DE1445817C - Azepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Azepindenvate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in welcher
R einen niederen Alkylrest,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-
rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
bis zur Aufnahme der im wesentlichen doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert und gewünschtenfalls
die erhaltene Verbindung der all·= gemeinen Formel I mit einer pharmakologisch
unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.
Z einen guradketligen oder verzweigten Alkyien-
rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet,
sowie deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde,'besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere reserpinantagonistische, antikonvulsive, antiallergische und mäßig zentraldämpfende, z. B.
mäßig narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung bestimmter Formen
von Geisteskrankheiten, insbesondere von Gemütsdepressionen. Sie können, peroral oder, in Form
von wäßrigen Lösungen ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral
angewendet werden.
Der folgende Versuchsbericht zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Versuchsbericht
In den Versuchen unter 1. und 2. werden folgende Verbindungen herangezogen: _
I 5-Methyl-10-(/?-dimethylaminö-äthyl)-iq,l 1-di-
hydro-5H-dibenz[b,f]azepin (gemäß Beispiel 2);
II 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,ll-di-
hydro-5H-dibenz[b,f]azepin (gemäß Beispiel 1); III 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
(bekannt aus deutscher Patentschrift 829 167).
1. Toxizität
a) Methode.
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis DL50 werden
die zu prüfenden Verbindungen weißen Ratten in verschiedenen Einzeldosen als Hydrochloride in wäßriger
Lösung i. p. verabreicht und die Resultate wie üblich ausgewertet.
b) Resultate
| Verbindung | DL50, i. p. mg/kg | |
| I . | 72 81 79 |
|
| TT | ||
| TTT | ||
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-Am
CH,-CH
(D
in welcher
R einen niederen Alkylrest,
R einen niederen Alkylrest,
2. Lidspaltentest (Reserpinantagonistische
Wirksamkeit)
a) Methode
Männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g werden 2 mg/kg Reserpin subcutan injiziert.
Durch die Reserpininjektion kommt es zu einer Abnahme der Spontanmotilität, typischen Haltungsänderungen,
Diarrhöe, Miosis und einer Verengerung der Lidspalten. Da sich die Weite der Lidspalten
von diesen Symptomen am sichersten quantitativ beurteilen läßt, wird diese im vorliegenden Test
als Maß für eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Reserpineffekt verwendet.
Die Injektion der Prüfsubstanzen erfolgt i. p. (25 mg/ kg) als Hydrochloride in wäßriger Lösung 30 Minuten
vor Reserpin. Pro Dosis werden mindestens 10 Tiere behandelt. Die Lidspaltenweite wird während 31Z2 Stunden
(21Z2 bis 6 Stunden nach der Reserpininjektion)
jeweils im Abstand von 30 Minuten optisch beurteilt. Berechnet wird der Mittelwert der Einzelwerte der
3. bis 6. Stunde. Die Änderung gegenüber der Reserpinkontrollen wird in Prozenten angegeben.
b) Resultate
| Verbindung | Dosis mg/kg i. p. |
Lidspaltwerte |
| I II III |
25 25 25 |
-60% -74% -39% |
c) Schlußfolgerungen
Die Verbindungen I und II sind in ihrer reserpinantagonistischen Wirkung im Lidspaltentest in nahezu
äquitoxischen Dosen der Vergleichsverbindung weit überlegen.
2. Narkosepotenzierung
a) Methode
a) Methode
Die zu untersuchenden Verbindungen werden als Hydrochloride in wäßriger Lösung männlichen und
weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg
i. p. des narkotisch wirksamen (2-Methoxy-4-allylphenoxy)-essigsäure-N,N'-diäthylamids
s. c. injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und verglichen mit der Dauer der
Seitenlage der Kontrolltiere, welche nur das genannte Narkotikum in der gleichen Dosierung, nicht aber die
Testsubstanz erhalten hatten. Die Veränderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wird
in Prozenten angegeben.
c) Resultate
sind. 10-(3'-Dimethylamino-propyl)-phenothiazin hat etwa die 5fache und 2-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazin
bei viel schwächerer Dosierung etwa die 16fache Wirkung von 5-(y-Dimethylaminopropyl)-10,l
l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin.
In den Verbindungen der allgemeinen Formell bedeutet R beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest.
Z ist beispielsweise der Äthylen-, Propylen-, 2-Methyl-trimethylen-,
3-Methyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder der Hexamethylenrest
und Am z.B. die Dimethylamine-, Methyl-äthylamino-,
Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-,
Di-n-butylamino- oder die Diisobutylaminogruppe.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel,
Z—Am
CO —CH
(II)
| Verbindung | Dosis mg/kg |
Narkose potenzierende Wirkung % |
| I | 50 50 50 50 10 |
+ 71 + 86 + 114 + 600 + 1767 |
| II | ||
| III | ||
| 10-(3'-Dimethylamino-propyl)- phenothiazin 2-Chlor-10-(3'-dimethylamino- propyl)-phenothiazin |
in welcher Am, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Aufnahme der im wesentlichen
doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formell mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz überfuhrt.
Vorzugsweise wird die Oxogruppe in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators auf einem geeigneten
Träger, wie Bariumcarbonat, bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Dioxan, hydriert.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
c) Schlußfolgerungen
Aus den Resultaten geht hervor, daß die als neuroplegisch wirksam bekannten Verbindungen 10-(3'-Dimethylamino
- propyl) - phenothiazin und 2 - Chlor-10-(3'-dimethylamino-propyl)-phenothiazin
(H e 1-wig, »Moderne Arzneimittel« [1961], S. 109 bis 112) eine wesentlich stärkere narkosepotenzierende
Wirkung aufweisen als die Antidepressiva I, II und III, die nur mäßige narkosepotenzierende Wirkung
zeigen und daher als Antidepressiva besser geeignet
100 g 5 - Methyl -11 - (y - dimethylamine - propyl)-5H-dibenz[b,fjazepin
- 10(11H) - on werden in 1000 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von IQOg
Kupferchromit-Bariumkatalysator bei 180 bis 2000C
und einem Druck von 150 Atmosphären hydriert. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators
wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man
das 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-l'Öjll-dihydro
- 5 H - dibenz[b,f]azepin vom Kp. 172 bis 176°C/0,008 Torr erhält.
Analog Beispiel 1 erhält man aus dem 5 - Methyl-
11 - (ß - dimethylamine - äthyl) - 5 H - dibenz[b,f]azepin-10(1
IH)-on, Schmp. 116 bis 1170C das 5-Methyl-
10 - (ß- dimethylamine -äthyl) -10,1 Γ - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin,
Kp. 165°C/0,05Torr.
Claims (1)
1 446 8 1 7
Patentansprüche:
1. Azepinderivate der allgemeinen Formel
1. Azepinderivate der allgemeinen Formel
Z—Am
CH2-CH
CH2-CH
(D
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH468362A CH408017A (de) | 1962-04-17 | 1962-04-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH468362 | 1962-04-17 | ||
| DEG0037527 | 1963-04-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1445817A1 DE1445817A1 (de) | 1969-02-13 |
| DE1445817C true DE1445817C (de) | 1973-05-24 |
Family
ID=
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