DE2365378A1 - 2,2-disubstituierte 1-oxo-5-indanyloxy(oder -thio)-alkantetrazole und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

2,2-disubstituierte 1-oxo-5-indanyloxy(oder -thio)-alkantetrazole und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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Description

  • 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkantetrazole und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5 indanyloxy- (oder -thio)-alkane bezeichnet werden.
  • Ferner umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxylalkantetrazole.
  • Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass die Produkte gemäss der Erfindung wirksame Diuretica und Saluretica sinda die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper zurückgehalten wird.
  • Die Produkte gemäss der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die Verbindungen die FShigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem. Spiegel zu halten, den sie vor der Behandlung hatte, oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern. Alle Verbindungen gemäss der Erfindung weisen die angegebene Verwertbarkeit auf ; jedoch können die Aktivitäten durch Strukturänderungen beeinflusst werden.
  • Die Produkte gemäss der Erfindung vermindern, wenn sie in therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise din Konzentration von Natrium-und Chlorionen im Körper, verringern gefShrliche UberschUsse des FlUssigkeitsspiegels im Körper auf eine annehmbare Höhe und lindern im allgemeinen Zustände, die bei Ödem auftreten.
  • Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschalierigkeit, die bei vielen der gegenwErtig zur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt. Viele der gegenwErtig erhältlichen Diuretica und Saluretica haben nämlich die Tendenz, nach der Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung von NiederschlEgen von Harnsäure, Natriumurat oder beiden Verbindungen im Körper und damit zu leichten oder schweren Fällen von Gicht fUhren kann. Die Verbindungen gemäss der Erfindung stellen wirksame Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren dar, die eine diuretische und saluretische Behandlung erfordern, ohne die Gefahr der Verursachung von Gicht.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (I) haben die allgemeine Formel In dieser Formel bedeuten A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; R1 bedeutet niederes Alkyl mit t bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, niederes Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen, niederes Halogenalkyl mwt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie 2-Chlorallyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-2-pentenyl und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, 1-, 2- oder 3-Butinyl, i-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl and dergleichen, Phenyl-nied.-alkenyl, wie Cinnamyl und dergleichen, niederes Hydroxyalkyl, z.B. Hydroxymethyl und dergleichen, Hydroxyeycloalkyl, z.B. Hydroxycyclopentyl oder Hydroxycyclohexyl, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl und dergleichen, oder R und R¹ können mit dem Kohlenstoffatoms an das sie gebunden sind? zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein, der unsubstituiert oder durch niederes Alkyl oder Hydroxyl substituiert sein kann, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyciopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, Hydroxycyclopentyl und dergleichen; R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist; En bedeutet Wasserstoff oder Methyl, X¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, und X² bedeutet Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder dergleichen, oder X¹ und x2 können zu einer lIydrocarbyK lenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein, während Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zwischen der Oxy- (oder Thio)-gruppe und der Carboxylgruppe 1 bis 3 lineare Sohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, äthylen, Trimethylen, Fluormethylen und dergleichen.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren und ester (I), bei denen Y 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome enthält, können nach einer Verätherungsmethode hergestellt werden, die darin besteht, dass man eine HalogenessigsSure oder einen Ester derselben der allgemeinen Formel Q " ZYCoR5, in der R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl und dergleichen, und Z Halogen, wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen, bedeutet, mit einem geeigneten 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanon (II) gemäss der folgenden Gleichung umsetzt: In dem obigen Reaktionsschema haben X1, X2, R, R5 und Z die obigen Bedeutungen; R1 ist niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenylnied.alkyi, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstorfatomen, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl oder Phenylnied.alkenyl, wobei die substituenten ebenso definiert sind wie oben fUr R¹; oder R und R¹' können mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein ; Y ist ein Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, R²' ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, und Rn ist Wasserstoff oder Methyl.
  • Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonats, -hydroxids oder -alkoholats, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natrium0 hydroxid, NatriumEthylat und dergleichen, durchgeführt.
  • Dabei kann man mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern indifferent oder praktisch indifferent verhält, and in dem die Reaktionsteilnehmer Löslich genug sind. Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich z.B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel enriesen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25°C biß zur RUckSlusstemperatur des Lösungsmittels durchgefGhrt werden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester derselben ist im allgemeinen in etwa 10 bis 60 Minuten beendet. Wenn man mit einem HalogenessigsSureester arbeitet, so kann man den entstehenden Ester nach bekannten Methoden zur freien Säure bydrolysieren.
  • Ein anderes neues Verfahren besteht in der Pyrolyse eines 2,2-disubstituierten (1-Oxo-indanyloxy)-essigsäure-tert. -butylesters der allgemeinen Formel in der R niederes Alkyl mit~ 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.3utyl, n-Pentyl m d dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl mit 3 bns 6 Kornkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohe-xyl und dergleichen, R1 niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen, niederes Alkenyl mit 5 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen, niederes Halogenalkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie 2-Chlorallyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-2-pentienyl und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 bis 5 Sohlenstoffatomen, wie Propargyl, 1-, 2- oder )-Butinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenylnied. alkenyl, wie Cinnamyl und dergleichen, Hydroxyeycloalkyl, z.B. Hydroxycyclopentyl oder Hydroxycyclohexyl und dergleichen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen, niederes Alkoxy-nied. alkyl oder niederes Oxoalkyl bedeutet, oder R und R¹ mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, der unsubstituiert oder durch HJ7droxyl oder niederes Alkyl substituiert sein kann, z.B.
  • Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methyleyolopropyl, Hydroxycyclopentyl und dergleichen, R² Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, oder niederes Alkyl mit 1 bis 5 Xohlenstoffatomen oder Aryl, wie Phenyl, oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Rn wasserstoff oder Methyl, X¹ Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, und X² Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen bedeuten, oder X¹ und X² zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Urimethylen, etramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein können. Dieser Ester wird in Gegenwart einer starken Säure, z.B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsnure, Benzolsulfonsäure, gasförmigem Chlorwasserstoff und dergleichen, erhitzt. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf emperaturen von etwa 70 bis 140° C, vorzugsweise von etwa 80 bis 100° C. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten nicht-wässrigen Mediums durchgefiihrt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind, z.B. in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
  • Diejenigen 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (I), deren slkylenkette zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy- bzw. Thiogruppe zwei lineare Kohlenstoffatome enthält, werden aus den entsprechenden, 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanonen (II) hergestellt, indem die letzteren mit Propiolacton oder mit einem geeignet substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie wässriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der Lösung auf Rückflusstemperaturg umgesetzt werden, worauf man das als Swischenproaukt entstandene Carboxylat ansäuert und so die gewünschte Säure erhält. Diese Reaktionsfolge wird durch das folgende Schema erläutert: au In dem obigen Reaktionsschema haben A, R, R¹', R²', Rn, R5, X¹ und X² die obigen Bedeutungen, und M bedeutet das von einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z.B.
  • ein Natrium- oder Kaliumion.
  • Die 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanone (II), die ebenfalls diuretische und die IJarnsäureausscheidung begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte, 2,2-disubstituierte 5-nied. Alkoxy- (oder -nied. Alkylthio)-1-indanon mit-einem Ätherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid, Natrium in flüssigem Ammoniak und dergleichen, behandelt. Wenn man mit Aluminiumchlorid arbeitet, kann man als Tösungsmittel Heptan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen verwenden, und wenn man mit Pyridin-hydrochlorid arbeitet, braucht man überhaupt kein Lösungsmittel.
  • Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R¹', R²', Rn, X¹ und X² die obigen Bedeutungen, und R6 bedeutet einen niederen Alkyl rest.
  • Die 2,2-disubstituierten 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.hlkylthio)-1-indanone (III), welche eine die Harnsäureausscheidung begunstigende wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man ein 2-substituiertes 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanon (IV) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R¹' Z umsetzt, worin R¹' und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem man zunächst das 2-substituierte 5-nied. Alkoxy-1-indanon (IV) mit einer geeigneten Base, z.B. einem hlkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat, z.B. Kalium-tert.butylat und dergleichen, umsetzt. Man kann auch andere Basen verwenden, wie Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen. Die basifizierte Verbindung wird dann mit dem AlhlierunOsmittel R¹'Z umgesetzt. Hiorfür kann man jedes Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktio}lsteilnehmern inert oder praktisch inert verhält. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benz zol, Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei etwa 25 bis 1500 C durchgeführt werden. Im allgemeinen wird sie bei Demperaturen im Bereich von etwa 75 bis 900 e durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R¹', R²', R6, X¹, X² und Z die obigen Bedeutungen.
  • Die bei dem obigen Verfahren verwendeten, 2-substituierten 5-nied.Alkoxy- (und -nied.Älkylthio)-1-indanone (IV @ können nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren besteht darin, dass man das 2-substituierte 5-Hydroxy-1-indanon mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt. Man kann auch andere Alkylierungsmittel verwenden, wie Methyljodid, Methyljodid und dergleichen, wobei man Dimethylformamid als bevorzugtes Löslmgsmittel und Kaliumcarbonat als Base verwendet. Die bei diesem Verfahren verwendeten 2 subst-ituierten 5-Hydroxy- (und 5-Mercapto)-1-indanone sind aus der USA-Patentschrift 3 668 241 bekannt.
  • Binde zweite Methode zur Herstellung der 2-substituierten 5-nied.Alkoxy- (und -nied.Alkylthio)-1-indanone (IV) ist die Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzols (V) durch Behandeln mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z.B. einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei etwa 0 bis 600 C durchgeführt werden und wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R2,, R61 X1 und X die obigen Bedeutungen.
  • Die 2-Spiro-5-nied. alkoxy- (und -nied.alkylthio)-1-indanone -(IVa) werden hergestellt, indem man ein 2-(E;Halogenalkyl)-5-nied.alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-1-indanon (IVb) mit einer Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bei der Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels behandelt. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R6 , X¹, x2 und Z die obigen Bedeutungen und y bedeutet eine ganze Zahl von 3 bis 6.
  • Die in der obigen Gleichung verwendeten, im Sern durch ene niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogroppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl )-benzole (V) können nach drei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Fiethode, die auf die Herstellung von im- Kern in 4-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierten (2-Methylenalkanoyl)-benzolen (Va) beschränkt ist, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VI) mit Dimethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt und das so erhaltene Mannich'sche Zwisclienprodukt (VIa) mit wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Erhitzen behandelt. So erhält man die gewünschte Verbindung Va. Diese Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Reaktionsfolge haben A, R, R6 X¹ und X² die obigen Bedeutungen.
  • Eine zweite Methode zur Herstellung der durch eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten 2-(Alkylidenalkanoyl)-benzole (Vb), die auf die Herstellung derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei denen R die Methylgruppe bedeutet, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes 2-Brom-2-methylpropionylbenzol (VII) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel, wie Lithiumbromid, Lithiumchlorid und dergleichen, behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Dimethylformamid und dergleichen. Diese Umsetzung wirdvorteilhaft bei etwa 50 bis 12.00 C im Verlaufe von 1 bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R6, xl und X² die obigen Bedeutungen.
  • Eine drltte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel V,.die auf die Herstellung der homologen 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole (Vc), z.B. der 4-(2-Äthyliden)- und 4-(2-Propyliden)-Hemologen, beschränkt ist, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes Benzol (IX) mit einem geeigneten verzweigtkettigen Alkanoylhalogenid, wie 2-Nethylbutyryl chlorid, 2-Athylbutyrylchlorid und dergleichen, in Gegenwart eines Priedel-Crafts-Katalysators zu dem entsprechenden 4-nied.alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-kernsubstituierten Alkanoylbenzol (VIIIa) umsetzt, welches halogeniert wird, worauf man Halogenwasserstoff abspaltet und das 4-(2-Alkylidenalkanoyl )-benzol (Vc) erhält. Diese Umsetzung vird durch die folgenden Gleichungen erläutert: In den obigen Gleichungen haben A, R, R²', R6, X¹, X² und Z die obigen Bedeutungen.
  • Eine vierte Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, die auf die Herstellung derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei denen R2 in der allgemeinen Formel I den Phenylrest bedeutet, besteht darin, dass man ein nied.alkoxy- (oder -alkylthio)-kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, unter Erhitzen oder ohne zu erhitzen mit Benzaldehyd zu der Verbindung Vd umsetzt.
  • Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R6, xl und X2 die obigen Bedeutungen.
  • Die in der Stellung Nr. 4 durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Al»ylthiogruppe substituierten Alkanoylbenzole (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhalogenides mit einem durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten Benzol (IX) in Gegenwart eines Priedel-CraftS-Katalysators, wie Aluminiumchlorid und dergleichen, hergestellt werden. Lösungsmittel und Temperatur für diese Reaktion sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, das sich gegenüber dem Acylhalogenid und den durch die niedere Alkoxy- oder niedere hlkylthiogruppe kernsubstituierten Benzolen indifferent verhält. Methylenchlorid ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel. Diese Umsetzung verläuft folgendermassen: Hierin haben A, R, R6 X1, x2 und Z die obigen Bedeutungen.
  • Die bei der obigen Reaktion verwendeten, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten (2-Brom-2-methylpropionyl)-benzole werden durch Bromieren der entsprechenden, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alky;L-thiogruppe kernsubstituierten (2-Methylpropionyl)-benzole unter bekannten Bromierungsbedingungen hergestellt, wie es diefolgende Gleichung erläutert: in der A, R6, X1 und X2 die obigen Bedeutungen haben.
  • Das bei der obigen Reaktion verwendete, durch eine niedere Alkory oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierte (2-Methylpropionyl)-benzol (X) wird in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, unter Verwendung eines Isobutyrylhalogenides anstelle des oben beschriebenen Alkanoylhalogenides hergestellt, wie es die folgende Gleichung erläutert: in der A, R6, X1, X2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
  • Diejenigen Indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen R und R¹ zu einem Cyclopropyl- oder einem niederen Akyicyci'opropylrest zusammengeschlossen sind, können hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierten 2-Alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren mit einer Alkalibase, wie. Natriumhydrid und dergleichen, umsetzt und das Produkt mit einem Methylierungsmittel, wie Trimethylsulfoxoniumjodid und dergleichen, behandelt. Die Herstellung der 1-Oxo-2-alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren ist in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben und wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert: in der A, R²', X¹, X² und Y die obigen Bedeutungen haben und R7 Wasserstoff öder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Diejenigen 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen R1 ein niederer Hydroxyalkylrest ist, werden hergestellt, indem man eine 2-substituierte 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäure (XIV) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid und dergleichen, mit Formaldehyd behandelt und die gewünschte Säure dann durch Ansäuer-n erzeugt. Dies wird durch die folgende Gleichung erläutert: in der A, R, R²' , X1, x2 und Y daeobiein Bedeutungen haben.
  • Die 2-substituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren sind in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben.
  • Eine andere Methode besteht darin, eine 2-substituierte 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäure mit Natriumalkoholat und Methylvinylketon in einer inerten Atmosphäre umzusetzen und den Oxoalkylsubstituenten dann mit einem Reduktionsmittel, wie Kaliumborhydrid, zu einer Hydroxyalkylgruppe zu reduzieren.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen R1 eine Hydroxycycloalkylgruppe bedeutet, werden nach biologischen Methoden hergestellt. So kann man z.B. zu einem typischen Kulturmedium eine geringe Menge eines Mikròorganismus zusetzen, der die Fermentation auslöst, und nach etwa 48 Stunden langer Fermentation dieses Mediums kann man zu dem Fermentationsmedium die Verbindung der allgemeinen Formel I zusetzen. Nach einer zur Umwandlung ausreichenden Zeitsparne, im allgemeinen etwa 48 Stunden, kann man die 1-Oxo-2-(hydroxycycloalkyl)-indalyloxyalkancarbonsäure extrahieren, indem man das Medium ansäuert und das hydroxylierte Produkt zusammen mit etwas Ausgangsmaterial in einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Lösungsmittel, welches ein zweiphasiges System erzeugt, isoliert. Die 1-Oxo-2-(hydroxycycloalkyl )-indanyloxyalkancarbonsäure kann dann von dem Ausgangsmaterial durch Dünnschi chtchromatographi e getrennt werden. Als Kulturmedium kann man irgendeines der in der Mikrobiologie bekannten typischen Kulturmedien verwenden, welches die gewünschte Umwandlung bewirkt; als Mihmoorgänismus soll aber kein Bacterium, sondern ein Fungus verwendet werden* Diejenigen 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbon säuren, bei denen R1 eine hlkoxyalkylgruppe bedeutet (If) können hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Hydroxyalkylindanyloxyalkancarbonsäure (Ie) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Isobutylen und dergleichen, umsetzt und den dabei entstehenden Ester hydrolysiert, wie es die folgende Gleichung erläutert: in der R, R2 , Xl X2 A und Y die obigen Bedeutungen haben.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-3-halogen-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (Ig) können hergestellt werden, indem man eine 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure (XV) mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid (N3S) und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, in Gegenwart eines Peroxids, wie Benzoylperoxid oder dergleichen, umsetzt. Dieses Verfahren wird unter Verwendung von N-Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel durch die nachstehende Gleichung erläutert; man kann jedoch auch andere, gleichwertige Halogenierungsmittel verwenden In der obigen Gleichung haben A, R, R¹', R5, X1, x2 und Y die obigen Bedeutungen und "Halogen" bedeutet Brom, Chlor und dergleichen.
  • Die Tetrazolanalogen werden folgendermassen hergestellt: Hierin haben A, R, R¹', R²', Rn, X¹, X² und Z die obigen Bedeutungen.
  • Das 2,2-disubstituierte 5-Hydroxy-1-indanon (II) wird mit einem Halogenacetonitril, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer 3-ase, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 1000 C zu dem entsprechenden Nitril (XIV) umgesetzt, welches seinerseits durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen von 25 bis 1000 C in das 5-(1-Oxo-2,2-disubstituierte 5-Indanyloxymethyl)-tetrazol (Ig) übergeht.
  • Viele der Verbindungen (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Nr. 2 des Indanylringes, d.h. in der Stellung zur Carbonylgruppe. In diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die Erfindung umfasst daher nicht nur die racemischen 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkan tetrazole, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
  • Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann durchgeführt werden, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Amphetimin, (-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)--Nethylbenzylamin, (+)- oder (-)--(1-llaphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen, bildet.
  • Auf diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in dem Lösung mittel ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure erhält man durch hnsäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
  • Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Filtraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
  • In den nachstehenden Beispielen werden die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkælcarbonsäuren (I) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung erläutert.
  • Beispiel 1 [1'-Oxo-2-methyl-6',7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Eine Lösung von 5,8 g (0,0193 Mol) (1-Oxo-2-äthyliden-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 50 ml Dimethylformamid wird mit 0;84 g Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und nimmt bald eine dicke Konststenz an. Nach Zusatz von 200 ml Dimethyformamid wird das Gemisch 1,5 Stunden bei 20-25° C gerührt. In einem gesonderten Kolben wird Natriumhydrid (57 , 1,5 g) zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf man unter Rühren und Kühlen 8,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid zusetzt.
  • Die beiden Gemische werden vereinigt, 2 1/2 Stunden bei 20 bis 250 C gerührt, in 1,5 1 Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert-und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der Extrakt; mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6 g eines klebrigen gelben festen Körpers, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser, aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser und nochmals aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser 1,1 g [1'-Oxo-2-methyl-6',7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure gewonnen wrden ; F. 90-185° C. Das Gemisch ist ein Produkt aus vier Isomeren.
  • Analyse Berechnet für C14H12Cl204: 0 = 53,36 ; H = 3,84 %; gefunden: C = 53,44 ; H = 3,82 %.
  • Beispiel 2 (1-Oxo-2-äthyl-2-hydroxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 3,03 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml(0,012 Mol) wässrigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 4 1/2 Tage bei 20-25° C gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. Der bräunliche Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, und man erhält 1,2 g (1-Oxo-2-äthyl-2-hydroxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 155-157° C.
  • Analyse Berechnet für C14H14Cl2O5 : C 9 50,47 % ; H = 4,24 ; gefunden: C = 5O,62 %; H = 4,38 .
  • B e i s p i e 1 3 (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indányloxy)-essigsäure und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml (0,012 Mol) wässrigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 4 1/2 Tage bei 20-25° C gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. So erhält man 2,5 g (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 200-202° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H16Cl2O5 : C = 51,89 % ; H = 4,65 % ; gefunden: C = 51,46 % ; H = 4,64 %.
  • B e i s p i e l 4 (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 18,3 g (0,075 Mol) 2-Äthyl-5-hydröxy-6,7-dichlor-1-indanon, 23 g Kaliumcarbonat und 15 ml Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 550 C erwärmt und in 300 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 18 g 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 146-147° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C12H12Cl2O2 : C = 55,62 % ; H = 4,67 % ; gefunden: C = 55,54 %; H = 4,55 .
  • Stufe B : 2-Äthyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2,1 g einer 57-%-igen Öldispersion (0,05 Mol)- von Natriumhydrid werden mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff mit 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 17 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in einen Kolben überführt. Das Reaktionsgemisch wird in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 250 C gekühlt, mit 7 ml Methyljodid versetzt, 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 12,0 g 2-Äthyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor- ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 121° C schmilzt.
  • Analyse Perechnet für C13H14Cl2O2 : C = 57,16 % ; H = 5,17 % ; gefunden: e = 57,49 ; H = 5,18 5t0.
  • Stufe C : 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 5,4 g (0,02 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-5-methoxy 6,7-dichlor-1-indanon und 6,6 g (0,05 Mol) Aluminiumchlorid in 180 ml Heptan wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird dekantiert und das Produkt durch Abkratzen in eine Lösung von 10 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Eiswasser überführt, mit 200 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das Produkt aus 500 ml Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 215-217° C.
  • Analyse Berechnet für C12H12Cl2O2 : C = 55,62 % ; H - 4,67 % ; gefunden: C = 55,79 ; H = 4,60 .
  • Stufe D : (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 3,6 g (0,014 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat, 5,0 g Bromessigsäureäthylester und 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre 1 Stunde auf 550 C erwärmt und dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt und 1 1/2 Stunden auf dem Dampfbud erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 1680 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14Cl2O4 : C = 53,02 ; H = 4,45 ; gefunden: C = 52,94 % ; H = 4,45 %.
  • B e i s p i e l 5 (1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon Ein Gemisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 50 C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25O C annehmen und giesst es nach 24 Stunden in 400 ml Eiswasser, welches 30 ml Salzsäure enthält. Die organische Phase wird mit 5-prozentiger Natronlauge und mit Wasser.gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 68 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon, welches bei 0,5 mm Hg bei 120-130° C überdestilliert.
  • Analyse Berechnet für C11H12Cl2O2 : C = 53,46 %; H = 4,89 % ; gefunden: C = 54,25 %; H = 5,07 .
  • Stufe B : 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1/2 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten gerührt und dann in eine Lösung von 2 g Natriumbisulfit in 600 ml Eiswasser gegossen.
  • Man erhält 48 g 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 72-73° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C11H11BrCl2O2 : C = 40,52 % ; H = 3,40 % ; gefunden: C = 40,68 %; H = 3,38 %.
  • Stufe C : 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon und 17,4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid wird bei 950 .C in einer in--erten Atmosphäre 3 Stunden gerührt und in 500 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 590 C.
  • Analyse Berechnet für C11H10Cl2O3 : C = 53,90 % ; H = 4,11 % ; gefunden: C = 53,72 ; H = 4,11 .
  • Stufe D : 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden bei 25° C stehengelassen und dann langsam unter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 40 g 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 129 0C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C11H10Cl2O2 : c = 53,90 % ; H = 4,11 %; gefunden: C = 53,84 %; H = 4,00 .
  • Stufe E : 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 12,2 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 1,43 g (0,06 Mol) Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, dann auf 300 C gekühlt und mit 8 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird das Produkt aus Methylcyclohexan umkristallisiert. Man erhält 8,2 g 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 142° C.
  • Analyse Berechnet für C12H12Ci202: C = 55,62 % ; H = 4,67 gefunden: C = 55,80 ; H = 4,69 .
  • Stufe F : 2,2-Dimethyl-5-hy6droxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 12,2 g (0,047 Mol) 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 15,5 g (0,116 Mol) Aluminiumchlorid in 500 mi Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste.Rückstand auf ein Gemisch aus 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegegossen Es scheiden sich 7,6 g Produkt ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 2730 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C11H10Cl202: G =53,90 % ; H = 4,11 % ; gefunden: C = 53,30 %; H = 4,12 .
  • Stufe G : (1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 7,0 g Kaliumcarbonat und 8,3 g Bromessigsäureäthylester in 65 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf 550 C erwärmt unddann mit 70 ml Wasser und 10 ml 10n Natronlauge versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das 1Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen, die 15 ml Salzsäure enthalten. Die sich abscheidende $1-Oxo-2,2,-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 1820 C, Analyse Berechnet für C13H12Cl204: C = 51,51 ; H = 3,99 ; gefunden: C = 51,27 %; H - 3,97 %.
  • Beispiel 6 (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird nach dem in Stufe E des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren aus den folgenden Stoffen hergestellt: 13 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,3 g (0,055 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 6 ml n-Propyljodid. Bei diesem Verfahren erhält man 6,0 g 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 92° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H18Cl202 C = 59,81 % ; H = 6,02 % ; gefunden: C = 59,70 % ; H = 5,90 .
  • Stufe B: 2-Athyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Ät;hyl-2-n-propyl- 5-hyaroy-6, 7-dichlor-1 -indanon wird gemäss Stufe F des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 11 g (0,037 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 12,5 g (0,094 Mol) Aluminiumchlorid und 400 ml Heptan. Das Verfahren liefert 9,0 g 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 1530 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl202: C = 58,55 % ; H = 5,62 % ; gefunden: C = 58,54 % ; H = 5,42 .
  • Stufe C : (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,5 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 9 g Kaliumcarbonat, 10,6 g Bromessigsäureäthylester und 85 ml Dimethylformamid. So erhält man 5,2 g (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanylOxy)-essigsäure; F. 1260 C.
  • Analyse Berechnet für C16H18Cl2O4 : C = 55,67 % ; H = 5,26 % ; gefunden: C = 55,52 %; H = 5,31 %.
  • B e i s p i e l 7 (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1-indanon wird gemäss Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,7 g (0,072 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Allylbromid. Das Verfahren liefert 11,0 g 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 580 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14C1202: C = 58,97 % ; H = 4,95 % ; gefunden: Q = 59,33 %; H = 5,13 .
  • Stufe B : 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde auf 1850 C erhitzt und dann in Wasser gegossen.
  • scheiden sich 3,5 g 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 180° C schmilzt.
  • Analysc Berechnet für C13H12Cl2O2 : C = 57,55 % ; H = 4,46 % ; gefunden: a = 57,27 ; H = 4,50 %.
  • Stufe C: (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 3,4 g (0,0126 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 4,8 g Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55O C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 2 ml 10n Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man das Gemisch in 300 ml Wasser giesst, ansäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft0 Es hinterbleibt ein bräunliches Öl, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt wird. Man erhält 2,0 g (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure als bräunliches Öl.
  • Analyse Berechnet für 15H14Cl204 C = 54,73 % ; H = 4,29 % ; gefunden: C = 54,73 % ; H = 4,65 .
  • Beispiel 8 (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 7,8 g (0,050 Mol) 2-Äthyl050methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 750 mg (0,031 Mol) Natriumhydrid in 200 ml 1,2-Dimethcxyäthan wird 1 1/2 Stunden unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 300 C gekühlt, mit 5 mr Äthyljodid versetzt, wieder 1 1/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in 700 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 7,5 g 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 118° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C141116C1202: C = 58,55 % ; H - 5,62 % ; gefunden: C = 58,98 ; H = 5,57 .
  • Stufe B : 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 4,0.g (0,014 Mol) 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 4,7 g (0,035 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt, Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand mit einer Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Wasser versetzt. Es scheiden sich 3,7 g 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 184° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H14Cl2O2 : C - 57,16 % ; H - 5,17 % ; gefunden: C = 57,08 ; H = 4,95 %.
  • Stufe C : (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure Ein Gemisch aus 3,6 g (0,013 Mol) 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 5 g Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55° C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen, angesäuert, dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 1,3 g (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; P. 1110 C.
  • Analyse Berechnet für C15H16C1204: C = 54,40 % ; H = 4,87 % ; gefunden: C = 54,46 %; H = 4,99 .
  • B e i s p i e l 9 (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon Ein Gemisch aus 265 g (1,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 200 g (1,64 Mol) Tsovalerylchlorid in 1,2 1 Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 220 g (1,64 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 25° C anwärmen und giesst es nach 24 Stunden in eine Lösung von 600 ml Salzsäure in 3 1 Eiswasser. Die organische Phase wird'mit 10-prozentiger Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 295 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon, P. 49-54° C.
  • Analyse Berechnet für C12H14Cl2O2 : C = 55,19 % ; H = 5,40 % ; gefunden: C = 55,58 ; H = 5,51 .
  • Stufe B: 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon Ein Gemisch aus 261,6 g (1,0 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon, 75,0 g (2,5 Mol) Paraformaldehyd, 327 g (4,0 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 26 ml Essigsäure wird 18 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, mit 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 3 Stunden erhitzt und dann in 1,7 1 Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Rohprodukt wird in 600 ml Benzol gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzols erhält man 237 g 2-I¢Iethylen-2',3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon (F. 46-510 C), welches ohne weitere Reinigung in Stufe C eingesetzt wird.
  • Stufe C: 2-Isopronyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Lösung von 237 g des Produkts der Stufe B in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 250 C gerührt und dann langsam zu einer reichlichen Menge Eiswasser zugesetzt. Das sich abscheidende Produkt wird mit frischem Wasser verrührt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert; filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 134 g 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 118-119° C.
  • Analyse Berechnet für C13H14C1202: C = 57,16 % ; H = 5,17 % ; gefunden: C = 57,23 %; H = 5,33 fo.
  • Stufe D: 2-Nethyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 2-Isopropyl-5-methoxy 6,7-dichlor-1-indanon und 810 mg (0,028 Mol) Natriumhydrid in 250 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 80-850 C erhitzt, dann auf 300 C gekühlt und mit 6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 800 C erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand in Eiswasser giesst. Es scheiden sich 7,0 g 2-Methyl- 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 1430 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl202: C = 58,55 % H = 5,62 % ; gefunden: C = 58,82 %; H = 5,60 .
  • Stufe E: 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 7,0 g (0,0244 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-f-indanon und 9,0 g (0,068 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml Heptan wird unter Rühren 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand in eine Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, bis auf ein Volumen von 100 ml destilliert und mit 100 ml Hexan versetzt. Es scheiden sich 6,5 g 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab; F. 215O C.
  • Analyse Berechnet für C13H14C1202: C = 57,16 ; H = 5,17 Vo; gefunden: C = 56,90 %; H = 5,15 .
  • Stufe F : (1-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure Ein Gemisch aus 6,2 g (0,025 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 7,3 g Kaliumcarbonat und 8,5 g Bromessigsäureäthylester in 70 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55O C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 10 ml 10n Natronlauge versetzt- und 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, angesäuert, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 5,1 g (1-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 156-157° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H16Cl204: C = 54,40 ; H = 4,87 ; gefunden: C = 53,99 %; H = 4,77 %.
  • B e i s p i e 1 10 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylOxy)-essigsäure Stufe A: 2t,3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon 57,8 g (0,527 Mol) 2,3-Dichloranisol werden in 300 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylonlorid versetzt. Die Lösung wird auf 45° C gekühlt und allmählich im Verlaufe einer Stunde bei +5° C mit 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei +50 C und dann 16 Stunden bei 20-25° C gerührt und hierauf in eine Lösung von 150 ml 12n Salzsäure in 1 1 Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 10-prozentiger Natronlauge und wieder mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein brauner fester Stoff, der aus Hexan umkristallisiert wird. So erhält man 53,2 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon ; F. 60-61,5° C.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl2O2 : C = 58,55 % ; H = 5,62 % ; gefunden: C = 58,72 % ; ; = 5,71 «/o.
  • Stufe B : 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol 51,6 g (0,18 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon werden in 460 ml Dioxan gelöst, worauf man 21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd und 9,65 g konzentrierte Schwefelsäure zusetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden auf £$G-85° C erhitzt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgedampft und zu dem als Rückstand hinterbleibenden Harz setzt man @asser zu und extrahiert sodann mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, und beim Verrühren des Rückstandes rnit 5 ml Hexan erhält man einen festen Stoff, den man aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 33,3 g 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol ; F. 59-63° C. Durch Umkristallisieren aus Butylchlorid gewinnt man eine analysenreine Probe (F. 66-67,5O C).
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl202: C = 60,21 % ; H = 5,37 % ; gefunden: C = 60,19 %; H = 5,42 %.
  • Stufe C : 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 33,3 g 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacctyl)-2',3'-dichloranisol werden in 150 ml 98-prozentiger Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird 1,5 Stunden bei 200 C gerührt. Dann wird die Lösung unter Rühren zu Eiswasser zugetropft. Die wässrige Phase wird von dem harzigen Produkt dekantiert, worauf man frisches Wasser zusetzt. Nach 20 Stunden erstarrt das Harz und wird aus einen Gemisch aus 3 Teilen Hexan und 1 Teil Benzol umkristallisiert. So erhält man 2-Cyclopentyl-5-inethoxy-6,7-dichlor-1-indanon; F. 116-1170 C.
  • Analyse Berechnet für C16H16C1202: C = 60,21 % ; H - 5,37 % ; gefunden: 0 = 60,29 %; H - 5,35 0.
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 7,5 g (0,025 ol) 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden unter Stickstoff in 200 ml troclrenem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrid (57 % in Mineralöl; 1,16 g, 0,0275 iol) versetzt und das Gemisch bei 800 C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört (2 Stunden). Dann wird die Lösung gekühlt, mit 7,5 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch wieder auf Rückflusstemperatur erhitzt und sodann gekühlt. er grösste Teil des 1,2-Dimethoxyäthans wird abgedampft, und nach dem Zusatz von Wasser zu dem Rückstand erstarrt dieser bald und wird aus Methylcyclohexan und dann aus einem Gemisch aus 4 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser umkristallisiert. So erhält man 3,4 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 109-111,5° C.
  • Analyse Berechnet für C17H18Cl202 C = 61,35 % ; H = 5,79 % ; gefunden:- C = 61,71 %; H = 5,84 %.
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon 3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf man 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird zu einer Lösung von 15 ml 12n Salzsäure in 200 ml Eiswasser zugesetzt. -Der sich abscheidende feste Stoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 190-194° C.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl202: C = 60,21 % ; H = 5,37 %; gefunden: C = 60,43 % ; H = 5,41 °/t.
  • Stufe F : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 2,77 g (0,00926 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 40 ml Dimethylformamid zugesetzt.
  • Dann setzt man 3,21 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Bromessigsäureäthylester zu. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei 55-60° C gerührt, dann mit 40 ml 10-prozentiger Natronlauge versetzt und noch 1 1/2 Stunden bei &0-85° C gerührt. Dann setzt man das Gemisch zu 500 ml 2-prozentiger Salzsäure zu. Der feste Niederschlag wird in Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magilesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein harzartiger fester Stoff hinterbleibt, der aus Essigsäure umkristallisiert wird. Man erhält 950 mg (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 113-114° C. Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure hat auch eine allotrope Form, die bei 139.5-141 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H18Cl2O4 : C = 57,16 % ; H = 5,08 % ; gefunden: C = 57,29 % ; II = 5s34 % B e i s X i e 1 1? Verfahren zur Herstellung von (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon Eine Lösung von 7,35 g (0"03 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 100 ml tert.lButylalkohol wird in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit 4,48 g (0,04 Mol)- Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 1/2-stündigem Erhitzen am Rückflusskühler setzt man 9,9 g (0,06 Mol) Cyclopentylbromid zu und erhitzt noch eine weitere Stunde auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 1 i Wasser gegossen, und man erhält 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 109-111° C.
  • Stufe B : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon 3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf man 4,36 g (0X0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird zu 200 ml Eiswasser, die 15- ml 12n Salzsäure enthalten, zugesetzt. Der feste Niederschlag wird aus Benzol umkristallisiert. So erhält man 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; P. 190-194° C.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl2O2: C = 60,21 % ; H = 5,37 % ; gefunden: C = 60,43 % ; H = 5,41 %.
  • Stufe C: (1-Oxo-2-c olopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester Ein Gemisch aus 2,98 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 2,15 g (0,011 Mol) Bromessigsäure-tert.butylester, 276 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei 25O C gerührt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende (1-Oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5"indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Stufe D : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 4,13 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2 methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wird 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 25° C gekühlt.
  • -So erhält man (1 -0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-di chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 113-114° C schmilzt.
  • 3 e i s p i e 1 12 (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat in 40 ml trockenem tert.Butylalkohol werden zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml Benzol zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatur tropft man eine Lösung von 1,72 g (0,01 Mol) Benzylbromid in 10 ml Benzol zu. Nach weiterem 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Gemisch gekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen.
  • Die Ätherlösung wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand von 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (3 g) wird unmittelbar ohne Reinigung in der nächsten erfahrensstufe eingesetzt.
  • Stufe B: 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6 7-dichlor-1-indanon 6 g 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden mit 60 g Pyridin-hydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 180° C erhitzt0 Die dunkle Flüssigkeit wird in 1 1 Wasser gegossen und das dunkle pulverförmige Produkt gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert. So erhält man 2 g 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; P. 219-221° C. Das Produkt wird durch sein kernmagnetisches Resonanzspektrum identifiziert.
  • NMR : (DMSO-D6) - @11,5 (1S- -OH) 9 7,2 (5S - aromatisch3 2 6,9 (1S = aromatisch) 9 1,1 (35 - -CH3) Stufe C : (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 2 g (0,0062 Mol) 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 indanon werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 1 g (0,007 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 600 C gerührt, dann mit 1,17 g (0,007 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und noch 2 Stunden bei 600 a gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol zu. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt iuid dann in 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verrühren mit Butylchlorid und wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert. So erhält man 1,1 g (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; . 167-168° C.
  • Analyse Berechnet für C19H16C1204: C = 60,18 % ; H = 4,25 ; gefunden: C = 60,13 ; H = 4,33 %o.
  • B e i s p i e l 13 [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Stufe A : 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol Ein Gemisch aus 89 g (O,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g (0,59 Mol) 6-Bromhexanoylchlorid in 500 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 50 C gekühlt mid im Verlaufe von 1/2 Stunde anteilweise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 250 C gehalten und dann in eine Lösung von 100 ml Salzsäure in 1 1 Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser, mit 2-prozentiger Natronlauge sowie mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird in 200 ml Äther gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 600 ml Hexan versetzt. So erhält man 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol ; F. 52-53° C.
  • Analyse Berechnet für C13H15BrCl2O2 : C = 44,10 % ; H = 4,27 % ; gefunden : C = 44,33 % ; H = 4,16 % .
  • Stufe B : 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 10 g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol, 4 g iDimethylamin-hydrochlorid, 2 g Paraformaldehyd.und 0,5 ml Essigsäure wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und noch 2 1/2 Stunden ersitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 9 g rohes 2,3-Dichlor-4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl) anisol, welches durch Behandeln mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure cyclialkyliert wird. Die Schwefelsäurelösung wird in 300 ml Wasser gegossen, worauf man 5,8 g 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon gewinnt, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 920 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H15Cl302: C = 52,28 % ; H = 4,70 % ; Cl = 3,07 ; gefunden : C = 52,25 % ; H = 4,50 % ; Cl = 33,03 %.
  • Stufe C : 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan 1,2'-indanon) Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zusatz einer Lösung von 4,5 g (0,014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlaufe von 20 Minuten erhitzt man noch 3 Stunden auf Rüekflusstemperar tur. Dann wird das Lösungsmittel bis auf ein Volumen von 50 ml abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen. So erhält man 2,6 g 5'Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 1700 C schmilzt Analyse Berechnet für C14H14Cl2O2 : C = 58,97 % ; H = 4,95 % ; C = 59,34 % ; H = 5,08 %.
  • Stufe D : 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) Ein Gemisch aus 2,6 g (0,0091 Mol) 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) und 26 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 1850 C erhitzt und dann in 200 ml Wasser gegossen0 Es scheiden sich 2,3 g 5'-IIydroxy- 6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 2360 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H12Cl2O2 : C = 57,55 ; H = 4,46 %; gefunden: C = 57,77 ; H H = 4,54 %.
  • Stufe E : [1'-Oxo-6',7'0diohlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure [1'-Oxo-6',7'0dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5-'yloxy]-essigsäure wird nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 2,3 g (0,0085 Mol) 5'-Hydrogy-6',7t-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), 2,7 g-Ealiumcarbonat, 2,1 ml Bromessigsäureäthylester und 25 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 2,7 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy] essigsäure (Ausbeute 96 %), die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 1950 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H14Cl2O4 : C = 54,73 % ; H = 4,29 % ; gefunden: C = 55,00 %; H = 4,25 %.
  • B e i sp i e 1 14 [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure Stufe A : 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird nach Stufe B des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt: 14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,72 g (0,072 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Propargylbromid. Nach diesem Verfahren erhält man 16,5 g 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 97 ?/o), welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 118° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H12Cl2O2 : C = 59,39 % ; H = 4,27 % ; gefunden: C = 59,76 %; H = 4,40 %.
  • Stufe B : 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 11 g (0,039 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 110 g Pyridin-hydrochlorid wird.
  • 1 Stunde unter Rühren auf 185Q C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise 6,5 g 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 183° C.
  • Stufe C : [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure J-Oxo-2-( 2-chlorallyl ) -2-methyl-6 7-dichlor-5-indanylox'-essigsäure wird gemäss Stufe D des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt: 4,8 g (O,Oi57 Mol) 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 6,0 g Kaliumcarbonat, 4,5 ml Bromessigsäureäthylester und 55 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 2,7 g [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure (Ausbeute 48 %), die nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 160-162° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H13Cl3O4 : C = 49,54 %; H = 3,60 %; Cl = 29,25 %; gefunden: G = 49,3t %; H = 3,55 %; Cl = 29,26 %.
  • B e i s p i e 1 15 [1'-Oxo-6',7'-cihlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Stufe A : 2,3-Dichlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol Die obige Verbindung wird nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 89 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol, 127 g (0,56 Mol) 7 Bromheptanoylchlorid, 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid und-500 ml Methylenchlorid. Das Verfahren liefert 107 g 2,3-liohlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol (Ausboute 58 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 57% C sohmilzt.
  • Analyse Berechnet für, C14H17BrC1202: C = 45,68 % ; H = 4,65 % ; gefunden: C = 45,53 ; 11 = 4,66 %.
  • Stufe B : 2-(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Die obige Verbindung wird gemäss Stufe B des, Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 22,5 g (0,06 Mol) 2,3-Dichlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol, 22,5 g methylamin-hydrochlorid, 4,7 g Paraformaldehyd und 1,8 ml Essigsäure. Das rohe α,ß-ungesättigte Keton wird in 100 ml Schwefelsäure cyclialkyliert. -Dieses Verfahren liefert 15 g 2-(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-diochlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 115° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H17Cl3O2 : C = 53,67 % ; H = 5,10 %; Cl = 31,69 5s; gefunden: C = 53,39 00; H = 5,15 % ; Cl = 31,36 %.
  • Stufe C : 5'-Methoxy-6',7'-dichloropiro-(cyclohexan-1,2'-- indanon) Die obige Verbindung wird gemäss Stufe A des Beispiels 12 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 11 g (0,0289 Mol) 2(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 150 ml Benzol, 100 ml tert.Butanol und 4,86 g Xalium-tert.butylat.
  • las Verfahren liefert 8,6 g 5'-Methoxy-6',7'0dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) (Ausbeute 100 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 2100 C schmilzt. Analyse Berechnet für C15H16Cl2O2 : C = 60,21 % ; H = 5,39 % ; gefunden : C = 60,37 % ; H = 5,46 %.
  • Stufe D : 5'-Hydroxy-6',7'0dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) Die obige Verbindung'wird gemäs Stufe D des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 9,0 g 5-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) und 90 g Pyridin-hydrochlorid. Das Verfahren liefert 8,0 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) (Ausbeute 93 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 269-270° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14Cl2O2 : C = 58,96 % ; H = 4,95 % ; gefunden: C = 89,08 ; H = 5,01 .
  • Stufe E : [1'-Oxo-6',7'0dichlor@@iro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Die obige Verbindung wird gemäss Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,0 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclobexan-1,2'-indanon), 7,0 g Kaliumcarbonat, 6,0 ml Bromessigs@@reäthylester und 60 ml Dimethylformamid. Das Verfahren liefert 7,0 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure (Ausbeute 73 %), die nach dem Umkris@allisieren aus Nitromethan bei 2250 g schmilzt Analyse Berechnet für C16H16Cl2O4 : C - 65,99 % ; H = 4,70 % ; gefunden : C = 65,69 % ; H = 4,73 %.
  • B e i sg i e l 16 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol Stufe A : (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril Ein Gemisch aus 8,2 g (0,03 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,15 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 2,4 g (0,032 Mol) Chloracetonitril und 0,5 g Kaliumjodid in Aceton wird 18 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Man erhält 8,0 g (l-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril ; F. nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid 1330 C.
  • Analyse Berechnet für C15H15Cl2NO2 : C = 57,71 % ; H = 4,84 %; N = 4,49 %; gefunden: c = 57,53 %; H = 4,72 %; N = 4,57 %.
  • Stufe B : 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol Eine Lösung von 6,2 g (0,02 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2 methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 1,55 g (0,024 Mol) Natriumazid und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre erhitzt, dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 4,2 g 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei 1730 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet fur.
  • C15H16C12N402: a = 50,72 % ; H = 4,54 % ; N = 15,77 % ; gefunden: C = 50,53 %; H = 4,36 %; N = 15,66 %.
  • B e i s p i e 1 17 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stoffe A: 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 36,5 g (0,234 Mol) 2-Methyl-3-chloranisol, 37,7 g (0,257 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 34,3 g (0,257 Mol) Aluminiumchlorid und 250 ml Methylenchlorid. So erhält man 50 g 2'-Chlor-3'-mothyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon (Ausbeute 80 %), welches bei 0,6 mm Hg bei 145-165° C überdestilliert.
  • Analyse Berechnet für C15H19d102: C = 67,54 % ; H = 7,18 % ; gefunden : C = 67,53 % ; H = 7,41 %.
  • Stufe B : 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 45 g (0,169 Mol) 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon, 12,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd, 61 g (0,75 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 4,2 mE Essigsäure. So erhält man 36,3, g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon (Ausbeute 78 ?o), welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläthor bei 45-46,5° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H19ClO2 : C = 68,93 %; II = 6,87 %; gefunden: C = 69,02 %; H = 6,96 do.
  • Stufe C : 2-Cyolopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe : 36,3 g 2'-Chlor-3'-mothyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure. So erhält man 30,7 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1 -indanon (Ausbeute 85 %); F. nach dem Umkristallisieren aus Hexan 73-74° C.
  • Analyse Berechnet für C161119 C102: C = 68,93 %; H = 6,87 % ; gefunden: C = 69,08 %; H = 6,76 %.
  • Stufe D: 2-Cyclopentyl-2, 6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1 -indanon, Man arbeitet nach Stufe D des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,79 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon, 0,264 g (0,011 Mol) Natriumhydrid, 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 3,11 ml (0,05 Mol) Methyljodid. So erhält-man 2,8 g 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon (Ausbeute 96 %), welches nach der Reinigung durch Chromatographie bei 48-52° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H21Cl02: C = 69,73 % ; H = 7,23 ; gefunden: C = 69,68 %; H = 7,33 %.
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor Man arbeitet nach Stufe F des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 5,4 g (0,0184 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon, 7,36 g (0,552 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml Heptan. Man erhält 3,3 g 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon ; F. nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser 175-177° C.
  • Analyse Berechnet für C16H19C102: C = 68,93 % ; H = 6,87 % ; gefunden: C = 69,07 % ; H = 6,71 .
  • Stufe F : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure Man arbeitet nach Stufe F des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 3,1 g (0,011 Mol)-2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-l-indanon, 3,8 g -(O,0275 Mol) Kaliumcarbonat, 3,1 ml (0,0275 Mol) Bromessigsäureäthylester und 50 ml Dimethylformamid. So erhält man 76 g (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Verrühren mit Hexan bei 117-119° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H21ClO4: C = 64,18 %; H = 6,29 %; gefunden: C = 64,22 ; H = 6,37 %.
  • B e i 5 p i e 1 18 (1-Oxo-2-cimnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A: 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 12 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,5 g (-0,01 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 65 ml tert.Butylalkohol, 60 ml Benzol, 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat und 2 g (0,01 Mol) Cinnamylbromid. Man erhält 3,4 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 94 ), das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.
  • Stufe B : 2-Cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 3,4 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 35 g Pyridin-hydrociilorid. So erhält man 2,3 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 72 %), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 201-203 C schmilzt Analyse Berechnet für C19H16C1203: C = 65,72 % ; H = 4,64 % ; gefunden: C = 65,62 %; II H = 4,60 %.
  • Stufe C : (1-Oxo-2-cinnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Man arbeitet nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,6 g (0,009 Mol) 2-Cinnamyl-2-methyl050hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,67 g (0,010 Mol) Bromessigsäureäthylester, 1,38 g (0,010 Mol) Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid. Dabei erhält man 1,6 g (1-Oxo-2-einnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy-essigsäure (Ausbeute 44 00), die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 110-120° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C21H18C1204: 0 = 62,24 %; H = 4,48 y; gefunden: C = 62,37 %; H = 4,55 %.
  • B e i s p i e l 19 (l-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester Stufe A: (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigscaureäthylester Eine Lösung von 8,0 g (0,024 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 50 ml Äthanol wird mit 13 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit Wasser versetzt und gekühlt. Man erhält 7,5 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthyl ester (Ausbeute 87 fa); 2. 1130 C.
  • Analyse Berechnet für C17H20Cl2O4 : C = 56,84 % ; H = 5,61 % ; gefunden: O = 56,82 %; H = 5,63 .
  • Stufe B : (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester Eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester, 2,4 g (0,0134.
  • Mol) N-Bromsuceinimid und 20 mg Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann gekühlt, worauf man das Succinimid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Man erhält praktisch reinen (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester; F. 83-85° C.
  • Analyse Berechnet fur C17H19BrC1204: C = 46,60 % ; H = 4,37 %; gefunden: C = 46,80 %; H = 4,37 %.
  • B e i s p i e 1 20 (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung von 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol, 75 g (0,62 Mol) 2-Kethylbutyrylchlorid, 83 g (0,62 Mol).Aluminiumchlorid und 400 ml Methylenchlorid. So erhält man 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon.
  • Stufe B : 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 5 unter Verwendung von 26 g (0,10 Mol) 2'3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon, 75 ml Essigsäure und 16 g (0,10 Mol) Brom. So erhält man 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon.
  • Stufe C: 2-j.thyliden-2l,3'-dichlor-4'-methoxypropionhenon Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von 34 g cm, 1 Mol) 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon, 17,4 g (0,2 Mol) Lithiumbromid und 200 ml Dimethylformamid. Man erhält 2-Äthyliden-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon.
  • Stufe D : 2,3-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe D des Beispiels 5 unter Verwendung von 30 g 2-Äthyliden-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon und 120 ml Schwefelsäure. So erhält man 2,3-Dimethyl-5-methoy-6,7-dichlor-1-indanon.
  • Stufe 5:- 2,2,3-Trimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe E des Beispiels 5 unter. Verwendung von 13 g (0,05 Mol) 2,3-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,44 g (0,06 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Methyljodid und erhält 2,2,3-Trimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon.
  • Stufe F : 2,2,3-Trimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Wenn man gemäss Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung von 10 g 2,2,3-Trimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 100 g Pyridin-hydrochlorid als Reaktionsteilnehmer arbeitet, erhält man 2,2,3-Trimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanorl.
  • Stufe G: (1-Oxo-2,2,3-trim e thyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2,3-Trimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, 5,58 g (0,03 Mol) Jodessigsäure und 4,14 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Aceton wird 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aceton wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Salzsaure angesäuert. Der Niederschlag von (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • B e i 5 p i e 1 21 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetophenon Wenn man nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung von 73,9 g (0,544 Mol) 2,3-Dimethylanisol, 87,6 g (0,598 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 80,0 g (0,598 Mol) Aluminiumchlorid und 500 ml Methylenchlorid arbeite.t, erhält man 114,4 g 2',3'-Dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetophenon (Ausbeute 86 %), welches bei 1 mm Hg bei 150-165° C destilliert.
  • Analyse Berechnet für. C16H2202: C= 78,01 % ; H = 9,00 % ; gefunden: C = 78,20 %; H = 9,52 %.
  • Stufe B : 2',3'-Dimethyl-4'=methoxy-2-cyclopentylacrylophenon Wenn man nach Stufe B des Beispiels 9 unter Verwendung von 71,5 g (0,291 Mol) 2',3'-Dimethyl-4'=methoxycyclopenttylacoto phenon, 21,8 g Paraformaldehyd, 105 g Dimethylamin-hydrochlorid und 7,3 ml Essigsäure arbeitet, erhält man 62 g 2',3'-Dimethyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon (Ausbeute 82 %0).
  • Stufe C : 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-1-indanon Wenn man nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung von 25,2 g 2',3'-Dimethyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure arbeitet, erhält man 25,2 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-1-indanon (Ausbeute 100 %), welches nach dem ümkristallisieren aus Hexan bei 69-70° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet $für C17H22O2 : C = 79,03 % ; H = 8,59 % ; gefunden: C = 79,63 %; H - 8,87 %.
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon Wenn man nach Stufe h des Beispiels 11 unter Verwendung von 2,58 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-1-indanon, 50 ml'tert.Butanol, 50 ml Benzol, 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat und 3,12 ml (0,05 Mol) Methyljodid arbeitet, erhält man 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon. Das 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon wird durch sein Massenspektrum identifiziert: m/c 272 (M+), 2Ö4 (Grundpeak, m+-C5H8).
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-1-indanon Venn man nach Stufe 3 des Beispiels 7 unter Verwendung von 10 g 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon und 100 g Pyridin-hydrochlorid arbeitet, erhält man 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-1-indanon.
  • Stufe F: t1-Ogo-2-cyclopentyI-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure Wenn man nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von 6,45 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6,-trimethyl-5-hydroxy-1-indanon, 7,0 g Kaliumcarbonat, 8,3 g Bromessigsäureäthylester und 65 ml Dimethylformamid arbeitet, erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • Venn man in Stufe A des Beispiels 21 das 2,3-Dimethylanisol durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-3-methylanisol ersetzt, erhält man nach den Stufen A bis F dieses Beispiels (1-Oxo-2-cyclopentyl-9,7-dimethyl-6-ehlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • Beispiel 22 α,α-Dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine am Rückflusskühler siedende Lösung von 15,5 g (0,05 MQ11 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 500 ml Aceton wird in einer inerten Atmosphäre mit 12,6 g (0,25 tTol) festem Natriumhydroxid versetzt. Dann werden im Verlaufe von TO Minuten 7,6 g (0,69 Mol) Chloroform in 50 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung filtriert -und mit Salzsäure angesäuert. So erhält man α,α-Dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • B e i s p i e l 23 4-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor 5-indanyloxy)-buttersäure Wenn man nach Stufe G des Beispiels 5 unter. Verwendung von 30,9 g (0,1 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid, 23,5 g (0,11 Mol) 4-Brombuttersäureäthylester, 200 ml Wasser und 40 ml 10n Natronlauge arbeitet, erhält man 4-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-buttersäure.
  • 3 e i 5 p i e 1 24 3-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-mothyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-propionsäure 15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon werden in 50 ml 10-prozentiger Natronlauge gelöst; Die Lösung wird auf Rü.-ckflusstemperatur erhitzt und mit einer solchen Geschwindigkeit mit 36,0 g (O,5 Mol) ß-Propiolacton versetzt, dass das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur bleibt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gehalten. Dann wird es gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuret. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus der Ätherlösung mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern erhält man das gewünschte Produkt.
  • B e i s p i e l 25 N-Äthyl-(1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid Eine Lösung von 0,6 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 0,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur gehalten.
  • Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und'der Rückstand mit 20 ml Benzol und 0,5 ml Äthylamin versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So erhält man N-Äthyl-( 1 oxo-2-isoprpyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1460 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H21C12N03: C = 56,99 % ; H = 5,91 %; N = 3,91 %; gefunden: C = 57,04 % ; H = 6,04 % ; N = 3,91 %.
  • B e i s p i e l 26 (-)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 36,5 g (0,11 Mol) racemischer (1-Oxo-2-isop:ropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 200 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 32,5 g (0,011 Mol) l-(-)-Cinchonidin in 150 ml absolutem Äthanol versetzt. Das sich abscheidende Salz wird sechsmal aus Acetonitril umkristallisiert, in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält (-)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 1450 C schmilzt.
  • [α]25D = -48,4° (C, 3, Aceton) Analyse Berechnet für C15H16C1204: C = 54,40 ; H = 4,87 %; gefunden: C = 53,95 ; H = 4,87 .
  • B e i s p i e l 27 (+)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Aus den Filtraten des nach Beispiel 26 hergestellten Produkts werden nach Zusatz Von wässriger Säure 16,6 g (0,050 Mol) teilweise optisch aufgelöste (+)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure isoliert, die in 1,6 1 Acetonitril gelöst werden, worauf man 14,7 g (0,050 Mol) Cinchonin zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird fünfmal aus Acetonitril umkristallisiert. Die (+)-(l-Oxo-2-isopropyl-2 methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird, wie im Beispiel 26 beschrieben, isoliert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser b;ei 0 148 C.
  • [α]25D = +48,40 (C, 3, Aceton) Analyse-Bereschnet für C15H16Cl2O4 : C = 54,40 % ; H = 4,87 % ; gefunden: C = 54,43 ; H = 4,98 %.
  • B e i s p i e 1 28 (+)-C I-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 66,51 g (0,1862 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 500 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 54,81 g (0,1862 Mol) l-(-)-Cinchonidin in 500 ml absolutem Äthanol versetzt worauf man 1 1 Wasser zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird aus 50-prozentigem wässrigem Äthanol sechsmal umkristallisiert.
  • Die ( Oxo-2-cyclopentyS-2-methyl 6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert; F. 70-74° C.
  • [α]25D - +340 (O, 2, Aceton) Analyse Berechnet für C17H18Cl2O4 : C = 57,16 %; H = 5,08 %; Cl = 19,85 %; gefunden: C = 57,10 %; H = 5,41 %; Cl = 19,66 %.
  • B e i s p i e 1 29 (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Aus den Filtraten von der Herstellung des Produkts gemäss Beispiel 28 erhält man 8,3 g (0,023 Mol) teilweise optisch aufgelöste (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die man mit 2,81 g (0,023 Mol) l-(-)--Methylbenzylamin vermischt. Das sich so bildende Salz wird füiifmal aus 50-prozentigem wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-esigsäure wird, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert; F. 70-74° C.
  • [α]25D = -34° (C, 2, Aceton) Analyse Berechnet für C17H18Cl2O4 : C = 57,16 Vo; H = 5,08 %; Cl = 19,85 %; gefunden: C = 57,18 ; H = 5,36 % ; Cl = 20,00 %o.
  • B e i s p i e 1 30 (1-Oxo2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentyl acetophenon 2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon wird nach Stufe A des Beispiels 10 unter Verwendung von 63,1 g (0,327 Mol) 2,3-Dichlorthioanisol, 300 ml Methylenchlorid, 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid und 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid hergestellt.
  • Stufe B : 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloxyl)-thioanisol -2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thioanisol wird nach' Stufe B des Beispiels 10 unter Verwendung von 54,5 g (0,18 Mol) 2f,3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon, 21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd, 9,65 g konzentrierter Schwefelsäure und 450 ml Dioxan hergestellt.
  • Stufe C: 2-Cyclopentyl-5-methylthio-6, 7-dichlor-1-indanon 2-Çyclopentyl-5-methylthio-65 7-dichlor- 1 -indanon wird nach Stufe C des Beispiels 10 unter Verwendung von 10 g 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thianisol und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt.
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon 2-Cyclopentyl-2-inethyl-5-methylthio-6 7-dichlor-I -indanon wird nach Stufe D des Beispiels 10 unter Verwendung von 7,9 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon, 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 660 mg (0,0275 Mol) Natriumhydrid und 7,5 ml Methyljodid hergestellt.
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 3,59 g (0,01 Mol) 2-Cyc'lopentyl-2-methyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren und unter Kühlung in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton mit 460 mg (0,02 g-Atom) Natrium in kleinen Anteilen versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt . Dann setzt man 1,0 0 g Ammoniumchlorid zu, dampft das überschüssige Ammoniak ab löst das Reaktionsgemisch in nasser, säuert an, extrahiert mit Äther und wäscht den Ätherextrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat.
  • Nach dem Abdampfen des ethers unter vermindertem Druck erhält man 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon.
  • Stufe F: (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanylthio)-essigsäure (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio)-esessigsäure wird nach Stufe F des Beispiels 10 unter Verwendung von 3,47 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon, 40 ml Dimethylformamid, 2,78 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 2,9 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester hergestellt.
  • B'e i s p i e 1 31 Herstellung von (1-Oxo-2,2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon Ein Gemisch aus 177,0 g (i,0 Mol) 2,3-Dichloranisol und 101,8 g (1,1 Mol) Propionylchlorid in 600 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 250 C- erwärmen und giesst es nach 16 Stunden in eine Lösung von 200 ml konzentrierter Salzsäure in 2 l Eiswasser. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem hbdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 124,5 g 2t,3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon; -F. 51-54° C (Ausbeute 53%).
  • Stufe B: 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl )-anisol Ein Gemisch aus 124,5 g (0,53 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon und 54,5 ml (0,53 Mol) Benzaldehyd wird in 1 1 Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 117,0 ml (O,59 Mol) 20-prozentige Natronlauge zugetropft. Wenn man 3/4 der Natronlauge zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen.
  • Nach 2 Stunden bei 250 C wird das feste Produkt abgesaugt, und man erhält 163,2 g 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol; F. 137,5-139° C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol (Ausbeute 95 -%).
  • Analyse Berechnet für C17Hj4C12O2: C = 63,57 % ; H = 4,39 % ; gefunden: C = 63,69 %; H = 4,49 .
  • Stufe C: 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 100 g (0,32 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol und 400 ml Trifluoressigsäure werden 67 Stunden unter schwachem Rückfluss erhitzt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 80,0 g 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 155-157° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H14C1202: C = 63,57 % ; H = 4,39 % ; gefunden: C = 63,17 % ; H = 4,59 %.
  • Stufe D : 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 9,63 g (0,03 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 indanon und 18,7 ml (0,3 Mol) ethyljodid in Lösung in 100 ml Dimethylformamid werden bei 250 C unter Stickstoff im Verlaufe von 45 Minuten anteilweise mit 4,2 g (0,036 Mol) Natriummethylat versetzt. Das Natriumjodid wird abfiltriert und das gelbe Filtrat zu 500 ml Wasser zugesetzt. Es fallen 6,57 g 2,2-Dimethyl-5-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 146 bis 1480 C schmilzt.
  • Analvs e Berechnet für C18H16C1202: C = 64,49 ; H = 4,81 %; gefunden: C = 64,56 %; -H = 5,04 %O Stufe E : 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 6,5 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlo-r-1-indanon und 60 g Pyridin-hydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 1800 C erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 5,10 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 259-262° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H14Cl2O2 : C = 63,57 % ; H = 4,39 % ; gefunden: o = 63,09 %; H = 4,52 %.
  • Stufe F: (1-Oxo-22-dimethyl-3-phenyl-6,-7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 5,0 g (0,0156 Mol) 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, -4,32, g (0,0312 Mol) Kaliumcarbonat und 5,22 g (0,0312 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55 bis 600 o erwärmt, dann mit einer Lösung von 2,29 g (0,0343 Mol) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 60 nl.
  • Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml Eiswasser gegossen und mit 6n Salzsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen, welches sodann mit Hexan verrührt und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert wird. Man erhalt 2,52 g (1-Oxo-2,2-dimethyl-3 -phenyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 163-164,5° C.
  • Analyse Berechnet für C19H160l204: C = 60,17 %; H = 4,25 ; Cl = 18,70 %; gefunden: C = 59,57 ; H = 3,91 %; Cl = -18,81 %.
  • B e i s p i e l 32 Herstellung von (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2,2,3-Trimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Lösung von 9,63 g (0,03 Mol) 2-2Viethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 18,7 ml (0,3 Mol) Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 25° C im Verlaufe von 5 Stunden anteilweise mit 6,72 g (0,06 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt, wobei die Lösung zwisohen den einzelnen Zusätzen im Eiswasserbad gekühlt wird. Nach grundlicher Alkylierung, d.h. nach dreimaligem Zusatz von je 20 ml Methyl-3odid und anschliessend 5 g Kalium-tert.butylat wird das Verfahren so lange wiederholt, bis beim Zusatz der Base keine grüne Farbe auftritt, worauf man mit 6n Salzsäure ansäuert, den Niederschlag mit Hexan verrührt und ihn aus einem Gemisch aus- gleichen Teilen Essigsäure und Wasser' umkrlstallisiert.
  • So erhält man 3,49 g (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 189-190° C.
  • Analyse Berechnet für C20H18Cl2O4 : C = 61,08 % ; H = 4,61 % ; gefunden: K = 61,21 % ; H = 4,69 %.
  • B e i 5 p i e 1 33 Herstellung von [1-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanylo-es sigsäure Stufe A : [1-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-6,7-di chlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 3,2 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol und 100 ml Benzol wird in einer inerten Atmosphäre unter Rühren auf 0° C gekühlt und im Verlaufe von 1/2 Stunde mit einer Lösung von 2,0 g (0,029 Mol) Methylvinylketon in 10 ml Methanol versetzt, worauf man 72 Stunden bei 250 C rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert, zur Trockne eingedampft, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man [1-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 125-128° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18R20C1205: C = 54,43 % ; H = 5,77 % ; gefunden: C = 54,48 % ; H = 5,85 00.
  • Stufe B : [1-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure Eine Suspension von 2,0 g (0,0052 Mol) [1-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 50 C gekühlt und im Verlaufe 1/2 Stunde mit einer Lösung von 0,6 g (0,11 Mol) Kaliumborhydrid versetzt.- Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 10-15° C gerührt und dann mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert. Die als weisser fester Niederschlag ausfallende [1-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Analyse Berechnet für C18H22Cl2O6 : C = 55,54 %; H = 5,70 %; Cl = 18,22 % ; gefunden: C = 55,54 % ; H = 6,21 % ; Cl = 18,17 .
  • B e i s p i e 1 34 Herstellung von 1-Oxo-2-(hydroxycyclopentyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure 8 ml steriles hydroxyliertes Fermentationsmedium werden zu einem Schrägröhrchen mit Fungus-Mikroorganismen zugesetzt. Das hydroxylierte Fermentationsmediiiin wird durch Vermischen von 50 g/l Cerelose 20 g/l Edamin 5 ml/l Maisquellwasser und Einstellen der Gesamtlösung mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 hergestellt. Nach Zusatz von 1 l destilliertem Leitungswasser wird das hydroxylierte Fermentationsmedium im Autoklaven auf 121° C erhitzt. Das Oberflächenwachstum wird abgeschabt und in 32 ml steriles Medium in einem 250 ml-Kolben überführt. Das Gemisch wird i Stunde geschüttelt, um die Zellen zu verteilen. Nach dem Schütteln setzt man weitere 22 ml Medium zu und schüttelt das Gemisch wieder, so dass man ein Gesamtvolumen von 62 ml erhält. Sieben 2-Liter-Kolben, die je 22 ml dieses Mediums enthalten, werden mit je 8 ml Zellensuspension beimpft. Die Kolben werden 48 Stunden bei 28° O- und 220 U/min inkubiert. Zu jedem Kolben werden 1,6 ml einer Methylalkohollösung von 100 mg/ml 1 -Oxo-2-cyclop entyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure zugesetzt. 48 Stunden nach dem Zusatz des obigen Ausgangsmaterials wird die Inkubation durch Zusatz von 8 ml 85-prozentiger Phosphorsäure zu jedem Kolben unterbrochen. Dann setzt man zu jedem Kolben einen Tropfen Polyglykol P-2000 zu und filtriert die Lösung durch ein Glasfrittenfilter, um die Zellen von dem Medium abzutrennen.
  • Die verbrauchten Fermentationsmedien aus den einzelnen Kolben werden vereinigt, mit 1000 ml Äthylacetat versetzt, und das gesamte Gemisch wird 2 Minuten im Scheidetrichter geschüttelt. Die untere Phase wird von der Emulsion abgezogen und die obere Phase durch ein Glasfrittenfilter geschüttet, um die Emulsion zu brechen. Die dabei erhaltene obere Phase wird von der restlichen unteren Phase abgetrennt und mit einem Stickstoffstrom zur Trockne geblasen. Die Dünnschicht-chromabographie ergibt 150 mg Ausgangsmaterial und 750 mg 1-Oxo-2-(hydroXycyclopentyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylOxyessigsäure.
  • B e i s p 1 e 1 35 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureanhydrid Eine Lösung von 14,3 g (Q,04 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indan;rloxy)-essigsäure in 100 ml Methyl lenchlorid wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Äther unter vermindertem Druck abgedainpft.
  • So erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureanhydrid als zähflüssiges gelbes Öl.
  • B e i 5 p i e 1 36 Herstellung von N-Amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid Stufe A : (1-Oxo-2-cyclopetnyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetylchlorid Eine Lösung von 3,57 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 2,38 g (0,02 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol werden bei vermindertem Druck abgedampft, worauf man noch 50 ml Benzol zusetzt und auch diese wieder abdampft.
  • So erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetylchlorid als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung in der Stufe B eingesetzt wird.
  • Stufe B: N-Amidino-(1-oxo-2-cycloperltyl-2-lllethyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy) -ac etamid Eine Lösung von 4,8 g (0,05 Mol) Guanidin-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat versetzt, 5 Minuten gerührt, filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen, unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt und mit dem Produkt der Stufe A versetzt. Nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, wobei m&ii N-Amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid crhält ; F. 216° C.
  • Analyse Berechnet für C18H21Cl2N3O2 : C = 54,28 ; H = 5>31 ; N = 10,55 % ; gefunden: C = 54,47 %; H = 5,66 % ; N = 10,33 %.
  • 3 e i 5 p i e 1 37 Herstellung von (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester Eine Lösung von 357 mg (1 mMol) 1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 5 ml Äther wird mit einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt, bis die gelbe Farbe bestehenbleibt. Nach dem Abdampfen des Äthers und des überschüssigen Diazomethans erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester.
  • B e i s p i e l 38 (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon Eine Lösung von 57 g (0,248 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt.- Dann setzt man abwechselnd im Verlaufe 1/2 Stunde Natronlauge (eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser) und Diinethylsulfat in kleinen Anteilen zu, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten. Beim Xühlen scheidet sich ein fester Stoff ab, der aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 50,2 g- 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon; F. 42-44° C.
  • Analyse Berechnet für C11H12Cl2O2 : C = 53,46 % ; H = 4,89 % ; gefunden: C = 53,7.1 % ; H = 4,93 ?/0'.
  • Stufe B : 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol Ein Gemisch aus 19,4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon in 350 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren mit 35,9 ml 20-prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird dann noch 22 Stunden gerührt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 55,6 g = 9i %; F-. 127130O C.
  • Analyse Berechnet für C18H16Cl202: C'= 64,49 ; H = 4,81 %; gefunden: C = 64,39 %; H = 4,79 %.
  • Stufe C: 2-Äthyl-3-phenyl-6 , 7-dichlor-5-methoxy-1-indanon 111,0 g (0,331 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol und 350 ml Trifluoressigsäure werden 70 Stunden zu schwachem Rückfluss erhitzt. Dann wird die Trifluoressigsäure abgetrieben und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 88,1 g 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon (Ausbeute 80 %). welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 141-143° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H16Cl2O2 : C = 64,49 % ; H = 4,81 % ; gefunden: C = 64,48 % ; H = 4,87 .
  • Stufe D : 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon 10,05 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon unn 12,5 ml (0,2 Mol) Methyljodid, gelöst in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Benzol, werden bei 0° C unter Stickstoff anteilweise im Verlaufe von 30 Minuten mit 3,54 g (0,033 Mol) Ratriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde im Eiswasserbad gerührt, dann in 500 ml Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der beim Verrühren mit Hexan 7,64 g 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon (Ausbeute 71 %) liefert, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 1320 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C19H18Cl2O2 : C = 65,34 % ; H = 5,19 % ; gefunden: C = 66,05 ; H = 5,36 .
  • Stufe E : 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy-1 -indanon Ein Gemisch aus 7,0 g (0,02 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon und 70 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 1800 e erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Das sich in einer Menge von 6,64 g abschcidende 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy-1-indanon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 248° C.
  • Analyse Berechnet für C18H16Cl2O2 : C = 64,49 % ; H = 4,81 % ; gefunden: C = 64?64 O/o; H = 4,83 %.
  • Stufe F : (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,24 g (0,0186 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy-l-indanon, 5,15 g (0,0372 Mol) Kaliumcarbonat und 6,22 g (0,0372 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mol) 10n Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 800 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 20 ml 6n Salzsäure zugesetzt, wobei 3,7 g (1-Oxo-2 äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren bei 1920 C schmilzt.
  • (Umkristallisation aus H2O/CH3COOH 1:1).
  • Analyse Berechnet für C20H18C1204: C = 61,08 % ; H = 4,61 % ; gefunden: C = 61,33 %; R = 4,65 %.
  • B e i s p i e 1 39 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl )-tetrazol Stufe A : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril Wenn man nach Stufe A des Beispiel 16 arbeitet und 8,98 g (0,03 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,26 g (0,03 Mol) Chloracetonitril, 0,495 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton verwendet, erhält man 7,40 g (1-Oxo-2-cyclopontyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril (Ausbeute 73 %), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 10 Teilen Cyclohexan bei 130-131° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H17Cl2NO2 : C = 60,36 %; H = 5,07 %; N = 4,14 %; gefunden: C = 60,62 % ; EI 5,08 % ; N = 3,88 %.
  • Stufe B : 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl -tetrazol Wenn man in der Stufe B des Beispiels 16 7,20 g (0,0213 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 40 ml Dimethylformamid, 1,69 g (0,0259 Mol) Natriumazid und 1 1,39 g (0,0259 Mol) Ammoniumchlorid verwendet, erhält man 4,i4 g 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 218-2190 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H18Cl2N402: C = 53,55 ; H = 4,76 %; N = 14,70 ; gefunden: a = 53,63 %; H = 4,88 ; N = 14,77 %.
  • B e X s p i e l 40 5-n'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol.
  • Stufe A : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril Die obige Verbindung wird nach Stufe A des Beispiels 16 unter Verwendung von 8,55 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton hergestellt. Dieses Verfahren liefert 8,0 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril (Ausbeute 82 ), welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 165 bis 167° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H15Cl2NO3 : C = 59,27 %; H = 4,66 ; N = 4,32 ; gefunden: C = 59,60 ; H = 4,78 ; N = 4,34 .
  • Stufe B : 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 16, wenn man dabei 8,4 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-l,2'-indan)-5'-yloxymethyl7-acetonitril, Diinethylformarnid (50 ml), Natriumazid (2,05 g) und Ammoniumchlorid (1,69 g) verwendet. Dieses Verfahren liefert 9,0 g 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl7-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1530C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl2N4O2 : C = 52,33 Yfoi H = 4,39 %; N = 15,26 % ; gefunden: C = 52,66 % ; H = 4,49 % ; N = 14,85%.
  • B e i s p i e l 41 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Stufe A : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 16 bei Verwendung von 8,4 g 5'-Hydroxy-6', 7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton. Dieses Verfahren liefert 9,0 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro(cyclopentan-1,2-indan)-5'-ylox-acetonitril, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1530 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H13Cl2N02: C = 58,08 %; K = 4,22 d0; N = 4,52 %; gefunden: e = 58,27 %; H = 4,22 %; N = 4,35 %.
  • Stufe B : 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 16 bei Verwendung von 5>3 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril, 1,44 g Natriumazid, 1,14 g Ammoniumchlorid und 35 ml Dimethylformamid. Dieses.Verfahren liefert 5,0 g 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol (Ausbeute 83 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 191 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H14Cl2N4O2 : C = 51,01 % ; H = 3,99 % ; N = 15,86 % ; gefunden: C = 51,27 ?o; H = 3,99 %; N = 16,22 .
  • Beins p i e 1 42 Herstellung von (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert. butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 4,0 g (0,012 Mol) (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, 6 ml Isobutylen, 20 ml Chloroform und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird gegen die Atmosphäre abgeschlossen und 2 Wochen bei 250 C gerührt. Nach diesem Zeitraum wird das Reaktionsge-.
  • misch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Chlorof.ormschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgestilliert. Man erhält (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert.butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester, der in einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von methanolischem Kaliumhydroxid verseift wird. Nach dem Ansäuern der Hydrolyselösung erhält man (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert.butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei l48l490 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C19H24Cl2O5 : C = 56,59 % ; H = 6,00 % ; gefunden: C = 57,01 ; H = 6,17 .
  • Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind Diuretica und Saluretica. Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit, die llarnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand, oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung wirken auch als blutdrucksenkende Mittel. Im allgemeinen wurde gefunden, dass eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, besonders aber die Phenylgruppe, in der Stellung Nr. 3 der Verbindungen der allgemeinen Formel T die harnsäureausscheidende Aktivität der Verbindungen im Vergleich mit ihrer diuretisc:nen und saluretischen Aktivität erhöht.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. in Porm von eingekerbten tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit hunter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte.
  • Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung erhält man durch Vermischen von 50 mg einer 2,2-disubstituierten 1 -Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäure (I) oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amids derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Nr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen, so kann man grössere Kapseln verwenden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäss der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden- zu Elizieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt, Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
  • Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der Verbindungen gemäss d-er Erfindun zu einer EinheitsdosisSorm zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gcräss der Erfindung mit anderen Diuretica und Saluretica oder mit anderen erwünschten therapeutischen I4itteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu kombinieren. Zum Beispiel-können die Verbindungen gemäss der Erfindung mit antisaluretisch-diuretisch oder mit blutdrucksenkend wirkenden Mitteln, und, insbesondere mit einem Mittel, wie Reserpin, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschiedenen Indanonen der allgemeinen Formel I miteinander kann von Vorteil sein, wenn die eine Verbindung eine stärkere diuretische Aktivität und die andere eine stärkere harnsäureausscheidende Aktivität hat.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die-Herstellung einer typischen Dosisform: B e i s p i e 1 43 Trocken gefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg je Kapsel
    mg de Kapsel
    (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 50
    Lactose 149
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse Nr. 1) 200
    Die ( 1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird auf Korngrössen unterhalb 0,25 mm vermahlen, und dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
  • Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man auch herstellen, indem man den Wirkstoff dieses Beispiels durch irgendeine andere der neuen Verbindungen gemäss der-Erfindung ersetzt.
  • B e i s p i e 1 44 Parenteral zu applizierende Lösung von Natrium-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy )-acetat 100 mg (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure werden in 3 ml einer 0,1-normalen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 10 ml verdünnt und sterilisiert.
  • B e i s p i e l 45 Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 5 mg N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlorpyrazin)-2-curboxamid je Kapsel enthalten mg je Kapsel (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure 50 N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlorpyrazin) -2-carboxamid 5 - Lactose 144 Magnesiumstearat 1 Kapsel (Grosse Nr. 1) 200 Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure und das -N-Amidino-(3, 5-diamino-6-chlorpyrazin)-2 carboxamid werden vermischt und zu einem Pulver mit Korngrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile erden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene GelatinekaE)sel Nr. 1 eingefüllt.
  • B e i 5 p i e 1 46 Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
    mg je Kapsel
    (1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6,7-dichlor-5-indanyloxy)
    essigsäure 50
    Reserpin 0,125
    Lactose 148,875
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse Kr. 1) 200
    Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das-Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
  • Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man herstellen, indem man die indanyloxyessigsäure des obigen Beispiels durch irgendeine andere der Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
  • B e i s p i e 1 47 Trocken gefüllte Kapseln, die 25 mg Wirkstoff und 250 mg lacvo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
    mg je Kapsel -
    ( 1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
    essigsäure 25
    laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-
    methylalanin 250
    Lactose 124
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse Nr. O)
    Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das laevo-3-(3,4-Dihydroxyphonyl)-2-methylalanin werden vermischt und auf Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander vermischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 0 gefüllt.
  • Aus der obigen Beschreibung ergibt sich, dass die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäureprodukte (I) gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.

Claims (16)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der-A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R¹' niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, niederes iiydroxyalkyl, niederes Alkoxynied.alkyl, niederes Oxoalkyl, Hydroxycycloalkyl oder Cycloalkyl-nied. alkyl bedeuten, R und R1, aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, R2' Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Rn Wasserstoff oder Methyl, xl Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X²1 Methyl oder Halogen bedeutet X¹ und X2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammen geschlossen sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A, R, Rl, R2, Rn, X1 und X2 die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenacetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt.
2-. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6 ,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Chloracetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt -erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-(l-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-isopropyl-2-meth'l-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Chloracetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan-1'-on) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Chloracetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-/1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl] tetrazol, dadurch gekennzeichnet5, dass man 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan-1-on) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Chloracetonitril umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt
6. Verbindung, gekennzeichnet, durch die allgemeine Formel in der A Sauerstoff oder Schwefel R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.Alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxynied. alkyl, niederes Oxoalkyl, Hydroxycycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R¹ aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Rn Wasserstoff oder Methyl, Xl Wasserstoff, Methyl oder Halogen, Methyl oder Halogen bedeuten, x1 und X2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können.
7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R3 niedere's Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl-nied.alkyl, niederes Alkyl bedeuten, R3 und R4 aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengesohlossen sein können und X3 und @4 gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, sowie die nicht-toxischen pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Cyclopentyl, R4 Methyl und X³ und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung 5-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7s dadurch gekennzeichnet, dass R3 Isopropyl, R4 Methyl und X3 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol ist.
10. Verbindunjg nach Anspruch 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass R² Wasserstoff bedeutet, R³ und R4 zusammen einen Cyclopentanring bilden und X3 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl7-tetrazol ist.
II. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass.
R2 Wasserstoff bedeutet, R3 und R4 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cyclohexanring zusammengeschlossen sind und X3 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol ist.
12. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 50o mg einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R1 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkyl, Phenyl-nied. alkyl, Phenylnied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied alkyl, niederes Oxoalkyl oder Cycloalkyl-nied. alkyl bedcuten, R und R1 aber auch zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest zusammengeschlossen sein könnten, R2 Wasserstoff, Halogen, Aryl, substituiertes Aryl oder niederes Alkyl, Rn Methyl oder Wasserstoff, Xl Wasserstoff, Methyl oder Halogen, x2 Methyl oder Halogen bedeuten, X¹ und X2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 K.ohlenstoffatömen zusammengeschlossen sein können oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
13. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es zusammen 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R1 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeuten, R und R1 aber auch zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, R2 Wasserstoff, Halogen, Aryl, substituiertes Aryl oder niederes Alkyl, Rn Methyl oder Wasserstoff, X¹ Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X² Methyl oder Halogen bedeuten, X1 und x2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung sowie eines wirksamen antihypertonischen Mittels zusammen mit einem pharmazeutischen unbedenklichen Träger enthält.
14. Pharmazeutisches-Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel Reserpin ist.
15. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin ist.
16. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 500 mg von zwei oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel worin Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied. alkyl. Phenylnied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl oder Cycloalkyl-nied. alkyl bedeuten, R und 1 aber auch zu einem Cycloalkyl oder Hydroxycycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, R2 Wasserstoff, Halogen, Aryl, substituiertes Aryl oder -niederes Alkyl, RU Methyl oder Wasserstoff, X¹ Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X² Methyl oder Halogen bedeuten, X¹ und X2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können-oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält, mit der Massgabe, dass zwei Verbindungen nicht genau die gleichen sein durfen.
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