 복용량에서 통계적 추론을 위해 로그 순위 검정 (SAS® PROC LIFTEST)을 사용한다.

이차 종말점 분석

기준선에서부터 15개월까지의 퍼센트 뇌 용적 변화(Percent Brain Volume Change: PBVC)로 측정된 뇌 위축의 분석은 기준선 조정된 공분산 분석 (SAS® PROC GLM)을 이용하면서, 플라세보에 대하여 라퀴니모드 0.6 mg과 1.2 mg 사이의 2개의 대조에 근거한다. 치료군에 추가하여, 기준선에서의 정규화 뇌 용적, 기준선에서의 GdE 병변의 지표 (≥1 대 0), 기준선에서의 T2 용적 및 CGR을 공변량으로 사용한다.

기간 1 동안 확인된 재발까지의 시간의 분석은 기준선 조정된 Cox의 비례 위험 모델 회귀분석 (SAS® PROC PHREG)을 이용하면서, 플라세보에 대하여 라퀴니모드 0.6 mg과 1.2 mg 사이의 2개의 대조에 근거한다. 치료군에 추가하여, 기준선 EDSS 점수, 이전 2년 재발의 로그 (+1), CGR, 기준선에서의 GdE 병변의 지표 (≥1 대 0) 및 T2 용적을 공변량으로 사용한다. 비례 위험 가정의 정확도는 일차 분석 모델에서 로그 (시간) 상호작용에 의해 복용량의 2개의 시간 의존적 공변량을 포함하고 이들의 각각을 5% 수준에서 테스트함으로써 확인된다.

결과

본 임상 연구에 의하면, 0.6 mg/일의 라퀴니모드 치료와 비교하여, 1.2 mg/일의 라퀴니모드 치료는 모든 종말점에 대하여 RRMS 환자를 치료하는데 있어서 개선된 효능을 나타낸다. 구체적으로, 0.6 mg/일의 라퀴니모드 치료와 비교하여, 1.2 mg/일의 라퀴니모드 치료는 RRMS 환자에서 CDP까지의 시간 및 확인된 재발까지의 시간을 단축시키고, 기준선에서부터 퍼센트 뇌 용적 변화로 측정될 때 뇌 위축을 감소시키고, 재발률을 감소시키고, 장애의 진행을 둔화시키고, 새로운 MRI 병변의 발달을 감소시키는데 있어서 보다 효과적이다.

연구에 따르면, 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자는 CDP까지의 시간의 연장을 경험한다. 또한, 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자는 기준선에서부터 15개월까지의 퍼센트 뇌 용적 변화로 측정될 때 뇌 위축의 감소를 가진다. 또한, 0.6 mg의 라퀴니모드 및 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 환자는 최초 확인된 재발까지의 시간의 연장을 경험한다. 더욱이, 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자는 확인된 재발의 횟수의 감소를 가지는데, 이는 재발률과 직접 관련된다.

더욱이, 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자는 기호 숫자 양식 테스트(SDMT) 점수의 개선, 연간 재발률의 저하, 기준선에서부터 24개월까지의 뇌 용적의 퍼센트 변화로 측정될 때 뇌 위축의 감소, MSFC 점수 또는 25 피트 보행 시간(T25FW)으로 측정될 때 장애의 축적의 감소, T₁-강조 영상에서의 증진 병변의 누적 횟수, T₁-스캔에서의 새로운 저강도 병변의 누적 횟수, 새로운 T₂ 병변의 누적 횟수, GdE-T1 병변의 횟수, 새로운 T2 병변의 횟수, 새로운 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 횟수, T2 병변 용적에서 기준선에서부터의 변화, GdE-T1 병변 용적에서 기준선에서부터의 변화 및 T1 저강도 병변 (블랙 홀) 용적에서 기준선에서부터의 변화로 측정될 때 RRMS 환자에서의 MRI-모니터링된 질환 활성의 감소를 가진다.

더욱이, 1.2 mg/일의 라퀴니모드로 치료된 환자의 피로 및 기능 상태는 0.6 mg/일의 라퀴니모드 또는 플라세보로 치료된 환자와 비교하여 유지되거나 개선되었다. 결국, 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자와 비교하여, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여로 치료된 RRMS 환자는 약식 일반 건강 조사 (SF-36) 피험자-보고된 설문지로 평가될 때 기능 상태 및 일반 건강의 개선을 나타낸다.

결국, 1.2 mg의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 0.6 mg의 라퀴니모드 또는 플라세보의 매일 경구 투여와 비교하여 환자에게 신경보호를 제공하는데 있어서 보다 효과적이다.

참고문헌

Claims

다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 환자에게 경구 투여하여 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 다발성 경화증의 증상 또는 이와 관련된 병태를 완화하는데 효과적인 방법.
청구항 2에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시키거나, 재발률을 감소시키거나, 입원 및/또는 IV 스테로이드를 요하는 확인된 재발률을 감소시키거나, 장애의 축적을 감소시키거나, 피로 수준의 진행을 감소 또는 억제하거나, 기능 상태의 악화를 개선 또는 억제하거나, 일반 건강의 악화를 개선 또는 억제하거나, MRI-모니터링된 질환 활성을 감소시키거나, 인지 장애를 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키는데 효과적인 방법.
청구항 4에 있어서, 확인된 질환 진행은 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수로 측정되는 방법.
청구항 5에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5 이하의 EDSS 점수를 가지는 방법.
청구항 5에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5.5 이상의 EDSS 점수를 가지는 방법.
청구항 6에 있어서, 확인된 질환 진행은 상기 EDSS 점수의 1점 이상의 증가인 방법.
청구항 7에 있어서, 확인된 질환 진행은 상기 EDSS 점수의 0.5점 이상의 증가인 방법.
청구항 4 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 20-60% 증가하는 방법.
청구항 4 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 확인된 질환 진행까지의 시간은 50% 이상 증가하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는데 효과적인 방법.
청구항 12에 있어서, 확인된 재발까지의 시간은 20% 이상 증가하는 방법.
청구항 13에 있어서, 확인된 재발까지의 시간은 30% 이상 증가하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 뇌 위축을 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 15에 있어서, 뇌 위축은 20% 이상 감소하는 방법.
청구항 16에 있어서, 뇌 위축은 30% 이상 감소하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 재발률을 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 18에 있어서, 재발률은 30% 이상 감소하는 방법.
청구항 19에 있어서, 재발률은 70% 이상 감소하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 장애의 축적을 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 21에 있어서, 장애의 축적은 25 피트 보행 시간(timed 25-foot walk: T25FW)으로 평가되는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 피로 수준의 진행을 감소 또는 억제하는데 효과적인 방법.
청구항 23에 있어서, 피로 수준은 상기 환자의 변형된 피로 영향 척도(Modified Fatigue Impact Scale: MFIS) 점수로 평가되는 방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 MFIS 점수를 감소시키는 방법.
청구항 24 또는 청구항 25에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 MFIS 점수를 감소시키는 방법.
청구항 24 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서, MFIS 점수는 라퀴니모드 치료 개시의 24개월 이내에 감소하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 기능 상태의 악화를 개선 또는 억제하는데 효과적인 방법.
청구항 28에 있어서, 상기 환자의 기능 상태는 상기 환자의 약식 일반 건강 조사(Short-Form General Health survey) (SF-36) 피험자-보고된 설문지(Subject-Reported Questionnaire) 점수로 평가되는 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 SF-36 점수를 감소시키는 방법.
청구항 29 또는 청구항 30에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 SF-36 점수를 감소시키는 방법.
청구항 29 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 SF-36 정신적 성분 요약 점수(mental component summary score: MSC)는 감소하는 방법.
청구항 29 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 SF-36 육체적 성분 요약 점수(physical component summary score: PSC)는 감소하는 방법.
청구항 29 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SF-36 점수는 라퀴니모드 치료 개시의 24개월 이내에 감소하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 일반 건강의 악화를 개선 또는 억제하는데 효과적인 방법.
청구항 35에 있어서, 상기 환자의 일반 건강은 상기 환자의 EQ-5D 표준화 설문지 점수로 평가되는 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 EQ-5D 점수를 증가시키는 방법.
청구항 36 또는 청구항 37에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 라퀴니모드 치료 개시시의 환자와 비교하여 상기 인간 환자의 EQ-5D 점수를 증가시키는 방법.
청구항 36 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EQ-5D 점수는 라퀴니모드 치료 개시의 24개월 이내에 증가하는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 MRI-모니터리링된 질환 활성을 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 40에 있어서, 상기 MRI-모니터링된 질환 활성은 GdE-T1 병변의 횟수, 새로운 T2 병변의 횟수, 새로운 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 횟수, T2 병변의 용적 변화, GdE-T1 병변의 용적 변화 또는 T1 저강도 병변 (블랙 홀)의 용적 변화로 평가되는 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 인지 장애를 감소시키기에 효과적인 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 인지 장애는 기호 숫자 양식 테스트(Symbol Digit Modalities Test: SDMT) 점수로 평가되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드 치료를 개시하기 전에 6개월 이상의 질병 기간을 가지는 방법.
청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 다발성 경화증에 대한 단일요법으로서 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 다른 다발성 경화증 치료와 함께 보조 요법으로서 투여되는 방법.
청구항 46에 있어서, 다른 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis) 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 나탈리주맙, 디알킬 푸마레이트 또는 핑골리모드의 투여인 방법.
청구항 1 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자는 재발 완화형 다발성 경화증을 앓고 있는 방법.
인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 피험자에게 경구 투여하여, 상기 인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 신경세포 기능장애를 감소시키거나, 신경세포 손상을 감소시키거나, 신경세포 퇴행을 감소시키거나, 신경세포 아폽토시스(apoptosis)를 감소시키는 방법.
청구항 50에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 중추 신경계에서 신경세포 기능장애를 감소시키거나, 중추 신경계에서 신경세포 손상을 감소시키거나, 중추 신경계에서 신경세포 퇴행을 감소시키거나, 중추 신경계에서 신경세포 아폽토시스를 감소시키는 방법.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 환자에게 경구 투여하여, 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키는데 효과적인 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는데 효과적인 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 인간 환자에서 뇌 위축을 감소시키는데 효과적인 방법.
청구항 52 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 다발성 경화증에 대한 단일요법으로서 투여되는 방법.
청구항 52 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 다른 다발성 경화증 치료와 함께 보조 요법으로서 투여되는 방법.
청구항 57에 있어서, 다른 재발 완화형 다발성 경화증 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 나탈리주맙, 디알킬 푸마레이트 또는 핑골리모드의 투여인 방법.
청구항 52 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자는 재발 완화형 다발성 경화증을 앓고 있는 방법.
청구항 1 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 라퀴니모드 약 1.2 mg의 1일 복용량으로 상기 인간 환자 또는 피험자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태로 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 24주 초과의 기간 동안인 방법.
청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 정제 또는 캡슐의 형태로 투여되는 방법.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태.
인간 피험자에게 신경보호를 제공함으로써 상기 인간 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자에서, 확인된 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나, 확인된 재발까지의 시간을 증가시키거나, 뇌 위축을 감소시킴으로써 상기 인간 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 약 1.2 mg의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 경구 단위 투약 형태.
청구항 64 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 경구 단위 투약 형태는 정제 또는 캡슐의 형태인 약제학적 경구 단위 투약 형태.