DE2448395A1 - Eckige klammer auf 1-hydroxy-5- indanyloxy- (oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Eckige klammer auf 1-hydroxy-5- indanyloxy- (oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben

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DE2448395A1 DE19742448395 DE2448395A DE2448395A1 DE 2448395 A1 DE2448395 A1 DE 2448395A1 DE 19742448395 DE19742448395 DE 19742448395 DE 2448395 A DE2448395 A DE 2448395A DE 2448395 A1 DE2448395 A1 DE 2448395A1
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Description

Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. D i-tor f. Mo rf
Dr H an ε A. B/auns
8 iviünchen Dt,, Fio..^...,'iuL3<str. 28
11 October Ϊ87* •15 534Υ
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
^T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thioJT'-alkancarbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft Verfahren und neue Produkte; einige der Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte für deren Herstel lung sind in den USA-Patentschriften 3 704 314 und 3 668 241 beschrieben.
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die sich allgemein als ^T-Hydroxy-5-indanyloxy-(oder -thio^Z-alkancarbonsäuren bezeichnen lassen, sowie auf die nicht-toxisphen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide derselben. Ferner stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der (1-Hydroxy-5-indanyloxy)-alkancarbonsäuren zur Verfügung. Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass die Produkte gemäss der Erfindung wertvolle diuretische und saluretische Mittel sind, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, die auf der Zurückhaltung von Elektrolyt und Flüssigkeit- im Körper beruhen. Die Produkte genäss der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner sind diese Verbindungen
- 1 509818/1252
15 534Y
imstande, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem vor der Behandlung bestehenden Spiegel zu halten oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken.
Wenn die Produkte gemäss der Erfindung in therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern dargereicht werden, vermindern •ic die Menge der Natrium- und Chlorionen im Körper, setzen gefährliche Überschüsse im Flüssigkeitsspiegel auf tragbare Werte herab und lindern allgemein Krankheitszustände, die gewöhnlich bei ödem auftreten. Ferner beseitigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei vielen der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Diuretika und Saluretika auftritt. Viele der zur Zeit erhältlichen Diuretika und Saluretika haben die Tendenz, bei der Darreichung zur Hyperurikämie zu führen, wodurch. Harnsäure oder Natriumurat oder beide Verbindungen ia Körper auegefällt werden können, so dass es zu milder oder schwerer Gicht komat. Die Verbindungen gemäss der Erfindung stellen ein wirksames Mittel zur Verfügung, um Patienten, die einer diuretischen und saluretischen Behandlung bedürfen, ohne die Gefahr des Auftretens von Gicht zu behandeln.
Die /T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thioJ7-alkancarbonsäuren (I) gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel
OH
HO-C-Y-A'
in der A Sauerstoff oder Schwefel, E niederes Alkyl mit 1 bis 5»Kohlen»toffatoeen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
£01*16/1252
15 534Y .j· :
η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl mit 3 "bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogen sind, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogen sind, R- Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Is opropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert^Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, worin die niedere Alkylgruppe 1 bis .3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogen sind, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogen sind, bedeuten, . oder R und E mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen bilden können, der unsubstituiert oder durch niederes Alkyl substituiert sein kann, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl und der-
2
gleichen, R Wasserstoff, Aryl, wie Phenyl, oder niederes
1 2
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an· die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden können, X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, und
X Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen
1 2
bedeuten oder X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein können, während Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome zwischen der Oxy-· (oder Thio-) und der Carboxylgruppe enthält, z.B. Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Trimethylen, Fluormethylen und dergleichen.
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15 534Y .ς "■
Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die 6,7-disubstituierten (1-Hydroxy-5-indanyloxy)-essigsäuren der allgemeinen Formel
R*
Ia
in der R5 Wasserstoff oder Phenyl, R5 niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogen sind, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sind, R Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeuten, R und R zu einem Cycloalkylrest, wie Cyclohexyl, zusammengeschlossen sein können oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, bilden können, yährend X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten. Die Erfindung umfasst ferner die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen. Andere Gruppen von bevorzugten Verbindungen im allgemeinen Bereich der Erfindung sind diejenigen Verbindungen (unter Bezugnahme auf die allgemeine Por-
1 2
mel I), bei denen X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, Y Methylen, A Sauerstoff,
ρ
R Wasserstoff bedeuten und
(a) R Cycloalkyl und R niederes Alkyl,
(b) R niederes Alkyl und R Wasserstoff,
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15 534Y .-. : : . : ,
(c) R Phenyl und R niederes Alkyl,
(d) R substituiertes Phenyl und R niederes Alkyl,
(e) R Thienyl und R niederes Alkyl
oder
(f) R substituiertes Thienyl und R niederes Alkyl
bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen aus den soeben aufgezählten sieben Gruppen sind diejenigen, bei denen
(a) R Cyclppentyl und R Methyl,
(b) R Methyl und R1 Isopropyl,
(o) R Phenyl und R1 Methyl oder Äthyl,
(d) R Chlorphenyl und R1 Methyl
oder
(e) R Thienyl und R1 Methyl
bedeuten.
Diese Klasse von Verbindungen zeigt eine besonders gute diuretisehe und saluretische Aktivität, und die Verbindungen halten die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem vor der Behandlung bestehenden Spiegel oder sie bewirken sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentrationο
Die /T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thioJ7-alkäncarbonsäuren und ihre Ester (I), bei denen Y 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome enthält (Y1), können nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode besteht darin, dass man eine Halogenessigsäure oder einen Ester derselben der allgemeinen 0
Hg C.
Formel ZY1COR , in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl und dergleichen, und.Z Halogen, wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen, bedeuten, mit einem geeigneten 5-Hydroxy- (öder -Mercapto)-1-indanol (II) umsetzt. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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15 534Y
ZY1C-OR
R6OCY1
II
Ib
wenn R = nied.Alkyl,
dann Hydrolyse
In der obigen Gleichung haben X , X , R, R1, R , R , Y und Z die obigen Bedeutungen. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonate, -hydroxids oder -alkoholate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumäthylat und dergleichen, durchgeführt. Man kann mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder im wesentlichen inert verhält, und in dem die Reaktionsteilnehmer hinreichend löslich sind* Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sieh z.B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25° C bis zur Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester desselben ist im allgemeinen in etwa 10 bis 60 Minuten beendet. Wenn man mit dem Halogenessigsäureester arbeitet, kann der als Produkt anfallende Ester nach bekannten Methoden zur freien Säure verseift werden.
Eine zweite Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein geradkettiger Alkylrest,
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15 534Y 4. ■ ■
Λ - ·1· -·:■■■
R Wasserstoff, Y ein Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 3 lineare Kohlenstoff atome zwischen der Oxy- (oder Thio)-gruppe und der Carboxylgruppe enthalten, z.B. Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Trimethylen, Fluormethylen und der-
12 2
gleichen, während X , X , R und A die obigen Bedeutungen haben, besteht darin, dass man eine 1-Oxoverbindung (III) mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, behandelt. Diese Umsetzung wird in Wasser oder einem Gemisch aus Methanol und Wasser als Lösungsmittel bei Temperaturen von 5 bis 50° C durchgeführt und wird durch die folgende Gleichung erläutert:
HOCYA
III
Diejenigen ^T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder carbonsäuren (Id), bei denen die Alkylenkette 2 lineare Kohlenstoff atome zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy- (oder Thiö)-gruppe enthält, werden aus den entsprechenden 5-Hydroxy-(oder -Mercapto)-1-indanolen (II) durch Umsetzung der letzteren mit Propiolacton oder einem entsprechend substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie wässriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der Lösung auf Rückflusstemperatur und anschliessendes Ansäuern· des als Zwischenprodukt entstehenden Carboxylats hergestellt, wobei man die freie Säure erhält.. Die folgende Gleichung erläutert diese Umsetzung:
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15 534Y
II
MO-CC (R6)
9.
C(R6J9-C(R6J2 0 C=O
Ic
Ansäuerung
HO-CC (R6J2C (R6) 2Α'
Id
1 2 6 1 In.dem obigen Reaktionsschema haben A, R, R , R , R , X und
X die obigen Bedeutungen, und M ist ein Kation, das sich von einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat ableitet, wie ein Natrium- oder Kaliumkation.
Die 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanole (II), die ebenfalls diuretische und die Harnsäureausscheidung erhöhende Aktivität aufweisen, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanon (IV) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Na-
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1.5 534Y .,3. j :. . ί . ί
trium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid und dergleichen, in einem trockenen Lösungsmittel, wie JLther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan und dergleichen, "behandelt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen von 0 bis 50° © im Verlaufe von 5 Stunden bis 3 Tagen durchgeführt. Das Produkt wird durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in Freiheit gesetzt.
Dieses. Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
R Reduktionsmittel
IV
II
b1
in der A, E, R- , R , X und X die obigen Bedeutungen haben.
Wenn R Wasserstoff ist und R nicht die gleiche Bedeutung wie R hat, erhält man ein Gemisch aus dem a- und dem ß-Isomeren. Dieses Verfahren zum Reduzieren von 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon zu einem Gemisch aus den α- und ß-Isomeren des 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorindan-1,5-diols wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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HO
ß-Isomeres
Die Isomeren werden durch. Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln voneinander getrennt.
Die 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanone (IV) werden durch Behandeln der entsprechend substituierten 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanone (V) mit einem Ä'therspaltungsmittel, wie Aluminiurachlorid, Pyridin-hydrochlorid, Natrium in flüssigem Ammoniak und dergleichen, hergestellt. Wenn man mit Aluminiumchlorid arbeitet, kann man Heptan, Schwefelkohlenstoff , Methylenchlorid und dergleichen als Lösungsmittel verwenden, und wenn man nit Pyridin-hydrochlorid arbeitet, ist ein Lösungsmittel nicht erforderlich. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert? ,2
Ätherspaltung
IV-
- 10 -
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in der A, R, R haben.
R , X , X und R die obigen Bedeutungen
Die 2,2-disubstituierten 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanone (T), die die Harnsäureausscheidung erhöhende Aktivität aufweisen, werden hergestellt, indem man ein 2-substituiertes 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanon (Va) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der allgemeinen For-
1 1
mel RZ umsetzt, worin R und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man zunächst das 2-substituierte 5-nied.Alkoxy-1-indanon (Va) mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat, z.B. Kalium-tert.butylat und dergleichen, umsetzt. Andere Basen, die verwendet werden können, sind Eatriumamid, Lithiumamid und dergleichen. Diese basifizierte Verbindung wird dann mit dem Alkylierungsmittel R Z umgesetzt. Dabei kann man jedes lösungsmittel verwenden, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis 150° C durchgeführt werden. Im. allgemeinen erfolgt die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 75 bis 90° C.
Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt:
R1Z
Va V
worin A, R, R1, R2, R6, X1, X2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
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24A8395
15 534Y Vt ί :
Eine andere Methode kann angewandt weiden, uje Verbindungen (der allgemeinen Formel V) herzustellen, bei denen R Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl bedeutet, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist. Der Ausgangsstoff ist in diesem Falle die 2-R -Verbindung (Vb), die zuerst mit einer starken Base und dann mit einem Reaktionsteilnehmer, wie einem Diphenyljodoniumhalogenid oder einem Dithienyljodoniumhalogenid, z.B. dem Chlorid oder dem Bromid, umgesetzt wird, wie es die folgende Gleichung darstellt:
Vb V
•ι ρ C. Λ Ο
in der A, R , R , R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die Reaktionsbedingungen sind oben für das von der Verbindung Va zur Verbindung V führende Verfahren beschrieben.
Die 2-substituierten 5-nied.Alkoxy- (und -nied.Alkylthio)-1-indanone (Va) können ihrerseits auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Eine Methode besteht darin, dass man das 2-substituierte 5-Hydroxy-1-indanon mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, umsetzt. Andere verwendbare Alkylierungsmittel sind Methyljodid, Äthyljodid und dergleichen, wobei man Dimethylformamid als bevorzugtes Lösungsmittel und als Base Kaliumcarbonat verwendet. Die 2-substituierten 5-Hydroxy- (und 5-Mercapto)-1-indanone, die bei diesem besonderen Verfahren eingesetzt werden, sind in den USA-Patentschriften 3 668 241 und 3 704 314 beschrieben.
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15 534Y · /A· '^ ■ " ■ '
Eine zweite Methode zur Herstellung der 2-substituierten 5-nied.Alkoxy- (und -nied.Alkylthio)-1-indarione (Va) besteht in der Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzols (VI) durch Behandlung mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z.B. einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 60° C durchgeführt werden; gewöhnlich erfolgt sie bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Cyclialkylierung
VI
in der A, R, R'
und
Va
die obigen Bedeutungen haben.
Die 2-Spiro-5-nied.alkoxy- (und -nied.alkylthio)-1-indanone (Vb) werden hergestellt, indem man ein 2-(£o-Halogenalkyl)-5-nied.alkoxy-(oder -nied.alkylthio)-1-indanon (Vc) mit einer Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten inerten lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bei Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels umsetzt. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Vc
Vb
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15 534Y
•Λ.
6 12
worin A, R ,' X , X und Z die obigen Bedeutungen haben und T eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet.
Diejenigen Verbindungen, bei denen R und R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclohexylring bilden, werden άμΓοη Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Cycloalkylidenoylbenzols hergestellt, indem man dieses mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z.B. Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, konzentrierter Schwefelsäure und dergleichen, behandelt. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Cyclialkylierung
VIa
Vd
P fci 1 P
in der A, R, R , R , X und X die obigen Bedeutungen haben. '
Die für die obige Umsetzung verwendeten, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzole (VI) können nach drei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Herstellung von im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten 4-(2-Methylenalkanoyl)-benzolen (VIb) beschränkt ist, besteht darin, dass man ein im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituiertes 4-Alkanoylbenzol (VII) mit Dimethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt und das dabei erhaltene Mannich'sehe Zwischenprodukt (VIII) mit wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Erhitzen reagieren lässt, wobei man die gewünschte Verbindung VIb er-
509 8 167125 2
hält. Dieses Verfahren wird durch die folfeadt» Reaktionsgleichung erläutert:
Paraformaldehyd
VII
CH3 CH3
VIII
VIb
in der A, R, R6, r1 und X2 die obigen Bedeutungen haben.
Die zweite Methode zur Herstellung der im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthi.ogruppe.) substituierten 2-(Alkylidenalkanoyl)-benzole (VIc) besteht darin, dass man ein im Kern durch eine niedere Alkoxy- (oder niedere Alkylthiogruppe) substituiertes 1-Bromcyclohexanoylbenzol (IX) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel, wie Lithiumbromid, Lithiumchiorid und dergleichen, behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Dimethylformamid und dergleichen. Diese Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen im Bereich von etwa 50 bis 120° G für eine Zeitdauer von etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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15 534Y
LiCl
> R
IX
VIc
6 12
in der A, R , X und X die obigen Bedeutungen haben.
Eine dritte Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, die auf die Herstellung der homologen 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole VId, z.B. der 4-(2-Ä'thyliden)- oder der 4-(2-Propyliden)-homologen, beschränkt ist, besteht darin, dass man ein im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituiertes Benzol (X) mit einem geeigneten verzweigtkettigen Alkanoylhalogenid, wie 2-Methylbutyrylchlorid, 2-Äthylbutyrylchlorid und dergleichen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-rKatalysators zu dem entsprechenden, in der Stellung Nr. 4 des Kerns durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Alkanoylbenzol (VIIa) umsetzt, welches dann halogeniert wird, worauf man durch Halogenwasserstoffabspaltung das 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzol (VId) erhält. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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CHR
RCII-C-Z
CH„R
Friedel- „1 Crafts λ^
R"A'
Halogenwasserstoff-
abspaltxing .
CHnR
Vila
Halogenierungsmittel
VId
IXa
2 6 12
worin A, R, R , R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
Eine vierte Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, die auf die Herstellung derjenigen Verbin-
p
düngen beschränkt ist, bei denen R Phenyl bedeutet, besteht darin, dass man ein im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder Alkylthiogruppe) substituiertes 4-Alkanoylbenzol (VII) mit Benzaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Gegenwart einer Ba-
se, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, mit oder ohne Wärmezufuhr umsetzt, wobei man die. gewünschte Verbindung VIe' erhält. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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VII
VIe
6 1 2
in der A, R^ R , X und X die obigen Bedeutungen haben.
Die in der 4— Stellung des Kerns durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Alkanoylbenzole (VII) sind, entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhalogenides mit einem im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Benzol (X) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Alwainiumchlorid und dergleichen, hergestellt werden. Reaktionslösungsmittel und Reaktionstemperatur sind hierbei nicht besonders ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, das sich gegenüber den im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Benzolen inert verhält. Methylenchlorid hat sich als ein besonders geeignetes Lösungsmittel erwiesen. Die folgende Gleichung erläutert diese Reaktion:
RCH2C-Z
O -CCH2R
IX
VII
worin A, R,
R6,
X1,
X2 und Z die obigen Bedeutungen haben
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15 534Y ^
Wenn für die obige umsetzung im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierte (1-Bromcyclohexanoyl)-benzole verwendet werden, können sie durch Bromieren der entsprechenden, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Cyclohexanoyl)-benzole unter normalen Bromierungsbedingungen nach der folgenden Gleichung hergestellt werden:
VIIb
IX
6 1?
in der A, R , X und X die obigen Bedeutungen haben.
Die hierfür verwendeten, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder niedere Alkylthiogruppe) substituierten Cyclohexanoylbenzole (VIIb) werden in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, hergestellt, indem man ein Cyclohexanoylhalogenid anstelle des Alkanoylhalogenides verwendet. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
-CZ-
X VIIb
6 1?
in der A, R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die Ester- und Amidderivate der Produkte gemäss der Erfindung, die auf herkömmliche Weise hergestellt werden. So wird z.B. das Esterderivät
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durch Umsetzung einer i-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure gemäss der Erfindung mit einen Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol, hergestellt. Die Amidderivate können hergestellt werden, indem man eine 1-Hydroxy-5-indanyloxy-(oder -thioj-alkancarbonsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid überführt und dieses dann mit Ammoniak, einem entsprechenden niederen Monoalkylamin, niederen Dialkylamin oder einem Heteroamin, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen, zu der entsprechenden Amidverbindung umsetzt. Diese und andere gleichwertige Methoden zur Herstellung der "Ester- und Amidderivate der Produkte gemäss der Erfindung sind dem Fachmann geläufig, und insoweit die Derivate sowohl nichttoxisch als auch physiologisch für das Körpersystem unbedenklich sind, sind sie funktioneile Äquivalente der entsprechenden ^T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thio_)7-alkancarbonsäuren.
Ausser den Salzen, Estern und Amiden, die funktioneile Äquivalente der Garbonsäureprodukte selbst sind, sind auch diejenigen Verbindungen funktioneile Äquivalente der Carbonsäuren, bei denen die Carboxylgruppe durch einen 5-Tetrazolylrest ersetzt ist. Diese Tetrazolanalogen werden nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt:
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IV
ZCHOCN/Base
NCCH2A'
XI
OH
in der A, R, R , ;. haben.
Das 5-Hydroxy-1-i nitril, wie Chlor nitril, in Gegenv; gleichen, in eine methylformamid, Jj türen im Bereich -, tril (XI) umgeset. und Ammoniumchlor Bereich von 25 bi: tetrazol (XII) üb duktion mit eines? methoxyäthoxy)-al
XII
X und Z die obigen Bedeutungen
'IV) wird mit einem Halogenacetotril, Bromacetonitril oder Jodaceto- ϊτ Basß, wie "Kaliumcarbonat und derieten Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthan und dergleichen, bei Tempera- -is 100° C zu dem entsprechenden Niohes durch Umsetzung mit Natrlumazid imethylformamid bei Temperaturen im
0 in das 5-(1-Oxo-5-indanyloxymethyl)-rfc wird, welches letztere durch Rejorhydrid oder mit Natrium-bis-(2- y lydrid in das 5-(1-Hydroxy-5-indanyl-
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oxymethyl)-tetrazol (XIII) umgewandelt wird.
Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome (in den Stellungen Nr.. 1, 2 und 3 des Indanylr'inges). \lenn dies der Fall ist, können die Diastereomeren nach bekannten Methoden voneinander getrennt werden, und die optischen Antipoden können nach den nachstehend beschriebenen Methoden voneinander getrennt werden. Die Erfindung umfasst daher nicht nur die racemischen ^T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thio_27-alkancarbonsäuren, · sondern auch, deren optisch aktive Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann erfolgen, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie mit (+)- oder (-)-Amphetamin, (-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-oc-Methylbenzylamin, ( + )- oder (-)-«-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen, herstellt. Hierbei bilden sich in Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine in dem Lösungsmittel löslicher ist als das andere. Durch mehrfaches Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine ^T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder.-thioJ7-alkancarbonsäure erhält man durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Der andere optisch reine Antipode kann im allgemeinen erhalten werden, indem man eine andere Base zur Herstellung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise optisch zerlegte Säure aus den Filtraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu isolieren und diesen Stoff weiter mit Hilfe einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
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15 534Y ·,-
Man kann aber auch die als Zwischenprodukte dienenden 5-Indanole (II) in ihre reinen Diastereomeren zerlegen und ihre reinen Antipoden voneinander trennen, "bevor man die Verbindungen in die !Produkte gemäss der Erfindung (I) überführt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die ^T-Hydroxy-5-indanyloxy-(oder -thio^-alkancarbonsäuren (!) gemäss der Erfindung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Beispiele sind jedoch nicht beschränkend auszulegen; alle unter die allgemeine Formel I fallenden Produkte können in analoger Weise hergestellt werden, indem man die entsprechenden Ausgangsstoffe anstelle der in den Beispielen genannten verwendet.
Beispiel 1
Herstellung von (1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Suspension von 12,12 g (0,04 Mol) (1-0xo-2-äthyl-6,7- ■ dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 4-00 ml Wasser wird unter Rühren auf 50C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit einer Lösung von 4,0 g (0,075 Mol) Kaliumborhydrid in 2 00 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. (lan erhält 10,6 g (1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 121-122° C schmilzt; Ausbeute 87 i».
Analyse
Berechnet für ·
C13H14Cl2O4: C = 51,17 *; H = 4,62 #; Cl = 23,24 #;
gefunden: C = 51,30 ?δ; H = 4,39 tf; Cl = 23,05 £.
Beispiel 2
Herstellung von (i-Hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 1,2 g (0,022 Mol) Kaliumborhydrid in 30 ml. Wasser, wird im Verlaufe von einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 3,15 g (0,01 Mol) (1-0xo-2-n-propyl-6,7-di-
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15 534Y «y*
chlor-5-indahyloxy)-essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird im Eisbad gekühlt und durch Zutropfen von Salzsäure angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, übernacht an der Luft getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 2,3 g (1-Hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-essigsäure; P. nach dem Trocknen 110-112 C.
Analyse
Berechnet für C14H16Cl2O4: C = 52,68 #; H = 5,05 1*\
gefunden: C = 52,55 #; H = 5,09 #.
Beispiel 3
(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-697-dichlor-5-indanyloxry)-essigsäure Stufe Ai 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon
57,8 g (0,327 Mol) 2,3-Dichloranisol werden in 300 ml Dichlormethan gelöst, worauf man 52,7 g (0,367 Mol) Gyclopentylacetylchlorid zusetzt. Die Lösung wird auf +5° C gekühlt und allmählich im Verlaufe einer Stunde bei +5° C mit 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei +5° C und 16 Stunden bei 20-25° C gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen, welches 150 ml 12n Salzsäure enthält. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 10-prozentiger Natronlauge und wieder mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein brauner fester Stoff, der aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 53,2 g 2',3*-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon; P. 60-61,5° C.
Analyse
Berechnet für C14H16Cl2O2: C = 58,55 #'; H = 5,62 #j
gefunden: C = 58,72 Jt; H = 5,71 #.
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Stufe B: 2' , 3'-Dichlor~4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon
51,6 g (0,18 Mol) 2« ^'
werden in 460 ml Dioxan gelöst, worauf man 21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd und 9,65 g konzentrierte Schwefelsäure zusetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 80-85° C erhitzt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgetrieben. Nach Zusatz von Wasser zu dem als Rückstand hinterbleibenden Harz extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand mit 5 ml Hexan verrührt. Man erhält einen festen Stoff, der aus Ligroin umkristallisiert wird. Hierbei gewinnt man 33,3 g methoxy-2-cyclopentylacrylophenon; P-. 59-63° C. Nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid zeigt eine analysenreine Probe einen Schmelzpunkt γοη 66-67,5° C.
Analyse Berechnet für G15H16Cl2O2: - C = 60,21 £; H = 5,37 £ϊ
gefunden: C = 60,19 #; H= 5,42 #.
Stufe C; 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6»7-dichlor-1-indanon
33»3 g 2·,3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon werden in 150 ml 98-prozentiger Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird 1,5 Stunden bei 20° C gerührt. Dann wird die Lösung unter Rühren zu Eiswasser zugetropft. Die wässrige Phase wird von dem harzigen Produkt dekantiert, und es wird frisches Wasser zugesetzt. Nach 20 Stunden erstarrt das Harz und wird aus einem Gemisch aus 3 Teilen Hexan und 1 Teil Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Gyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanonj F. 116-117° 0.
Analyse
Berechnet für C1CH16Cl2O2: C = 60,21 #; H = 5,37 i»\ ·
gefunden: C = 60,29 ί>\ Η = 5,35 #·.
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15 534Y .^
Stufe Di 2-Cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 14,96 g (0,05 Mol) 2-0yclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und HO g Pyridin-hydrochlorid wird
2 Stunden unter Rühren auf 175° C erhitzt und dann in 1500 ml Wasser gegoesen· ETs scheiden sich 12,2 g 2-Cyclopentyl-5-hydroxy~6,7-dichlor~1-indanon ab (Ausbeute 86 #), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus
3 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 222-225° C schmilzt.
Analyse für C14H14Cl2O: C = 58,96 #j H. = 4 •
Berechnet gefunden? G = 58,89 $>% H = 5 ,95
2-Cyclopentyl-6, 7-dichlorindandiol-( 1 ,04
Stufe E:
Zu einer Lösung von 8,55 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichlor^-1-indanon in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren unter Stickstoff 10 ml 70-prozentiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol in 30 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 10 Minuten bei 10-15° C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25° C gerührt, auf 10° C gekühlt, sehr langsam mit 10-prozentiger Salzsäure versetzt, bis das Schäumen aufhört, und dann mit 20-prozentiger Salzsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wird von dem breiartigen Rückstand dekantiert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol verrührt« Man erhält 7,2 g 2-Cyclopentyl-6f7-diehlorindandiol-(1,5), welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 158*-160° C schmilzt.
Stufe F: (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,87 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-6,7-dichlorindandiol-(i,5), 4,14 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat und 1,70 g (0,01 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml trockenem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rühren unter Stickstoff auf 55-60° C erhitzt, dann mit 45 ml Wasser und 5 ml 1On Natronlauge versetzt, 30 Minuten auf 95° C erhitzt und unter starkem Rühren in 200 ml Eiswasser gegossen. Zu dem noch eis-
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kalten Gemisch tropft man unter Rühren 1n Salzsäure zu, Ms das Gemisch sauer reagiert. Hierbei fällt (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure aus.
Beispiel 4
Herstellung von /T'-Hydroxy-6«,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1 , 2 ' -indan 7-5' -yloxyy'-essigsäure
Stufe A; 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol
Ein Gemisch aus 89 g.(0,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g (0,59 Mol) 6-BromhexanoylChlorid in 500 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und iin Verlaufe einer halben Stunde anteilweise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 25° C gehalten und dann in 1 1 Wasser gegossen, das 100 ml Salzsäure, enthält. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 2-prozentiger Natronlauge und verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Mathylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand hinterbleibende Öl in Äther gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 200 ml eingedampft und mit 600 ml Hexan versetzt. Man erhält 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol; F. 52-53° C.
Analyse
Berechnet für C15H15BrCl2O2: C = 44,10 #; H = 4,27 $>\
gefunden? C = 44,33 #; H = 4,66 #.
Stufe B: 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 10g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol, 4 g Dimethylamin-hydrochlorid, 2 g Paraformaldehyd und 0,5 ml Essigsäure wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und weitere 2,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 9 g rohes 2,3-Dichlor-4-(6-ohlor-2-methylenhexanoyl)-anisol, welches durch Behandeln mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure der Cyclialkylierung unterworfen wird.
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Die Schwefelsäurelösung wird in 300 »il Wasser gegossen, und man erhält 5,8g 2-(4-Chlorbutyl)-5-niethoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 92° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C14H15Cl5O2: C = 52,28 #; H = 4,70 #; Cl = 33,07 #;
gefunden: C = 52,25 #; H = 4,50 #; Cl = 33,03 f».
Stufe C: 5'-Methoxy-6♦,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2·- indanon)
Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Eückflusstemperatür erhitzt. Im Verlaufe von 20 Minuten setzt man eine Lösung von 4,5 g (0,014 Mol) Z-^-ChlorbutylJ-S-methoxy-o^-dichlor-i-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu und erhitzt noch 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Lösungsmittel wird "bis zu einem Volumen von 50 ml abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen. Mail erhält 2,6 g S'-Methoxy-ö1,7'-dichlorspiro-(cyclopentane ,2'-indam>n), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 170° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,97 $; H = 4,85 fiy
gefunden: C β 59,34 #; H = 5,08 #.
Stufe D: 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-icyclopentan-i,2'-indanon)
Bin Gemisch aus 2,6 g (0,0091 Mol) 5«-Methoxy-6',7'-dichlorepiro-(cyclopentan-1,2·-indanon) und 26 g Pyridin-hydro-. Chlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 185° C erhitzt und dann in 200 ml Wasser/gegossen. Es scheiden sich 2,3 g 5'-Hydroxy-6',7'-diehlQrspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) ab, welches nach dem U&k#$s*tallisieren aus Nitromethan bei 236° C schmilzt. .■·: ·*
- 28 -
15 534T
Analyse .
Berechnet für C15H12Cl2O2S C = 57,55 #; H = 4,46
gefunden* C = 57,77 $; H = 4,54
Stufe E: 61^'-Diehlorspiro-Ccyclopantan-I,2f-indan)-1',5'l
Eine Lösung von 8,1 g (0,03 Mol) 5'-HJd^Xy-TO1,7*-dichlorspiro-(cyelopentan-1,2«-indanon) in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf 15° C gekühlt und im Verläufe von 5 Minuten mit 10 ml einer 70-prozentigen Lösung von Nätriumbis~(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde "bei 25° 0 gerührt, auf 10° C gekühlt und langsam mit 20-prozentiger wässriger Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird zu einem öl eingedampft, welches in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dom Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g 6" ,75-Dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-i',5f-diol,
Berechnet für C13H14Cl2O2J C = 51,16 $>% H = 5,17 £.
gefundens C = 57,46 $% H = 5,20 ^.
Stufe Pi /T'-Hydroxy-ö' ^'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxj/^essigsäure
Ein Gemisch aus 4,1 g (0s015 Mol) 6e j,7'»Dichlorspiro-(cyclopentan-1,2»-indan)-1 · ,5"-diol, 35β g Kaliumcarbonat und 3,1 ml Broniessigsäureätiiyl@ste,r ia 35 si Dimethylformamid wird 1/2 Stunde ia einer inerten Atmosphäre unter Rühren auf. 55° C erwärmt, dann mit 45 ml Wasser und 5 ml 1On Natronlauge versetzt, 1/3 Stunde auf 95° C erhitzt und in 200 ml Eiswasser gegossen, das 10 ml Salzsäure enthält. Die sich ab-
scheidende /J1 -Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxyyr-essigsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 135° C. . .
- 29 509816/1252
15 534Y
Analyse
Berechnet für
C15H16Cl2O4S C = 54,40 fi H = 4,87 $γ Cl = 21,41 P1
gefunden: C * 54sO3 fi H « 5,19 #1 Cl « 21,47 #.
Beispiel 5
Herstellung τοη (1-Hydroxy-2~cyel0pentyl-2-methyl-6,7-dichlog~5~indanylo^)-eagigsSure (es- und ß-Isomerea)
Stufe A; 2-CyclopentyX-2-methyl-5-methoxy~6,7-dichlor-1-indanon .^-^.
7,5 g (0,025 Mol) des nach Stufe G des Beispiels 3 hergestellten 2-Cyclopentyl-5-!is@th@xy-6,7-diGhlor-1-indanon8 werden unter Stickstoff in 200 ml trockenem 1 s,2-Diinethoxyäthan gelöst. Nach Zusatz τοη 1,16g (0,027 Mol) Natriumhydrid (57-prozentige Suspension im Mineralöl) wird das Gemisch 2 Stunden bei 80° 0 gerührt9 "bis di© Wasserstoffentwicklung aufhört. Die Iiösuag wird gekühlt, nit 7,5 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch auf lückfluestemperatur erhitzt und dann gekühlt. Der grösete Teil des 1,2-Biraethoxyäthans wird abgetrieben, und su de» Rückstand wird Wasser zugesetzt. Der bald erstarrende Bückstand wird aus Methylcyclohexan sowie aus einem Gemisch aus 4 Teilen Äthanol und 1 Teil Waeser umkristallisiert. Man erhält 3,4 g 2-Cyelopentyl-2-lnethyl-5-nethoxy~6,7-dichlor-1-inaaaoni F. 109-111,5° C.
Analyse
Berechnet für C17H18Cl2O2S C = 61,35 $i H = 5,79 1*\
gefimdeni C = 61,71 1»\ H = 5,84 i>.
Stufe B; 2-Cyclopentyl»2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-IDethyl-5-lDethoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden mit 180 ml trockenem Heptan versetzt, worauf man 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, das Hexan dekantiert und der harzartige Rückstand zu 200 ml Eiswasser, die 15 ml 12n Salzsäure enthalten, zugesetzt. Der
- 30 »
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15 534Y
feste Niederschlag wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon; F. 190-194° C. .
Analyse
Berechnet für C16H16Cl2O2: C = 60,21 #; H = 5,37 #;
gefunden: C = 60,43 ^; H= 5,41 $>.
Stufe C: 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) (cc- und ß-Isomeres).
Zu einer Lösung von 8,4 g (0,028 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten 10 ml 70-prozentiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy^aluminiumhydrid in Benzol in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wo- · bei man die Reaktionstemperatur auf 10-15° C hält. Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden bei 25° C gerührt, auf 10° C gekühlt, sehr langsam mit 10-prozentiger Salzsäure versetzt, bis das Schäumen aufhört, und dann mit 20-prozentiger Salzsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wird von dem breiförmigen Rückstand dekantiert, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,2 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) (Isomerengemisch). Durch viermaliges Umkristallisieren aus Benzol erhält man 1,9 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) (α-Isomeres); P. 187-189° C.
Analyse '
Berechnet für C15H18Cl2O2: C = 59,81 #; H = 6,02 #;
gefunden: C = 60,00 #; H= 6,30 #.
PMR (DMSO-D6) f= 0,70 (S,3, CH5)
Aus den Mutterlaugen von dem Umkristallisieren des 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiols-(1,5) (α-Isomeres) erhält man das ß-Isomere von 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5); PMR (DMSQ-D,-) f = 1,00 (S,3,CH,).
- 51 -509816/1252
2U8395
Stufe D; (iyy^ypyy
indanyloxy)-essigsäure («-Isomeres)
Ein Gemisch aus 1,9 g (0,0063 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) (α-Isomeres), 1,3 g (0,0095 Mol) Kaliumcarbonat und 1,5 g (0,0095 Mol) Bromessigsäureäthylester in 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren unter Stickstoff 2 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit 20 ml Wasser und 1,9 ml 1On Natronlauge versetzt und 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Eiswasser gegossen und eiskalt unter Rühren tropfenweise mit 1n Salzsäure versetzt. Man erhält 1,36 g (i-Hydroxy^-cyclopentyl^-methy Ιο, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (α-Isomeres), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 129-131° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H20Cl2O4: C » 56,83 f\ H = 5,61 #;
gefunden: C = 57,14 ί>\ H = 5,69 $·
Stufe Ei (i-Hydroxy-^-cyclopentyl^-methyl-o. 7~dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (ß-Isomeres)
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe D des Beispiels 5 das «-Isomere des 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiols-(1,5) durch eine äquivalente Menge des ß-Isomeren von 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) ersetzt, erhält man das ß-Isomere von (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2~ methyl-6f7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Beispiel 6
(1 -Hydroxy-2,2-dimethyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-easigsäure
Stufe A; 2',3'-Dichlor-4'-methoxyieobutyrophenon
Ein Geroisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylehlorid in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und giesst es
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nach 24 Stunden in 400 ml Eiswasser9 die "50 ml Salzsäure enthalten. Die organische Phase wird mit-5-prozentiger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. So erhält man 68 g 2',3'-Dichlor-41-methoxyisobutyrophenon, welches bei 0,5 mm Hg bei 120-130° C überdestilliert.
Analyse · .
Berechnet für C11H12Gl2O2S C = 53,46 #j H = 4,89 f\
gefunden; 0 = 54,25 $$ H= 5,07 #.
Stufe B: 2-Brom-2f,3r-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2» s3'-Dichlor-4'--methoxyisobutyrophenon in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1/2 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen, die 2 g Natriiaabisulfit enthalten. Es scheiden sich 48 g 2-Brom-2!, 3'<~dichl©r»4'-methoxyisobutyrophenon ab, das nach dem Umkristallisieren bmb Hexan bei 72-73° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H11BrCl2O2: C s 40,52 #j H = 3,40 $>\
gefunden! G; = 40,68 #; H= 3,38 $>.
Stufe C; 2-Methylen-2 S3' °dichlor°-4' -nethoxypropiophenon
Eine Lösung von 32 g (O91 Mol) 2-Brom-2· ^"»dichlor^'-meth- · oxyisobutyrophenon und 17»4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithium- ' bromid in 200 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden in einer inerten Atmosphäre bei 95° G gerührt und dann in 500 ml Eiswas-. ser gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 59° C. .
Analyse
Berechnet für C11H10Cl2O2: C = 53,90 ^; H = 4,11 #j
gefunden: C= 53,72 #; H = 4,11 $.
- 33 5©§ei6/1252
15 554T
Stufe D; 2-Methyl-5-metho3Ey-6,7-dicfalor- l-'indancn
Eine Lösung τοη 40 g (0?1β3 Mol) 2-Methylen-2f ,3r-dichlor-,4fmethoxypropiophenon In 75 ral konzentrierter Schwefelsäure wird bei 25° C 24 Stunden stehengelassen und dann langsam unter starkem Rühren in 500 ml Biswasser gegossen« Es scheiden sich 40 g 2-Methyl-5-methQxy-6y7--diehlor--1™indan©n ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyelohexan "bei 129° C schmilzt*
Analyse
Berechnet für C11H10Cl2O2I C = 53,90 '#; H = 4,11 $;
gefunden! G - 53,84 #; E= 4,00 #.
Stufe E: 2t2-Mmethyl-5~methoxy-6y7-dichlor~1j-indanon
Eine Suspension/von 12,2 g (0,05 Mol) 2~Methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon und 1,43 g (0s06 Mol) latriumhydrid in 500 ral wasserfreiem 1,2-Diraethoxyäthan wird unter Rühren 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, auf 30° C gekühlt und mit 8 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Das Rohprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man durch Umkristallisieren des Produkts aus Methy1-cyclohexan 8,2 g 2s2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 142° C.
Analyse
Berechnet für
C12H12Cl2O2: C = 55,62 #j H = 4,67 P1 gefunden: C = 55,80 #j H = 4,69 #.
Stufe P; 2,2-Pimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 12,2 g (0,047 Mol) 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 15,5 g (0,116 Mol) Aluminiumchlorid in 500 ml Heptan wird unter Rühren 1 Stunde auf Rückflusstem-
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2Λ48395
peratur erhitzt und dann gekühlt. Bas Heptan wird von dem Reaktionsgemisch dekantiert und der feste Rückstand in 500 g Eis und 50 ml konzentrierte Salzsäure eingetragen. Es schei-, den sich 7,6 g Produkt ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 273° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H10Cl2O2: C = 53*90 ?δ; H = 4,11 $>\
gefunden: C = 53,30 #; H = 4,12 #.
Stufe G: 2,2-Pimethyl-61.7-dichlor-i,5-indandiol
2,2-Dimethyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol wird nach dem Verfahren der Stufe E des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 6,1 g (0,025 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 8 ml 70-prozentiges Natrium-bis-(-2-' methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol, 75 ml Tetrahydrofuran. Das obige Verfahren liefert 2,2-Dimethyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol.
Stufe H: (i-Hydroxy^^-dimethyl-ß^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure .__
(1 -Hydroxy-2,2-dimethyl-6,7-diehlor-5~indanylo3Ey )-essigsäure wird nach dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Reakt ions teilnehmer hergestellt: 3,7 g (0,015 Mol) 2,2-Dimethyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol, 3,6 g Kaliumcarbonat, 3,1 ml Bromessigsäureäthylester und 35 ml Dimethylformamid. Der entstehende Ester wird gemäss Stufe F des Beispiels 4 mit wässriger Natronlauge zu '(1- Hydroxy-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure verseift.
Beispiel 7 . . '*
(1 -Hydroxy-2-isopropyl~2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Stufe A: 2',3'-Dichlor-4"-methoxyispvalerophenon
Ein Gemisch aus 265 g (1,50 Mol) 2,3-DichloranisoL und 200 g
•-35 509816/1252
2^8395.
(1,64 Mol) Isovalerylchlorid in 1,2 1 Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 220 g (1,64 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25 C annehmen und giesst es nach 24 Stunden in 3 1 Biswasser, die 600 ml Salzsäure enthalten. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 295 g 2',3'-Dichlor-4 ^methoxyisovalerophenon; P. 49-54° C.
Analyse
Berechnet für C12H14Cl2O2J C = 55,19 #; H = 5,40 #;
gefunden: C « 55,38 $>\. H = 5,51 #.
Stufe B: 2-Methylen-»2r,3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon
Ein Gemisch aus 261,6 g (1,0 Mol) 2·,3'-Dichlor-41-methoxyisoralerophenon, 75,0 g (2,5 Mol) Paraformaldehyd, 327 g (4,0 Mol) Diinethylamin-hydrochlorid und 26 ml Essigsäure wird 18 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 3 Stunden erhitzt und in 1,7 1 Eiewasser gegossen. Das sich abscheidende Rohprodukt wird in 600 ml Benzol gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzole erhält man 237 g 2-Methylen-2»,3'-dichlor-41-methoxyisovalerophenon (P. 46-51° C), welches ohne weitere Reinigung in der Stufe C eingesetzt wird.
Stufe Cs 2-Isopropyl"5~methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 237 g des Produkts der Stufe B in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 25° C gerührt und dann langsam zn einer reichlichen Menge Eiswasser zugesetzt · Das sich abscheidende Produkt wird mit frischem Wasser verrührt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 134 g 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 118-1190C.
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15 534Y
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O2I C = 57,16 £; H =5,17 #5
gefunden: C. = 57,23 i°% H = 5,33 £.
Stufe D: 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy~6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 2-Isopropyl-5~methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 810 mg (0,028 Mol) Natriumhydrid in 250 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, auf 30° C gekühlt und mit 6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand in Eiswasser einträgt. Man erhält 7,0 g 2-Methyl-2-isorpropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1--indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 143° C schmilzt. .
Analyse
Berechnet für C14H16Cl2O2S C « 58,55 $? H = 5,62 i>%
gefunden: C = 58,82 #; H = 5,60 $>,
Stufe E: 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 7,0 g (0,0244 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 9,0 g (0,068 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand in 300 ml Wasser, die 20 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, eingetragen. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Destillieren auf 100 ml eingeengt und mit 100 ml Hexan versetzt. Es scheiden sich 6,5 g 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab; P. 215° C.
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O2: C = 57,16 $>\ H =5,17 i>\
gefunden: G: = 56,90-^; H = 5,15 #.
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Stufe Ρϊ 2-Methyl-g-isopropyl-6!> 7-diohlcr->1 » 5-indanaiol
2-Methyl-2~isopropy3.»6,7-dichlor-1,5-indandiol wird nach dem Verfahren der Stufe E des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Reaktionsteilnehmer hergestellt: 8,2 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl~5-hydr0xy-6,7-dichlor-1-indanon, 10 ml 70-pro2!entiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol und 100 ml Tetrahydrofuran.
Dieses Verfahren liefert 2-Methyl-2«-isopropyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol.
Stufe G: (1-Hydroxy-2-isopropyl»2-methyl-6,7-diehlor-5-. indanyloxy)-essigBäure
(i-Hydroxy-^-isopropyl^-methyl-ö, 7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure'wird gemäss Stufe F des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,3 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol, 7,2 g Kaliumcarbonat, 6,2 äl Bromessigsäureäthylester und 70 ml Dimethylformamid, worauf man den entstehenden Ester gemäss Stufe i1 des Beispiels 4 mit wässriger Natronlaug© zu (i-Hydroxy-2-isopropyl-2-methyl-6t7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure verseift.
Beispiel 8
(1-Hydroxy-2-benzyl-2-methy1-6 f7-dichlor-5-indanyloxy)-
essigsäure
Stufe A: 2-Benjgyl-2»giethyl-5~methoxy-»6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 1,68 g (0s015 Mol) Kalium-tert.butylat in 40 ml trockenem tert.Butylalkohol wird au einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml Benzol zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Sieden am Rückflusskühler tropft man eine Lösung von 1,72 g (0,01 Mol) Benzylbromid in 10 ml Benzol zu. Nach weiterem 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Gemisch gekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser, gewaschen und mit
- 38 S09816/12S2
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Äther aufgenommen. Die Itherlösimg wird nit Wasser'vnd p.ann
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand von 3 g ■ 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird unmittelbar ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
Stufe B; 2-Benzyl-2-me.thyl-5--hydroxy-6,7-dichlor-i-indanon
6 g 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6i7-dichlor-1-indanon werden mit 60 g Pyridin-hydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 180° C erhitzt. Die dunkle Flüssigkeit wird in
1 1 Wasser gegossen und das dunkle pulverförmige Produkt abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält
2 g 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon;
F. 219-221° C. Das Produkt wird durch sein kernmagnet!sehes
Resonanzspektrum identifiziert.
NMR: (DMSO-D6) - J11,5 (1S- -OH)
. ... f 7,2 (53 - aromatisch)
S 6,9 (1S - aromatisch)
ί 1,1 (3S- -CH3)
Stufe C; 2-Benzyl-2-methyl-6,7-diohlor-115-indandiol
2-Benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol wird gemäss Stufe E des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Stoffe
hergestellt: 4,8 g (0,015 Mol) 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 5 ml 70-prozentiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol und 50 ml Tetra- j hydrofuran. .
Nach diesem Verfahren erhält man 2-Benzyl-2-methyl-6,7-di- j chlor-1,5-indandiol. . .
•Stufe D: (1-Hydroxy-2-benzyl=2-methyl~6>7-dichlor-5-indanyl oxy)-essigsäure ··
-e, 7-diehlor-5-indanyloxy )-essig säure wird nach dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 4 un
- 39 -509816/1252
15 534Y
ter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 4,8 g (0,015 Mol) 2-Benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-1,5-indandiol, 3,6 g Kaliumcarbonat, 3,1 öl Bromessigsäureäthylester und 35 ml Dimethylformamid. Der entstehende Ester wird nach Stufe F des Beispiels 4 mit wässriger Natronlauge zu (i-Hydroxy-2-benzyl-2-methyl-6t7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure verseift.
Beispiel 9
5-(1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyinethyl)-tetrazol Stufe A: (1-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril
Ein Gemisch aus 24,5 g (0,1 Mol) 2-lthyl-5-hydroxy-6,7-dichlorindanon, 13,8 g (0,10 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 7,55 g (0,10 Mol) Chloraeetonitril und 1,66 g Kaliumjodid in 0,5 1 Aceton wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch fallen 20 g Produkt als Niederschlag aus, der nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 139-141° C schmilzt; Ausbeute 71 #.
.Analyse '
Berechnet für
C13H11Cl2NO2: C = 54,95 #; H = 3,90 £; N = 4,93 #; gefunden: C = 55,09 #; H = 3,89 1°\ N = 4,92 #.
Stufe B: 5-(1-0xo-2-äthyl-6,7-diehlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol
Ein Gemisch aus 7,5 g (0,0265 Mol) (1-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 2,02 g (0,031 Mol) Natriumazid und 1,68 g (0,031 Mol) Ammoniumchlorid in 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen. Man erhält 7,3 g 5-(1-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 205-206° C schmilzt; Ausbeute 85 #.
Analyse
Berechnet für
C13H12Cl2N4O2: C = 47,72 5f6; H= 3,70 $>\ N = 17,13 1°\
gefunden: C = 47,47 #j H = 3,73 $\ N = 17,30 $.
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2U8395
Stufe C; 5-(1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-»dichlor-5-indanylGxymethylj-tetrazol
5-(1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol wird nach, dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt 6,54 g (0,02 Mol) 5-(1-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, 2,0 g Kaliumborhydrid und 200 ml Wasser. . - .
Nach diesem Verfahren erhält man 5~(1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrasol.·
Beispiel 10
(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2,G-dimethyl-T-chlör-S-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A; 2f-Ohlor-3'-methyl-4 *~methoxy-2-cyclopentylacetophenon
Wenn man in Stufe A des Beispiels. 3 nit den folgenden Stoffen arbeitet: 36,5 g (0,234 Mol) 2-Methyl-3-ehloranisol, 37,7 g (0,257 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 34,3 g (0,257 Mol) AIuminiumchlorid und 250 ml Methylenchlorid, erhält man 50 g 21 -Chlor-3'-methyl-41-methoxy-2-cyelopentylacetophenon (Ausbeute 80 96), welches bei 0,6 mm Hg bei 145-165° C destilliert.
Analyse
Berechnet für C^H^ClOgi C = 67,54 $? H= 7,18 #;
gefunden: C = 67,53 #; H = 7,41 #.
Stufe B: 2' -Chlor-3f -»iaethyl-41 -methoxy-2-cyclopenty 1-acrylophenon
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 3 45 g (0,169 Mol) 2'-Chlor-3*-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon, 12,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd', 61. g (0,75 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 4,2 ml Essigsäure verwendet, erhält man 36,3 g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon, welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 45-46,5° C schmilzt; Ausbeute 78 #.
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15 534Y
Analyse
Berechnet für C16H19ClO2S C = 68,93 $,· H = 6,87 #;
gefunden! C = 69,02 $>\; H - 6,96 jS.
Stufe C; 2-Cyclopentyl~5~methoxy~6--methyl--7"Chlor--1-indanon
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe C des Beispiels 36,3 g 2t-Chlor-3'-niethyl-4t-methoxy-2-eyelopentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure verwendet, erhält man 30,7 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7~chlor-1-indanon,- welches nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 73-74° C schmilzt; Ausbeute 85 £.
Analyse·
Berechnet für C16H19ClO2S G = 68,93 t\ H = 6,87 $>\
. gefunden ι C = 69,08 i>\ H= 6,76 ?δβ
Stufe H% 2-Cyelopentyl-2{l 6-diajethyl-5-methoxy~7-chlor-1-indanon
Wenn man das Verfahren der Stufe A des Beispiels 5 mit 2,79 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon, 0,264 g (0,011 Mol) Natriumhydrid, 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 3,11 ml (0,05 Mol) Methyljodid durchführt, erhält man 2,8 g 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon, welches nach dem Reinigen durch Chromatographie bei 48-52° C schmilzt; Ausbeute 96 #.
Analyse
Berechnet für C17H21ClO2S C = 69,73 f>\ H = 7,23 i>\
gefunden? C = 69,68 ^i H= 7,33 #.
Stufe E; 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon
Wenn man die Stufe B des Beispiels 3 unter Verwendung von 5,4 g (0,0184 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6--dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon, 7,36 g (0,552 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml Heptan durchführt, erhält man 3,3 g 2-Cyclopentyl~2,6-d3.methyl-5-hydraxy-7»ohlor-1-indanon, welches nach dem Um-
-42.-
509816/12S2 ' '
kristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und &a3ser bei 175-177°.C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H19ClO2: C = 68,93 #; H = 6,87 $>\ . - gefunden: C = 69,07 $>\ H = 6,71 $.
Stufe F: 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlorindandiol-(1,5)
2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlorindandiol-(i,5) wird nach dem Verfahren der Stufe E des Beispiels 4 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,37 g (0,03 Mol) 2-Cyelopentyl-2,6--din3ethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon, 10 ml 70-prozentiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy^aluminiumhydrid in Benzol und 100 ml Tetrahydrofuran.
Nach diesem Verfahren erhält man 2~Cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlorindandiol-( 1,5).
Stufe G: (1 -Hydroxy^-cyclopentyl^, ö-dimethyl^-chlor-S-indanyloxy)-essigsaure
(1 -Hydroxy^-cyclopentyl^, 6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy )-essigsäure wird nach dem Verfahren der Stufe f des Beispiels unter Vervrendung der folgenden Stoffe hergestellt: 4,2 g (0,015 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlorindandiol-(i,5), 3,6 g Kaliumcarbonat, 3,1 ml Bromessigsäureäthylester und 35 ml Dimethylformamid. Der zunächst entstehende Ester wird gemäss Stufe F des Beispiels 4 mit wässriger Natronlauge zu (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-ohlor-5-indanyloxy )-essigsaure verseift. .
Beispiel 11 V ·
α, α-Dime thyl-( i-hydroxy-2-cyelopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsäur e-
Eine am Rückflusskühler siedende Lösung von 15»6 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 5» Stufe G, hergestellten 2-Gyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-1,5-indandiole in 500 ml Aceton wird in einer, inerten Atmosphäre mit 12,6 g (0,25 Mol) festem Na-
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15 534Ϊ ^
triumhydroxid versetzt. Dann tropft raan \>v Verlaufe von 10 Minuten 7,6 g (0,69 Mol) Chloroform in 50 ml Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatür gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, filtriert und mit Salzsäure angesäuert. So erhält man a,a-Dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7~dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
■Beispiel 12
4-(1-Hydroxy-2-cyclop©ntyl-2~iDethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-butt er säure
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 4 als Reaktionsteilnehmer 31 g (0,1 Mol) des nach Stufe C des Beispiels 5 hergestellten 2-Cyclopentyl~2-methyl-6,7-dichlorindandiols-(1,5), 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid, 23,'5 g (0,11 Mol) 4-Brombuttersäureäthylester, 200 ml Wasser und 40 ml 1On Natronlauge verwendet, erhält man 4-(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-buttersäure.
Beispiel 13
3-(1-Hydroxy-2-cyclopentyl«-2~methyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-
propionsäure · „____._ _ „_
15sβ g (0,05 Mol) des nach Beispiel 5, Stufe C, hergestellten 2-0yclopentyl-2-iDethyl-697-äichlorindandiols-(1,5) werden in 50 ml 10-prosentiger Natronlauge gelöst. Die. lösung wird auf Rückflusstemperatür erhitzt und mit solcher Geschwindigkeit mit 369O g (0,5 Mol) B-Propiolacton versetzt, dass das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur bleibt. Durch Zusatz von 10-prozentiger Natronlauge wird das Reaktionsgemisch alkalisch gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert,, Das Produkt wird mit Ither extrahiert und aus dem Ätherextrakt mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern erhält nan das gewünschte Produkt.
- 44 -
5098 16/125 2 . BAD original
15 534Y ·
Beispiel 14 * fSs
(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-metliyl-6j7-dic]ilor»5-indaiiylthio)-essigsäure
Stufe A: 2' , 3' -Dich.lor-4f -methylthiQ-^-cyclopentylacetophenon
2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon wird nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 3 unter Verwendung von 63,1 g (0,327 Mol) 2,3-Dichlorthioanisol, 300 ml Methylenchlorid, 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid und 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid hergestellt.
Stufe B; 2',3'-Dichlor-4·-methylthio-2-cyclopentylacrylophenon
2·,3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacrylophenon wird nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 3 unter Verwendung von 54,5 g (0,18 Mol) 2f,3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon, 21,6-g (0p72 Mol) Paraformaldehyd, 9,65 g konzentrierter Schwefelsäur® und 450 ml Dioxan hergestellt« .
Stufe C; 2-Cyclopentyl-5-methylthio-6y 7-dichlor-1-indanon
2-Cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichlor-t-indanon wird nach Stufe G des Beispiels 3 unter Verwendung von 10 g 2·,3f-Dichlor-4 '-methylthio-2-cyclopentylacrylophenon und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt«, .
Stufe D: 2-Cyclopentyl~2-methyl~5-methylthio-69 7-dichlor-1-indanon
2-Cyclopentyl-2-raethyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon wird nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 5 aus 7,9 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon, 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 660 mg (0,0275 Mol) Natriumhydrid und 7,5 ml Methyljodid hergestellt.
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Stufe E: 2-Cyclopentyl--2-Biethyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon
Zu einer in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton gekühlten Suspension von 3»59- g (0,01 Mol) 2-Gyclopentyl-2» methyl-5-methylthio-6?7~dicMor-i™indanon in 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren in kleinen Anteilen 460 mg (0,02 g-Atom) Natrium zugesetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Each Zusatz von 1,0 g AsiKoniuinohlorid wird das überschüssige Ammoniak abgedampft und das Reaktionsgeraigeh in Wasser gelöst, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So erhält man 2-Cyclopentyl-2~methyl»5-iBercapto-6,7-dichlor-i-indanon.
Stufe ffi 2-CyclOpentyl-2-iHethyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon
Wenn man nach dem Verfahren der Stufe E des Beispiels 4- mit 8,97 g (0,03 Mol) 2-Cyelopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon, 10 ml 70-prosentigem üatrium~bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol und 100 ml Tetrahydrofuran arbeitet, erhält man 2-Cyclopentyl-2-methyl-5~n!ercapto-6,7-dichlor-1-indanon«
Stufe G; (1-Hydroxy~2»cyclopentyl-2-methyl-6,7»dichlor-5-indanylthio)-'essigsäure
(1 -Hydroxy-2-cyclopentyl-2~metliyl-6,7~dichlor-5-indanylthio )-essigsäure wird nach dem Verfahren der Stufe F des Beispiels aus 4,5 g (0,015 Mol) 2-Cyelopentyl-2-Häethyi-5-mereapto-6,7-dichlor-1-indanol, 3,6 g Kaliumcarbonat, 3,1 ml Bromessigsäureäthylester und 35 ml Dimethylformamid hergestellt. Der zunächst entstehende Ester wird nach Stufe i1 des Beispiels 4 mit wässriger Natronlauge zu (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio)-essigsäure verseift.
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Beispiel 15 <
(1,2-DiChIOr-^a, 5,6,7,8,8α-hexahydro^-hydroxyfluoren^- yloxy)-essigsäure
Stufe A: Cyclohexyl-2,3-dichlor-4-fflethoxyphenylketon
Ein Gemisch aus 88,5 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol und 81 g (0,55 Mol) Cyclohexancarbonylchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und innerhalb 1/2 Stunde mit 74 g (0,55 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und giesst es nach 16 Stunden in 1 1 Eiswasser, das 200 ml Salzsäure enthält. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des ' Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert· Man erhält 42,3 g Cyclohexyl-2,3-dichlor-4-methoxyphenylketon; P. 97-98° C.
Analys e
Berechnet für
O14H16Cl2O2J C = 58,55 ^; H= 5,62 $j gefunden: C = 58,92 #; H s 5,64 #.
Stufe B; 1 -Broacyolohexyl-2,3°dichlo-r-4-methoxypheny!keton
Eine Lösung von 22,4 g (0,14 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1 1/2 Stunden bei 25° C zu einer Lösung von 40 g (0,14 Mol) Cyclohexyl-2,3-dichlor-4-me thoxyphenylke ton und 0,5 ml 30-prozentiger Bromwasserstoffsäure in 400 ml Essigsäure zugetropft · Das Gremisch wird in 1,5 1 Wasser gegossen, das 10 g latriumbisulfit enthält. Des als Niederschlag ausfallende Produkt liefert beim Umkristallisieren aus Cyclohexaa 47*3 g 1~Broraeycloh®xyl-2,3~dichlor-4-methoxyphenylketoni F9 94-95° C0
Analyse ^-
Berechnet für
C14H15BrCl2O2: C = 45,93 $s H = 4„13 #; gefunden: C = 45,79 #s H = 4,11 $.
- 47 -
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15 53« ^
Stufe Ct 1 -Cyclohexenyl-2 , 3-dichlor-4-roei;rioA:ypheAylke ton
47»3 g (0,13 MoI) 1-Bromcyclohexyl-2^3-dichlor-4-methoxyphenylketon, 16,5 g (0,39 MoI) Lithiumchlorid und 200 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 90° C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen. Man erhält 36,5 g 1-Cyclohexenyl-2,3-di~ chlor-4-methoxyphenylketon, welches nach 16 Stunden langem Trocknen im Vakuum bei 60° C einen Schmelzpunkt von 126-1290C aufweist.
Analyse
Berechnet für
C14H14Cl2O2: C - 58,96 ?i; H = 4,95 $;
gefunden: C = 58,87 $>\ H e 5,10 $>.
Stufe P: 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on -
Ein Gemisch aus 34 g (0,12 Mol) 1-Cyclohexenyl-2,3-dichlor-4-methoxyphenylketon und 340 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren 17 Stunden in einem Reaktionskolben auf 90° Q erhitzt. Man setzt 1 kg zerstossenes Eis zu, um das Produkt auszufällen, und kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan um. Man erhält 18,4 g 1 ot,1,2,3,4 *4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on; F. 169-171° C.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C - 58,96 $>\ H - 4,95 #;
gefunden: C s 59,35 %; H = 5,43 #.
Stufe E: 1α,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-hydroxy-7,8-dxchlorfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 170° C erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,75 g 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 212-219° C schmilzt.
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/1 oc -3
15 534Y
Analyse ' «
Berechnet für C15H12Cl2O2I C = 57,58 $? E = 4,46 £;
< . '·. gefundens C =■ 57,12" jßj ■ H = "4,53 £. "
Stufe P? (1,2-Dichlor-5a,5,6,7 p8,8a-hexahydro-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,55 g (O50131 Mol) 1a, 1, 2,3,4,4oc-Hexahydr o~ e-hydroxy-^e-dichlorfluoren-g-on, 3,62 g (0,0262 Mol) Kaliumcarbonat und 4,37 g (0,0262 Mol) Bromesaigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden unter Stickstoff auf 55-60° C erwärmt, dann mit 1,90 g (0,0288 Mol) Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol versetzt rad 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit 12n Salzsäure angesäuert. Es fallen 2,00 g (1 ,.2~Dichlor-5ei, 5 , 6 , 7,8,8jx™Hesahydr0-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser "bei 202-206° C schmilzt. '
Analyse ■ - - ■ · ■ ----.·.,-. ·
Berechnet für C15H14Cl2O4S C = 54973' fa' H « 4,29 jij
gefundem σ = 54584 fa -H = 4,37 #.
Stufe G; (1,2-Dichlor-5o! .5,6,7,8,8«si»li©xaliydro-9-hydroxyfluoren-3-yloxy)»essigsäure
Eine Suspension τοη"0,01 Mol (1,2-Dichl©Ei-5a,5,6,7,8,8«-hexahydro-9--oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure in 100 ml Wasser wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit einer Lösung von 0,02 Mol Kaliumborhyärid in 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt und dann durch Zutropfen von Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende (1,2-Dichlor-5a ,5,6,7,8,8oc-hexahydro-9-hydroxyf luoren-3-. yloxy)-essigsäure wird aus Benzol umkristallisiert.
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15 534T
Beispiel 16 · Λ.
6, 7-*diehlor<».5-indanyloxy )-essig-
Stufe As 2' , 3'-Diohlor»»4'-raetliOXybutyrophenon
Eine Lösung von 57 g (0$0248 Mol) 2s,35-Diohlor-4'-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann setzt Bau abwechselnd eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in.100 ml Wasser und Dimethylsulfat im Verlaufe von 1/2 Stunde derart in kleinen Anteilen zu, dass das Reak- . tionsgemisch immer alkalisch bleibt. Beim Kühlen scheidet sich 2» f3r-Dichlor-4'-metIioxylbutyrophenon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Hexan "bei 42-44° G schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H12Cl^2 3 G ~ 53,46 <f>\ H = 4989 $\
gefunden! Q *= 53,71.56; H = 4,93 ψ>·
Stufe Βϊ 2i(3"Dichlor~4-(2~'ben^ylidenbutyryl)-anisol
Ein Gemisch aus 19?4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0,183 Mol) 21, 3f-Diehlor-49-methoxybutyrophenon in 350 ml Äthanol wird unter Rühren mit 35,9 ml ' 20-prozentiger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden gerührt, wobei sich das 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol abscheidet j F„ 127-130° C*
Analyse
Berechnet für C18H16Cl2O2S ^C = S4,49 f>\ H - 4*81 ^j
gefundens G = β4,39 $>\ H ='4,79 ?δ.
Stufe C: 2-Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6>7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 55,6 g (0,166 Mol) 2,3-Diehlor-4-(2-benzylidenbutyryl) -anisol und 550 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren 6 Stunden auf 95-100° C und 16 Stunden auf 80-85° C erhitzt und dann in 2 1 Wasser gegossen. So erhält man 2-Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor~1-i*idanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure unfl Wasser bei 114-116° C schmilzt.
. - 50 509816/1252
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Analyse '
Berechnet für C18H16Cl2O2: C « 64,49 #i H = 4,48 #;
gefunden: C = 64,48 #j H = 4,87 $>.' '
Stufe D: 2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Ein Gemisch aus 13»9 g (0,0415 Mol) 2»Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlqr-1-indanon und 13,6 g (0,104 Mol) Aluminiumchlorid in 120 ml Heptan wird 5 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird dekantiert und der Rückstand mit 100 ml Eiswasser, die Salzsäure enthalten, versetzt. Das sich abscheidende Harz wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 11,3 g 2-Äthyl-3-phenyl-51 hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 220-222° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 #; H= 4,39 $>%
gefunden: C = 63,80 #j H = 4,46 #.
Stufe E: (1 -Oxo-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure ^
(1 -Oxo-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure wird nach dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 4 aus 16,6 g (0,0518 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-diehlor-1-indanon, 14,4 g (0,104 Mol) Kaliumcarbonat, 17,3 g (0,104 Mol) Bromessigsäureäthylester und 80 ml Dimethylformamid hergestellt, worauf man den als Zwischenprodukt entstehenden Ester nach Stufe P des Beispiels 4. verseift. Man erhält 14,4 g (1-0xo-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure "bei 203-206° C schmilzt; Ausbeute 74 $.
Analyse
Berechnet für C19H16Cl2O4J C = 60,17 #j H = 4,25 fa
gefundens C = 60,50 $>\ H = 4,40 #.
■ - 51 -
50 98 16/ 1 25?
2U8395
15 534Y
Stufe Ft (1-Hydroxy-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
(1-Hydroxy-2-äthyl-3-plienyl-6t 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird nach Beispiel 1 aus 7,58 g (0,02 Mol) (i-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-6j7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure, 2,0 g Kaliumborhydrid und 200 ml Wasser hergestellt. Man erhält (i-Hydroxy^-athyl^-phenyl-o, 7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsäure.
Beispiel 17
(1-Hydroxy-2-phenyl-2-methyl-6 f 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2-Phenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.butylat in 300 ml trockenem tert.Butylalkohol wird zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 12,26 g (0,05 Mol) des gemäss Stufe A bis B des Beispiels 6 hergestellten 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanons in 50 ml Benzol zugesetzt. Nach 2-stündigem Sieden am Rückflusskühler tropft man eine Suspension von 19,0 g (0,06 Mol) Diphenyljodoniumchlorid in 1 1 tert.Butylalkohol zu. Nach weiterem 2-stündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das gemisch gekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,97 g 2-Phenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, .welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Cyclohexan bei 161-163° C schmilzt.
Stufe B: 2-Phenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
4,94 g (0,015 Mol) 2-Phenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden mit 50 g Pyridin-hydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 175° C erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser umkristallisiert. So erhält man 2-Phenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 194-196° C.
- 52 - .' 509816/1252
15 534Y ' ca
Stufe C; 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorind&ndiol-(1,5) (α- und ß-Isomeres)
Zu einer Lösung von 14,3 g (0,047 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 150 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten unter Stickstoff 17 ml . 70-prozentiges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol in 50 inl Tetrahydrofuran zugetropft, wobei man die Temperatur auf 10-15° 0 hält. Das Reaktionsgemisch wird 26 Stunden bei 25° C gerührt, dann auf 10° C gekühlt, langsam mit 10-prozentiger Salzsäure versetzt, bis das Schäumen aufhört, und dann mit 20-prozentiger Salzsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wird von dem breiförmigen Rückstand abdekantiert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Benzol aufgenommen. Das sich abscheidende unlösliche, homogene Produkt besteht in dieser Stufe vorwiegend aus dem α-Isomeren von 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) (Ausbeute 800 mg; P. 177-181° C) und wird ohne weitere Reinigung verwendet. Die Benzollö'sung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei man 8,57 g eines Isomerengemisches erhält. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3,0 g 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorindandiol-(i,5) (ß-Isomeres); P. 163-165° C . Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in Beispiel 18 eingesetzt·
Stufe D: (1^Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy^-essigsäure (α-Isomeres)
Ein Gemisch aus 800 mg (0,0026 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-6*7-di- , chlorindandiol-(1,5) (α-Isomeres), 715 mg (0,0052 Mol) Kaliumcarbonat und 866 mg (0,0052 Mol) Bromessigsäureäthylester in 15 ml Dimethylformamid wird 2,5 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit 15 ml Wasser und 1 ml (0,01 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine lösung von 10 ml 12n Salzsäure in 50 ml Eiswasser gegossen, wobei 520 mg (1-Hydroxy-2-methyl-2~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (α-Isomeres) ausfallen, die nach dein Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 178-179° C schmilzt.
- 53 -50-9816/1-252'
15 534Y
Analyse ' *
Berechnet für C18H16Cl2O^: C = 58,6 $>\ H = 4»9 $;
gefunden: C = 58,9 #; H = 4,4'$.
Beispiel 18
(1-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (ß-Isomeres)
Stufe A: (1-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (B-Isomeres)
Ein Gemisch aus 3»00 g (0,0097 Mol) des ß-Isomeren von 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5), 2,68 g (0,0194 Mol) Kaliumcarbonat und 3,24 g (0,0194 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 2,5 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 4 ml (0,04 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 20 ml 12n Salzsäure in 600 ml Eiswasser gegossen, wobei 920 mg des ß-Isomeren von (i-Hydroxy^-methyl^-phenyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-eesigsäure ausfallen, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 160-162° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H16Cl2O4: C = 58,55 #; H = 4,91 #;
gefunden: C = 58,85 #;. H = 4,50 $>,
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind Diuretika und Saluretika. Ausserdem sind die Verbindungen auch imstande, die Harnsäurekonzentration im Blut auf dem vor der Behandlung bestehenden Spiegel zu halten oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern, z.B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion, dargereicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb eines weiten Bereichs von beispielsweise 50 bis 2000 mg variiert werden, Z.3. in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50,
509816/1252
15 534Y „ ,Ti«
100, 150, 250, 500 und 1000 mg Wirkstoff enthalten, so dass die Dosierung auf die bei dem zu "behandelnden Patienten auftretenden Symptome abgestellt werden kann. Einheitsdosisformen von 50 bis 500"mg werden bevorzugt. Diese Dosismengen liegen weit unter der toxischen oder tödlichen Dosis der Produkte .
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung kann dargereicht werden, indem man 5Ö mg /T-Hydroxy-5-indanyloxy-(oder -thioJ7-alkancar*>onsäure (I) oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amides derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiums tear at mischt und die 200 mg des Gemisches in eine Gelatinekapsel Hr. 1 einfüllt. In ähnlicher Weise kann man durch Verwendung von mehr Wirkstoff und weniger Lactose andere Dosisformen in Gelatinekapseln Br. 1 einbringen und, falls es erforderlich sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen, kann man grössere Kapseln verwenden. Gepresste Tabletten, Pillen und andere erwünschte Dosisförmen können unter Einlagerung der Verbindungen gemäss der Erfindung auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Gegebenenfalls kann man die Produkte auch nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge der-Verbindung wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 20 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise arbeitet man im Bereich von etwa_-l_.bis 10 mg je kg Körpergewicht.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, zwei oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung mit anderen Diuretika und Saluretika oder mit anderen therapeutischen Mitteln und/oder Nährmitteln zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen Dosisform.
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509816/1252 BAD 0R{GiNAL
50 mg
149 mg
1 mg
15 534Y
Beispiel 19
Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff je Kapsel enthalten
Je Kapsel
(1-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäiire
Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200 mg
Die (i-Hydroxy-^-methyl-^-phenyl-e,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenöffnungen von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt und die Bestandteile 10 Minuten vermischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 einfällt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch irgendeine andere der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, dass die /T-Hydroxy-5-indanyloxy- (oder -thioj/'^k^c^bonsaureprodukte (I) gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind. ^~^
- 56 -

Claims (2)

Merck & Co., Inc. 15 534Y Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-C-Y' -A'
in der A Sauerstoff oder- Schwefel, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen oder niederes Alkyl ist, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent Halogen oder niederes Alkyl ist, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenylnied.alkyl» Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sind, bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cyclo-
alkylrest zusammengeschlossen sein können, R Wasserstoff,
1 2 Aryl oder niederes Alkyl bedeutet oder R und R zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, X Wasser-
P
stoff, Methyl oder Halogen, X Methyl oder Halogen bedeu-
. 12 - /
ten oder X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette zusammengeschlossen sein können, und Y1 einen Alicyclen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 57 -
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534Y
-ι 2 1 2
in der A, R, R , R , X und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel
O -
nc
ZY»-C-OR , in der Y' die obige Bedeutung hat, Z Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R niederes Alkyl ist, den Ester verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
'4 OH
in der Ή? Wasserstoff oder Phenyl, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sein können, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sein können, R Wasser- stoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R^ und R^ mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kernkohlenstoffatomen zusammenge-
C A
schlossen sein können, R und R einen Cyclopropylrest
•Ζ Λ
bilden können und X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ;
- 58 -
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:■■ . . 24A8395
534T ■
ZCHp-C-OR , in der Z Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
ρ "K A ~*\ A
in der R , R , R , X und X die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R niederes Alkyl bedeutet, den Ester verseift.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-1~indanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat nit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-1-indandiöl-(1,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert. .
5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Dimethyl-6,7-dichlor-1-indandi-ol-(1,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessig-•säureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch ge-
- 59 509816/1252
. ' 2ΛΑ8395
534T #
kennzeichnet, dass man 2-Äthyl-6,7-dichlcr-1-ir.ciandiol-('! ,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ä'thyl-3-phenyl-6,7-dichlor-1-indandiol-(1,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Jodessigsäure umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von /T'-Hydroxy-6',7* -dichlorspiro-Ccyolopentan-i,2' -indan)-5' -yloxyj^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6',7f-Dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-1',5'-diol in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-inethyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-phenyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bronessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
10. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von ^T-Hydroxy- « 2-nethyl-2-(p-chlorphenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxv/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-(pchlorphenyl)-6,7-dichlorindandiol-(1,5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
11. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von ^T-Hydroxy-2-aethyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlorindandiol-(1y5) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
- 60 -
BAD ORIGINAL
534Y
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .
in der A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Sμbstituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein, kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ssu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können,
R Wasserstoff, Aryl ©der niederes Alkyl bedeutet oder
12
R und R zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein
1 2
können, X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X Methyl oder
1 2
Halogen bedeuten oder X und X zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette bilden können, während R Wasserstoff oder niederes Alkyl "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine V/erbindumg der allgemeinen Formel
.-!-ι ρ
in der A, R, R , X und X die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- 61 -
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BAD ORIGSNAL
554T
C=O
in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt und das Produkt ansäuert.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes. Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kamt, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenylnied.alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl, substituiertes' Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatob, an das sie gebunden sind, zu einem
2 Cycloalkylreet zusammengeschlossen sein können, R Wasser-
1 2 stoff, Aryl oder niederes Alkyl bedeutet oder R und R zusammen einen Cyeloalkylrest bilden können, X Wasserstoff,
2
Methyl oder Halogen, T Methyl oder Halogen bedeuten oder
1 2
Σ und X zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette bilden können, während Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest bedeutet, wobei das Halogen Brom oder Chlor sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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15 534T
HOC-Y-A
in der A, R, R1, X1, X2- und Y. die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt. , .
14. Verfahren nach Anspruch" 13 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (i-Oxo^-n-propyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure mit Kaliumborhydrid reduziert.
15· Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von (1,2-Dichlor-5« »5,6,7,8,8a-hexahydro-9-hydroxyf luoren-3-yloxy )-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (1,2-Eichlor-5a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxo-fluoren-3-yloxy)-essigsäure reduziert.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ■
in der A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen oder niederes Alkyl sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wo-" bei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann,
S09ft
534Y
Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei, der Sufcstituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, bedeuten oder E und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kernkohlenstoffatomen bilden können, R Wasserstoff, Aryl oder niederes Alkyl be-
2 1
deutet oder R und R zusammen einen Cycloalkylrest bilden
1 2
könaen, X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X Methyl oder
1 2
Halogen bedeuten oder X und X zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in aer A, R, R1 f r2, j1 und χ2 die obigen Bedeutungen ha-, - ben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von 5-(1-Hydroxy-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxym.ethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(1-0xo-2-äthyl-6,7-dioh.lor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol mit Kaliumborhydrid reduziert·
18. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von (1-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxymethyl-tetrazql, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(1-Qxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrasol mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid reduziert.
19· Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von /T-Hydroxy-2-methyl-2-(p-chlorphenyl)-6,7»dichlor-5-indanyloxymethyl7-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-/T-Oxo-2-methyl-2-(p-chlorphenyl)-6,7-diehlor-5-inaanyloxymethy:i7-tetrazol mit ITatrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid reduziert.
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20. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung, von £T-Hydroxy-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,T-dichlor-S-indanyloxymethyO/-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-/T-0xo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,T-dichlor-S-indanyloxymethyl/-tetrazol mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy^aluminiumhydrid reduziert.
21. Verfahren zur"Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel ... ..,'.. _
in der A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes,Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen oder niederes Alkyl sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Sub&tituent niederes Al-
1
kyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei der Substituent
ρ niederes Alkyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff,
1 2 Aryl oder niederes Alkyl bedeuten oder R und R .zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, I Wasser-
2
stoff, Methyl oder Halogen, X Methyl oder Halogen bedeu-
1 2
ten oder X und X zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoff kette bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 65 -
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66.
,1
E2,
in der A, R, R ,
mit einem Reduktionsmittel behandelt.
1 2
X und X die obigen Bedeutungen haben,
22. Verfahren nach Anspruch- 21 zur Herstellung von 2-Methyi-2-phenyl-6,7-dichlorindandiol-(1,5), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-phenyl~5-hydroxy-6?7-dichlor-1-indanon mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid reduziert.
23. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 2-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6,7-diehlorindandiol-(1,5), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6,7rdichlor-1-indanon mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiunhydrid reduziert.
24-. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 2-Methyl-2-•(2-thienyl)-6,7-dichlorindandiol-(1,5), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-1-indanon eit Natrium~bis-(2~methoxyäthoxy^Aluminiumhydrid reduziert.
25· Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
oder
worin A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Subetituen't niederes Alkyl oder .Halogen sein kann, Thienyl,
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509816/12S2
2U8395
534Υ
substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen einen Cycloalkylrest bilden können, R Wasserstoff, Aryl oder niederes Alkyl bedeutet oder R und' R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen zu einer Cycloalkylgruppe zusammengeschlossen sein können,
1 2
X Wasserstoff, Methyl oder Halogen und X Methyl oder Halogen bedeuten oder X und Xr zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden können, während Y einen Alkylen-.oder Halogenalkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,' einschliesslich der nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze und Esterderivate derselben.
26. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die all gemeine Formel
HO-CCH
in der E3 Wasserstoff oder Phenyl, R7 niederes Alkyl, . Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sein können, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei die Substituenten niederes Alkyl oder Halogen sein können, R* Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, einschliesslich der nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze und Esterderivate derselben.
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534Y -.
S5 Wasserstoff, R5 Cyclopentyl, R4" Methyl und X5 und X4
27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzei nlinet, dass S5 Wasserstoff,
Chlor bedeuten.
28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R-* Wasserstoff,
Chlor bedeuten.
29· Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass E^ Wassi
deuten.
Wasserstoff, R5 Isopropyl, R4" Methyl und X3 und X4
5 Wasserstoff, R5 und R4 Methyl und X5 und X4 Chlor be-
30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass E4 und R5 Wasserstoff, R5 Äthyl und X5 und X4 Chlor bedeuten.
31. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass B5 P]
ten.
B5 Phenyl, R3 Äthyl, R4 Methyl und X3 und X4 Chlor bedeu-
32. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass
5 3 4
E Wasserstoff bedeutet, R und R zu einem Cyclopentyl-
0K A
rest zusammengeschlossen sind und X und X Chlor bedeuten.
33. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass
3 4 5
E Wasserstoff bedeutet, R und R zusammen einen Cyclohexylrest bilden und Ί? und X Chlor bedeuten.
R5 Phenyl, R4 Methyl, R5 Wasserstoff und X5 und X4 Chlor
34. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Phenyl
bedeuten.
35. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass E p-Chlorpheny!
Chlor bedeuten.
E3 p-Chlorphenyl, R4 Methyl, R5 Wasserstoff und X3 und X4
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36. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gakermzei oliret, dass R3 (2-Thienyl), R4 Methyl, R5 Wasserstoff und X3 und" X4 Chlor bedeuten.
37. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe häl-t oder eine Abnahme der Harnsäurekonzentration herbeiführt, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen oder niederes Alkyl sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenylnied.alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Thienyl, substituiertes Thienyl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, bedeuten oder R und R zusam-
2 men einen Cycloalkylrest bilden können, R Wasserstoff,
1 2 Aryl oder niederes Alkyl bedeutet oder R und R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen einen Cycloalkylrest bilden können, X Wasserstoff, Methyl
2 ' 1
oder Halogen und X Methyl oder Halogen bedeuten oder X
ρ
und X zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden können, während Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Esterderivat einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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