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Neue substituierte, basische Cumarinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung Die Erfindung betrifft neue substituierte, basische Cumarinderivate
der allgemeinen Formel:
und deren Salze mit nichttoxischen organischen und oder anorganischen Säuren, in
der A eine gerade oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 4 C-A tomen insbesondere
den -CH2-CH2-Rest und R und R1 gleiche oder verschiedene niedermolekulare gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppen bedeuten, in welchen ein Wasserstoffatom auch
durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann R und R können ferner gemeinsam einen
Alkylenrest bilden, der zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bildet,
in dem eine der Methylengruppen auch durch ein Heteroatom, z.B. Stickstoff, substituiert
sein kann. R steht für eine niedere gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppe und
fl3 fttr die Methyl-, Äthyl- oder für eine niedere Acylgruppe. m bedeutet die Ziffer
1, 2 oder 3. Die Erfindung umfaßt ferner die ent sprechenden quaternären Verbindungen.
Der für die Reste R, R1 und R2 angegebene Begriff der niederen Alkylgruppe und die
für R3 genannte niedere Acylgruppe umfa#t insbesondere solche Reste mit 1 - 5, vorzugsweise
1 - 3 Kohlenstoffatomen.
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In der deutschen Patentschrift 1 210 883 ist unter anderem die Yerbindung
3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-äthoxyearbonylmethoxycumarin (nachfolgend als
Verbindung c bezeichnet -Beschrieben, mit der bei intracoronarer Applikation eine
starke Vermehrung der Coronadurchblutung erreicht wird. Wie aber bereits aus der
Veröffentlichung von R.E. Nitz und E. Potzsch (Arzneimittelforschung 13, 243 (1963),
Seite 246, Abbildung 8; entnommen werden kann, sind zur Erzielung eines pharmakodynamischen
Effektes bei oraler oder enteraler Gabe im Vergleich zur intravenösen oder intracoronaren
Applikation der verbindung C relativ hohe Dosen erforderlich. Außerdem wird in dieser
Veröffentlichung das Verhältnis der LD50-Werte nach intravenöser und nach oraler
Applikation mit 35,5 : 6300 mg/kg (verg1. vorstehend genannte Literaturstelle, Tabelle
5, Seite 248) angeführt.
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Hieraus ist zu schließen, daß die Substanz nach craler cder enteraler
Gabe nur zu o, 6 % der intravenösen Dosis zur Wirkung kommt.
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Überraschenderweise wurde gemäß der Erfindung gefunden, daß durch
EinfUhrung eines weiteren Substituenten in die 8-Stellung des Cumaringerüstes Verbindungen
erhalten werden ; die bei gleichf starker Coronawirksamkeit gegenüber der therapeutisch
verwendeten Verbindung C den Vorteil einer wesentlich starkeren Resorbierbarkeit
aus de' Magen-Darm-Kanal aufweisen Appliziert : man, einem narkotischen Hund eine
Dosis von 10 mg/kg einer der erfindungsgemä#en Verbindungen, z.B.
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3-(ß-Piperidinoäthyl)-4,8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxyeumarin (nachfolgend
als verbindung B bezeichnet), enteral in das Ducdenum, so registriert man im Coronasinus
als Zeichen einer vermehrten Coronadurchblutung eine Erhing des Blutaustritts um
mehr als 100 % gegeüber dem durchschnittlichen Normwert beim jeweiligen Tier, wobei
die Wirkung mehr als zwei Stunden anhält bezüglich der verwendeten Messmethodik
vergl.
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K.H. Becker und Mitarbeiter, Arzneimittelforschung 16 (1966),
Seite
833 Demgegenüber ist bei gleicher Dosierung und Applikation der Verbindung C ein
Effekt nicht feststellbar; bei dieser Verbindung beginnt der wirksame Dosenbereich
erst bei 30 mg/kg. Die enterale Resorption der Verbindung B ist also mehr als dreimal
starker als die der Verbindung C.
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Die wesentlich starkere Rescrbierbarkeit der erfindungsgemä#en Verbindungen
gegenüber der Verbindung C zeigt sich auch bei vergleichenden Toxizitätsprüfungen
an der Maus.
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Während die DL50-Werte bei intravenöser Gabe der Verbindungen C,
B oder einer weiteren erfindungsgemä#en verbindung 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarin
(nachfolgend als ;Verbindung A bezeichnet) völlig gleich sind, betragen die DL50-Werte
bei -oraler Applikaticn für die Verbindung C 4400 mg/kg, für die Verbindung B 1600
mg/kg und für die Verbindung A 2200 mg/kg. Damit ist auch bei direkter Eingabe in
den Magen der Versuchstiere die Resorption der erfindungsgemäßen Verbindungen zwei-
bis dreimal grö#er als -bei der Verbindung C des-Standes der Technik. -Die gegenüber
der Verbindung C verstärkte Resorbierbarkeit der erfindungsgemä#en Yerbindungen
aus dem Nagen-Darm-Kanal ermöglicht bei der therapeutischen Anwendung, die bei chroniecher
Behandlung mit Coronamittein auf die Dauer nur oral erfolgen -kann, eine genauere
Dosierbarkeit- und eine erhöhte therapeutische Sicherheit Gegenstand der Erfindung
sind daher neue substituierte, basische Cumarinderivate der allgemeinen Formel
und deren mit nichttoxischen organischen und, cder ancr-ganischen
Säuren hergestellten Salze, worln bedeuten R und R1 einen niedermolekularen gerad-
order verzweigtkettigen Alkylrest, der auch eine Hydroxylgruppe tragen kann, oder
worin R und R1 zusammen einen Alkylenrest bilden, der zusammen mit den Aminostickstoffatom
einen Heterocyclus bildet, in dem eine der Methylengruppen durch ein Heteroatcm
ersetzt sein I ; ann, R2 eisen niedermolekularen gerad- cder Alkylrest, R3 einen
Methyl-, Xvhyl oder einen niedermolekularen Acylrest und m die Zahl 1, 2 oder 3.
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Die Erfihdungrumfa#t weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der
neuen Cumarinderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in welcher die Reste R, R¹ und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
der Rest M ein Wasserstoffatom oder ein Metallion darstellt, mit einem Halogenalkansäurealkylester
der allgemeinen Formel
in welcher R2 und m die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln inscescndere
in solchen polaren Charakters, z.B. Aceton cder Äthylacetat, in Gegenwart von Katalysatoren
wie Kaliumearbenat, Natriümalkoholat oder ähnlichen Verbindungen, oder auch in anorganischen
Phasen wie Polyphosphorsäure cder starker Schatefelsäure.
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Beispiel 1 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-8-acetyl-7-carbäthoxymethoxycumarin
7.9 g 3-(Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-8-acetyl-7-hydroxycumarinhydrochlorid und 7,75
g Kaliumcarbonat werden mit -200 ml trccisenem Aceton vermischt, anschließend unter
Rühren mit 4,2 g Brcmessigsäureäthylester versetzt und nach der Zugabe von 20 ml
absolutem Alkohol 15 Stunden am Rückflu# unter Rühren gekccht.
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Das Gemisch wird sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trcckne
eingeengt und der Abdampfrückstand aus Cyclohezan rekristallisiert. Die Verbindung
schmilzt bel 136 - 1 l37O.
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Das mis alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt
bei 159 - 160°C.
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Für C22H29NO6. HCl Uerechnet: C 65,60 % ; H 7,25 % ; N 3,47 % gefunden:
C 65,21 % ; h 7,03 % ; N 3,15 %.
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Beispiel 2 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarin
9,75 g 3-(ß-Diäthylaminoäthyl) -4, 8-dimethyl-7-hydroxycumarin und 5,5 g Bromessigsäureäthylester
werden in 100 ml trockenem Acetcn suspendiert und nach Zugabe von 8,3 g trockenem
Kalium carbonat Eo Stunden unter Rühren gekochte Die Reaktionamasse
wird
anschließend eingedampft, in veräünnter 2ncrmaler Salze säure aufgenommen, die wässrige
Lösung ausgeäthert, mit 2normaler Natronlauge alkalisch gemécht und schlie#lich
mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der gebildete Ruckstand wird anschließend aus Isopropanol rekristallisiert.
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Die Verbindung schmilzt bei 137 - 138°C.
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Für C21H29NO5 berechnet: C 67,20 ß ; H 7,78 % ; N 3,73 % gefunden:
C 67,08 9 ; H 7,82 % ; N 3,71 %.
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Beispiel 3 3-ß (Bis-ß-hydroxyäthyl)-aminoäthyl-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarin
5 g 3-ß(Bis-ß-hydroxyäthyl)-aminoäthyl-4, 8-dimethyl-7-hydroxycumarin, 2 ml Bromessigsäureäthylester
tx.d 3, 9 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Xthylacetat unter Zusatz einer Spatelspitze
Natriumjodid 30 Stunden gekocht, in der Hitze filltriert, das Filtrat abgedampft
und der Rückstand aus Alkohol rekristallisiert.
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Die Verbindung schmilzt bei 152 - 154°C.
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Für C21H29NO7 berechnet: C 61,90 % ; H 7,18 % ; N 3,44 % gefunden:
C 61,69 % ; H 6,85 % ; N 3,28 %.
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Beispiel 4 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarinhvdrochlorid
6,02 g 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-hydroxycumarin, 3,34 g Bromessigs@ureathylester
und 5,6 @ Kaliumearbenat werden in 100 ml Aceton 12 Stunden am Rückflu# gekocht
; filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der RUckstand wird in Alkohol aufgenommen
und mit ätherischer Salzsäure ersetzt, Der gebildete Niederschlag wird rlltriert
und aus Isoprcpanol rekristallisiert. -
Die Verbindung schmilzt
bei 228-229°C; die Ausbeute betragt 68 % der Theorie Für C22H29NO5 . ECl berechnet:
C 62,30 % ; H 7, 14 % ; N 3,30 % gefunden: C 61,99 % ; H 7,08 % ; N 3,45.
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Beispiel 5 3-(ß-Morpholinoäthyl,-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarinhydrcchlorid
Analog Feispiel 4 aus 6,8 g 3-(ß-Morpholinoäthyl)-4,8-dimethyl-7-hydroxycumarinhydrochlorid
und 3,7 g Bromessigsäureäthylester.
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F. 226°C unter Gasentwicklung. Ausbeute 75 % der Theorie.
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Analcg einem der geschildertén Verfahren werden die in den folgenden
Beispielen 6 - 10 die folgenden Verbindungen hergestellt : Beispiel 6 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4,
8-dimethyl-7-(1-carbäthoxypropoxy)-cumarinhydrcchlorid, F. 243-245°C.
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Für C24H33NO5 t C1 berechneb: C C 63,75 % ; H 7,58 Sd ; N 3,10 % ;
ci 7,84 %; gefunden: C 63,13 % ; H 7, 99 % ; N 3,31 % ; Cl 7,47 %.
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Beispiel 7 3-(ß-Piperidonoäthyl-4, 8-dimethyl-7-(3-carbäthoxypropozy)--curr.arinhydrochlorid,
F. 2O9-2i00C.
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Für C24H33NO5 . HCl : berechnet: C 63,75 % ; H 7,58 % ; N 3,09 % ;
Cl 7,84 %; gefunden : C 63,87. % ; H 7s61 % ; N 2,98 % ; cl 7,99 %.
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Beispiel 8 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4-methyl-8-äthyl-7-carbäthoxymethoxy
crimarinhydrochlorid, F. 180-181°C Für C23H31NO5 . HCl : berechnet: C 68,80 % ;
H H 7,78 k ; N 3,49 % ; gefunden: C 68,53 % ; H 7,74 % ; N 3,68 %.
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Beispiel 9 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4,8-dimethyl-7-carb-tert.-butoxymethoxycumarinhydrochlorid,
F. 195°C unter Zersetzung.
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Beispiel 10 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbmethoxymethoxycumarinhydrochlorid,
F. 225-230°C.
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Für C21H27NO5 . CHl : berechnet: C 61,50 5 ; H 6,88 % ; N 3,42 % ;
Cl 8,66 %; gefunden: C 61,57 ß ; H 6,92 % ; N 3,86 % ; ci 8,18 %