DE2647906A1 - Aroylphenylindene und aroylphenylnaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aroylphenylindene und aroylphenylnaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2647906A1 DE19762647906 DE2647906A DE2647906A1 DE 2647906 A1 DE2647906 A1 DE 2647906A1 DE 19762647906 DE19762647906 DE 19762647906 DE 2647906 A DE2647906 A DE 2647906A DE 2647906 A1 DE2647906 A1 DE 2647906A1
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Description

ΡΓΞΝΜ!Μ3
^'.N'.G- LFTC-/K-0 -SPOTT LSSP: ^MErSTR. 299 ÖQOO MÖNCHEN 40
X-4554 Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Aroylpheny!indene und Aroylphenylnaphthaline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Aroylpheny!indene und Aroylphenylnaphthaline/ die fertilitätshemmend wirksam sind, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
VVV-
haben, worin Ar für Aryl steht und Y irgendeine aus verschie denen Gruppen bedeutet, wie -CH2-/ -CH2-CH2-, -S-, -NH, -
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-O-, -CH2S- oder -SCH2-. Eine Reihe von Verbindungen aus die sen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmenWirkung.
In J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die fertilitätshemmend sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 10 (1967), Seiten 78 bis 84, und Jw Med. Chem. 8 (1965), Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene 1,2-Diaryl-3,4-dihydronaphthaline hervor, welche ebenfalls eine fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 und 3 567 737 sind verschiedene 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemraende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 und 3 862 232.
Aus J.Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190,gehen unter anderem verschiedene 2,3-Diary!benzothiophene mit fertilitätshemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 3 413 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, sind darüberhinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen. 2,3-Diary!benzofurane, die den oben angegebenen Benzothiophenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 3 394 125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbesondere an
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Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem Bedarf werden die neuen Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 2-Aroyl-3-phenylindene, 3-Aroyl-4-phenyl-1,2-dihydronaphthaline und 1-Phenyl-2-aroy!naphthaline, und diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide angehören.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch neue Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline der Formel I
X für -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht,
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-C- Alkoxy oder C5-C- Cycloalkoxy bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R oder R- für Wasserstoff steht,
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-C5 Alkoxy oder C5-C6 Cycloalkoxy ist, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R, R^ oder R2 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, und
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/*4
für Wasserstoff oder -0-CH3-CH2-N steht,
wobei die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander C--C. Alkyl bedeuten oder die Substituenten R. und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimin oder Morpholino bilden,
und die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen, bei denen der Substi
tuent R3 für -0-CH2-CH2-NT steht.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline der oben angegebenen Formel (I), worin die Substituenten X, R, R1, R R , R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) ein Oxoindan oder Tetraion der Formel II
2a
X für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C1. Alkoxy,
el 1 el 13
C5-C6 Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R oder R„ für
a 1a
Wasserstoff steht, und
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R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, C1 -C1- Alkoxy, C5-Cg Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R , R1 oder R0 eine an
a ι a /.a
dere Bedeutung hat als Wasserstoff, mit einem Phenylmagnesiumbromid der Formel III
BrMg-/ . ^)-R33 III
worin R3 für Wasserstoff oder Methoxy steht, umsetzt,
(2) die so erhaltene Verbindung, bei der X für -CH2-CH2-steht, gegebenenfalls mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon bei einer Temperatur von 50 bis 100 C zur entsprechenden Verbindung, bei der X für -CH=CH-steht, umsetzt,
(3) die so erhaltene Verbindung, bei der der Substituent R3 Methoxy bedeutet, durch Umsetzen mit Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der der Substituent R3 für Hydroxy steht r überführt und die dabei erhaltene Verbindung dann mit einem i-Chlor-S-aminoäthan der Formel IV
IV R
worin die Substituenten R. und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
(4) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten
R , R1 oder R. für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy a ι a d.O.
stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Tem
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peratur von etwa 60° C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R1 oder R_ für Hydroxy stehen, überführt und
(5) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten
R . R1, oder R_ für Alkoxy stehen, gewünschtenfalls durch a ia Δα.
Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid oder Bortrifluorid in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R- oder R2 für Hydroxy stehen, überführt.
Zu pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Salzen derjenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen der Substituent
^4
für -0-CH2-CH2-N steht, gehören die Säureadditionssalze
organischer oder anorganischer Säuren, beispielsweise von Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,. Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Zitronensäure werden bevorzugt. Die Herstellung solcher Säureadditionssalze erfolgt in üblicher Weise.
Die Angabe C1-C4 Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder sec.-Butyl.
Unter Ci-C5 Alkoxy werden geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy.
Die Angabe C5-C6 Cycloalkoxy bezieht sich auf Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy.
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Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind die Dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der obigen Formel (I), bei denen X für -CH2-CH2- steht.
Von diesen Dihydronaphthalinen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen.
Eine solche Unterklasse sind die 7-Hydroxy-1,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen X für -CH2-CH2- steht und R1 Hydroxy bedeutet.
Eine weitere derartige Unterklasse sind die 3-(4-Hydroxybenzoyl)-1,-2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei der X für -CH2-CH2- steht und R2 Hydroxy bedeutet, das sich in para-Stellung zur Carbonylfunktion befindet.
Zu einer weiteren bevorzugten Unterklasse gehören die 4-/4-(2-Disubstituierten-aminoäthoxy)phenyi_/-1,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen X
für -CH0-CH0- steht und der Substituent R_ ein Rest der For-
^4
-CH2-I^r ist» Bei diesem Rest R^. sind vorzugs-
weise ferner beide Substituenten R^ und Rj- Methyl, beide Si2bs-clt.usnt.en R, und Rj- Äthyl oder die Substituenten R, und R0.. bilden zusammen mit äem Stickstoffatom^ an das sie gebun den sind s einen Pyrrolidinoring^
Me Herstellung der Verbindungen der Formel (1} wird im folgenden näher erläutert.
(A) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für
-CH2 - steht
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Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von ß-Phenylpropionsäuren der Formel V
• CHsCHsCOOH
X)
worin sich der Substituent R1 in meta- oder para-Stellung
ι a
befindet und Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, cc~cg Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet. Durch Ringschluß dieser Säure durch Behandeln mit Polyphosphorsäure erhält man das entsprechende Oxoindan der Formel VI
Dieses Oxoindan der Formel (VI) wird dann in Gegenwart eines Alkaliamids mit einem Ester der Formel
XOO-phenyi
worin R2a für Wasserstoff, Chlor, Brom, C1-C5 Alkoxy, C5-Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy steht, behandelt, und auf diese Weise erhält man eine Verbindung der Formel VII
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(VII)
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Diese Verbindung der Formel (VII) wird dann in eine Verbindung der Formel (I) überführt, indem man sie mit Phenylmagnesiumbromid oder p-Methoxyphenylmagnesiumbromid umsetzt und auf diese Weise eine Verbindung der Formel VIII
worin der Substituent R3 für Wasserstoff oder Methoxy stent, erhält.
Möchte man Verbindungen haben, bei denen irgendeiner der Substituenten R1 , R oder R3, für Hydroxy steht, dann läßt sich dies erreichen, Indem man die entsprechenden Alkoxyverbindungen mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 200 bis 250° C behandelt.
Eine selektive Abspaltung der Methoxygruppen läßt sich durch Verwendung von Reagenzien erreichen, die eine an einer bestimmten Stelle des Moleküls befindliche 24et hoxy gruppe bevorzugt angreifen. Möchte man daher· eine als Substituent R_ vorhandene Methoxygruppe abspalten und dabei gleichzeitig eine in den Stellungen R* und/oder R3 befindliche Methoxygruppe intakt lassen,- dann läßt sich dies unter Verwendung von Natriumthioäthoxid erreichen. Hierzu setzt man die jeweilige Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei massig erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80° C über eine zur Erzielung der gewünschten Reaktion ausreichende Zeitspanne mit Natriumthioäthoxid um. Der Fortgang der Reaktion läßt
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sich durch periodische dünnschicht-chromatographische Analyse des Reaktionsgemisches überwachen. Die Reaktion ist beendet, wenn nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist.
Befindet sich die abzuspaltende Methoxygruppe in den Stellungen R1a und/oder R3ar dann läßt sich eine entsprechende Spaltung ohne Beeinflussung einer in Stellung R0 befindlichen Methoxygruppe erreichen, indem man eine solche Verbindung mit Bortribromid umsetzt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, vorgenommen. Sind an beiden Stellungen R1 und R0 Methoxygruppen
ι a j3
vorhanden, dann ist die Frage, welches Produkt man erhält, abhängig von Reaktionszeit und Reaktionstemperatur. Wird die Umsetzung über eine längere Zeitdauer, beispielsweise über eine Zeitspanne von 20 bis 36 Stunden, bei Raumtemperatur durchgeführt, dann werden beide Methoxygruppen unter Bildung der Dihydroxyverbindung abgespalten. Diese Reaktion läßt sich durch Verkürzen der Reaktionszeit modifizieren, und in diesem Fall erhält man dann ein Gemisch von Verbindungen, bei denen entweder die Methoxygruppe in Stellung R1 oder die Methoxygruppe in Stellung R3 abgespalten ist. Das jeweils gewünschte Produkt läßt sich in einem solchen Fall in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch abtrennen f beispielsweise auf chromatographischem Weg.
Die Substituenten R- und/oder R2 können wahlweise auch Phenacyloxy oder p—Kalogenphenacyloxy sein, wie p-Chlorphenacyloxy oder p-Bromphenacyloxy. Alle diese Phenacylgruppen sind als Schutzgruppen geeignet, da sie sich durch Behandeln mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60° C über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde leicht unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung abspalten lassen. Die jeweilige Folge von Synthesestufen, die zur
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Herstellung einer Verbindung mit Substituenten bestimmter Definition und Stellung erforderlich ist, ist dem Fachmann geläufig.
Verbindungen, bei denen der Substituent R3 für -0-CH2-CH2-!^
steht, lassen sich aus der entsprechenden Verbindung, bei der der Substituent R-, Hydroxy bedeutet, herstellen, indem man diese in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Verbindung der For-
mel Z-CH0-CH9-N , worin Z für Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, steht, behandelt.
(B) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für
-CH2-CH2- steht
Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das dem oben für die Herstellung der Indenverbindungen beschriebenen Verfahren analog ist, wobei der wesentliche Unterschied lediglich in der Verwendung eines Tetraions der Formel IX
I I (ix)
besteht, worin sich der Substituent R.., in Stellung 6 oder 7 befindet und für Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, C5-C6 Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder-p-Halogenphenacyloxy steht.
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(C) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -CH=CH- steht
Diese Verbindungen können ohne weiteres aus den oben erwähnten Verbindungen hergestellt werden, bei denen X für -CH3-CH2-steht. Die selektive Dehydrogenierung der Dihydronaphthalinstruktur unter spezifischer Bildung des entsprechenden Naphthalins läßt sich erreichen, indem man die erstgenannte Verbindung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100° C mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) behandelt.
Durch die oben angegebenen Derivatisierungsreaktionen läßt sich das auf diese Weise erhaltene Naphthalin dann wiederum in andere Naphthalinverbindungen der Formel (I) überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Heilmittel. Sie zeichnen sich vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich daher zur Steuerung der Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen. Ferner lassen sich diese Verbindungen auch zur Bekämpfung schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Ködern und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte Magetiere oder sonstige Kleintiere gehen, beispielsweise Canidae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie Vögel, wie Stare, Möven, Sumpfhordenvögel oder Tauban, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Aktivität zur Verringerung der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese Verbin-
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düngen zur Verringerung der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf diese Weise Krankheiten und ihre Ausbreitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schaden an Bauwerken in Land und Stadt verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach entsprechender Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheitsdosierungsform oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger handelt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann bekannt. Entsprechende Zubereitungen können zu Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) führen bei Verabreichung in wirksamer Menge zu einer Trächtigkeitsblockierung bei Säugetieren. Die übliche Tagesdosis beträgt etwa 0,02 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte Tagesdosis macht etwa 0,02 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers aus.
Einzelbeispiele für· Verbirtdtmgea.-der Formel (Ii sind folgende:
2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(2-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-phenylinden; 2-(2-Brombenzoyl)-3-phenylinden; 2-(4-Isopropoxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(4-Pentyloxybenzoyl)-3-phenylinden;
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2-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(3-Äthoxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(2-Hydroxybenzoyl)-3-(4-hexamethyleniminoäthoxyphenyl)inden; 2-(3-Methoxybenzoyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)pheny1_/inden; 2-(2-Isopropoxybenzoyl)-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)phenyl_/~
inden;
2-(4-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)pheny1_/-
inden;
2-(3-Pentyloxybenzoyl)-3-/4-(2-piperidinoäthoxy)phenyl_/inden; 2-(4-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-/4-(2-morpholinoäthoxy)pheny1_/-
inden;
2-(3-Cyclohexyloxybenzoyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)pheny1_/-
inden;
2- (4-Chlorbenzoyl) -3-/4-( 2-dimethylaminoäthoxy) pheny 1_/inden; 2-(3-Brombenzoyl)-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)pheny1_/inden; 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/inden; 2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-/4-(2-piperidinoäthoxy)phenyl_/inden; 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-/4-(2-morpholinoäthoxy)pheny1_/inden;
2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-pheny1-5-hydroxyinden; 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-pheny1-6-methoxyinden; 2-(4-Isopropoxybenzoyl)-3-pheny1-5-äthoxyinden; 2-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-pheny1-6-propoxyinden; 2-(4-Pentyloxybenzoyl)-S-phenyl-e-cyclohexyloxyinden; 2-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-pheny1-6-hydroxyinden; 2-(4-Cyelohexyloxybenzoyl)-3-phenyL-5~äthoxyinden; 2-Benzoyl-3-phenyl-6—methoxyinden; 2-Benzoyl-3-phenyl-6-hydroxyinden;
2-Benzoyl-3-(4-hexamethyleniminoäthoxyphenyl)-6-methoxyinden; 2-Benzoyl-3-/4- (2-pyrrolidinoäthoxy) phenyl_/-5-hydroxyinden; 2-Benzoyl-3-/4- (2-piperidinoäthoxy) pheny l_/-6-äthoxyinden; 2-Benzoy1-3-/4-(2-morpholinoäthoxy)phenyl_/-6-äthoxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-5-cyclopentyloxyinden; 2-Benzoyl-3-phenyl-6-pentyloxyinden; 2-Benzoyl-3-phenyl-5-äthoxyinden;
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2-Benzoyl-3~phenyl-6-isopropoxyinden;
2-Benzoyl-3-(4-hexamethyleniminoäthoxyphenyl)-5-butyloxy-
inden;
2-Benzoyl-3-phenyl-5-hydroxyinden; 3-(3-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(2-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-i,2-dihydronaphthalin;
3-(4-Isopropoxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Pentyloxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin;
3-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(2-Brombenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin; 3-(3-Äthoxybenzoyl)-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalin;
3-(2-Hydroxybenzoyl)-A-(4-hexamethyleniminoäthoxyphenyl)-
1,2-dihydronaphthalin;
3-(3-Methoxybenzoyl)-4-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
3-(2-Isopropoxybenzoyl)-4-/4-(2-diäthylarainoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
3-(4-tert.-Butyloxybenzoyl)-4-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
3-(3-Pentyloxybenzoyl)-4-/4-(2-piperidinoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
3- (4-Cycrlopentyloxybenzoyl} -4— (2-morpholinoäthoxy) phenyl_/-
t,2-dihydronaphthalin;
3-{3-Cyclohexyloxybenzoyl}-4-/4-{2-pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-
1 f 2-dihydronaphthalin;
3-(4-Chlorbenzoyl)-4-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
3-(3-Brombenzoyl)-4-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-1,2-
dihydronaphthalin;
3-(4-Methoxybenzoyl)-4-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-
1,2-dihydronaphthalin;
709818/1 1
3-(3-Hydroxybenzoyl)-4-/4-(2-piperidinoäthoxy)phenyl_/-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Hydroxybenzoyl)-4-/4-(2-morpholinoäthoxy)phenyl_/-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-6-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin; 3- (4-Methoxybenzoyl) ^-phenyl^-methoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Isopropoxybenzoyl)-4-phenyl-6-äthoxy-1,2-dihydronaphthalin;
3-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-propoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Pentyloxybenzoyl)^-phenyl-T-cyclohexyloxy-i,2-dihydronaphthalin; 3-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-4-phenyl-6-äthoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl-7-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-(4-hexamethyIeniininoäthoxyphenyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoy1-4-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-6-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoy1-4-/4-(2-piperidinoäthoxy}phenyl__/-7-äthoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-/4-£2-morpholinoäthoxy)phenyl_/-7-methoxy-1,2-d i hy dron aph tha .1 i η; 3-Benzoy1-4-phenyl-6-cyclopentyloxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl-7-pentyloxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl-6-äthoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl~7-isopropoxy-1,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoy 1-4- (4-hexamethyleniininoäthoxyphenyl) -6-butyloxy-1,2-dihydronaphthalin;
3~Benzoyl-4-phenyl-6-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin; "I-Phenyl-2- (3-hydroxybenzoyl) naphthalin;
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2647306
1-Phenyl-2-(4-chlorbenzoyl)naphthalin; i-Phenyl-2- (2-broinbenzoyl) naphthalin; 1 -Phenyl-2- (2-inethoxybenzoyl) naphthalin; 1-Phenyl-2-(4-isopropoxybenzoyl)naphthalin; 1-Phenyl-2-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)naphthalin; 1-Phenyl-2-(4-pentyloxybenzoyl)naphthalin; 1-Phenyl-2-(3-cyclopentyloxybenzoyl)naphthalin; 1-Phenyl-2-(4-cyclohexyloxybenzoyl)naphthalin; 1-Phenyl-2-äthoxybenzoylnaphthalin;
1-(4-Hexamethyleniminoäthoxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-2-(3-methoxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-2-(2-isopropoxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-2-(4-tert.-butyloxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-2-(3-pentyloxybenzoyl)-naphthalin; 1 -/4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl_/~2-(4-cyclopentyloxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl__/-2-(3-cyclohexyloxybenzoyl)-naphthalin; 1-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-2-(4-chlorbenzoyl)naphthalin; 1-/4-(2-Diäthylarninoäthoxy)phenyl_/-2-(3-brombenzoyl)naphthalin; 1-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-2-(4-methoxybenzoyl)naphthalin; 1 -JJl- (2-Piperidinoäthoxy) phenyl_/-2- (2-hydroxybenzoyl) naphthalin; 1 -/4- (2-Morpholinoäthoxy) phenyl__/-2- (4-hydroxybenzoyl) naphthalin;
1-Phenyl-2-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxynaphthalin; 1-Phenyl-2-(4-methoxybenzoyl)-7-methoxynaphthalin;
709818/1 133
i-Phenyl-2-(4-isopropoxybenzoyl)-6-äthoxynaphthalin;
1-Phenyl-2-(3-tert.-butyloxybenzoyl)-7-propoxynaphthalin; 1-Phenyl-2-(4-pentyloxybenzoyl)-7-cyclohexyloxynaphthalin; 1-Phenyl-2-(3-cyclopentyloxybenzoyl)-7-hydroxynaphthalin; i-Phenyl-2-(4-cyclohexyloxybenzoyl)-6-äthoxynaphthalin;
1-Phenyl-2-benzoyl-7-methoxynaphthalin; 1-Phenyl-2-benzoyl-7-hydroxynaphthalin;
1-(4-Hexamethyleniminoäthoxyphenyl)^-benzoyl^-methoxy-
naphthalin;
1-/4- (2-Pyrrolidinoäthoxy) phenyl__/-2-benzoyl-6-hydroxynaph-
thalin;
1 -/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-2-benzoyl-7-äthoxynaphthalin; 1-/4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl_/-2-benzoyl-7-methoxynaphthalin;
1-Phenyl-2-benzoyl-6-cyclopentyloxynaphthalin; 1-Phenyl-2-benzoyl-7-pentyloxynaphthalin; 1-Phenyl-2-benzoyl-6-äthoxynaphthalin; 1-Phenyl-2-benzoyl-7-isopropoxynaphthalin;
1 -(4-Hexamethyleniminoäthoxyphenyl)-2-benzoyl-6-butyloxy-
naphthalin;
1-Phenyl-2-benzoyl-6-hydroxynaphthalin.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 2— (4-Hethoxybenzoyl?— 3-phenyl-6-methoxyinden
Aus 5 g ß-(3-Methoxyphenyl)propionsäure in Polyphosphorsäure wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 2 ,Stunden auf eine Temperatur von 120° C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit Eis versetzt. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird filtriert und auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Sodann gibt man Petroläther zu und kühlt
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das Gemisch auf eine Temperatur von 5° C. Das dabei als Produkt ausfallende 1-Oxo-5-methoxyindan wird abfiltriert. Es schmilzt bei 105 bis 107° C.
Analyse für C10H10O2:
berechnet: C 74,06; H 6,22; 0 19,73; gefunden: C 74,32; H 6,42; 0 20,03.
Eine Lösung von 22,2 g (0,137 Mol) des obigen Oxoindans in Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise zu einer kalten Suspension von 11g (0,274 Mol) Natriumamid in THF gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 31,3 g (0,137 Mol) p-Methoxybenzoesäurephenylester in THF versetzt. Die Kühlung wird abgestellt, und es kommt zu einer leicht exothermen Reaktion. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch ein dicker Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eis-Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, wodurch man 20,7 g 1-Oxo-2-(4-methoxybenzoyi)-5-methoxyindan erhält, das bei 160 bis 162 C schmilzt.
Eine Aufschlämmung von 20,5 g (0,0694 Mol) des in obiger Weise hergestellten Diketons in Benzol wird in Form eines langsamen Stroms zu einer Lösung eines 5-fachen Überschusses an Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und anschließend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren des Gemisches erhält man 28 g eines dunkelroten Öls.
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Das Öl versetzt man mit 20 % Äther in Methanol (25 ml). Ein Teil des Öls kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur und wird abfiltriert, wodurch man 7,5 g ziegelrote Kristalle erhält. Dieses Material wird in einem heißen Gemisch aus Benzol und Aceton aufgeschlämmt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man 5,4 g Produkt, das bei 113 bis 114 C schmilzt.
Das Filtrat aus der oben erwähnten Abtrennung der ziegelroten Kristalle wird konzentriert und über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Bei dieser chromatographischen Trennung erhält man weitere 3 g der Titelverbindung, die bei 113 bis 114 C schmilzt.
Die beiden Produktmengen werden vereinigt, aus Aceton umkristallisiert und an der Luft getrocknet, wodurch man die Titalvarbindung erhiilt, die dann bei 115 bis 116° C schmilzt.
Analyse für C24H2O°3:
berechnet: C 80,88; H 5,66; 0 13,47; gefunden: C 80,95; H 5,84; 0 14,42.
Beispiel 2 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden
Aus 13,25 g (0,05 Mol) 1-0xy-2-(4-methoxybenzoyl)indan (hergestellt nach einer zu Beispiel 1 analogen Verfahrensfolge) wird eine Aufschlämmung in einem Gemisch aus 300 ml Äther und 200 ml Benzol hergestellt. Die Aufschlämmung versetzt man mit 35,657 g (0,197 Mol) Phenylmagnesiumbromid. Das er-
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!Γ 2647306
haltene Gemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure, worauf man die erhaltene organische Schicht abtrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren der organischen Schicht erhält man einen roten Rückstand. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Äther gelöst, und die Lösung wird gekühlt. Die dabei entstehenden weißen bis pinkfarbenen Kristalle (2,0 g) werden abfiltriert, und sie schmelzen bei 200 bis 202° C.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei der Rückstand beim Stehen kristallisiert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt, und durch anschließendes Filtrieren des Gemisches erhält man 9,3 g der Titelverbindung, die bei 114 bis 115 C schmilzt.
Analyse für C23Hi8°2:
berechnet: C 84,64; H 5,56; 0 9,80; gefunden: C 84,69; H 5,82; 0 9 79.
Beispiel 3 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxyinden
Eine Lösung von 4 g des Produkts gemäß Beispiel 1 in Dichlormethan wird mit zwei Äquivalent Bortribromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Die nachfolgende dünnschicht-chromatographische Analyse des Reaktionsgemisches ergibt das Vorhandensein von Ausgangsmaterial, Produkt und einer gewissen Menge Monohydroxyverbxndung. Man gibt ein weiteres Äquivalent Bortribromid zu und rührt das Reaktionsgemisch insgesamt 72 Stunden. Die anschließende
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dünnschicht-chromatographische Untersuchung zeigt, daß kein Ausgangsmaterial und lediglich mehr Spuren an Monohydroxyderivat vorhanden sind. Das Produkt wird dann über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus 10 % Äthylacetat und 90 % Benzol chromatographiert, wodurch man 3 g der Titelverbindung erhält, die bei 191 bis 192° C schmilzt.
Analyse für C22H16°3:
berechnet: C 80,47; H 4,91; O 14,62; gefunden: C 80,28; H 4,98; 0 14,71.
Beispiel 4 3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin
Eine Suspension von 10,5 g Natriumamid in Tetrahydrofuran wird mit 23,2 g 6-Methoxy-öC-tetralon in THF versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 30 g p-Methoxybenzoesäurephenylester in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Geraisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der Rückstand, der sich nicht in Wasser aufgelöst hat, wird abfiltriert und in heißem Methanol aufgeschlämmt. Durch anschließendes Abkühlen der Methanolaufschlämmung auf Raumtemperatur und Filtrieren erhält man 24,3 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-schmilzt.
Analyse für
benzoyl)-6-methoxy-CX-tetralon, das bei 112 bis 113 C
berechnet: C 73,53; H 5,85; 0 20,62; gefunden: C 72,23; H 5,55; 0 20,67. Massenspektrum: berechnet 310, gefunden 310,
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500 ml eines 1;1-Gemisches aus Äther und Benzol werden mit 21,7 g (0,07 Mol) des oben hergestellten Tetraions versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird zu 146 ml einer 2,05-molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben (was o,3 Mol Phenylmagnesiumbromid entspricht). Das dabei erhaltene Gemisch wird grün, und man erhitzt es 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird anschließend in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird der Reihe nach mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird zur Trockne eingedampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei als Rückstand erhaltenen rotgelben Öls aus Äther gelangt man zu 13,8 g der Titelverbindung inFom weißer Kristalle, die bei 107 bis 108° G schmelzen.
Analyse für co5H2203:
berechnet: C 81,06; H 5,99; 0 12,96; gefunden: C 81,14; H 5,79; 0 12,93» Massenspektrum: berechnet 37Or gefunden 37Ο; 339.
Beispiel 5 3-(4-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin
300 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad mit 9,3 g Äthylmercaptan versetzt. Anschliessend versetzt man das Gemisch mit 7r2 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Es sind somit 0,15 Mol Natriumhydrid vorhanden. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch versetzt man dann mit 11,1 g (0,03 Mol) des Produkts
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von Beispiel 4. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 60° C erhitzt. Die nachfolgende dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß Ausgangsmaterial sowie eine weitere Komponente, möglicherweise die Monohydroxyverbindung, vorhanden sind. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 11O C angehoben, wobei man diese Temperatur 1 Stunde beibehält. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, es lassen sich dabei jedoch zwei Bestandteile feststellen. Das Reaktionsgemisch wird daher 1 weitere Stunde auf eine Temperatur von 125 C erhitzt, worauf sich bei der dünnschicht-chromatographischen Analyse nur mehr ein einziger Fleck zeigt. Anschliessend säuert man das Reaktionsgemisch durch Zusatz kalter 1-normaler Chlorwasserstoffsäure an. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen und dann verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 8 g der Titelverbindung gelangt, die bei 205 bis 207 C schmilzt.
Analyse für C23H13O3:
berechnet: C 80,68; H 5,30; O 14,02; gefunden: C 80,38; H 5,43; O 14,28.
Beispiel 6 1-Phenyl-2-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxynaphthalin
11,1 g (0,03 Mol) des Produkts von Beispiel 4 werden in Form einer Lösung in Benzol mit 9,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in noch heißem Zustand
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durch Siliciumdioxid filtriert, worauf man das Siliciumdioxid dreimal mit Äthylacetat wäscht. Die Äthylacetatwaschlaugen werden mit dem Benzolreaktionsgemisch vereinigt, und das Ganze dampft man dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, worauf man die Lösung abkühlen läßt und so zu 4,5 g Produkt gelangt. Durch erneutes Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol erhält man die Titelverbindung, die bei 122 bis 124° C schmilzt.
Analyse für c 25H2O°3:
berechnet: C 81,50; H 5,47; 0 13,03; gefunden: C 81,52; H 5,68; 0 12,93. Massenspektrum: berechnet 368, gefunden 368.
Die Verbindungen der Formel I werden nach folgendem Verfahren hinsichtlich ihrer fertilitätshemmenden Wirkung untersucht.
5O junge erwachsene virginale weibliche Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g werden jeweils in 10 Gruppen aus je fünf Tieren unterteilt. Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppan verwandet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreicht. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, daß die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenga im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiligen Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger oder Kombination aus Wirkstoff und Träger
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werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und läßt diese Tiere dann bis zum 15» Tag mit den weiblichen Tieren zusammen* worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2:5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Die fertiIitatshemmende Wirkung von Verbindungen der Formel I geht aus der folgenden Tabelle hervor.
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Tabelle
< V V
Fertilitätshemraende Wirkung Rl Verbindung
R2 R3 ^ X		 Dosis
mg./Tag		 Trächtigkeits-
verhältnis
P/5 P =		 0
A/ R H 4-OCH3 H -CH2- 1,0 0a 0
H 1 4 4
-OCIi3 4-OCH3 H "CH2- I1O 4
H oji 0
0
. 1
3
OJ005
-OCH3 4-OCH3 H -CH2-CH, >- 1I0
" 0,5
0,1
0t05
H
-OH -OH
-OCH.
Tabelle (iOrts.) FertiIitatshemmende Wirkung
Verbindung R-,
4-OH
4-OH
R,
H -CH2-CH2-
4-OCH3 H -CH=CH-Dosis
mg./Tag
Trächtigkeitsverhältnis P/5 P=
0,5
0,05
0,01
0,005
0,001
0,0005
0,5
0,1
0,05
O1Ol
0,005
5,0
1,0
0 0 0 0 4 4
0 0
2 3
Fußnoten
a = Trächtigkeitsverhältnis 0/4
b = Trächtigkeitsverhältnis 0/3
CD CD CO

Claims (7)

Patentansprüche
1. Aroylphenylindene und Aroylpheny!naphthaline der
Formel I
f Vi ·
R I
£ ■
worin
für -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht,
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-Cj- Alkoxy oder C15-C6 Cycloalkoxy bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R oder R1 für Wasserstoff steht,
R9 Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-Cc Alkoxy oder Cg-Cfi Cycloalkoxy ist,mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R, R1 oder R2 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, und
R-j für Wasserstoff oder -0-CH7-CH0-If steht,
wobei die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4 Alkyl bedeuten oder die Substituenten R. und R- zusainmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino oder Morpholino
bilden,
und die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säure-
7098 18/1133 0R,g,nal ,nspecteo
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additionssalze derjenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R3 für -0-CH2-CH3-C 4 steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Hydroxy steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R- für Hydroxy steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R_ Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurchRgekennzeichnet, daß R3 für -0-CH2-CH2-H^*4 steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch g e kennze ichnet, daß es sich dabei um ein pharmazeutisch unbedenkliches nichttoxisches Salz handelt.
7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß X für -CH2- steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet,d aß X für -CH2-CH2- steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet , daß X für -CH=CH- steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um folgende handelt:
0 9 818/1133
2-(4-Methoxybenzoyl)-S-phenyl-o-methoxyinden 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden
2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-ö-hydroxyinden 3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin 3-{4-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-1,2-dihydronaphthalin 1-Phenyl-2-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxynaphthalin.
11. Verfahren zur Herstellung von Aroylphenylindenen und Aroylphenyinaphthalinen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin die Substituenten X, R, R-, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch ge kennzeichnet, daß man
(1) ein Oxoindan oder Tetraion der Formel II
R —*v A *—c—·ς . > Ii
2a
X für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-Cr- Alkoxy, a ι a id
C5-Cg Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten Re oder R1 für
el la
Wasserstoff steht, und
R_ Xiasserstoff, Chbr, Brom, C1-C5 Alkoxy, C5-C6
Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, mit der Maßgabe, daß wenigstens
einer der Substituenten R » R1 oder R0 eine an-
a ι a za
dere Bedeutung hat als Wasserstoff,
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-»- 2647908
mit einem Phenylmagnesiumbromid der Formel III
BrMg-< ^--R ΠΙ
worin R33 für Wasserstoff oder Methoxy steht, umsetzt,
(2) die so erhaltene Verbindung, bei der X für -CH2-CH2-steht, gegebenenfalls mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon bei einer Temperatur von 50 bis 100 C zur entsprechenden Verbindung, bei der X für -CH=CH- steht, umsetzt,
(3) die so erhaltene Verbindung, bei der der Substituent R_ Methoxy bedeutet, durch Umsetzen mit Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der der Substituent R^ für Hydroxy steht, überführt und dia dabei erhaltene Verbindung dann mit einem l-Chlor-2-aminoäthan der Formel IV
R5
worin die Substituenten R„ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt g
(4) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R , R1 oder R- für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy
el 1 ei ASi
stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60 C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R.. oder R2 für Hydroxy stehen, überführt und
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26479Q8
(5) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten
R , R1 oder R0 für Alkoxy stehen, gewünschtenfalls durch a ι a «ca
Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid oder
Bortrifluorid in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R1 oder R2 für Hydroxy stehen, überführt.
7 0 9 8 18/1133
DE2647906A 1975-10-28 1976-10-22 Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2647906C2 (de)

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