DE3740984A1 - N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 17 beschrie
benen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwen
dung.
Im Patentanspruch 2 steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl,Aethyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder
Aethoxy, Aralkyl steht zweckmäßigerweise für Aryl(C1-4) alkyl. Alkenyl
bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl. Aryl steht vorzugsweise
für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-sub
stituiert ist durch (C1-4) Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, bei
spielsweise Fluor, Hydroxy oder (C1-4) Alkoxy, beispielsweise Methoxy.
Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substituiert.
Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor,
Brom oder Jod.
A steht vorzugsweise für eine Verbindung der Formel II. In der Gruppe
der Formel II, IIa, IIb, IIc und IIe und IV kann die Carbonylseiten
kettte an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder
7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 4 oder
5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der Z enthält, in
Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol.
R₁ ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7
gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R₂ ist an das Ring
kohlenstoffatom in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden
ebenfalls durch die Formel I umfaßt, beispielsweise worin R₂ für
Hydroxy oder Mercapto in Stellung 2 stehen. R₃ ist zweckmäßigerweise
Wasserstoff oder Alkyl, n ist zweckmäßigerweise 2 oder 3, insbeson
dere 2.
In einer Gruppe der Formel III stehen zweckmäßigerweise
R₄ für halogen, (C1-4) Alkylamino oder (C1-4) Alkoxy,
R₅ für Wasserstoff oder Halogen,
R₆ für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4) Alkylamino, Di(C1-4)- alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl,
R₇ für Wasserstoff oder Halogen,
wobei R₆ zweckmäßigerweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff, Halogen oder Pyrrolyl besitzt.
R₄ für halogen, (C1-4) Alkylamino oder (C1-4) Alkoxy,
R₅ für Wasserstoff oder Halogen,
R₆ für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4) Alkylamino, Di(C1-4)- alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl,
R₇ für Wasserstoff oder Halogen,
wobei R₆ zweckmäßigerweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff, Halogen oder Pyrrolyl besitzt.
In der Gruppe der Formel III steht R₇ vorzugsweise für Halogen und ist
vorzugsweise Chlor oder Jod, insbesondere Chlor.
Andere Beispiele der Gruppe der Formel III sind 3,5-Dimethoxyphenyl,
3,5-Dimethylphenyl und insbesondere 3,5-Dichlorphenyl. Andererseits
kann die Gruppe der Formel III ein 3-Chlor-, 3-Methyl- oder
3,4,5-Trimethoxyphenyl sein.
Die Gruppe der Formel VI kann in verschiedenen Konfigurationen
auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, an den der
Substituent B gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer
dazwischen liegenden Form auftreten.
In den Gruppen der Formel VI, VII, IX, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII
und XXII bis XXIVB ist R₈ vorzugsweise Alkyl, insbesondere Methyl.
Die Orientierung (der Gruppe der Formel VI) des Substituenten B kann
mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die
Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das
Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene
befinden. Der Substituent B besitzt α-Konfiguration, falls er sich
unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke
befindet. Dies entspricht der endo-Orientierung des Tropins usw. Der
Substituent B ist β-orientiert, falls er sich oberhalb der Ebene auf
der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht
der exo-Orientierung und der Konfiguration des Pseudotropins usw.
Diese α-/β-Nomenklatur wird nachfolgend benützt.
Die Gruppe der Formel VIII ist ebenfalls als Quinuclidinylgruppe
bekannt. Üblicherweise handelt es sich hierbei um ein 3- oder
4-Quinuclidinyl und insbesondere um ein 3-Quinclidinyl.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete
Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die
Ausgangsverbindungen gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Chloroform, usw. unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie
3-Chlor-Perbenzosäure, usw. einer Oxidation unterwirft und die hierbei
erhaltenen Reaktionsprodukte auf an sich bekannte Weise,
beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie isoliert.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte
Weise isoliert und gereinigt werden.
4,26 g 1H-Indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-oxy-8-aza-bicylclo[3.2.1]oct-
3α-yl-ester werden in 40 ml Chloroform abs. warm gelöst. Danach wird
auf 20° abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren eine Lösung
von 4,05 g 3-Chlor-Perbenzosäure (-85%ig) in 70 ml Chloroform abs.
innerhalb eine ¼ Stunde zugetropft. Danach wird während ca. einer
Stunde bei Raumtemperatur gerührt bis ein Ausgangsprodukt mehr
nachgewiesen werden kann. Das Reaktionsgemisch wird mit einer
wässerigen 1N Natriumcarbonatlösung verdünnt und die Chloroformschicht
abgetrennt. Die wässerige Phase wird 4mal mit Chloroform enthaltend
10% Isopropanol extrahiert. Nach Verdampfen der vereinigten
Chloroformextrakte bleibt ein Rohprodukt zurück, das aus
Aethanol/Essigester umkristallisiert wird. Es wird ein
dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Schmelzpunkt
185-190° (Zers.) erhalten. Durch mehrmaliges Umkristallisieren wird
dieses Produkt in 2 Komponenten getrennt. Die Komponente mit einem
Schmelzpunkt von 265-266° (Zers.) ist die im Titel genannte
Verbindung.
3,15 g Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-9-methyl-9-aza-bicylclo[3.3.1]-
non-3α-yl-ester werden in 30 ml Chloroform abs. gelöst, die Lösung auf
ca. -20° abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 1 ½ Stunden bei
-20° bis -25° mit einer Lösung von 2.02 g 3-Chlor-Perbenzoesäure
(-85%ig) in 50 ml Chloroform abs. versetzt. Nach beendetem Zutropfen
ist kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen einer wässerigen
Natriumcarbonat-Lösung und Methylchlorid verteilt. Die
Methylenchloridphase wird eingedampft, wobei ein harziges Produkt
zurückbleibt. Dieses wird an 150 g Kieselgel 0,04 chromatographiert.
Als Eluierflüssigkeit verwendet man Methylenchlorid +7% Methanol
+0,2% conc. wässer. Ammoniak. Nach 300 mg Vorlauf, der entfernt wird,
eluiert man das gesuchte Produkt. Nach Umkristallisation aus
Aethylacetat erhält man die im Titel genannte Verbindung vom Smp.
205-207° (Zers.).
Unter Verwendung des in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen
Verfahrens können die Oxide aller nachfolgend aufgeführter
Verbindungen hergestellt werden:
Die oben mit Schmelzpunkt charakterisierten Verbindungen sind neu und können unter Verwendung
der in den Belg. Patentschriften 8 97 117 und 9 03 984 beschriebenen Verfahren sowie der
nachfolgenden Referenzbeispiele hergestellt werden:
2,84 g 1H-Indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3α-yl-
ester werden bei 30°C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung
danach auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur innert 15 Minuten
5,9 ml Butyl-Lithium zugetropft. Es erfolgt eine leicht exotherme
Reaktion. Anschließend wird noch wäend 1 Stunde bei 0°C nachge
rührt, danach auf -10°C abgekühlt und 0,75 ml Acetylchlorid, die in 4 ml
Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Man rührt noch über Nacht
bei Raumtemperatur und arbeitet danach durch Verteilung zwischen 2N
wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid auf. Nach Ver
dampfen der organischen Phase erhält man ein Rohprodukt, das aus
Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert wird.
Die im Titel erhaltene Verbindung schmilzt bei 170 bis 171°C.
4,83 g Indol-2-carbonsäure werden zusammen mit 3,8 g N-Hydroxy-succ
imid in 60 ml Acetonitril abs. vorgelegt. Der dabei gebildeten Suspen
sion werden bei Raumtemperatur 6,8 g Dicyclohexylcarbodiimid, die in
30 ml Aether abd. gelöst sind, zugefügt, wobei die Temperatur rasch
auf 33°C ansteigt. Die anfängliche Suspension geht in eine Lösung über
und Harnstoff fällt aus. Danach wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, abfiltriert und das Filtrat mit Acetonitril gewaschen.
Das Filtrat wird in einen Kolben gegeben und mit 8,5 ml (60 mM) Di
äthylamino-äthylamin tropfenweise versetzt. Hierbei steigt die
Temperatur von 20° auf 28°C. Nach Stehen über Nacht wird zwischen 1N
wäßrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgearbeitet und das
erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
Smp. der Titelverbindung 113-134°.
95 g Pseudotropin werden in 420 ml Chloroform abs. gelöst. Bei
0°C werden 195 ml Thionylchlorid innerhalb von 20 Minuten
zugetropft. Die erhaltene Reaktionslösung wird 4 Stunden am
Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, dann bei Raumtemperatur
über Nacht Stehen gelassen. Nachmals auf 60 bis 65°C erwärmt
und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Verdünnen
auf ca. 100 bis 150 ml durch Zugabe von Methylenchlorid wird
auf Eiswasser geschüttet. Durch Zugabe von 35%iger wäßriger
Natriumhydroxyid-Lösung wird der pH-Wert auf 11 eingestellt,
durch Zugabe von Trockeneis auf pH 10 zurückgestellt. Durch
Extraktion mit Methylenchlorid und Destillation der Extrakte
(2te Fraktion 97-98°C) erhält man die Titelverbindung.
18,16 g Kaliumcyanid werden in 28 ml Wasser gelöst. Hierzu wird
eine Lösung von 42 g 3-Chloro-8-methyl-azabicyclo[3.2-1]octan
in 90 ml Ethanol hinzugefügt und das erhaltene Gemisch auf 80°C
erwärmt. Danach wird während 22 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach Einengen am Rotationsverdampfer auf ca. ¼ des
Volumens wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit
Aether extrahiert. Durch Destillation des Rückstandes am
Hochvakuum bei ca. 0,4 Torr und 85°C erhält man die
Titelverbindung.
30 g gemäß Stufe b) erhaltenen Nitrils werden in 300 ml
Methanol und 3,7 ml Wasser vorgelegt. Danach wird während ca. 1
Stunde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei die Temperatur
auf 60°C (Kühlen) steigt. Danach wird während 18 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene weiße Suspension
wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt, mit Kaliumcarbonat auf
pH 10 gestellt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die
Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen und abgedampft, wobei
ein Oel erhalten wird. Sdp. der Titelverbindung
72-74°C/O, 13-0,15 mm Hg.
25,2 g Methylester gemäß Abschnitt c) werden in 20 ml Methanol
gelöst und die Lösung proportionenweise mit 70 ml einer 2N
wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Dauer der Zugabe
ca. ½ Stunde, End-pH-Wert 13,2.
Nach 3 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit gleicher
Menge 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,8 gestellt, auf ca.
300 ml Amberlite TR 120 (H+-Form) gegeben und mit 10% Ammoniak
eluiert. Nach Umkristallisation aus Ethanol/Hexan schmilzt die
Titelverbindung bei 222-224°C (Zers.).
4,22 g der gemäß Abschnitt d) erhaltenen Säure werden in 50 ml
Methylenchlorid gelöst und die Lösung bei ca. 15°C mit 2,8 ml
Oxalylchlorid, das mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt wurde,
tropfenweise versetzt. Die erhaltene weiße Suspension wird
noch ½ Stunde bei Raumtemperatur nachgerührtem dann mit 50 ml
Hexan verdünnt, filtriert und mit Methylenchlorid/Hexan (1 : 2)
gewaschen. Das so erhaltene Hydrochlorid der Titelverbindung
zersetzt sich ab 205°C.
Aus 1,44 g Magnesium, 3,75 ml Methyljodid und 55 ml Aether
abs. wird ein Grignard-Reagenz hergestellt und diesem eine
Lösung von 3,51 g Indol in 20 ml Aether abs. bei
Siedetemperatur zutropfen gelassen. Die erhaltene silber-graue
Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann
auf 0°C abgekühlt und proportionenweise mit 6,72 g des im
Abschnitt e) beschriebenen Säurechlorid. Haydrochlorids unter
leicht exothermer Reaktion versetzt. Es fällt ein Harz aus.
Danach läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen,
wobei das Harz fest und unrührbar wird. Man läßt über Nacht
stehen, setzt Wasser und Mehylenchlorid zu und rührt bis zum
Entstehen einer weißen Suspension. Diese wird im
Scheidetrichter 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
wässerige Phase wird 5 mal mit Methylenchlorid und ca. 10 bis
15% Aethanol extrahiert. Die eingedampften Extrakte (ca. 5 g)
werden in Methylenchlorid und 10% Methanol aufgenommen und von
ungelösten abfiltriert (Rückstand ca. 2 g).
Die Lösung azf 250 g KG 004 chromatographiert und mit Methylen
chlorid und 10% Aethanol 800 g der reinen Titelverbindung
erhalten.
Der obige Rückstand und 800 mg Substanz der Ausbeute der
Säulenchromatographie werden zusammen aus Wasser/Aethanol
umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der
Titelverbindung schmilzt bei 278-280°C. (Zers.).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung
und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie
verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine anta
gonistische Wirkung am 5-HT₃ (Serotonin) Receptor, die mit Hilfe von
Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem
Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology
(1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindun
gen der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktions
potentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen
und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktions
potentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in
den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von
B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory
Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, be
schrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf
die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in
diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch be
kannte 5-HT₃-Antagonisten wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw.,
von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch
nicht M-Receptoren blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und
Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint da
her, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter
dem Einfluß von 5-HT₃-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend
sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Sero
tonin (-10-7 -5×10-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das
Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausge
waschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche
Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer
Konzentration von ca. 10-18M bis ca. 10-8M mit dem Nerv während
30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin
(üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen
mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in
Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwe
send waren, angewendet.
Die 5-HT₃-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren ent
weder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Anta
gonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-
Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von
Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert
kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des 5-HT₃-Receptor
Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin
auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und
A. T. Mobarok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49,
109-112, in Konzentrationen von 10-13 bis 10-6M gemessen wird. Die
pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet
werden.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung als 5-HT₃-
Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog.
"hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des 5-HT₃-Antagonismus der
Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8M
durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen
durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin
mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz er
zeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist
proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in
allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in "Substances
producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57,
beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch
Serotonin D Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder
dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenom
men, daß diese durch 5-HT₃-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve
und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter
der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der
mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson
bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man
eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weite
rer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das
Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung
während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß
der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels
1, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während
30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8M vorinkubiert, bevor
unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die
pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als
5-HT₃-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz,
insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen
Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, bei
spielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Anti
psychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der vorgenannten therapeutischen Wirkung sind tägliche
Dosen von 0,4 bis 400 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung ange
zeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,1 bis
200 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti
arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer 5-HT₃-antagonistischen Wirkung in
Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbin
dungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhe
sierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepine
phrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gege
ben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festge
stellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3
aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Ver
bindung gemäß der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500
Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrin
verabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase ab
hängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb angezeigt für die
Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis
soll von ungefähr 0,8 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise
unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von
0,2 bis ca. 250 mg, oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind aber ebenfalls
geeignet zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magen
sekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallen
wege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa,
Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B.
bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diar
rhöe) und ferner zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung
von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagus
motilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz,
Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus,
Hirschsprung.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung
von gastrointestinalen Störungen, bei der Behandlung von Magensekre
tionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege,
spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzi
noidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bak
teriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe)
zeigt sich bei pharmakologischen Untersuchungen, worin der hemmende
Einfluß von 5-HT₃-Antagonisten auf die durch Serotonin hervorgerufene
gastrointestinale Motilität und Sekretion deutlich wird.
In einer Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Serotonin am
isolierten Längsmuskelstreifen des Meerschweinchens ausgelösten Kon
traktion durch die Verbindung des Beispiels 1, (nachfolgend als Ver
bindung A bezeichnet), einem charakteristischen Vertreter der erfin
dungsgemäßen Verbindungen, gemessen.
Vorbereitung des Längsmuskelstreifens des Meerschweinchens mit anhaf
tendem Plexus myentericus.
Männliche Meerschweinchen (200-400 g) werden durch einen Schlag auf
den Kopf getötet und ausgeblutet. Ein Teil des Dünndarms, der ca. 2 cm
von der Ileocaecalklappe entfernt ist, wird entnommen. Das Mesenterium
wird sorgfältig entfernt und das Ileum über einen Glasstab gestülpt.
Die Längsmuskelschicht wird mit einem Skalpell durchtrennt und mit
Hilfe eines Wattebausches durch tangentiales Reiben abpräpariert.
Längsmuskelstreifen, 3-4 cm lang, werden in ein Bad gegeben, das eine
Tyrode-Lösung bei einer Temperatur von 37° enthält, die von einem
Sauerstoff-Strom, der 5% Kohlendioxyd enthält, durchspült wird, die
Tyrode-Lösung enthält folgende Bestandteile (in m Mol/l)):
NaCl 137,0; CaCl₂ 1,8; KCl 2,7; MgCl₂ 1,05; NaHCO₃ 11,9; NaH₂PO₄ 0,4
Glukose 5,6.
Die Streifen werden einer Ruhedehnung von 500 mg ausgesetzt. Die Kon
traktionen werden mit Hilfe eines isotonischen Pendelhebels regi
striert. Nach Einstellung des Geleichgewichts (während 30 Minuten) wird
Carbachol in einer - eine Reaktion auslösenden - Konzentration in In
tervallen von 10 Minuten zugesetzt, bis sich eine entsprechende kon
stante Wirkung zeigt.
Nicht-kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven für Serotonin werden
erstellt aufgrund der bei Zugabe von steigenden Konzentrationen von
Serotonin zum Organ-Bad in Intervallen von zumindest 15 Minuten erhal
tenen Reaktionen. Hierzu läßt man das Gewebe mit jeder Konzentration
von Serotonin während 1 Minute in Kontakt kommen. Jeder Streifen wird
nur zur Aufnahme von zwei Konzentrations-Reaktions-Kurven verwendet;
die erste für Serotonin allein und die zweite für Serotonin in Gegen
wart von einer - eine Hemmung auslösenden - Konzentration des Antago
nisten, d. i. der Verbindung A. Jeder Streifen dient so als seine eige
ne Kontrolle. Dabei läßt man die Antagonisten vor der Serotoninzugabe
ca. 10 Min. auf das Gewebe einwirken. Die für die Kontraktionen an
verschiedenen Präparaten erhaltenen Werte werden als Prozentanteile
der maximalen Reaktion auf Serotonin aufgetragen, wobei eine logarith
mische Konzentrations-Reaktions-Kurve erhalten wird. Hemmungskonstan
ten werden in Form von pA₂-Werten ausgedrückt, die graphisch unter
Verwendung üblicher Methoden bestimmt werden (ARUNLAKSHANA und SCHILD
1959; MacKay 1978).
Durch Zugabe der Verbindung A in einer Konzentration von 10-6 mol/l
wird die durch Serotonin hervorgerufene Kontraktion völlig gehemmt.
In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Chole
ratoxin induzierten Sekretion durch die Verbindung A gemessen.
NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g
läßt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad
libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins wer
den die Tiee jeweils mit 300 µm/kg der Verbindung A durch i.p. Verab
reichung vorbehandelt.
Es werden jedem Tier 200 µg Choleratoxin mit Hilfe einer Schlundsonde
per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung (siehe
oben) nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die
Verbindung A erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden
die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.
Der Darminhalt wird üblicherweise unter Einfluß von Choleratoxin ver
mehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der Verbindung A in
einer Dosis von 300 µg/kg zu ca. 50% verhindert. Eine Steigerung der
Dosis der Verbindung A hat keine weitere Verminderung des Darminhalts
zur Folge.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise die Verbindung
A, hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg
Tierkörpergewicht bei i.v.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis
3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch
Serotonin hervorgerufene gastrointesterale Motilität und Sekretion.
In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch
5-Hydroxytryptophan induzierten Darmmotilitätssteigerung durch die
Verbindung A gemessen.
Männlichen NMRI-Mäusen (Gewicht 18-32 g) wird 20 Stunden vor Ver
suchsbeginn das Futter entzogen. Das Trinkwasser ist nicht limitiert.
Durch ein Gitter werden die Tiere vom Streu und vom Kot getrennt. Bei
Versuchsbeginn werden die Tiere in Einzelkäfige verbracht, wobei dann
auch das Trinkwasser entzogen wird.
Alle Tiere werden bei Versuchsbeginn mit der Verbindung A bzw. mit
Kochsalzlösung (Kontrolle) vorbehandelt. Die Applikation erfolgt
intraperitoneal, das Injektionsvolumen beträgt 0,1 ml/10 g. Dreißig
Minuten nach der Vorbehandlung wird 5-HTP bzw. Kochsalzlösung (Kon
trolle) intraperitoneal verabreicht (Injektionsvolumen 0,1 ml/10 g).
Unmittelbar danach wird ein Aktivkohlebrei peroral appliziert (10%ige
Suspension in Wasser; 0,1 ml/10 g). 45 Minuten nach Versuchsbeginn
werden die Tiere getötet. Dick- und Dünndarm vom Magen bis zum Rectum
werden entnommen. Für jedes Tier wird die Transitstrecke bestimmt,
d. h. diejenige Strecke, die von der Front des Aktivkohlebreis im
Intestinum zurückgelegt wurde. Diese Strecke wird in % angegeben, be
zogen auf die Gesamtlänge Magen-Rectum, und als % Transit bezeichnet.
Jede unterschiedliche Behandlungsmethode wird an mindestens 3 Tieren
wiederholt. Die individuellen Transitwerte werden gemittelt.
Die Wirkungsstärke wird durch ED50 angegeben. Es ist diejenige Dosis,
die in der Lage ist, die durch 5-HTP hervorgerufene Motilitätssteige
rung um 50% zu reduzieren. Die ED50 wird graphisch ermittelt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung hemmen im obigen Versuch in
Dosen von 0,05-1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v. Verabreichung
und in Dosen von 0,1-3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verab
reichung die durch Serotonin, entstanden aus 5-Hydroxytryptophan, her
vorgerufene gastrointestinale Motilitätssteigerung.
Als Vorteil ist überdies zu verzeichnen, daß die nicht stimulierte,
basale Motilität durch die Verbindungen bis in sehr hohe Dosen
(56 mg/kg) nicht gehemmt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entfalten bei der Be
schleunigung der Magenentleerung eine besonders günstige und spezifi
sche Wirkung und sind deshalb ebenfalls geeignet zur Behandlung von
gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotili
tätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie
des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirsch
sprung.
Die Wirkung zeigt sich beim Vergleich der o. e. Verbindung A mit der
bekannten Verbindung METOCLOPRAMID (the MERCK-INDEX 1976, Ref. 6018)
(nachfolgend als Verbindung B bezeichnet) beim "in vitro" Versuch, die
Kontraktion der glatten Muskulatur des Magens zu beeinflussen und beim
"in vivo" Versuch, die Magenentleerung zu verbessern.
Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 340 bis
450 g, die über Nacht ohne Nahrung gelassen wurden, werden durch
Nackenschnitt getötet, die Mägen entnommen und in eine Krebs-Hense
leit-Lösung (NaCl 118,0; KCl 4,75; KH₂PO₄ 1,2; MgSO₄ 1,2; CaCl₂ 2,5;
NaHCO₃ 25,0 und Glukose 10 mM) eingelegt. Hiervon werden Segmente
(annähernd 20 mm lang, 3-4 mm breit) mit flachem Schnitt herauspräpa
riert, die zur Untersuchung von Spannungsänderungen in der Circular
muskelschicht geeignet sind. Die Gewebsschnitte werden danach in 30 ml
eines Organbades, enthaltend eine sauerstoffhaltige (95% O₂, 5% CO₂)
Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C gegeben.
An das Gewebe wird ein Gramm Spannung angelegt, danach läßt man zur
Einstellung des Gleichgewichtes während 45 bis 60 Min. stehen bevor
elektrische Stimulierung durchgeführt wird. Eine intramurale Stimula
tion wird mit Hilfe von Platindraht-Elektroden, die ca. 5 mm entfernt
angebracht sind, erzielt, wobei der Strom von einem Farnell Stimulator
geliefert wird. Spannungsänderungen werden mit Hilfe eines Grass Span
nungsüberträgers festgestellt und auf einem Multikanal-Grass-Regi
striergerät dargestellt.
Frequenz-Reaktionskurven werden zunächst bei Abwesenheit eines Aktiv
stoffes und anschließend in Anwesenheit eines potentiell wirksamen
Aktivstoffes mit einer Vorbehandlungszeit von 45 Minuten aufgestellt.
Die zweite Kurve wird auf die erste bezogen, um den Gad der Potentie
rung oder des Antagonismus festzustellen. Die Gewebe werden in 5 Minu
ten-Intervallen während jeweils 30 Sekunden stimuliert. Frische Gewebe
werden verwendet, um die Wechselwirkungen mit den Antagonisten festzu
stellen. Geeignete Lösungsmittel-Kontrollunersuchungen werden während
der gesamten Studien durchgeführt.
Reaktionen werden als Aenderungen der Gradspannung gemessen, um jedoch
einen leichteren Vergleich zwischen den jeweiligen Versuchen zu erhal
ten, werden die Daten so modifiziert, daß sie die Änderungen als
Prozentwerte anzeigen.
14 Stunden vor der Messung der gastrischen Entleerung wird dem Tier
das Futter entzogen. Der Versuch wird bei geringer Beleuchtung und we
nig Geräuschen und Störungen und nur von denjenigen Experimentatoren
durchgeführt, die täglich mit dem Meerschweinchen Kontakt haben und
die auch das Anfangstraining durchgeführt haben, um die Meerschwein
chen an den Umgang zu gewöhnen. Dementsprechend werden bei diesem Ver
such die Tiere nur dem geringsten Streß unterworfen.
Die Messung der gastrischen Entleerung wird durch Lokalisation von
Kodak-Platten (NS-2 T, 13×18 cm) aus Polystyrol-bedeckten Bariumsul
fat-Sphäroiden (ung. 30 mit 1 mm Durchmesser) mit Hilfe von Röntgen
strahlen (50 KV, 30 m A, 0,5-0,8 s) durchgeführt. Die Platten werden
von den Meerschweinchen geschluckt nachdem diese in den hinteren Teil
des Mauls in 0,2 ml 1% Carboxymethylcellulose mit 0,05 ml Glyzerin
eingeführt wurden, um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewir
ken. Der Durchgang der Sphäroide wird während 3 bis 4 Stunden ver
folgt: während dieser Perioden werden die Tiere in ihren Käfigen ge
halten und nur 5 Minuten vor der Untersuchung mittels Röntgenstrahlen
(bei 30 bis 60 Minuten-Intervallen) herausgenommen, wobei sie dann in
einen Haltekäfig aus Plexiglas gegeben werden, worin sie bequem in ei
ner fixierten Stellung gehalten werden: Der Haltekäfig ist gut dimen
sioniert (33×15 cm, und 13 cm hoch), um ein Meerschweinchen mit einem
Gewicht von 450 bis 550 g zwischen schaumgefütterten Seiten zu halten
und ein Tier, das trainiert wurde um in den Käfig hineinzugehen, würde
dies tun und ruhig bleiben und nicht gestreßt sein während der Be
handlung mit Röntgenstrahlen.
Die gastrische Leerung wird bestimmt als diejenige Zahl der Sphäroide,
die den Magen verlassen. 6 Meerschweinchen werden bei jeder Dosisein
heit des Aktivstoffes verwendet und die Resultate mit denjenigen der
Meerschweinchen verglichen, die den geeigneten Träger erhalten haben.
Die Signifikanz der Unterschiede zwischen Aktivstoff- und Kontrollre
sultaten wird unter Verwendung des Mann Whitney U Tests festgehalten.
Die mittleren Fehlerabweichungen (S.E.M.s) werden aus den ursprüngli
chen Daten berechnet.
Eine Feldstimulierung eines Zirkularmuskels, der aus dem Magen eines
Meerschweinchens erhalten wird, ruft frequenzabhängige Kontraktionen
hervor. Die Kontraktionen werden sowohl durch die Verbindung A als
auch durch die Verbindung B verstärkt. Hierbei ist die Verbindung A
mindestens 100 mal wirksamer als die Verbindung B.
Die i.p. Verabreichung der Verbindungen A und B bewirkt eine Verbesse
rung der Magenentleerung, wobei die Verbindung A in diesem Versuch
mindestens 50 mal aktiver ist als die Verbindung B.
Den Resultaten der obigen Versuche ist zu entnehmen, daß die Verbin
dung A der vorliegenden Anmeldung bei den durchgeführten Untersuchun
gen eine überlegene Wirkung besitzt. Die Verbindung A erweist sich
nicht nur als hochwirksam bei den durchgeführten Untersuchungen, son
dern sie zeichnet sich auch durch praktisches Fehlen von Nebenwirkun
gen aus.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, verbessern in obigen Versuchen
in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v.-Verab
reichung und in Dosen von 0,1 bis 10,0mg/kg Tierkörpergewicht bei
oraler Verabreichung die Magenentleerung beim Meerschweinchen.
Für die Anwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Behandlung
von gastrointestinalen Störungen usw. sowie zur Verbesserung der
Magenentleerung usw. hängt die Dosis der Verbindungen gemäß der Er
findung von der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart
und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zu
friedenstellende Resultate bei einer Verabreichung in täglichen Dosen
von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei die
Verabreichung in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retard
form stattfinden soll. Für größere Säugetiere soll die täglich verab
reichte Menge von ca. 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 100 mg,
insbesondere von 20 bis 40 mg, betragen. Verabreichungsformen, die für
die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 20 bis 100 mg der
Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit festen oder flüssigen
pharm. Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 2 bis 4 mal
täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen gut ver
tragen. Die Verbindungen zeigen überdies im AMES-Test keine mutagene
Wirkung.
Die Eignung der unter der Formel I zusammengefaßten Verbindungen
Behandlung von psychiatrischen Störungen kann den Resultaten der
nachfolgenden Tests entnommen werden:
Eine männliche Maus, die als Eindringling in einen Käfig mit einer
häuslich gehaltenen, männlichen, erwachsenen Maus gesetzt wird, zeigt
nur geringe Anzeichen einer sozialen Aktivität und eine starke Abwehr
haltung. Benzodiazepine und analoge Verbindungen erhöhen die Anhähe
rungsaktivität der eindringenden Maus in solch einer Situation (DIXON,
TRIANGLE 21, 95-105 (1982), KRSIAK, M., Br. Journal Pharmacol. 55,
141-150 (1975)). Die Verbindungen der Formel I erhöhen in Dosen von
0,1 bis 1 mg/kg die auf Annäherung ausgerichtete soziale Aktivität.
Unter Verwendung einer etwas abgewandelten Methodik im Vergleich zur
Studie A mit einem größeren Käfig, der der Maus eine größere Bewe
gungsfreiheit erlaubt, wurde gefunden, daß die Verbindung A 45 Minu
ten nach i.p. Verabreichung in Dosen von 0,01 bis 100 Micron/kg bei
der eindringenden Maus das soziale Verhalten steigert.
Die in der Studie A geschilderte Situation wird verändert, wobei eine
Begegnung zwischen männlichen Mäusen herbeigeführt wird, die während
6 Stunden ohne Nahrung geblieben sind. Es zeigt sich, daß die Verbin
dungen gemäß der Erfindung, insbesondere die unter der Formel I zu
sammengefaßten Verbindungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg das auf die
Annäherung gerichtete Betragen verlängern (K. Hausamann, A.K. Dixon,
Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).
In den geschilderten Studien verbessern die unter der Formel I zusam
mengefaßten Verbindungen, die sozialen Beziehungen der Versuchstiere
in solchen Situationen untereinander, wo normalerweise Streßzustände
ein solches Betragen verhindern würden. Dementsprechend zeigen die
Resultate dieser Versuche, daß die unter der Formel I
zusammengefaßten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und
quaternären Ammoniumsalze geeignet sind, die unter Streß verursachte
Beeinträchtigung des sozialen Betragens auszugleichen.
Eine gestreckte Erwartungshaltung bei der Maus zeigt eine ambivalente
Konfliktsituation, die durch mutmaßliche Anxiolytika (Käsermann H.P.,
Psychopharmacology (1986) 89; 31-37) gehemmt wird. Die Verbindungen
der Formel I verkürzen, falls sie 2 Stunden vorher verabreicht werden,
die Dauer der gestreckten Erwartungshaltung von Mäusen, die sich auf
einer erhöhten Plattform befinden. Daraus ist zu schließen, daß die
Verbindungen in der Lage sind, eine unspezifische Angst, die unter
streßbedingten Umständen entsteht, zu reduzieren und damit angst
lösend zu wirken.
Mäuse, die in eine neue Umgebung gebracht werden, beispielsweise durch
Übersiedlung von einem Raum zum anderen mittels eines Wagens, zeigen
eine Erhöhung des Plasma-Corticosteronspiegels, der durch Benzodia
zepine und Barbiturate reduziert werden kann (Lahti R.A., Borsulm C.,
Res. Comm. Chem. Pharm. 11: 595-603, G. Le Fur et al., J.
Pharm. exp. Ther. 211: 305-308). Die Verbindungen der Formel I
reduzierenden streßbedingten Corticosteron-Spiegel in Dosen von 0,1
bis 10 mg/kg p.o. Die Verbindung A reduziert den streßbedingten
Corticosteronspiegel in Dosen von 1 bis 10 mg/kg p.o. während Dosen von
0,1 bis 0,3 mg/kg die Plasmaspiegel dieses Hormons erhöhen. Das Profil
der Verbindungen der Formel I ist in diesem Versuch diazepamähnlich.
Zusammengefaßt zeigen die Resultate dieser Studien, daß die Verbin
dungen der Formel I das auf die Begegnung ausgerichtete soziale
Betragen in streßbedingten Situationen fördern. Dies legt nahe, daß
diese Verbindungen verwendbar sind zur Behandlung von Angstzuständen
sowie von psychiatrischen Störungen, worin die Behandlung von sozialen
Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen und anderen in
Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten angezeigt erscheint. Die
Erhöhung des Corticosteronspiegels legt ebenfalls nahe, daß diese
Verbindungen den Wachheitszustand verbessern und damit eine
potentielle Verwendungsmöglichkeit bei der Behandlung von Störungen
dieses Wachheitszustandes, wie er beispielsweise bei geriatrischen
Krankheitsbildern auftritt, bieten.
Die täglich zu verabreichenden Dosen der Verbindungen für diese Indi
kationen hängen von der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen
ab. Eine geeignete Dosisspanne, wie sie durch die Resultate dieser
Studien nahegelegt wird, beträgt von ca. 0,01 bis ca. 50 mg/kg/Person/
Tag verabreicht in einer einzigen oder in mehreren Teildosen.
Die Verbindungen der Formel I können für die Anwendung zur Behandlung
von psychiatrischen Störungen auf an sich übliche Weise, insbesondere
enteral, vorzugsweise oral beispielsweise in Form von Tabletten und
Kapseln, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder
Suspensionen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und
Verdünnungsmittel für die orale Verabreichung umfassen
Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose etc.,
Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel wie Stärke und
Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel wie
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konser
vierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie
Methylcellulose, Tenside usw. enthalten. Die parenteralen Formen sind
zweckmäßigerweise gepufferte, wäßrige Lösungen (pH-Wert zwischen 4
und 5).
Zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie sowie zur Verbesserung
der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z. B. von Peptiden, ist es
zweckmäßig, die Verbindungen der Formel I über die Nasenschleimhaut
zu verabreichen.
Der nasale Weg verschafft eine einfache und rasch zum Ziel führende
Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt
werden kann, z. B. durch Verabreichung einer flüssigen nasalen Verab
reichungsform, beispielsweise einer nasalen Spray- oder Tropflösung
mit Hilfe eines Nasalapplikators, oder durch Einlegen eines mit dem
Wirkstoff getränkten gelatinartigen Schwammes, sowie ferner Einblasen
der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.
In der flüssigen nasalen Verabreichungsform sollen die Verbindungen
der Formel I in einem Anteil von 1 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%,
insbesondere von 10 bis 15% (Gew./Volumen) anwesend sein.
Insbesondere bei der Herstellung von flüssigen nasalen Verabreichungs
formen ist die Gefahr einer Kontamination mit pathogenen oder sonsti
gen unerwünschten Mikroorganismen stets Beachtung zu schenken. Die Be
schaffung eines geeigneten völlig kompatiblen Konservierungsmittels
zur Vermeidung einer Kontamination z. B. mit pathogenen oder sonstigen
unerwünschten Mikroorganismen stellt ein Problem bei der Herstellung
von nasalen Verabreichungsformen dar. Sie ist besonders kritisch für
nasale pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen das Risiko einer
Kontamination besonders hoch ist. Das Konservierungsmittel soll nicht
nur im Stande sein, die anfängliche Kontamination, z. B. während der
Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in die Behälter, zu
vermeiden, sondern darüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamina
tion während der Benutzung, besonders wenn mehrfache Verabreichung mit
einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen
dort Probleme, wo z. B. ein Nasalapplikator, was oft der Fall ist, nach
Gebrauch während Monaten aufbewahrt wird, ehe er wieder benutzt wird.
Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inakti
viert werden, z. B. durch Adsorption an die Innenwände des Applika
tors, durch Hitzeabbau, oder wenn das Konservierungsmittel einigermas
sen flüchtig ist, durch Entweichen aus dem Applikator. Weiters besteht
die Gefahr, daß während der eigentlichen Verwendungsphase (bei mehr
facher Verabreichung mit einem einzigen Applikator kann sich diese
Phase über mehrere Tage oder Wochen erstrecken), der Applikator leck
wird oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige
Keime aus der Atmosphäre oder aus den Nasenlöchern in den Applikator
eindringen. Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzeren Peri
oden höheren Temperaturen, z. B. während Transport oder Lagerung, ausge
setzt sein.
Zusätzlich zu den o. e. Schwierigkeiten soll eine flüssige nasale Ver
abreichungsform auch noch gut verträglich sein, besonders an der
direkten Anwendungsstelle.
Die flüssige nasale Verabreichungsform sollte z. B. weder die Nasen
schleimhaut irritieren (z. B. keine bedeutende Reizung hervorrufen)
noch eine erhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz her
vorrufen.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß zur na
salen Verabreichung geeignete flüssige Verabreichungsformen die Ver
bindungen der Formel I enthalten, die den hohen Stabilitäts- und
Verträglichkeitsnormen für eine nasale Verabreichung genügen und für
eine Verwendung in nasalen Spray-Applikatoren geeignet sind, wobei
die Verabreichung in mehreren Dosen (Stößen) erfolgen kann, d. h. in
Applikatoren, welche imstande sind, eine Reihe Einzeldosen über z. B.
eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen abzugeben, erhalten werden
können, falls man Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel verwen
det. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die Verwendung von
Benzalkoniumchlorid, sogar bei den niedrigen für die Konservierung be
nötigten Konzentrationen, die nasale Resorption der Verbindungen der
Formel I günstig beeinflussen und die intiale Bioverfügbarkeit der
Verbindungen bei nasaler Verabreichung erhöhen kann.
Dementsprechend betrifft dieser Teil der vorliegenden Erfindung in
einem ersten Aspekt eine flüssige, nasale Verabreichungsform ent
haltend
- 1) Verbindungen der Formel I
- 2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid und
- 3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, geeignet zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut.
Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfin
dungsgemäßen Zusammensetzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca.
0,01% (Gewicht/Volumen) der gesamten Zusammensetzung.
Erfindungsgemäß können die o. e. Verabreichungsformen z. B. als Tropfen
ode als Spray auf die Nasenschleimhaut verabreicht werden. Wie nach
folgend beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d. h.
als fein verteilte Tröpfchen, verabreicht. Eine weitere Möglichkeit
die o. e. flüssige nasale Verabreichungsform in Kontakt mit der Nasen
schleimhaut zu bringen, besteht darin, daß man einen gelatinartigen
Schwamm (SPONGOSTAN) damit tränkt und den Schwamm dann in die Nasen
löcher einführt.
Als flüssige Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmäßi
gerweise Wasser (pharamzeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist ei
ne wäßrige Salzlösung. Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Ver
abreichungsformen werden so formuliert, daß sie eine Verabreichung
über den nasalen Weg erlauben. Zu diesem Zweck können sie z. B. auch
minimale Mengen weiterer erwünschter Bestandteile oder Excipientien,
z. B. zusätzliche Konservierungsmittel, oder z. B. ziliare Stimulantien
wie Koffein, enthalten.
Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Verabreichungsformen be
sitzen vorzugsweise einen pH-Wert von 5,5 bis 6.
Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen sollten auch eine geeignete
Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen
osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte
Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt von der be
treffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein
nasaler Spray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosi
tät von ca. 2 bis ca. 40×10-3 Pa · S. geeignet. Für nasale Sprays ist
eine Viskosität von weniger als 2×10-3 Pa · S. geeignet.
Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen können selbstverständlich
auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch
anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang
und als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden,
daß die Verwendung oberflächenaktiver Verbindungen bei der nasalen
Verabreichung der Verbindungen deren Resorption über die Nasenschleim
haut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert. In diesem
Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise
Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole z. B. der allgemeinen
Formel XXXVI,
RO (CH₂) n′ -O H (XXXVI)
worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren
Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol, oder eines Alkylphenols,
oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder
Cholesterol bedeuten, sowie Mischungen von zwei der mehreren solcher
Aether bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorlie
gende Erfindung verwendbar sind,s ind Polyoxyäthylen- und Polyoxypro
pylenäther (d. h. worin n′ in der o. e. Formel 2 oder 3 ist), besonders
Lauryl-, Cetyl- und Cholesterylpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylen
äther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Aether.
Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind
solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im
Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, beson
ders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt.
Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten werden. Eine
große Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und
wird z. B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen Solulan®, von
den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex®,
Brÿ® und Laureth® und von der Firma Croda unter dem Markennamen
Cetomacrogol® verkauft.
Beispiele von Polyoxyalkylenäthern, die zur Verwendung gemäß der Er
findung geeignet sind, z. B. (POE=Polyoxyäthylenäther; POP=Polyoxy
propylenäther; x=Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im
POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt;
1. Cholesteryläther:
1.1 Solulan® C-24 - POE, x=24
1.1 Solulan® C-24 - POE, x=24
2. Aether von Lanolinalkoholen:
2.1 Solulan® 16 - POE, x=16
2.2 Solulan® 25 - POE, x=25
2.3 Solulan® 75 - POE, x=75
2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x=10
2.5 Solulan® 98 - POE, x=10 - teilweise acetyliert
2.6 Solulan® 97 - POE, x=9 - vollständig acetyliert
2.1 Solulan® 16 - POE, x=16
2.2 Solulan® 25 - POE, x=25
2.3 Solulan® 75 - POE, x=75
2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x=10
2.5 Solulan® 98 - POE, x=10 - teilweise acetyliert
2.6 Solulan® 97 - POE, x=9 - vollständig acetyliert
3. Lauryläther:
3.1 Emalex® 709 / Laureth® 9 - POE, x=9
3.2 Laureth® 4 / Brÿ® 30 - POE, x=4
3.3 Laureth® 23 / Brÿ® 35 - POE, x=23
3.1 Emalex® 709 / Laureth® 9 - POE, x=9
3.2 Laureth® 4 / Brÿ® 30 - POE, x=4
3.3 Laureth® 23 / Brÿ® 35 - POE, x=23
4. Cetyläther:
4.1 Cetomacrogol® - POE, x=20 bis 24
4.1 Cetomacrogol® - POE, x=20 bis 24
Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein
Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.
Bevorzugte Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Chole
sterylpolyoxyäthylenäther, d. h. Polyäther der Formel XXXVI, worin n′=2
und RO ein Cholesterylrest ist, besonders solche Polyäther, worin
die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16
bis 26, insbesondere ungefähr 24, beträgt.
Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, insbe
sondere von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie min
destens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders be
vorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyl
äthers.
Falls ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Polyoxyalkylenäther, be
nützt wird, wird die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vor
handene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel,
von der Verabreichungsform (z. B. Tropfen oder Spray), sowie von der
gewünschten Wirkung abhängig sein.
Im allgemeinen wird die verwendete Menge des oberflächenaktiven
Mittels zwischen ca. 2,0 und ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100,
speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugs
weise bis ca. 15) und ganz besonders ca. 10 mg/ml betragen.
Für die nasale Verabreichung werden die flüssigen nasalen Verabrei
chungsformen vorzugsweise in einen Applikator, der mit einer Vorrich
tung versehen ist, die das Auftragen der Zusammensetzung auf die
Nasenschleimhaut ermöglicht, z. B. in einen Nasalspray-Applikator, ge
bracht.
Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, die
für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf
die Nasenschleimhaut geeignet sind. Da die Dosierung der Verbindungen
der Formel I so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung
von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verab
reichten Menge möglich ist, im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verab
reichungsgeräte sind z. B. Zerstäubungsapparate wie Pumpenzerstäuber
oder Sprühdosen. Im letzten Fall wird der Applikator eine erfindungs
gemäße Zusammensetzung sowie ein Treibmittel, das für die Verwendung
in einem Nasalspray-Applikator geeignet ist, enthalten. Der Zerstäu
bungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das
Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht,
versehen. Solche Vorrichtungen sind im allgemeinen bekannt.
Der Behälter, z. B. ein Nasalspray-Applikator, kann eine Menge der Zu
sammensetzung, die für eine einzelne nasale Dosierung oder für die
Verabreichung mehrerer Dosierungen z. B. über eine Periode von mehreren
Tagen oder Wochen ausreicht, enthalten. Die Menge der Einzeldosen wird
vorzugsweise den o. e. Dosen entsprechen.
Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls:
Av. einen Applikator enthaltend eine flüssige nasale Verabreichungs form, welche folgende Komponenten enthält:
Av. einen Applikator enthaltend eine flüssige nasale Verabreichungs form, welche folgende Komponenten enthält:
- 1) Verbindungen der Formel I
- 2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und
- 3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für eine Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet sind,
wobei der Applikator mit einer Sprühvorrichtung versehen ist,
welche das Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzung auf die
Nasenschleimhaut ermöglicht, sowie
Bv. ein Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I an Personen, welche eine solche Behandlung benötigen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine galenische Form, die für nasale Verabreichung geeignet ist, und die die oben unter Av. de finierten Komponenten 1, 2 und 3 sowie gegebenenfalls noch ein oberflächenaktives Mittel enthält, an o. e. Personen auf dem nasa len Weg verabreicht.
Bv. ein Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I an Personen, welche eine solche Behandlung benötigen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine galenische Form, die für nasale Verabreichung geeignet ist, und die die oben unter Av. de finierten Komponenten 1, 2 und 3 sowie gegebenenfalls noch ein oberflächenaktives Mittel enthält, an o. e. Personen auf dem nasa len Weg verabreicht.
Applikatoren wie oben definiert, sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren
für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung
der enthaltenen Zusammensetzung in einzelnen Dosen von ca. 0,05 bis
ca. 0,15 ml, z. B. ca. 0,1 ml.
Geeignete Zusammensetzungen sowie die Einzelkomponenten 1, 2 und 3 zur
Verwendung in einem Applikator sind solche, die vorher beschrieben
wurden. Die für die Methode Bv. der Erfindung verwenbaren geeigneten
Dosierungen entsprechen ebenfalls den früher angegebenen Dosierungen.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
flüssigen nasalen Verabreichungsform enthaltend
- 1) Verbindungen der Formel I
- 2) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und
- 3) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für Verab reichung auf die Nasenschleimhaut geeignet sind, sowie gegebenen falls ein oberflächenaktives Mittel, das zur Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet ist,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponen
ten miteinander gründlich vermischt und gewünschtenfalls die erhaltene
Zusammensetzung in einen Applikator, der mit einer Sprühvorrichtung
versehen ist, welche die Verabreichung der so erhaltenen Zusammenset
zung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, gibt. Ferner kann mit der
erhaltenen Zusammensetzung ein Schwamm (SPONGOSTAN) getränkt und der
so getränkte Schwamm in die Nasenlöcher eingeführt werden.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auf übliche
Weise bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, enthaltend Benzalkoniumchlo
rid, sind stabil gegen Kontamination durch Keime, z. B. gemäß Stan
dardtests, wie beschrieben von S. Urban et al. in Zbl. Bakt. Hyg. I
Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981 und S. Urban, Acta Pharm. Technol.
22, 247-253 (1976). Beispielsweise wird die Zellzahl der Standardbak
terien, nämlich E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027,
Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und Standardfungi
Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus
niger ATCC 16404 und Pen. steckii ATCC 10499, nach Impfung der Zusam
mensetzung innerhalb 24 Stunden auf 0,1% oder weniger herabgesetzt,
wie aus Standardtests hervorgeht.
In einem Stabilitätstest wurde die nasale Spray-Zusammensetzung des
nachfolgenden Beispiels 7 während 3 Monaten bei 30°C unter Stick
stoffatmosphäre in einem Glasbehälter aufbewahrt. Pseud. aeruginosa
ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und die
Fungi Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergil
les niger ATCC 16404 und Pen. stechii ATCC 10499 wurden zugegeben bis
zu einer Zellzahl von ca. 2×10⁵ Organismen in der geimpften Flüssig
keit. Innerhalb 2 Stunden hatte die Keimzahl bis weniger als 0,1% ab
genommen. Innerhalb 4 Wochen konnten keine Keime mehr nachgewiesen
werden.
Außerdem werden die Zusammensetzungen gut vertragen, wie aus Stan
dardtests hervorgeht, z. B. wird weniger als 50% Hemmung der ziliaren
Bewegungsfrequenz 20 Minuten nach Verabreichung beobachtet, gemäß der
Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta
Otolaryng. 70, 26-28 (1970).
Die flüssige nasale Verabreichungsform gemäß der Erfindung besitzt
vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere ermöglicht sie nach Verabrei
chung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffes im Körper. So können be
reits nach ca. 5 bis 10 Minuten nach nasaler Verabreichung 200 ng der
o. e. Verbindung A in Plasma nachgewiesen werden. Bei oraler Verab
reichung wird diese Wirkstoff-Konzentration im Plasma erst nach ca. 30
bis 40 Minuten erreicht. Die generelle Bioverfügbarkeit der Verbindun
gen der Formel I über einen Zeitraum von 6 Stunden ist nach nasaler
Verabreichung in derselben Größenordnung wie nach oraler
Verabreichung.
Die gleichen günstigen Resultate erhält man, falls man die Verbindun
gen der Formel I in einer galenischen Form verabreicht, die sich in
Form eines Pulvers befindet und durch Einblasen in die Nasenlöcher
eingeführt wird.
Bei Verabreichung auf nasalem Weg wird eine günstige Wirkung der Ver
bindungen gemäß der Erfindung gegen Rhinitis erzielt. Dies äußert
sich in einer Verminderung der nasalen Flüssigkeitssekretion. Dabei
ist es von Vorteil, daß durch die Applikation der Substanzen die
Ziliarbewegung der Nasenschleimhaut nicht beeinträchtigt wird.
Notwendige Dosen: 0,01 mg bis 1 mg/Stoss ein- bis mehrmals täglich
angewandt.
Die Bestimmung der Wirkung der Verbindung A auf die Lungenembolie kann
wie nachfolgend beschrieben erfolgen:
Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchge
führt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobar
bital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische
arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemluftvolumen, die
Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzählung werden aufgezeichnet.
Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 Kügelchen suspendiert in 0,2 ml
Dextran (6%) in 1 Minutenintervallen in 6 Kontrollkaninchen werden
Emboliereflexe hervorgerufen. Die bei Vorbehandlung mit der Verbindung
A erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Cardiovasculären-
und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden ana
lysiert. Aus den Resultaten ergibt sich eine eindeutige präventive
Wirkung der Verbindung A auf Lungenembolie.
Die Verbindungen der Formel I erhöhen überraschenderweise die
Resorption von anderen Wirkstoffen insbesondere von peptidischer
Struktur, z. B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht
werden.
Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung der Verbindung A
(15 mg) und des Salmcalcitonins (100 IE) von denen jeweils die Hälfte
in jedes Nasenloch eingeführt wird die Bioverfügbarkeit von Salmcalci
tonin (AVC bis zu 2 Stunden) beim Rhesusaffen von 0,08 IU/ml/h im
Plasma aus 1,632 IE/ml/h.
Zur Erzielung einer günstigen Wirkung in den obigen Indikationen soll
ten die Verbindungen der Formel I dem Körper in einer Dosis von 0,01 mg/kg
bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht zugeführt werden. Beim
Menschen soll die täglich oral zu verabreichende Dosis von 5 mg bis
ca. 300 mg einer Verbindung der Formel I betragen die in geeigneter
Weise beispielsweise in geteilten Dosen bis zu 4 mal täglich wie im
Falle der Verbindung A in der Größenordnung von ca. 40 mg/p.o. verabreicht werden.
Bei nasaler Verabreichung soll die Dosis von 0,13 bis 0,4 mg pro kg
Körpergewicht d. i. ca. 100 mg bis 300 mg oder 10 bis 30 Stöße des
Nasalsprays pro Patient betragen.
Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die
verabreichte Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung vom anderen
Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man
die halbe bis 1/10 der Dosis des anderen Wirkstoffes.
Die Verbindungen der Formel I hemmen ebenfalls das durch
Krebsbehandlung mit Cytostatika hervorgerufene Erbrechen bei Tieren
wie dies Standardtests zu entnehmen ist, beispielsweise Hemmung des
durch Cisplatin (10 mg/kg i. v.)
-hervorgerufenen Erbrechens bei Frettchen in Dosen von ca.
0,005 bis ca. 0,5 mg/kg i. v. (gemäß der Methode beschrieben in der
Europ. Patentanmeldung 2 01 165).
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung
einer durch Cytostatika hervorgerufenen Emesis verwendet werden.
Die Verbindungen können in die nachfolgenden therapeutischen Zusammen
setzungen gebracht werden.
Tabletten, die die unten angeführten Bestandteile enthalten, werden
auf an sich bekannte Weise hergestellt und in den beschriebenen
Indikationen verwendet.
Verbindung A|15,0 mg | |
Hydroxy-propyl-cellulose | 3,1 mg |
Maisstärke | 12,0 mg |
Lactose | 93,0 mg |
Silicagel | 0,6 mg |
Magnesium stearat | 1,3 mg |
Tablettengewicht | 125,0 mg |
Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, werden auf an
sich bekannte Weise hergestellt und in den beschriebenen Indikationen
verwendet.
Vebindung A|15,0 mg | |
Lactose | 29,0 mg |
Silicagel | 3,0 mg |
Magnesium stearat | 3,0 mg |
Kapselinhaltgewicht | 50,0 mg |
Eine Indikationslösung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und
in einer Dosis von 10 mg des Wirkstoffes pro Tag in den beschriebenen
Indikationen verwendet.
5 mg und 15 mg Kapseln (nachfolgend A und B) enthaltend die unten
angeführten Bestandteile, werden auf an sich bekannte Weise
hergestellt und in der obigen Indikation 2 bis 4 mal täglich im Falle
der Komposition A und einmal täglich im Falle der Komposition B
verwendet.
Bestandteile | |
Menge der Bestandteile | |
Verbindung A|100 mg | |
Benzalkoniumchlorid | 0,1 mg |
NaCl (0,9% wäßr. Lösung) | 0,6 ml |
Destilliertes Wasser | 0,4 ml |
Die erhaltene Lösung wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 µm Filter) und
in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm
(SPONGOSTAN) damit getränkt.
Bestandteile | |
Menge der Bestandteile | |
Indol-3-Carbonsäure-3α-Trop-6-EN-Ester-N-OXID|50 mg | |
Benzalkoniumchlorid | 0,1 mg |
NaCl (0,9% wäßr. Lösung) | 0,83 ml |
Destilliertes Wasser | 0,17 ml |
Die erhaltene Lösung wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 µm Filter) und
in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm
(SPONGOSTAN) damit getränkt.
In den Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 3-8 können für die
angegebenen Indikationen die in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten
Wirkstoffe verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form zur Verwendung als
Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als 5-HT₃-
Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden
können, wo die Blockierung von 5-HT₃-Receptoren eine günstige Wirkung
erwarten läßt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbeson
dere Antimigränemittel, als Antiarrhythmika, als Mittel gegen durch
Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion und
als Mittel zur Beschleunigung der Magenentleerung, ferner aber auch
zur Behandlung von Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen wie
sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen, Psycho
sen und anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten,
Störungen des Wachzustandes wie geriatrischen Krankheitsbildern, zur
Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie, zur Verbesserung der nasa
len Resorption anderer Wirkstoffe sowie zur Hemmung von durch Krebsbe
handlung mit Cytostatika z. B. mit Cispratin hervorgerufenen Erbrechen.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Mittel zur Be
kämpfung des Schmerzes, insbesondere von Migräne, als Antiarrhythmika,
zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekre
tionsstörunge, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege,
spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzi
noidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell
bedingten Diarrhöen, cholangene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe), sowie
zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduode
nalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörun
gen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des
Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung,
ferner von Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen, ferner der
Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorp
tion anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden, wobei zur Behandlung der
Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption
anderer Wirkstoffe die Verbindungen nasal in einer zur nasalen Verab
reichung geeigneten galenischen Form erfolgt.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Hemmung einer durch
Cytostatika, insbesondere durch Cis-Platin hervorgerufenen Emesis.
Claims (17)
1. N-Oxide von mono- und bicyclischen carbocyclischen oder
heterocyclischen Carbonsäureestern eines eine Alkylenbrücke
enthaltenden Piperidinols oder entsprechender Amide oder von Estern
oder Amiden einer substituierten Benzoesäure und eines eine
Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins.
2. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 der Formel
A-C-B-D (I)worin A die Gruppen der Formeln
oder
bedeutet, worin die freie Bindung in den Gruppen der Formeln II, IIa,
IIb, IIc, IIe und IV sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe
befinden kann,
X-Y für -CH=CH-, -O-CH₂- oder -N=CH- steht,
Z -CH₂-, -NR₃-, -O-, oder -S- bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio und
R₃ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, Acyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen und
R₄ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)- Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkanoamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl bedeuten,
B -CO- ode -SO₂- bedeutet,
C für -O-, -NH- oder einer Bindung steht und
D Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ für (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl oder Aralkyl steht, bedeutet und falls
B für CO steht, D zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C1-4)Alkoxy steht, worin
R₉ bis R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-4)- Alkyl stehen,
m=0, 1 oder 2 bedeutet und
n, o und p unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, worin
q=2 oder 3 bedeutet,
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für (C1-4)Alkyl stehen, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet.
X-Y für -CH=CH-, -O-CH₂- oder -N=CH- steht,
Z -CH₂-, -NR₃-, -O-, oder -S- bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio und
R₃ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, Acyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen und
R₄ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)- Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkanoamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl bedeuten,
B -CO- ode -SO₂- bedeutet,
C für -O-, -NH- oder einer Bindung steht und
D Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ für (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl oder Aralkyl steht, bedeutet und falls
B für CO steht, D zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C1-4)Alkoxy steht, worin
R₉ bis R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-4)- Alkyl stehen,
m=0, 1 oder 2 bedeutet und
n, o und p unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, worin
q=2 oder 3 bedeutet,
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für (C1-4)Alkyl stehen, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Ipa,
worin
R4pa für Halogen, (C1-4)Alkylamino oder (C1-4)Alkoxy,
R5pa für Wasserstoff,
R6pa für Amino, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkylamino,
R7pa für Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom, und
R8pa für (C1-4)Alkyl oder Aralkyl stehen.
R4pa für Halogen, (C1-4)Alkylamino oder (C1-4)Alkoxy,
R5pa für Wasserstoff,
R6pa für Amino, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkylamino,
R7pa für Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom, und
R8pa für (C1-4)Alkyl oder Aralkyl stehen.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Ipb,
worin
R4pa, R5pa, R6pa und R8pa obige Bedeutung besitzen und
R7pb für Wasserstoff oder Halogen steht.
R4pa, R5pa, R6pa und R8pa obige Bedeutung besitzen und
R7pb für Wasserstoff oder Halogen steht.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqa,
worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
n′ für 2 oder 3 steht, und
R₁, R₂, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
n′ für 2 oder 3 steht, und
R₁, R₂, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.
6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqb,
worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R1qb und R2qb unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-4)Alkyl stehen,
R3qb Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeutet,
R8qb für (C1-7)Alkyl oder Aralkyl steht, und
n′ obige Bedeutung besitzt.
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R1qb und R2qb unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-4)Alkyl stehen,
R3qb Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeutet,
R8qb für (C1-7)Alkyl oder Aralkyl steht, und
n′ obige Bedeutung besitzt.
7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Iqc,
worin
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R2qc die obige Bedeutung von R₂ besitzt, jedoch nicht für (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy steht, und
n′, R₁, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.
die Carbonylgruppe an jeden der anelierten Ringe gebunden sein kann und
R2qc die obige Bedeutung von R₂ besitzt, jedoch nicht für (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy steht, und
n′, R₁, R₃ und R₈ obige Bedeutung besitzen.
8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Isa,
worin R4pa bis R6pb und R7pb obige Bedeutung besitzen.
9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 der Formel Isb,
worin R4pa bis R7pb obige Bedeutung besitzen.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
mono- und bicyclische carbocyclische oder heterocyclische
Carbonsäureester eines eine Alkylenbrücke enthaltenden
Piperidinols oder entsprechender Amide oder Ester oder Amide
einer substituierten Benzosäure und eines eine Alkylenbrücke
enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins, oxidiert.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß
den Ansprüchen 2 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel Ib
A-B-C-D′ (I)verwendet,
worin A, B und C die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebenen Bedeutungen besitzen und D′ für Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebene Bedeutung besitzt und falls
B für CO steht, D′ zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C1-4)Alkoxy steht, worin R₉ bis R₁₂, m, n, o und p im Anspruch 2 definiert sind, worin q, R₁₃ und R₁₄ im Anspruch 2 definiert sind, worin sich die Bindungen in den Stellungen 3 oder 4 befindet, oder wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet, oxidiert.
worin A, B und C die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebenen Bedeutungen besitzen und D′ für Gruppen der Formeln worin n für 2, 3 oder 4 steht, wobei sich in (VIII) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin R₈ die in den Ansprüchen 2 bis 9 angegebene Bedeutung besitzt und falls
B für CO steht, D′ zusätzlich noch Gruppen der Formeln worin t=1 oder 2 bedeutet, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin l 2 oder 3 bedeutet, worin Z für (C1-4)Alkoxy steht, worin R₉ bis R₁₂, m, n, o und p im Anspruch 2 definiert sind, worin q, R₁₃ und R₁₄ im Anspruch 2 definiert sind, worin sich die Bindungen in den Stellungen 3 oder 4 befindet, oder wobei R₈ jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet, oxidiert.
12. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen gemäß
Anspruch 1.
13. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen gemäß
Anspruch 2.
14. Therapeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 12 und 13
zur Verwendung gegen Schmerz, insbesondere zur Behandlung der Migräne,
als Antiarrhythmikum sowie zur Behandlung von gastrointestinalen
Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit,
Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn,
Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher
Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholangene Diarrhöe,
psychogene Diarrhöe) und zur Verbesserung der Magenentleerung, zur
Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von
Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien,
Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie,
paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung, ferner zur Behandlung von
Angstzuständen, von psychiatrischen Störungen wie sozialen
Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen, Psychosen und
anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten, Störungen des
Wachheitszustandes wie geriatrischen Krankheitsbildern, ferner zur
Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der
nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden sowie der
Hemmung einer Cytostatika hervorgerufenen Emesis.
15. Ein nasale Verabreichungsform dadurch gekennzeichnet, daß
diese Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 ein
Konservierungsmittel sowie ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen
zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut geeigneten Träger enthält.
16. Ein nasale Verabreichungsform gemäß Anspruch 15 zur
Verwendung gegen Rhinitis und Lungenembolie und zur Verbesserung der
nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden.
17. Ein Applikator zur Verabreichung einer Verabreichungsform
gemäß Anspruch 15.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873740984 DE3740984A1 (de) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873740984 DE3740984A1 (de) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3740984A1 true DE3740984A1 (de) | 1989-06-15 |
Family
ID=6341812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873740984 Withdrawn DE3740984A1 (de) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3740984A1 (de) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990012569A1 (en) * | 1989-04-21 | 1990-11-01 | Sandoz Ag | Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists |
EP0403882A2 (de) * | 1989-06-23 | 1990-12-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1991009593A2 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-11 | Beecham Group Plc | 5-ht3 antagonists for treatment of nausea, bradycardia of hypotension associated with myocardial instability |
WO1993008186A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-ht3 antagonists |
US5491123A (en) * | 1991-08-16 | 1996-02-13 | Basf Aktiengesellschaft | Herbicides containing 3-aminobenzo(B)thiophenes as antidotes |
US5530008A (en) * | 1989-04-21 | 1996-06-25 | Sandoz Ltd. | Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders |
US8569354B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-10-29 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8710227B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-04-29 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
US8884017B2 (en) | 2001-12-27 | 2014-11-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2-heteroarylcarboxylic acid amides |
US9585877B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-03-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
-
1987
- 1987-12-03 DE DE19873740984 patent/DE3740984A1/de not_active Withdrawn
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990012569A1 (en) * | 1989-04-21 | 1990-11-01 | Sandoz Ag | Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists |
US5530008A (en) * | 1989-04-21 | 1996-06-25 | Sandoz Ltd. | Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders |
EP0403882A2 (de) * | 1989-06-23 | 1990-12-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
EP0403882A3 (de) * | 1989-06-23 | 1992-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1991009593A2 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-11 | Beecham Group Plc | 5-ht3 antagonists for treatment of nausea, bradycardia of hypotension associated with myocardial instability |
WO1991009593A3 (en) * | 1989-12-21 | 1991-09-05 | Beecham Group Plc | 5-ht3 antagonists for treatment of nausea, bradycardia of hypotension associated with myocardial instability |
US5491123A (en) * | 1991-08-16 | 1996-02-13 | Basf Aktiengesellschaft | Herbicides containing 3-aminobenzo(B)thiophenes as antidotes |
WO1993008186A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-ht3 antagonists |
US8884017B2 (en) | 2001-12-27 | 2014-11-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2-heteroarylcarboxylic acid amides |
US8642638B2 (en) | 2008-11-19 | 2014-02-04 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8815933B2 (en) | 2008-11-19 | 2014-08-26 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8569354B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-10-29 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8710227B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-04-29 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
US9108961B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-08-18 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride |
US9273044B2 (en) | 2010-05-17 | 2016-03-01 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
US9550767B2 (en) | 2010-05-17 | 2017-01-24 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
US9585877B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-03-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
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