DE2008693A1 - Neue 'Pyrazoline - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTB

DR. JUR. DIPi-CHEM. WALTER BEfI ALFRED HC^PPENER

DR. JUR. DIPL.-w-fEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS Chi?. Q

AM FRANKFURTAM MAiN-HOCHST AaBONSHtASSEM

Unsere Nr. 16 159

DAUSSE S.A. Paris/Frankreich

Heue Pyrazoline

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Alkyl-3-amino-5 aryl -^p-pyrazoline der allgemeinen Formel

Ar -CH C-NH₉

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in der Ar einen nicht substituierten Phenylrest oder eineftoder mehrere der folgenden Substituenten: Halogenatome (Chlor, Brom, Jod), geradkettige oder verzweigte Alkylreste (beispiels-

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weise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl) oder Alkoxyreste (beispielsweise toethoxy oder Äthoxy), jeweils mit 1-5 Kohlenstoffatomen, aufweisenden Phenylrest, und R₁ einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methylrest, darstellen; die Erfindung betrifft ferner die Additionssalze, welche die Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren (wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (wie beispielsweise Essigsäure, Weinsäure oder Zitronensäure) bilden.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Zimtsäurenitril der allgemeinen Formel

Ar - CH = CH - CN (II)

in der Ar die obi^e Bedeutung besitzt, mit einem Monoalkylhydrazin der allgemeinen Formel

R₁ - NIi - IiH₂ (III)

in der R₁ die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Umsetzung kann in einem aliphatischen Alkohol mit bis zu r 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise in Äthanol, bei Rückflußtemperatur und in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Alkalialkoholats des entsprechenden Alkohols, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthylat, erfolgen. Die üJrhitzungsdauer beträgt einige Stunden, vorzugsweise 5-10 Stunden.

Man kann die Verbindungen I auch herstellen, indem man ein 1-Alkyl-3-halo£;en-5-aryl-^ o-py^ra2olin der allgemeinen Formel

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^R1 -i

f N

(IV)

Ar -CH C-X

*2

in der Ar und R₁ die obige Bedeutung besitzen, während X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit Ammoniak kondensiert.

Man kann hierbei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, in einem geschlossenen, auf 14O⁰C erhitzten Gefäß arbeiten, wobei die Umsetzung in einigen Stunden erfolgt.

Man kann die Verbindungen der Formel I ferner erhalten, indem man ein 1-Alkyl-3-methylmercapto-5-aryl -^Χ,-pyrazolin der allgemeinen Formel

R₁ - N N

(V) Ar - CH C-SCH,

CH₂

in der Ar und Jl₁ die obige Bedeutung besitzen, mehrere Stunden lang in Gegenwart eines starken Überschußes an Ammoniumacetat auf 165 - 170°C erhitzt.

Die Additionssalze, welche die Verbindungen I mit anorganischen oder organischen Säuren bilden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen der !Formel I

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bzw. ihrer Salze ergab, daß sie Je nach der Art des Restes Ar einejr oder mehrere der folgenden Wirkungen ausüben: Sie wirken als Blutdrucksenker, Herz-Analeptika, Bronchien erweiternde Mittel, Entzündungshemmer, Analgetica und Antipyretika.

Verschiedene der Verbindungen sind gleichzeitig Blutdrucksenker, Herz-Analeptika, und Bronchiendilatatoren, wobei am typischsten in dieser Hinsicht die Verbindung mit Ar « Phenyl ist. Andere Verbindungen sind gleichzeitig entzündungshemmend, λ ' analgetisch und antipyretisch wirksam.

Die Erfindung umfaßtauch pharmazeutische Zubereitungen der Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Salze unter Verwendung von entsprechenden Verdünnungsmitteln zur Verabreichung auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege.

Derartige pharmazeutische Zubereitungen können auch andere Medikamente enthalten, mit denen die Verbindungen I therapeutisch verträglich sind.

In der therapie werden die Verbindungen der Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen mit einer täglichen Dosos zwischen W 10 und 20G0 mg, auf eine oder mehrere Portionen von' 10 - 500 mg verteilt, verabreioht.

Beispiel 1;

a) 1-Methyl-3-amino-5-phenyl-A₂-pyrazolin

In einem 1 Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rückflußkühler mit Calciumchloridröhrchen und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 5 g (0,22 g/Atome) Natrium in 500 ml Ithanol gelöst. Man gibt anschließend 46 g (1 g/Mol) Methylhydrazin und 129 g (1 g/Mol) Zimtsäurenitril zu. Dann wird das

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Gemisch unter Rühren 5 Std. lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird über Nacht in Eis gestellt, dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockner über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Man erhält 143,5 g (Ausbeute 82 jS) 1-Methyl-3-aJnino-5-phenyl- ^2"-py:rsi!3olin, welches nach dem Umkristallisieren aus 1800 ml Isopropylalkohol in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 173⁰C vorliegt.

Analyse: O_1nH₄-N- (175)

Berechnet c/o ;	i G:	68	,57	H:	7	,43
Gefunden c/<>:	-	68	,20		7	,43
		68	,45		7	,62

b) Chlorhydrat von i-M

1 g des obigen Pyrazolins wird in 70 ml Äthanol gelöst. In diese Lösung wird ein Strom wasserfreien Chlorwasserstoffs eingeleitet. Die Lösung wird gekühlt, der niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Man erhält 0,5 g des Chlorhydrats des obigen Pyrazolins in Form weißer Kristalle, die in V/asser wenig löslich und in Alkoholen unlöslich sind.

Beispiel 2;

1-Kethyl~3-amino~5-p-chlorphenyl-Ao-pyrazolin.

In einem 50 ml-Kolben werden 0,2 g (0,0087 g/Atome) Natrium in 20 ml Äthanol gelöst. Man gibt 1,4 g (0,0033 gMol) Methylhydrazin und 4,9 g (0,033 gl'iol) p-Chlorzimtsäurenitril zu. Dann wird das Gemisch 6 Std. lang am Rückfluß gekocht, über Nacht gekühlt, dann wird der Niederschlag abgesaugt.

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Kan erhält 4,7 g (Ausbeute 68 fi) 1-Kethyl-3-amino-5-p-chlorphenyl-A₂-pyrazolin, welches nach dem Umkristallisieren aus 90 ml Äthanol eine weiße Substanz bildet, die bei 212⁰G schmilzt.

Analyse: C_1nH^₉CIlI- (209,5)

Berechnet fr χ C: 57,28 H: 5,73 M: 20,04 Cl: 16,94 Gefunden & : 57,40 5,95 20,02 17,04

57,37 5,80 20,07 16,91

Beispiel 3:

1-Methyl-3-araino-5-m-methoxyphenyl-^2-Pyrazolin.

In einem 500 ml-Rundkolben werden 1,47 g (0,064 gAtome) Natrium in 150 ml Äthanol gelöst. Uann v/erden 37,2 g (0,234 g/Mol) m-Methoxyzimtsäurenitril und 10,75 g (0,234 gKol) Hethylhydrazin zu^osetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann gekühlt, dann wird der gebildete niederschlag abgesaugt.

Man erhält 39,4 g (Ausbeute 84 %) der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 185⁰C

schmilzt.	iü	G: 64	(2	05)	7	,31	Ii: 20,	48
Analyse: G^H^IL	64	,39	H:	7	,32	20,	53
Berechnet fo :	64	,74		7	,15	20,	58
Gefunden <> :		,75

BeiSOiel 4:

1-Methyl-3-?mino-5-o-tolyl-^o-pyrazolin.

In einem 250 ml-Rundkolben werden 0,8 g (0,035 g/Atome) Natrium in 85 ml Äthanol gelöst.

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Dann werden 6,45 g (0,14 g/Mol) Methylhydrazin und 19,9 g (0,14 g/Mol) o-Methylzimtsäurenitril zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten, dann wird das Lösungsmittel im Wasserbad unter Vakuum abgedampft^ und man läßt den Rücketand durch Anreiben kristallisieren. Das kristalline Produkt wird in 150 ml Isopropyläther verrieben, dann wird abgesaugt und mit Isopropyläther gewaschen.

Man erhält auf diese Weise 14 g (Ausbeute 53 %-) der Titelverbindung, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther eine solvathaltige, kristalline weiße Substanz darstellt. Man entfernt das Lösungsmittel durch 4stündiges Trocknen bei 80⁰C im Vakuum. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 122⁰C.

Analyse: C₁₁H₁₅N₃ (189)

Berechnet f>	: C:	69	,84	H:	7,	94	Ii:	22	,22
Gefunden Jd	:	69	,81		8,	16		rs i-i	,08
		70	»07		7,	96		22	,19
Beispiel 5:

-S-(£, 3-dinethoxy-phenyl )-A_-pyrazolin

In einem 500 ml-Rundkolben werden 1,8 g (0,078 gAtome) natrium in 180 ml Äthanol gelöst. Dann werden 63,5 £ (Ο,Θ335 gMol) 2,3-Dimethoxy-zimtsäurenitril und 15,4 t" (0,335 gKol) Methylhydrazin zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird kristallisiert, indem man ihn in 100 ml Äthyläther verreibt. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Han erhält auf diese Weise 60,5 g (Ausbeute 83 }■>) der Titelvei

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bindung, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Isopropyläther (1 : 4), dann aus Wasser, weiße Kristalle bildet, die bei 133°C schmelzen.

Analyse : C12"	17N3°2	,27	(23	5)	N: 17	,87
Berechnet %:	C: 61	,18	H: 7	,23	18	,09
Gefunden Jj :	61	,29	6	,99	18	,10
	61	7	,14

Beispiele 6-17:

Nach der obigen Arbeitsweise erhält man weitere Verbindungen, in denen R₁ Jeweils eine Methylgruppe ist. Die jeweilige Bedeutung von Ar₁ Ausbeute, Lösungsmittel der Umkristallisation, Schmelzpunkt und Ergebnis der Elementaranalyse sind aus der folgenden Tabelle zu ersehen.

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ORlGSNAL INSPECTED

Die pharmakoldgische Untersuchung der obigen Verbindungen ergab, daß

a) die Verbindung 1-Methyl-3-amino-5-phenyl-A₂-pyrazolin sympathomimetische, psycho-analeptische und diuretische Eigenschaften besitzt;

b) die Verbindungen, in denen Ar = 2,3-üimethoxyphenyl,

2,4-Dimethoxyphenyl oder 3»4-Dimethoxyphenyl Hypertensive, und Vasoconstrictoren ohne entzündungshemmende Eigenschaften sind;

c) die 2,4-Dichlorphenyl-Verbindung entzündungshemmende Wirkung gleich der von Phenylbutazon besitzt, und völlig ohne Gefäßwirk3amkeit ist;

d) unter den v/eiteren Verbindungen die p-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, und 2,5-i)ime thoxyverb indung Entzündungshemmer sind mit einer Aktivität gleich der von Phenylbutazon, wobei diese Verbindungen gleichzeitig unter anderem gefäßverengende Wirkung zeigen;

e) die übrigen beschriebenen Verbindungen Entzündungshemmer mit geringerer Wirksamkeit wie Phenylbutazon sind, wobei jedoch ihre gefäßverengende Wirkung stärker ist als die der Verbindungen unter d.

Sine besonders interessante Verbindung ist das 1-I-iethyl-3-amino-5-phenyl-^2-py^raz°lAⁿi dessen Eigenschaften nachstehend zusammengefaßt sind:

Die sympathomimetische Wirkung zeigt sich bei der Katze durch eine hypertensive Wirkung und Stimulierung des Herzmuskels, unter Aufhebung durch Phentolamin und Propanolol.

Das 1-I·lethyl-3-amino-5-phenyl-^2~Py^razolⁱⁿ bewirkt eine Kontraktion der Hernbrana nictitans.

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- 11 - '

Sämtliche Yfirkungen werden durch Reserpin, 45 Hin. vorher verabreicht, verstärkt, hingegen wesentlich vermindert durch Cocain, Guanethidin und Reserpin bei Verabreichung 18 Std. *zuvor.

Das 1-Hethyl-3-amino-5-phenyl-Ap-pyrazolln verändert die Grlycämie nicht.

Die psycho-analeptische Wirkung zeigt sich durch ein Ansteigen der spontanen Mobilität bei der Maus und der Ratte und durch eine antagonistische Wirkung auf die Reserpin-Ptosis bei der Maus. Diese psycho-analeptische Wirkung ist bei der Ratte von anorexigenen Wirkungen*begleitet.

Ferner besitzt das 1-Hethyl-3-amino-5-phenyl-^2-Py^raz°lⁱⁿ entwässernde und natri-uretische Wirkung, ohne die Abgabe von Kalium durch den Harn wesentlich zu verändern.

Die I«Dcq der obigen Verbindung beträgt bei der Maus bei intravenöser Verabreichung 135 ng/kg Körpergewicht, bei oraler Verabreichimg 365 mg/k^: Körpergewicht.

Das 1-Kethyl-3-aiaino-5-phenyl-A₂-pyrazolin kann zur therapeutischen Anwendung zusammen mit geeigneten Verdünnungsmitteln zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden.

Sine Tablette kann beispielsweise aus folgenden Komponenten hergestellt werden:

1-Hethyl-3-amino-5-phenyl-^2-pyrazolin 10 mg

Lactose HO "

Kartoffelmehl 25 "

Gunmi2axabicui& 5 ⁿ

Talk 6 "

Magnesiumstearat 4 "

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Die bevorzugte Dosis beträgt für die obige Verbindung
10 - 200 mg pro Tag.

Die Verbindungen der obigen Formel I können im allgemeinen in täglichen Dosen von 10 - 1000 mg, in einer einzigen Do sis oder verteilt auf /4 Dosen von 10 - 500 mg, verabreicht werden.

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Claims (6)

PAT EMIAMSPRÜCHE

1. 1-Alkyl-3-amino-5-aryl-A₂-pyrazoline der allgemeinen Formel

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Ar -CH C

in der Ar einen unsubstituierten Phenylrest oder einen duroli eine oder mehrere der folgenden Substituenten: Halogenatome (Chlor, Brim oder Jod), geradkettige oder verzweigte Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituierten Phenylrest und R₁ einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen, sovri.e deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 1-I-iethyl-3-amino-5-phenyl-^₂-pyrazolin und dessen Salze.

3. 1^Methyl-3-amino-5-o-chlorphenyl-, 5-p-chlorghenyl-, 5-pbromphenyl-, 5-(3,4-dichlorphenyl)-, 5-(2,4-<iichlorphenyl)-, 5-o-tolyl; 5-m-tolyl-,5-p>.tolyl-, 5-o-methoxyphenyl-, 5-m-methoxyphenyl-, 5-p-methoxyphenyl-, 5-(2,3-dimethoxyphenyl)-, 5-(2,?-dimethoxyphenyl)-, 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-, 5- (2,5-(iirnetlioxyphenyl) -, 5- (p-isopropylphenyl) - Δ ,^-pyrazoline und deren Salze.

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4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Zimtsäurenitril der Formel

Ar - CH = CH - CIi

mit einem honoalkylhydrazin umsetzt, oder

(b) ein 1-Alkyl-3-halo£en-5-aryl-^₂-pyrazolin der Formel

R₁ -N N

Ar -CH C-X

CK₂

in der Ar und R. die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel in geschlossenem 3ehälter bei 140⁰C mit Ammoniak kondensiert, oder

(c) ein 1-Alkyl-3-methylmercapto-5-aryl-A₂-pyrazolin der Formel

R -N N

I Il

Ar -CH C-SCH,

währerd mehrerer Stunden in Gegenwart eines Überschusses von Ammoniumacetat auf 165 - 17O⁰C erhitzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (a) in einem aliphatischen Alkohol mit

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1-5 Kohlenstoffatomen bei der Rückffcußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalialkoholats durchführt.

6. Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze als Wirkstoff in Hypertensiva, Herz-Analeptika, Bronchiodilatatoren, Entzündungshemmern, Anaigetika und Antipyretika.

Für

DAUBSE S.A.

ί I.

(Recntsanwalt)

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