DE2145359B2 - 1-eckige klammer auf buten-(2)ylidenhydrazino eckige klammer zu phthalazinderivate - Google Patents
1-eckige klammer auf buten-(2)ylidenhydrazino eckige klammer zu phthalazinderivateInfo
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Description
NHNH,
(H)
30
35
40 Die Umsetzung kann allgemein in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei
einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 1000C ausgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines
Säureadditionssalzes abgetrennt werden, wobei jede Verbindung in an sich bekannter Weise in die freie Base
bzw. das Säureadditionssalz überführt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine charakteristische, gegenüber der Hydrazonbindung
konjugierte Doppelbindung auf. Diese Verbindungen weisen eine zuverlässige Wirkung gegen überhöhten
Blutdruck sowie einen sehr guten Wirkungsgrad auf. Vergleichbare Wirkungen lassen sich durch Anwendung
von Hydralazin oder ähnlichen Verbindungen nicht
erzielen. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen sollen im folgenden beispielsweise anhand einer typischen Verbindung,
nämlich dem l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin (Rt = R3 = H; R2 = CH3 in Formel I) im
Vergleich zu Hydralazin und 1-Isopropylidenhydrazinophthalazin
erläutert werden.
Die Verabreichung erfolgte entweder intravenös in Form des i-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazinhydrochlorids
oder oral in Form der freien Ba«;e.
I. Wirkung gegen überhöhten Blutdruck durch einfache orale Verabreichung sowie akute Toxizität
Für den Versuch wurden Ratten verwendet, bei denen ein durch die Nieren verursachter überhöhter Blutdruck
nach dem Verfahren erzeugt wurde, wie es von E. Goldblatt et al. in »Journal of Experimental
Medicine«, Band 59, Seite 347 (1934) beschrieben ist. Den Tieren wurden die zu untersuchenden Verbindungen
oral iu Einzeldosen verabreicht
Bei jeder untersuchten Verbindung wurde der ED-30-mm-Hg-Wert bestimmt, d. h. derjenige Wert, bei
welchem eine Blutdrucksenkung um 30 mm Hg eintrat.
Ferner wurde der orale LDso-Wert bei Mäusen und Ratten bestimmt
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
Blutdrucksenkende Wirkung und akute Toxizität
55
| ED 30 mm | LD50 (g/kg, | peroral) | |
| Hg (mg/kg, | bei | ||
| peroral) bei | |||
| Ratten | Mäusen | Ratten | |
| Hydralazin | 2,8 | 0,25 | 0,25 |
| l-(2-MethyI-2-buten- | 32 | 3 | 2,5 |
| yliden)-hydra- | |||
| zinophthalazin |
oder deren Salz, mit einem <x„ /^-ungesättigten aliphatischen
Aldehyd oder einem α, ^-ungesättigten aliphatischen
Keton der folgenden allgemeinen Formel umsetzt
R1 R2 R0,
O=C-C=C-CH,
O=C-C=C-CH,
in welcher Ri, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder
Methvlreste bedeuten.
Aus den obigen Werten ergibt sich, daß l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
eine geringere Toxizität als Hydralazin aufweist, die blutdrucksenkende
Wirkung von l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin jedoch geringer ist.
(111) 65 Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß bei Verabreichung
von Hydralazin und dergleichen ein plötzlicher Blutdruckabfall eintritt, während bei Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindungen ein allmählicher
ibfall des Blutdrucks eintritt: Bei Verabreichung von
iydralazin oder 1-Isopropylidenhydrazinophthalazin
rat innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung eine Hutdrucksenkung ein, während hierzu bei Verabreiihung
von l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalizin eine Zeit von 3 bis 4 Stunden erforderlich war.
Durch diese Eigenschaft des l-(2-Methyl-2-butenyliien)-hydrazinophthalazins
werden Schwindelanfälle jnd andere unerwünschte Nebenwirkungen verringert,
welche häufig bei Anwendung von Hydralazin auftreten jnd als Hydralazinsyndrom bezeichnet werden.
H. Blutdrucksenkende Wirkung bei wiederholter
oraler Verabreichung
oraler Verabreichung
An Ratten, welche durch Nieren verursachten erhöhten Blutdruck aufwiesen, wurde 5 Tage lang
jeweils zweimal tßglich 5 mg/kg Hydralazin verabreicht Während des Verabi eichungszeitraums schwankte der
Blutdruck im Bereich von etwa 50 mm Hg. Im Gegensatz hierzu trat bei Verabreichung von 1-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
in einer gleich wirksamen Dosis (40 mg/kg, zweimal täglich, 5 Tage lang) keine so große Schwankung (etwa 25 mm Hg) auf.
Aus den erhaltenen Versuchsergebnissen folgt, daß die Wirkung von l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
länger anhält als diejenige von Hydralazin.
Darüber hinaus wies 1-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
nicht nur eine blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten auf, bei denen experimentell
überhöhter Blutdruck erzeugt wurde, sondern auch bei Ratten, welche spontan an überhöhtem Blutdruck litten.
Hieraus ergibt sich, daß sich die Verbindung auch zur Therapie von überhöhtem Blutdruck beim Menschen
eignet.
III. Einfluß auf die Pulsfrequenz
Es ist bekannt, daß bei Verabreichung von Hydralazin
eine hohe Pulsfrequenz bei den Patienten als unerwünschte Begleiterscheinung eintritt.
In diesem Zusammenhang wurde der Einfluß von Hydralazin und l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
auf die Pulsfrequenz von nicht anästhesierten Ratten untersucht:
Bei oraler Verabreichung von 2,8 mg/kg Hydralazin wurde eine 30%ige Erhöhung der Pulsfrequenz
beobachtet, während bei Verabreichung von 32 mg/kg 1 -(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin nur
eine 14%ige Erhöhung der Pulsfrequenz eintrat
Auch bei intravenöser Injektion war die Erhöhung der Pulsfrequenz bei Verabreichung von l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
weit geringer als bei Verabreichung von Hydralazin: Bei Verabreichung von 16 mg/kg l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
erhöhte sich die Pulsfrequenz um 19%, während bei Verabreichung von 0,33 mg/kg Hydralazin eine Erhöhung der Pulsfrequenz um 46% eintrat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich also zur sicheren und wirksamen Bekämpfung von
überhöhtem Blutdruck und weisen geringere Nebenwirkungen als die für diesen Zweck bekannten Arzneimittel
Ein Gemisch aus 1,6 g 1-Hydrazinophthalazin, 1,0 g Crotonaldehyd und 50 ml Methanol wurde 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgelöst Die
benzolische Lösung wurde durch eine verhältnismäßig kurze, mit Tonerde beschickte Kolonne geleitet, und das
Lösungsmittel wurde anschließend entfernt Der erhal-
tene Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert Dabei wurden 13 g l-(2-Butenyliden)-hydrazinophthalazin
vom Schmelzpunkt 117 bis 118° C in einer Ausbeute von
61% erhalten.
Analyse, berechnet auf C12H12N4:
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Berechnet: C67.90, H 5.70 N 26,40;
gefunden: C 68,14, H 5,79, N 26,12.
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Ein Gemisch aus 8.0- g 1-Hydrazinophthalazin, 6.3 g 2-Methyl-2-buten-1-al und 250 ml Methanol wurde 3
Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus
Isopropyläther umkristallisiert. Dabei wurden 7.9 g 1 -(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin vom
Schmelzpunkt 146 bis 148°C in einer Ausbeute von 70%
erhalten.
Analyse, berechnet auf CuHmN«:
Analyse, berechnet auf CuHmN«:
Berechnet: C 69.00, H 6,24, N 24,76;
gefunden: C 68.71. H 6,23, N 25.07.
Ein Gemisch aus 29,4 g 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid,
15,1g 2-Methyl-2-buten-l-al und 800 ml Methanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert,
aus Methanol umkristallisiert und bei 900C im Vakuum getrocknet Dabei wurden 31,5 g l-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 210°C (Zers.) in einer Ausbeute von 80%
erhalten.
Analyse, berechnet auf CuHmN4 · HCl:
Analyse, berechnet auf CuHmN4 · HCl:
Berechnet: C 59,42, H 5,75, N 2U3, Cl 13,50;
gefunden: C 59,23, H 5,60, N 21,63, Cl 13,74.
Ein Gemisch aus 2,0 g 1-Hydrazinophthalazinhydrochiorid,
1,1 g Mesityloxid (Isopropylidenaceton) und 100 m! Äthanol wurde 3 Stunden unter Rücknuß
so gekocht Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat
neutralisiert, ausgesalzen und das Produkt mit Benzol extrahiert Die benzolische Schicht wurde durch
eine verhältnismäßig kurze, mit Tonerde beschickte Kolonne geleitet und anschließend das Lösungsmittel
entfernt Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert Dabei wurden 0,7 g l-(13-Dimethyl-2-butenyliden)-hydrazinophthalazin
vom Schmelzpunkt 131 bis 132° C erhalten.
Analyse, berechnet auf C14H16N4:
Berechnet: C 69,97, H 6,71, N 23,32;
gefunden: C 70,20, H 6,64, N 23,29.
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Claims (1)
- Patentanspruch:l-[Buten-(2)-ylidenhydrazino]-phtiiaIazinderivate der allgemeinen Forme!R1 R2 R3NH-N=C-C=C-CH3in der Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, und deren Salze. ι sDie Erfindung betrifft l-[Buten-(2)-ylidenhydrazino]-phthalazinderivate der allgemeinen Formel IR1 R2 R3NH-N = C-C = C-CH3(Din der Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, und deren Salze.Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Wirkung gegen überhöhten Blutdruck auf und lassen sich zuverlässig und ohne unerwünschte Nebenwirkungen anwenden.Bisher wurde Hydralazin (1-Hydrazinophthalazin) lur Senkung von überhöhtem Blutdruck angewendet Diese Verbindung ist aber wegen ihrer unerwünschten Nebenwirkungen nicht in befriedigender Weise für den klinischen Gebrauch geeignetAndererseits wurden viele Hydrazone aus Hydralazin und gesättigten Carbonylverbindungen hergestellt und hinsichtlich ihrer biologischen Wirkungen untersucht (Emil Schüttler, »Antihypertensive Agents«, Seiten 227 - 229 [1967]). Diese Hydrazone wurden jedoch nie als blutdrucksenkende Medikamente angewendet, da sie unerwünschte Nebenwirkungen oder eine geringe Aktivität aufweisen.Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
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| AR195956A1 (es) | 1973-11-23 |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |