DE2800508C3 - 6,77-Dimethoxy-2-thiomorpholino-4chinazolinamin - Google Patents

Description

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sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

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Verwandte Verbindungen sind bereits bekannt Die erfindungsgemäOe Verbindung ist pharmakologisch zu dem aus der US-PS 35 11 836 bekannten Prazosin der Formel:

Die Erfindung betrifft 6,7-Dimethoxy-2-thiomorpholino-4-chinazolinamin der Formel:

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(IV)

verwandL

Die erfindungsgemäße Verbindung erhäV. man durch Umsetzen von Chlorchinazolin der Formel V mit Thiomorphoün. Die Herstellung der Verbindung der Formel V ist von F. H S. Curd und Mitarbeitern in »J. Chem. Soc«, Seite 1759 (1948) beschrieben.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel aus der erfindungsgemäßen Verbindung oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säuresalz hiervon zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Triigerstoffen.

Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der freien Verbindung der Formel I erhält man in üblicher Weise durch Umsetzen mit äquivalenten Mengen anorganischer oder organischer Säurelösungen. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze der Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Benzolsulfon-, Essig-, Oxal-, Äpfel- und Zitronensäure.

Die Verbindung der Formel I sowie ihre pharmazeutisch ak/cptablen Salze anorganischer und organischer Säuren können gegebenenfalls in Mischung mit einem flüssigen oder festen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enteral oder parenteral verabreicht werden. Als Injektionsmedium wird Wasser bevorzugt. Dieses kann gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfsmittel für Injektionslösungen, /. B. Stabilisierungsmittel, löslichmachende Mittel und Puffer, beispielsweise Äthanol, Komplexbildner, z. B. Äthylendiamintetraessigsäure, Tartrat- und Citratpuffer und hochmolekulare Polymerisate, /. B. Polyäthylenoxide zur Viskositätssteuerung, enthalten. Beispiele für geeignete Träger sind Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdispergiertc Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, und hochmolekulare Polymerisate, z. Vt. Polyäthylenglykolc. Orale Verabrcichungsformcn können selbstverständlich Geschmacksstoffe, .Süßungsmittel, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Dickungsmittel oder Emulgatoren enthalten.

Zweckmäßigerweise enthalten die Arzneimittel gemäß der Erfindung den Chinazolinamin-Wirkstoff in form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit oder eines Mehrfachen hiervon. Unter einer »Dosiereinheit« oder »Einheitsdosis« ist eine zur Herbeiführung der gewünschten blutdrucksenkenden Wirkung geeignete Einzeldosis zu verstehen.

Wie bereits angedeutet, eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung zur Herbeiführung einer blutdrucksenkenden Wirkung bei Mensch und Tier, indem eine blutdrucksenkende Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben verabreicht wird.

Die Dosierung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze hängt selbstverständlich von der Natur und Schwere des zu behandelnden Reizzustands sowie dem Verabreichungsweg ab. Bei einer Untersuchung an spontan einen Bluthochdruck aufweisenden Ratten zur Ermittlung der blutdrucksenkenden Aktivität hat es sich gezeigt, daß die Verbindung in einer Dosis von 10 mg/kg wirksam ist. Die Chinazoiifiaminverbindung gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze eignen sich als blutdrucksenkende Mittel bei Säugetieren und Menschen bei oraler, parenteraler oder intravenöser Verabreichung von 1,0 bis 100,0, vorzugsweise von 5,0 bis 50,0 mg/kg Körpergewicht. Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäße Verbindung offensichtlich eine geringere unerwünschte «-Blockierwirkung als Prazosin.

Die erfindungsgemäßc Verbindung wurde hinsichtlich ihrer klinischen Ersetzbarkeit mit dem aus der US-PS 35 11 836 bekannten Präzösin verglichen. Hierbei zeigte sich:

I. Die erfindiingsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ein relatives Fehlen einer raschen Tolcranzcntwicklung (Effekt der ersten Dosis) bei Dauerverabreichung aus. Im Gegensatz dazu ist die Toleranzentwickhing nach Prazosingabe deutlich ausgeprägt.

2. Die erfindungsgemäQe Verbindung zeigt eine beträchtlich steilere und stärker lineare Dosis/Ansprechbarkeits-Kurve als Prazosin. Demzufolge sind bei der erfindungsgemäßen Verbindung besser vorhersagbare und zuverlässigere Dosierungsvorschriften möglich.

3. Die pharmakologische Evidenz zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung als postsynaptischer a-Blocker stärker selektiv ist als Prazosin. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt offensichtlich eine präsynaptische α-blockierende Wirkung. Obwohl sich diese Erkenntnis noch nicht in einer klinischen Signifikanz niedergeschlagen hat, stellt diese niedrige präsynaptische Aktivität eine mögliche Erklärung für die fehlende Tachykardie und Toleranzentwicklung, wie sie bei üblichen a-Blockern auftreten, dar.

4. Bei Untersuchungen bezüglich der akuten oralen Toxizität bei männlichen und weiblichen Ratten und männfieben und weiblichen Albinomäusen wurde gefunden, daß die LDm der erfindungsgemäßen Verbindung in jedem Falle (d. h. bei Ratten und bei Mäusen) über 4470 mg/kg Körpergewicht liegt. Die entsprechenden Werte bei Prazosin betragen bei Mäusen mehr als 5000 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten mehr als 2C00 mg/kg Körpergewicht. Die überaus hohen LDw-Werte der erfindungsgemäßen Verbindung zeigen, daß diese praktisch als nicht-toxisch anzusehen ist und somit als blutdrucksenkendes Mittel über längere Zeit hinweg ohne toxische Nebenwirkungen appliziert werden kann.

Beispiel

6,7-Dimethoxy-2-thiomorpholino-4-chinazolinamin
der Formel:

r> £ine Mischung aus 8,00 g 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinamin und 6,90 g Thiomorpholin in 80 ml Chlorbenzol wird 18 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Der hierbei ausgefallene Niederen schlag wird abfiltriert, wobei in 70,2%iger Ausbeute 8,00 g eines weißen Puivers eines Fp. von 267 bis 269°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man eine analysenreine Probe eines Fp. von 270 bis 271 "C (unter Zersetzung),
r, Die Elementaranalyse der Verbindung CmHi₈N₄O₂ · HCI ergibt folgende Werte:

Berechnet:

C 49,05, H 5,59, Cl 10,34, N 16,34, S 935%;
in gefunden:

C 48,91, H 5,59, Cl 10,53, N 16,18, S 9,51%.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. ej-Dimethoxy^-thiomorpholino^-chinazolinamin und dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. Arzneimittel, enthaltend 6,7-Dimethoxy-2-thiomorpholino-4-chinazolinamin und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.