DE1645990B2 - N-substituierte 2,3,4,5-TetrahydrolH-3-benzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-substituierte 2,3,4,5-TetrahydrolH-3-benzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1645990B2
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Herchel Smith
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Wyeth LLC
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American Home Products Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

W)
in welcher R1 einen Nitrosorest bedeutet oder ein Säureadditionssalz derselben reduziert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer Verbindung der Formel Hai — R, worin Hai ein Halogenatom und R ein Dimethylaminopropylrest ist, umsetzt und daß man gegebenenfalls entstandene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die freien Basen umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als einzige Wirkstoffe enthalten.
Diese Erfindungbelrifft N-substituierte 2.3.4.5-Tetrahydro-1 H-3-benzazepine, die neue, physiologisch wirksame Verbindungen oder brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Verbindungen sind. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Wirkstoffe als einzige Wirkstoffe enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
(I)
und nicht toxische Säureadditionssalze derselben, worin R Amino oder Dimethylaminopropyl bedeutet.
Die nicht toxischen Säureadditionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure oder Bromwassersloffsäure). Schwefelsäure. Salpetersäure. Borsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Malcin-. Mcthansulfon-, Cyclohcxansiilfoii-, Wein-. Zitronen-. Essig- und Bernsteinsäure
Die durch diese Erfindung bereitgestellten neuen Verbindungen, einschließlich der Säureadditionssalze derselben, sind therapeutisch wirksame Substanzen. die als analgelischc und hypoglykamisehc Mittel brauchbar sind. Die Erfindurm betrifft dabei ebenso
pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bestehen. Es kann irgendein dem Fachmann bekannter Träger in fester oder flüssiger Form verwendet werden. Das relative Gewicht von Wirkstoff zu Träger und die Anwendungsdosierung wird von der besonderen, verwendeten Verbindung und den Bedürfnissen des Patienten abhängen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
'"f N-R1
(Π)
in welcher R1 einen Nitrosorest bedeutet, oder ein Säureadditionssalz derselben reduziert oder daß man ein? Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Säurcadditionssalz derselben mit einer Verbindung der Formel Hai — R, worin Hai ein Halogenatom und R ein Dimethylaminopropylrest ist, umsetzt und daß man gegebenenfalls entstandene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die freien Basen umwandelt.
Die Reduktion des N'itrosoresles kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.
Die zweite Verfahrensvarianle. bei der R1 in der Formel 11 ein Wasserstoffatom bedeute» und diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel Hai - R umgesetzt wird, ist allgemeiner anwendbar.
In der allgemeinen Formel R— Hai bedeutet Hai vorzugsweise Chlor.
Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende Versuche angestellt: Als Vergleichssubstanz wurde Ethohepta/in verwendet. Zur Bestimmung der anaige tischen Wirkungen wurde eine im wesentlichen dem »Rattenschwanz«-Tesl von D'Atnour und Smith
J. Pharmacol. 1941. 72. 74. entsprechende Versuchsanordnung gewählt.
Hierbei wurde so vorgegangen, daß zehn Ratten in Einzelbehältnisse gesetzt wurden. Die Behältnisse wurden so angeordnet, daß ein Lichtstrahl hoher Intensität auf die Schwan/spitze scheint. Die Intensität des Lichtstrahls wurde so eingestellt, daß normale Ratten in der Weise darauf ansprechen, daß sie den Schwanz innerhalb von 3 bis 8 Sekunden aus dem Lichtstrahl herausbewegen. Die Durchschnittswerte aus zwei im Abstand von 20 Minuten vorgenommenen Beobachtungen dienen als arzneimittclfreie Kontrollwerte. Für den Test wurden nur solche Ratten verwendet, deren Bcobachtungswcrtc innerhalb eines Toleranzwertes von einer Sekunde liegen.
Die jeweils zu prüfende Verbindung wurde inlraperitoneal verabfolgt und die Reaktionszeilen, jeweils 20 Minuten nach der Verabfolgung. 2 Stunden lang gemessen. Die nach der Verabfolgung der Tcstvcrbinilimgen ermittelten Zeilen wurden mit den gemittclten Kontrollwerten verglichen und nach Bonnycastle und Bliss ausgewertet. Es wurden die in der folgenden labelle zusammengestellten Ergebnisse erhalten.
Dosis intra- Zahl der
Verbindung perilonal Ratten, die
Analyesie
(mg/kg) zeigen
3-(3-Dimethylaminopropyl)- 25 2 aus 10
2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benz-
azepin-Dihydrochlorid
(Beispiel 1)
3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro- 25 3 aus 10
1 H-3-benzazepin-Hydro- 45 5 aus 10
chlorid
(Beispiel 2)
Ethoheptazin 40 1 aus 10
80 2 aus 10
carbonat und 2,0 g Dimeihylaminopropylchlorid wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann in 10%iger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser, Salzwasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann mit Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 3-(3-Dimethylaminopropyl) - 2,3,4,5 - tetrahydro -1H - 3 - benzazepin - Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 290° C.
Analyse Tür C15H26N2Cl2:
Berechnet ... C 59,0, H 8,58, N 9,17, Cl 23,22%: gefunden .... C 58,82, H 8,76, N 9,26, Cl 23%.
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit höhere analgetische Wirkung als das bekannte Ethoheptazin aufweisen bzw. eine mil Ethoheptazin vergleichbare analgetische Wirkung mit beträchtlich geringeren Mengen erziclbar ist. Hinsichtlich der Toxizitäl wurden die folgenden Werte gefunden:
Verbind uni!
3-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-Dihydrochlorid (Beispiel 1)
3-Amino-2,3,4,5-letrahydro-1 H-3-benzazepin-Hydrochlorid
(Beispiel 2)
Ethoheplazin
Höchste, nicht leutle Dosis
400 mg/kg 400 mg/kg
127 mg/kg
35
Aus der obigen Zusammenstellung ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung auch hinsichtlich der Toxizität merklich überlegen sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B c i s ρ i e1 1 4l
3-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3.4.5-tctrahydro-1 H-3-benzazepin-Dinydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g 2.3,4,5-TctrahydrolH-3-benzazepin, 60.0 ml n-Propanol, 2,0 g Kalium-
Beispiel 2
3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-Hydrochlorid
Eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-Hydrochlorid (2,0 g) in 5%iger Salzsäure (4.0 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Natriumnitrit (2,0 g) in Wasser (4,0 ml) bei 00C zugegeben. Nach 2stündigem Steheniassen bei 25° C wird das Produkt filtriert und aus wäßrigem Methanol unter Bildung von N - Nitroso - 2,3,4,5 - tetrahydro -1H - 3 -benzazepin (1,25 g) umkristallisiert, Schmelzpunkt 64 bis 67° C.
Zu einer Lösung von 0,7 g N-Nitroso-2,3,4,5-letrahydro-lH-3-benzazepin in 10 ml Äther bei 10;C werden 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther zugegeben. Nach 1 stündigem Stehenlassen bei 10° C wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugeben von 10 ml feuchtem Tetrahydrofuran, danach durch 50 ml einer 30%igen Lösung von Kaliumnatriumtartrat zum Zerfall gebracht. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden zusammengegeben. mit Wasser. Salzsäure gewaschen, und dann wird Älher, der vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, zugegeben. DtT sich bildende Niederschlag wird abfiltriert. aus absolutem Äthanol umkristallisicr'., und man crha't 0,45 g 3-Amino-2,3,4,5 - tetrahydro -1H - 3 - bcnzs?epin - Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199 C.
Analyse für C10H15N2HCl:
Berechnet ... C 60.44. H 7,61, N 14,10. Cl 17.80%: gefunden .... C 60.10. H 7.55. N 14,10. Cl 17.70%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-l H-3-benzazepine der allgemeinen Formel I
N-R
worin R Amino oder Dimethylaminopropyl bedeutet, und nicht toxische Säureadditionssalze derselben.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1645990A 1966-08-16 1967-08-16 N-substituierte 2,3,4,5-TetrahydrolH-3-benzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Granted DE1645990B2 (de)

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DE1645990A1 DE1645990A1 (de) 1970-07-30
DE1645990B2 true DE1645990B2 (de) 1974-06-27
DE1645990C3 DE1645990C3 (de) 1975-04-03

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FR6925M (de) 1969-05-05
GB1192768A (en) 1970-05-20
US3483185A (en) 1969-12-09
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