DE2365378C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)-tetrazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel. Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper zurück­ gehalten wird.
Die Produkte gemäß der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die Verbindungen die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem Spiegel zu halten, den sie vor der Behandlung hatte, oder die Harnsäure­ konzentration sogar zu vermindern. Alle Verbindungen gemäß der Erfindung weisen die angegebene Verwertbarkeit auf; jedoch können die Aktivitäten durch Strukturänderungen beeinflußt werden.
Die Produkte gemäß der Erfindung vermindern, wenn sie in therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise die Konzentration von Natrium- und Chlorionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse des Flüssigkeitsspiegels im Körper auf eine annehmbare Höhe und lindern im allgemeinen Zustände, die bei Ödem auftreten. Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei vielen der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt. Viele der gegenwärtig erhältlichen Diuretica und Saluretica haben nämlich die Tendenz, nach der Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung von Niederschlägen von Harnsäure, Natriumurat oder beiden Verbindungen im Körper und damit zu leichten oder schweren Fällen von Gicht führen kann. Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen wirksame Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren dar, die eine diuretische und saluretische Behandlung erfordern, ohne die Gefahr der Verursachung von Gicht.
Die 2,2-disubstituierten erfindungsgemäßen 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)- tetrazole haben die allgemeine Formel
In dieser Formel bedeutet R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; R¹ bedeutet niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl; oder R und R¹ können mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein, z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; X¹ und X² bedeuten unabhängig voneinander Methyl oder Chlor.
Über die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und eng verwandter Verbindungen wird in J. Med. Chem 20(11), 1400- 1408 (1977), in den Tabellen III und VIII auf den Seiten 1403 und 1406 berichtet (siehe Verbindungen Nr. 31a-h: eng verwandte Verbindungen; und Nr. 31i-l: erfindungsgemäße Verbindungen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen hergestellt werden:
Hierin haben R, R¹, X¹ und X² die obigen Bedeutungen. Z bedeutet Halogen, z. B. Brom, Chlor oder Jod.
Das 2,2-disubstituierte 5-Hydroxy-1-indanon wird mit einem Halogenacetonitril, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kalium­ carbonat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100°C zu dem entsprechenden Nitril (XIV) umgesetzt, welches seinerseits durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen von 25 bis 100°C in das 5-(1-Oxo-2,2- disubstituierte-5-indanyloxymethyl)-tetrazol übergeht.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Nr. 2 des Indanylringes, d. h. in der α-Stellung zur Garbonylgruppe. In diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die Erfindung umfaßt daher nicht nur die racemischen 2,2-disubstituierten 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)-tetrazole, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann durchgeführt werden, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)- Amphetimin, (-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-α-Methylbenzylamin, (+)- oder (-)-α-(1-Naphtyl)-äthyl- amin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen bildet. Aus diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in dem Lösungs­ mittel ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Das optisch reine 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)- tetrazol erhält man durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineral­ säure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diaste­ reomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Filtraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
In den nachstehenden Beispielen werden die erfindungsgemäßen 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)-tetrazole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung erläutert.
Beispiel 1 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetraz-ol Stufe A (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl-oxy)-acetronitril
Ein Gemisch aus 8,2 g (0,03 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5- hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,15 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 2,4 g (0,032 Mol) Chloracetonitril und 0,5 g Kaliumjodid in Aceton wird 18 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Man erhält 8,0 g (1-Oxo- 2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril; F. nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid 133°C.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₁₅Cl₂NO₂:
C = 57,71%; H = 4,84%; N = 4,49%;
gefunden:
C = 57,53%; H = 4,72%; N = 4,57%;
Stufe B 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetraz-ol
Eine Lösung von 6,2 g (0,02 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2- methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 1,55 g (0,024 Mol) Natriumazid und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre erhitzt, dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 4,2 g 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)- tetrazol ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei 173°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₁₆Cl₂N₄O₂:
C = 50,72%; H = 4,54%; N = 15,77%;
gefunden:
C = 50,53%; H = 4,36%; N = 15,66%.
Beispiel 2 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetr-azol Stufe A (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetronitril-
Wenn man nach der Stufe A des Beispiels 1 arbeitet und 8,98 g (0,03 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1- indanon, 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,26 g (0,03 Mol) Chlor- acetonitril, 0,495 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton verwendet, erhält man 7,40 g (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxy)-acetonitril (Ausbeute 73%), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 10 Teilen Cyclohexan bei 130-131°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₇H₁₇Cl₂NO₂:
C = 60,36%; H = 5,07%; N = 4,14%;
gefunden:
C = 60,62%; H = 5,08%; N = 3,88%.
Stufe B 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetr-azol
Wenn man in der Stufe B des Beispiels 17,20 g (0,0213 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)- acetonitril, 40 ml Dimethylformamid, 1,69 g (0,0259 Mol) Natriumazid und 1,39 g (0,0259 Mol) Ammoniumchlorid verwendet, erhält man 4,74 g 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxymethyl)-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 218-219°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₇H₁₈Cl₂N₄O₂:
C = 53,55%; H = 4,76%; N = 14,70%;
gefunden:
C = 53,63%; H = 4,88%; N = 14,77%.
Beispiel 3 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl]--tetrazol Stufe A [1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′-yloxy]-acetoni-tril
Die obige Verbindung wird nach Stufe A des Beispiels 1 unter Verwendung von 8,55 g 5′-Hydroxy-6′,7′-dichlorspiro-(cyclo­ hexan-1,2′-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloraceto­ nitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton hergestellt. Dieses Verfahren liefert 8,0 g [1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclo­ hexan-1,2′-indan)-5′-yloxy]-acetronitril (Ausbeute 82%) welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 165 bis 167°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₆H₁₅Cl₂NO₂:
C = 59,27%; H = 4,66%; N = 4,32%;
gefunden:
C = 59,60%; H = 4,78%; N = 4,34%.
Stufe B 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl]--tetrazol
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 1, wenn man dabei 8,4 g [1′-Oxo-6′,7′-dichlor­ spiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl]-acetonitril, Dimethylformamid (50 ml), Natriumazid (2,05 g) und Ammonium­ chlorid (1,69 g) verwendet. Dieses Verfahren liefert 9,0 g 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl]-- tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 154°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₆H₁₆Cl₂N₄O₂:
C = 53,33%; H = 4,39%; N = 15,26%;
gefunden:
C = 52,66%; H = 4,49%; N = 14,85%.
Beispiel 4 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl-]-tetrazol Stufe A [1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxy]-aceton-itril
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 1 bei Verwendung von 8,4 g 5′-Hydroxy-6′, 7′-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton. Dieses Verfahren liefert 9,0 g [1′-Oxo-6′,7′-dichlor­ spiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxy]-acetonitril, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 153°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₁₃Cl₂NO₂:
C = 58,08%; H = 4,22%; N = 4,52%;
gefunden:
C = 58,27%; H = 4,22%; N = 4,35%.
Stufe B 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl-]-tetrazol
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 1 bei Verwendung von 5,3 g [1′-Oxo-6′,7′- dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxy]-acetonitril, 1,44 g Natriumazid, 1,14 g Ammoniumchlorid und 35 ml Dimethyl­ formamid. Dieses Verfahren liefert 5,0 g 5-[1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro- (cyclopentan-1,2′-indan)-5′-yloxymethyl]-tetrazol (Ausbeute 83%), welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 191°C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₁₄Cl₂N₄O₂:
C = 51,01%; H = 3,99%; N = 15,86%;
gefunden:
C = 51,27%; H = 3,99%; N = 16,22%.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Diuretica und Saluretica. Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand, oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken. Die Verbindungen gemäß der Erfindung wirken auch als blutdrucksenkende Mittel.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z. B. in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäß der Erfindung erhält man durch Vermischen von 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines geeigneten Salzes derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Nr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammen­ zumischen, so kann man größere Kapseln verwenden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosis­ formen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäß der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen Diuretica und Saluretica oder mit anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu kombinieren. Zum Beispiel können die Verbindungen gemäß der Erfindung mit antisaluretisch-diuretisch oder mit blutdrucksenkend wirkenden Mitteln, und insbesondere mit einem Mittel, wie Reserpin oder laevo-3-(Dihydroxy­ phenyl)-2-methylalanin, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen kann von Vorteil sein, wenn die eine Verbindung eine stärkere diuretische Aktivität und die andere eine stärkere harnsäureausscheidende Aktivität hat.

Claims (7)

1. 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)-tetrazole der allgemeinen Formel in der bedeuten:Reinen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, R¹einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R und R¹aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, und X¹ und X²unabhängig voneinander einen Methylrest oder Chlor.
2. 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tet-razol.
3. 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy- methyl)-tetrazol.
4. [1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2′-indan)-5′- yloxymethyl]-tetrazol.
5. [1′-Oxo-6′,7′-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2′-indan)-5′- yloxymethyl]-tetrazol.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R¹, X¹ und X² die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenacetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren läßt.
7. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 5 oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch unbedenkliches Salz, dieser Verbindungen und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
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