KR800000145B1 - 새로운 항 수정제의 제조방법 - Google Patents

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새로운 항 수정제의 제조방법

본 발명은 수정억제제로 사용되는 다음 구조식(I)외 아로일-페닐리덴 및 아로일-페닐 나프탈렌 화합물 및 약학적으로 무독한 이의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

X는 -CH₂-CH₂-CH₂-또는 -CH=CH-이고, R 및 R₁은 각각 수소, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시이고 (단 R 및 R₁의 적어도 하나가 수소임)

R₂는 수소, 염소, 브름, 하이드록실, C₁-C₅알콕시 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시이고 (단 R, R₁또는 R₂중 적어도 하나는 수소가 아니어야함)

R₃는 수소 또는

(여기에서 R₄및 R₅는 각각 C₁-C₄알킬 또는 R₄와 R₅가 함께 피롤리디노, 피레리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노를 이루고 있는 복소환의 질소원자에 부착되어 있다.)

다음 일반구조식을 갖는 여러가지류의 화합물은 공지된 화합물로서 수정억제작용을 갖고 있음이 알려져있다.

상기 구조식에서

Ar은 아릴잔기이고

Y는 -C또-,-CH₂-CH₂-, -S-, -NH-, -OCH₂-, -O-, -CH₂S- 및 -SCH₂-와 같은기이다.

항수정제로서 2,3-디페닐리덴및 이의 유도체에 대해 다음문헌에 기술되어있다. [참조:Lednicer et al., J. Med. Chem.,8(1965) p.52 57].

활성 항수정제로서 여려가지의 1,2-디아릴-3,4-디하이드로 나프탈렌이 다음문헌에 기술되어 있으며[참조:Lednicer et al., J. Med. Chem,9(1966) p 172-175; Lednicer et al., J. Med. Chem,10(1967),p 78-84;Beneze et al., J. Med. Chem, 8(1965), p 213-214]. 또 미국특허 제 3,274,213; 3,313,853; 3,396,169; 및 3,567,737에는 유용한 항수정제로서 여러가지의 1,2-디페닐-3,4-디하이드로나프탈렌이 기술되어있다. 다른 미국특허에도 1,2-디페닐-3,4-디하이드로 나프탈렌 및 2,3-디페닐리덴에 비해 기술되어 있다.(예, 미국특허 제3,293,263; 3,320,271; 3,483,293; 3,519,675; 3,804,851 및 3,862,232등). 이밖에도 수정억제작용을 나타내는 여러가지의 2,3-디아릴 벤조티오펜에 대해 기술되어 있다.

[참조:CrenshawetaW, J.Med.Chem,14,(1971)p1185-1190]. 이러한 화합물중 어떤것은 미국특허 제3,413,305에 특허를 보호받고 있으며 그렌쇼등은 상술한 화합물과 관련되는 기타화합물에 대해서도 규명하고 있다. 상기 벤조티오펜에 상응하는 2,3-디아릴벤조푸란은 미국 특허 제3,394,125에 밝혀졌고 특허청구의 보호를 받고 있다.

수정억제제 특별히 비스테로이드성 항수정제와 같은 유용한 부가화합물이 요구되고 있는 바 구조식(I)의 새로운 화합물은 이러한 요구를 충족시키는데 있어서 만족할만하다. 이러한 화합물로는 2-아로일-a페닐리덴, 3-아로일-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌 및 1-페닐-2-아로일나프탈렌이 있으며 이들 화합물은 공지된 상기 화합물들과는 다르다.

따라서 본 발명은 수정억제작용을 갖는 새로운 비스테로이드성 화합물의 제조방법을 제공하는 것이 목적이다.

본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅱ)의 옥소인단 또는 테트라론 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 페닐마그네슘브로마이드화합물과 반응시키고 생성물의 X가 -CH₂-CH₂-인 화합물은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 50 내지 100。C의 온도에서 반응시켜 X가 -CH=CH-인 상응하는 화합물을 얻고, 생성물의 R_3a가 메톡시인 삼브롬화붕소와 반응시켜 R_3a가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻고 이어서 다음 구조식(Ⅳ)의 1-클로로-2-아미노에탄과 반응시키고, 생성물의 R_a,R_1a또는 R_2a가 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시인 화합물은 아연 및 아세트산과 60℃의 온도에서 반응시켜 R, R₁또는 R₂가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻고 경우에 따라 생성물의 R_a,R_1a또는 R_2a가 알콕시인 화합물은 피리단하이드로클로라이드, 나트륨티오에톡사이드 또는 삼불화붕소와 반응시켜 R, R₁또는 R₂가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻음을 특징으로하여 구조식(I) 화합물 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조한다.

상기 구조식에서

X는 -CH₂--또는 -CH₂-CH₂- 이고

R_a및 R_1a는 각각 수소, C_1-C₅알콕시, C_5-C₆사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이고 (단 R_a및 R_1a의 적어도 하나는 수소임).

R_2a는 수소, 염소, 브롬, C_1-C₅알콕시, C_5-C₆사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 P-할로펜아실 옥시이고 (단, R_a및 R_1a중 적어도 하나는 수소가 아님).

R_2a는 수소 또는 메톡시이다.

R₃가

인 구조식 (I) 화합물의 약학적으로 무독성염은 염산, 황산, 설폰산, 타타르산, 푸말산, 브롬화수소산, 글리콘산, 시트르산, 말레인산, 인산, 석신산, 아세트산 또는 질산과같은 산으로 제조된 유기 또는 무기산 부가염이다. 바람직한 산부가염은 시트르산으로 제조된 것이다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조된다.

여기서 사용된 "C₁-C₄알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 2급부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄상의 기를 말한다. "C₁-C₅알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 2급-부틸옥시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, t-아밀옥시 또는 2급-아밀옥시와 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이며 "C₅-C₆사이클로알콕시"는 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시이다.

구조식(I) 화합물의 바람직한 화합물은 디하이드로나프탈렌 즉 상기 구조식(I)에서 X가 CH₂-CH₂-인 화합물이다.

상기 디하이드로나프탈렌중에서 여러개의 바람직한 화합물이 존재하는데 이중하나는 7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R이 하이드록시인 구조식(I)의 화합물이다. 또 다른 화합물로는 3-(4-하이드록시-벤조일)-1,2-디하이드로나프탈렌 즉 X가-CH₂-CH₂-이고 R₂가 하이드록시이고 카보닐기의 파라위치에 존재하는 구조식(I)의 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 4-[4-(2-디치환된 아미노 에톡시)페닐]-1,2-디하이드로-나프탈렌 즉 X 가 -CH₂-cH₂-이고 R₃가

인 구조식(I)의 화합물이다. R₃가 상기와 같고 R₄와 R₅가 메틸 또는 에틸이거나 R₄와 R₅가 또는 피롤리디노링을 이루고 있는 질소에 함께 부착되어 있을때 더욱 바람직하다.

구조식(I)화합물의 제조방법을 상세히 설명하면 다음과같다.

A. X가 -CH₂-인 화합물의 제조.

이러한 화합물은 다음 구조식(Ⅴ)의 β-페닐프로 피온산에서 제조한다.

상기 구조식에서

R_1a는 메타 또는 파라위치에 있으며 수소, C₁-C₅알콕시 C₅-C₆사이클로알콕시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시이다.

이 산을-폴리포스포린산으로 처리하여 폐환시켜 상응하는 다음 구조식(Ⅵ)의 옥소인단을 수득한다.

이 옥소인단(Ⅵ)을 알카리금속 아미노 존재하 다음 구조식의 에스테르로 처리하여 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 수득한다.

상기 구조식에서

R_2a는 수소, 염소, 브롬, C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 P-할로펜아실옥시 이다.

구조식(Ⅶ) 화합물을 페날 마그네슘브로마이드 또는 p-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ) 화합물을 수득하고 이를 전환시켜 구조식(I)화합물을 수득한다.

상기 구조식에서

R_3a는 수소 또는 메톡실이다.

R_1a, R_2a및 R_3a의 어느것이든 하이드록시인 것이 목적일 경우 상응하는 알콕시화합물을 피리딘 하이드로클로라이드로 약 200 내지 250℃의 온도에서 처리하는 것이 유익하다.

분자의 각 위치에 존재하는 메톡시기를 공격하는 시약을 사용함으로써 메톡시기를 선택적으로 분해할 수있다. 따라서 R_2a의 메톡시기를 분해시키고 R_1a및/또는 R_3a는 원상태로 존속시키기를 원할경우 나트륨티오에톡시드를 사용함으로써 달성할 수 있다. 이화합물을 불활성 용매하에 약 50 내지 80℃에서 목적한 반응이 일어나기에 충분한 시간동안 나트륨 티오에톡시드와 반응시킨다. 반응의 진행은 반응혼합물을 주기적으로 박층크로마토그라피하여 확인한다. 출발물질이 전혀없을 때 반응의 완결을 알수 있다.

분해할 메톡시기가 R_1a및/또는 R_3a에 존재할 경우 R_2a의 메톡시기에는 영향을 끼침이 없이 삼브롬화붕소와 이 화합물을 반응시킴으로써 분해시킬 수 있다. 이 반응은 불활성 용매, 바람직하기로는 염화메틸렌에서 수행된다. 메톡시기가 R_1a와 R_3a에 존재하는 경우에는 수득된 생성물은 반응시간 및 온도에 따라 달라진다. 반응이 장시간 즉, 20 내지 36시간동안 실온에서 수행될 때 두 개의 메톡시기는 디하이드록시화합물로 분해된다. 반응시간을 짧게함으로써 혼합생성물은 R_1a의 메톡시나 R_3a의 메톡시를 분해하는 결과가 초래된다. 이경우 원하는 생성물은 크로마토그라피분리와 같은 표준 방법을 사용하여 혼합물에서 분리시킨다.

이와달리 R_1a및/또는 R_2a는 펜아실옥시 또는 p-클로로 펜아실옥시 또는 p-브로모펜아실옥시와 같은 p-할로펜아실옥시가 될수 있다. 펜아실기는 어느것이나 보호기로 적합하여 아연 및 아세트산으로 60。C에서 약 1시간 처리하단 곧 분해되어 상응하는 하이드록시 화합물을 형성한다. 특정한 정의 및 위치익 치환체를 가진 화합물을 생성하는 여러단계의 합성반응은 통상적인 방법으로 잘 알려져있다.

R_3a가

인 화합물은 R₃가 하이드록시인 상응하는 화합물을 수소화나트륨 존재하에 구조식

(Z는할로겐, 특히 브롬 또는염소)의 화합물과 반응시키는 것이 유익 하다.

B. X가 -CH₂-CH₂-인 화합물의 제조.

이러한 화합물은 다음 구조식(ⅩⅠ)의 테트라존을 사용하여 상술한 인덴 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

상기 구조식에서

R_1b는 6- 또는 7-위치에 존재하며 수소, C₁-C₅알콕시, C₅-C₆사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이다.

C. X가 -CH=CH- 인 화합물의 제조.

이러한 화합물은 상술한 X가 -CH₂-CH₂-인 화합물에서 쉽게 제조될 수 있다. 디하이드로 나프탈렌을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 50내지 100℃의 온도에서 반응시켜 선택적 탈수소화하여 상응하는 나프탈렌을 형성시킬 수 있다.

다시 상술한 유도 반응으로 생성된 나프탈렌은 구조식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

구조식(I) 화합물은 약제로서 가치가 있다. 이러한 화합물은 수정억제작용을 나타내며 특히 조류 및 포유동물에 경구투여할 수 있는 수정억제제로 유효하다. 구조식(I) 화합물은 동물의 번식 및 생물의 수태를 억제한다. 또한 구조식(I)의 화합물은 동물해충제거에도 유용하다. 예를들면 이 화합물은 미끼 및/또는 유인제와 혼합하여 제형화하고 설치동물과 코이오트, 여우, 늑대, 재칼 및 들개와 같은 야생동물과 찌르레기, 골(gall) 개똥지바퀴, 또는 비둘기와 같은 조류가 접근하는 장소에 두어 먹게 함으로써 이의 수를 대폭적으로 감소시킬 수 있다. 구조식(I) 화합물의 이러한 작용 때문에 활주로상에서와 공중에서 접근하는 조류나 동물을 감소시킴으로써 비행위험을 적게 할 수 있다. 또한 이러한 화합물은 질병의 예방및 전염을 감소시키고 도시와 시골에서 재산이 파괴되는 것을 감소시키기 위해서 원치않는 조류나 동물의 번식을 억제하는데 사용될 수 있다.

구조식(I)의 화합물은 화합물 자체로 투여될 수도 있고 약학적 제제로 하여 경구 또는 비경구의 형태로 투여될 수도 있다. 약학적으로 무득한 담체인 유기 또는 무기 고체 및/또는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 담체로 적합한 것은 이 분야에 통상의 기술을 가진 자에게는 잘 알려져 있다. 조성물은 정제, 입제, 캠슐제, 현탁제 또는 액제의 형태로 제제될 수 있다.

구조식(I) 화합물을 유효량 투여할 경우 포유동물의 수태를 억제한다. 일일투여량은 투여 대상자 체중 밀로그람당 약 0.02밀리그람 내지 20밀리그람이다. 바람직한 일일투여랑은 약 0.02내지 0.4밀리그람/체중킬로그람이다.

구조식( I) 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

2-(3-하이드록시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(2-메톡시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(3-클로로벤조일)-3-페닐리덴;

2-(2-브로모벤조일)-3-페닐리덴;

2-(4-이소프로폭시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(3-t-부틸옥시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(4-펜틸옥시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(3-사이클로헥실옥시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(4-사이클로헥실옥시벤조일)-3-페닐리덴;

2-(3-에톡시벤조일)-3-페닐리덴; .

2-(2-하이드록시벤조일) -3-(4-헥사메틸렌 아미노에톡시페닐)인덴;

2-(3-메톡시벤조일)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐] 인덴;

2-(2-이소프로폭시벤조일)-3-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐] 인덴;

2-(4-t-부틸옥시벤조일)--3-[4-(2-피롤리디노에톡시)-페닐]인덴;

2-(3-펜틸옥시벤조일) -3-[4-(2-피페리디노에톡시) -페닐 ] 인덴;

2-(4-사이클로펜틸옥시벤조일)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시)페닐] 인덴;

2-(3-사이클로헥실옥시벤조일)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]인덴;

2-(4-클로로벤조일)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐]인덴;

2-(3-브로모멘 조밀) -3- [4-(2-디에틸아미노에톡시) -페닐 ] 인덴;

2-(4-메톡시벤조일) -3- [4-(2-피롤리디노에톡시) -페닐 ] 인덴;

2-(3-하이드록시벤조일)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-페닐]인덴;

2-(4-하이드록시벤조일)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시)-페닐]인덴;

2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐-5-하이드록시 인덴;

2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시 인덴;

2-(4-이소프로폭시벤조일)-3-페닐-5-에톡시 인덴;

2-(3-t-부틸옥시벤조일)-3-페닐-6-프로폭시인덴;

2-(4-펜틸옥시벤조일)-3-페닐-6-사이클로헥실옥시 인덴;

2-(3-사이클로펜틸옥시벤조일)-3-페닐-6-하이드록시 인덴;

2-(4-사이클로헥실옥시벤조일)-3-페닐-5-에톡시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-6-메톡시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-6-하이드록시 인덴;

2-벤조일-3-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-6-메톡시 인덴;

2-벤조일-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-5-하이드록시 인덴;

2-벤조일-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-6-에톡시 인덴;

2-벤조일-3-[4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-6-에톡시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-5-사이클로펜틸옥시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-7-펜틸옥시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-5-에톡시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-6-이소프로폭시 인덴;

2-벤조일-3-(4-헥사메틸렌아미노에톡시페닐)-5-부틸옥시 인덴;

2-벤조일-3-페닐-5-하이드록시 인데;

2-(3-하이드록시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(2-메톡시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소프로폭시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-t-부틸옥시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-펜틸옥시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-사이클로펜틸옥시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-사이클로헥실옥시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-클로로벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(2-브로모벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-에톡시벤조일)-4-페닐-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(2-하이드록시벤조일)-4-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-메톡시벤조일)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(2-이소프로폭시벤조일)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-t-부틸옥시 벤조일)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-펜틸옥시벤조일)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)-페닐]-1,2-디하이드로나프랄렌;

3-(4-사이클로펜틸옥시벤조일)-4-[4-(2-몰포리노에톡시)페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-사이클로헥신옥시벤조일)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-클로로벤조일)-4-[4-(2-디에틸아미노에특시)-페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-브로모벤조일)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시벤조일)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)-페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-하이드록시벤조일)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)-페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시벤조일)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)-페닐]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시 벤조일)-4-페닐-6-하이드록시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시벤조일)-4-페닐-7-메톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소프로폭시벤조일)-4-페닐-6-에톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(3-t-부틸옥시벤조일)-4-페닐-7-프로폭시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-펜틸옥시벤조일)-4-페닐-7-사이클로헥실옥시 -1,2-디하이드로나프탈렌;3-(3-사이클로펜틸옥시벤조일)-4-페닐-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-사이클로헥실옥시벤조일)-4-페닐-5-에톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-7-메톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-7-하이드록시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-7-메톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-[4-(2-피롤리노에톡시)페닐]-6-하이드록시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-7-에톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-[4-(2-몰포리노에톡시)페닐]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;3-벤조일-4-페닐-6-사이클로펜틸옥시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-7-멘틸옥시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-6-에톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-7-이소프로폭시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-6-부틸옥시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

3-벤조일-4-페닐-6-하이드록시 -1,2-디하이드로나프탈렌;

1-페닐-2-(3-하이드록시벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-(4-클로로벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-(2-브로모벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-(2-메톡시벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-(4-이소프로폭시벤조일) 나프탈렌;

1-페닐-2-(4-사이클로헥실옥시벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-에톡시벤조일나프탈렌;

1-(4-헥사메틸렌이미노에톡시 페닐)-2-(2-하이드록시벤조일) 나프탈렌;

1-(4-(2-디에틸 아미노에톡시) 페닐 ] -2-(3-메톡시벤조일) 나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-2-(2-이소프로폭시벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-2-(4-t-부틸옥시벤조일) 나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-2-(3-펜틸옥시벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-2-(4-사이클로펜틸옥시벤조일) 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-2-(3-사이클로헥실옥시벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-2-(4-클로로벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-2-(3-브로모벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-2-(4-메톡시벤조일)나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-2-(2-하이드록시벤조일) 나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-2-(4-하이드록시벤조일)나프탈렌;

1-페닐-2-(4-하이드록시벤조일)-6-하이드록시 나프탈렌;

1-페닐-2-(4-메톡시벤조일)-7-메톡시 나프탈렌;

1-페닐-2-(4-이소프로폭시벤조일)-6-에톡시 나프탈렌;

1-페닐-2-(3-t-부틸옥시벤조일)-7-프로폭시나프탈렌;

1-페닐-2-(4-펜틸옥시벤조일)-7-사이클로헥실옥시나프탈렌;

1-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시벤조일)-7-하이드록시나프탈렌;

1-페닐-2-(4-사이클로헥실옥시벤조일)-6-에톡시나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-7-메톡시 나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-7-하이드록시 나프탈렌;

1-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-2-벤조일-7-메톡시나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)페닐]-2-벤조일-6-하이드록시 나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-2-벤조일-7-에톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-2-벤조일-7-메톡시 나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-6-사이클로펜틸옥시 나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-7-펜틸옥시 나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-6-에톡시 나프탈렌;

1-페닐-2-벤조일-7-이소프로폭시 나프탈렌:

1-(4-헥사메틸렌이미노에톡시페닐)-2-벤조일-6-부틸옥시 나프탈렌:

1-페닐-2-벤조일-6-하이드록시나프탈렌;

다음의 방법에 따라 구조식(I)화합물을 수정억제작용에 대해 시험하였다:

각각 200 내지 230그람 나가는 50마리의 성장한 처녀쥐 각각 5마리씩을 1그룹으로 하여 10그룹으로 분리했다. 이 그룹 중의 하나를 대조군으로 하고 나머지 9그룹을 실험그룹으로 했다. 이 실험그룹에 본 화합물을 각기 일정한 양 투여하여 실험했다. 시험화합물의 매일 투여량이 담체 중에 0.1밀리리터가 함유되도록 조제한다. 시험화합물의 계획된 양을 담체에 넣어 정해진 군에 매일 피하주사하여 투여한다. 대조군은 단지 담체만 투여한다. 담체나 시험화합물과 담체의 조성물을 계속해서 15일 동안 투여한다. 5일 투여후, 적어도 250그람 나가는 두 마리씩의 성숙한 숫쥐를 각군에 넣어 주고 15일까지 동거를 시킨 후 각군에서 꺼낸다. 암쥐의 각군은 다시 7일 동안 놓아둔 후 회생시키고 수태되었는지를 알아본다.

각군에서 수태된 쥐의 수/쥐의 수가 수태율이다. 수태율이 0/5 또는 1/5일 때 이 화합물이 활성이 있다고 간주한다. 2/5의 비는 상한선의 횔성을 갖었다고 간주하며 더 이상 높은 비는 비활성이다.

다음의 표는 구조식(I) 화합물의 수정억제작용을 나타낸다.

[표]

수정 억제 작용

주(註) : a. 수태율 0/4

b. 수태율 0/3

다음 실시예는 구조식(I) 화합물의 제법을 설명한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시인덴의 제조

5g의 β-(3-메톡시페놀)-프로피온산을 폴리포스포린산에 가한 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음 혼합물을 냉각하고 얼음을 가한다. 생성된 고형물을 여과해서 제거하고 벤젠에 녹인다. 벤젠용액을 여과하고 농축시켜 1/4 체적으로 만든다. 석유에테르를 가하고 이 혼합물을 5。C까지 냉각시킨다. 생성물인 1-옥소-5-메톡시인덴을 여과해서 모은다.

융점 105 내지 107℃.

원소분석:C₁₀H₁₀O₂

계산치 : C 74.06, H 6.22, O 19.73

실측치 : C 74.32, H 6.42, O 20.03

22.2g(0.137몰)의 옥소인단을 테트라하이드로푸란(THF)에 녹인 용액을 11g(0.274몰)의 나트륨 아미드를 THF에 현탁시킨 액에 적가한다. 생성된 혼합물을 10분간 교반하고 31.3g(0.137몰)의 페닐 p-메톡시벤조에이트를 THF에 녹인 용액을 가한다. 냉각을 중지하면 약간의 발열반응이 일어난다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 두꺼운 침전이 형성되면 반응혼합물을 빙수에 붓는다. 수용성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하면 20.7g의 1-옥소-2-(4-메톡시벤조일)-5-메톡시인단을 수득한다. 융점 160 내지162℃.

상기에서 제조된 디케톤 20.5g(0.0694몰)을 벤젠에 가한 슬러리를 다섯배 과량의 페닐 마그네슘브로마이드를 에테르에 녹인 용액에 서서히 흘려보내 가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각하고 얼음과 황산의 혼합물에 붓는다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척한 후 중탄산나트륨으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 탈수한다. 이 혼합물을 농축하면 28g의 암적색오일이 수득된다. 메탄올 25ml에 녹인 20% 에테르의 혼합물을 가한다. 실온에서 정치해 두면 오일부분이 결정화되는데 이를 여과하여 7.5g의 벽돌색의 결정을 수득한다. 이 물질을 벤젠 및 아세톤의 뜨거운 혼합물에 슬러리화시킨 다음 불용성 고형물을 여과해서 분리한다. 이 여액을 농축건조시키고 잔유물을 에테르로 재결정시켜 5.4g의 생성물을 수득한다. 융점 113 내지 114℃.

상술한 벽돌색 결정을 분리시킨 여액을 농축하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다(용출제 : 벤젠).

이 크로마토그라피분리에서 3g의 표제화합물을 더 얻는다. 융점 113 내지 114。C.

이 두 생성물을 합하고 아세톤으로 재결정한 후 풍건하여 표제화합물을 수득한다. 융점 115 내지 116℃.

원소분석 : C₂₄H₂₀O₃

계산치 : C 80.88, H 5.66, O 13.47

실측치 : C 80.95, H 5.84, O 14.42

[실시예 2]

2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐리덴의 제조

13.25g(0.05몰)의 1-옥시-2-(4-메톡시벤조일) 인단(실시예 1에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된)을 300ml의 에테르와 200ml의 벤젠의 혼합물에 슬러리화시킨 액을 제조한다. 이 슬러리에 35.657g(0.197몰)의 페닐마그네슘 브로마이드를 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이 혼합물을 얼음과 황산의 혼합물에 붓고 생성된 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 유기층을 농축시키면 적색 잔유물이 수득된다. 잔유물을 소량의 에테르에 녹이고 냉각시킨다. 적백색결정(2.0g)이 형성되면 여과하여 수집한다. 융점 200 내지 202℃이 여액을 농축건조시키고 정치하면 결정이 생성된다. 메탄올을 잔유물에 가하고 이 혼합물을 여과하면 9.3g의 표제화합물이 수득된다. 융점 114 내지 115℃.

원소분석 : C₂₃H₁₈O₂

계산치 : C 84.64, H 5.56, O 9.80

실측치 : C 84.69, H 5.82, O 9.79

[실시예 3]

2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐-6-하이드록시 인덴의 제조

실시예 1에서 수득된 생성물 4g을 디클로로메탄에 녹인 용액에 2당량의 삼브롬화붕소를 가한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 TLC로 분석해서 출발물질, 생성물 및 모노하이드록시 화합물의 존재를 확인한다. 삼브름화 붕소 1당량을 더 가하고 혼합물을 총 72시간 동안 교반한다. TLC한결과 출발물질이 소멸되고 극미량의 모노하이드록시 유도체가 존재함이 나타났다. 이 생성물을 에틸아세테이트 : 벤젠(10:90)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 32g의 표제화합물이 수득된다. 융점 l91 내지 192。C.

원소분석 : C₂₂H₁₆O₃

계산치 : C 80.47, H 4.91, O 14.62

실측치 : C 80.28, H 4.98, O 14.71

[실시예 4]

3-(4-메톡시벤조일)-4-페닐-7-메톡시 -1,2-디하이드로나프탈렌의 제조

10.5g의 나트륨아미도를 THF에 헌탁시킨액에 23.2g의 6-메톡시-α-테트라존을 THF에 넣은액을 가한다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고 30g의 페닐 p-메톡시벤조에이트를 THF에 녹인 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물에 녹지 않은 고형물을 여과해서 제거하고 뜨거운 메탄올에 슬러리화시킨다. 메탄올을 실온까지 냉각시키고 여과하면 24.3g의 2-(4-메톡시벤조일)-6-메톡시-α-테트라론을 수득한다. 융점 112 내지 113。C.

원소분석 : C₁₉H₁₈O₄

계산치 : C 73.53, H 5.85, O 20.62

실측치 : C 72.23, H 6.55, O 2.67

질량분석 : 이론치, 310

실측치, 310

에테르와 벤젠 1:1 혼합물 500ml에 21.7g(0.07몰)의 상기 테트라론을 가한다. 생성된 슬러리를 페닐마그네슘 브로마이드를 에테르에 녹인 2.05몰의 용액 146ml(페닐 마그네슘 브로마이드0.3몰을 나타냄)에 가한다. 생성된 혼합물은 녹색으로 변하고 4시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 얼음과 황산의 혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸밀아세테이트 추출물을 물, 중탄산나트륨용액, 물의 순서로 연속해서 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨다. 에틸아세테이트 용액을 농축건조시키고 잔유물(적황색오일)을, 에테르로 결정화시키면 13.8g의 표제화합물이 백색결정으로 수득된다. 융점:107내지 108℃.

원소분석 : C₂₅H₂₂O₃

계산치 : C 81.06, H 5.99, O 12.96

실측치 : C 81.14, H 5.79, O 12.93

질량분석 : 이론치 370

실측치 370

[실시예 5]

3-(4-하이드록시벤조일)-4-페닐-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌의 제조

DMF 300ml 질소압하 빙욕에서 9.32g의 에틸메르캅탄을 가한다. 이 혼합물에 50%의 수소화나트륨-오일 혼합물 7.2g을 가한다. 이 혼합물은 수소화나트륨 0.15몰을 나타낸다. 생성된 혼합물에 실시예 4에서 수득한 생성물 11.1g(0.03몰)을 가한다. TLC로 반응혼합물을 분석하면 출발물질과 다른 성분 즉 모노-하이드록시 화합물을 나타낸다. 반응 혼합물의 온도를 160℃까지 올리고 1시간 가량 유지시킨다. TLC하여 출발물질이 없음을 확인한다. 따라서 반응혼합물을 125℃에서 1시간더 가열하고 반응혼합물을1N의 냉염산을 가해 산성화한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고 증발시킨다. 생성된 잔유물을 메탄올 및 아세톤의 혼합물로 재결정하여 8g의 표제화합물을 수득한다. 융점 205 내지 207。C.

원소분석 : C₂₃H₁₈O₃

계산치 : C 81.50, H 5.47, O 13.03

실측치 : C 81.52, H 5.69, O 12.93

질량분석 : 이론치,368

실측치,368

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 옥소인단 또는 테트라론 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 페닐마그네슘 브로마이드화합물과 반응시키고 생성물의 X 가 -CH₂-CH₂-인 화합물은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 50 내지 100℃의 온도에서 반응시켜 X가 -CH=CH-인 상응하는 화합물을 얻고, 생성물의 R_3a가 메톡시인 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시켜 R_3a가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻고 이어서 다음 구조식(Ⅳ)의 1-클로로-2-아미노에탄과 반응시키고, 생성물의 R_a, R_1a또는 R_2a가 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시인 화합물은 아연 및 아세트산과 60℃의 온도에서 반응시켜 R, R₁또는R₂가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻고 경우에 따라 생성물의 R_a, R_1a또는 R_2a가 알콕시인 화합물은 피리딘하이드로클로라이드, 나트륨티오에톡사이드 또는 삼불화붕소와 반응시켜 R, R₁또는 R₂가 하이드록시인 상응하는 화합물을 얻음을 특징으로 하여 구조식(I) 화합물 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   X는 -CH₂-,-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH- 이고,

   R 및 R₁은 각각 수소, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시이고(단 R 및 R₁적어도 하나가 수소임)

   R₂는 수소, 염소, 브롬, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시이고(단, R, R₁또는 R₂중 적어도 하나는 수소가 아니어야 함)

   R₃는 수소 또는

   

   이고(여기에서 R₄및 R₅는 각각 C₁-C₄알킬 또는 R₄와 R₅가함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노를 이루고 있는 복소환의 질소원자에 부착되어 있다.)

   R_a및 R_1a는 각각 수소, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이고(단 R_a및 R_1a의 적어도 하나는 수소임)

   R_2a는 수소, 염소, 브롬, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 P-할로펜아실옥시이고(단 R_a, R_1a및 R_2a중 적어도 하나는 수소가 아님)

   R_3a는 수소 또는 메톡시이다.