KR800001036B1 - 새로운 항수정제의 제조방법 - Google Patents

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Description

새로운 항수정제의 제조방법

본 발명은 항 수성제로 사용되는 2-페닐-3-아로일벤조치오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조치오펜-1-옥사이드의 유도체의 제조방법에 관한 것으로 벤조치오펜 또는 3-할로카보닐벤조치오펜을 염화벤조일이나 치환된 벤젠으로 반응시켜 제조함을 특징으로 한다.

아래 일반구조식을 갖는 여러가지의 화합물이 이미 알려져 있다.

상기식에서

Ar은 아릴잔기이다.

Y는 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -S-, NH,-OCH₂-, -O-, -CH₂S- 및 -SCH₂-와 같은 기이다.

이러한 일반구조식을 갖는 많은 화합물이 수정억제작용을 갖는 것으로 공지되었다.

레드니서등, J. Med. Chem. 8,(1965) pp.

52-57에 항수정제로 2,3-디페닐리덴 및 이의 유도체가 공고되었다.

레드니서 등, J. Med. Chem. 9, (1966),

pp.172-175;

레드니서 등, J. Med. Chem. 10(1967),

pp.78-84; 및

벤체 등, J. Med. Chem. 8(1965)

pp.213-214에 활성 항수정제로 여러가지의 1,2-디아릴-3,4-디하이드로나프탈렌이 알려졌다. 또 미국특허 제3,274,213; 3,313,853; 3,396,169; 및 3,567,737에 유용한 항수정제로 여러가지의 1,2-디페닐-3,4-디하이드로 나프탈렌이 알려졌다.

다른 미국특허에도 1,2-디페닐-3,4-디하이드로나프탈렌 및 2,3-디페닐리덴이 밝혀졌다. 이러한 것들은 미국특허 제3,293,263; 3,320,271; 3,483,213; 3,519,675; 3,804,851 및 3,862,232 등에 있다.

또 크렌쇼 등, J. Med. Chem. 14, (1971) pp.

1185-1190에 수정억제작용을 나타내는 여러가지의 2,3-디아릴벤조치오펜을 밝혔다. 이러한 화합물중 어떤 것은 미국특허 제3,413,305에 특허를 보호받고 있다.

크렌쇼등은 상기한 여러 종류의 화합물을 밝혔다. 상기 벤조치오펜에 상응하는 2,3-디아릴벤조푸란이 미국특허 제3,394,125에 밝혀졌고 특허청구의 보호를 받고 있다.

항수정제 특별히 비스테로이드성 항수정제와 같은 유용한 부가화합물이 매우 필요되고 있다. 구조식(Ⅰ)의 새로운 화합물이 이러한 필요를 채워주고 있다. 이것들은 2-페닐-3-아오일 벤조치오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조치오펜-1-옥시드가 있으며 이는 기지의 기술에 서술된 것과는 의미상 다르다.

본 발명은 수정억제작용을 갖는 새로운 비스테로이드성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 아래 구조식을 갖는 새로운 2-페닐-3-아로일벤조치오펜 화합물과 이의 약학적으로 가능한 비독성 산 부가염의 제조방법으로 아래 1)-8)의 방법을 특징으로 하여 제조한다.

상기 식에서

X는 -S- 또는

이다.

R은 수소, 하이드록실, 또는 C₁-C₅의 알콕시이다.

R₁은 수소, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, C₁-C₅의 아실옥시, C₁-C₅알콕시카보닐옥시, 벤조일옥시, 아다만토일옥시, 염소, 브롬, 또는

이다.

R₂는 수소, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시 또는

이다(여기서, R₃와 R₄는 각각 C₁-C₄알킬. 또는 R₃및 R₄가 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 몰포리노와 같은 복소환 화합물의 질소원자에 함께 연결되어 있다.

단, R₂가 수소일때 R₁은 수소, 하이드록시, C₁-C₅의 알콕시, 또는

이고 R와 R₁중 적어도 하나가 수소가 아니어야 한다.

1) 아래 구조식(Ⅱ)의 2-페닐벤조치오펜 화합물을 루이스산 촉매존재하 아래구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 (Ⅲ a)의 화합물과 반응시키고

상기 식에서

R_a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 펜아실옥시, 또는 할로펜아실옥시이다.

R_1a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 염소, 브롬, 펜아실옥시,

p-할로펜아실옥시 또는

(여기서, R₃와 R₄는 전술과 같다)이다. 단 R_a와 R_1a의 적어도 수소가 아니어야 한다.

A는 수소 또는

이다.

상기식에서

R_2a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 펜아실옥시, p-할로펜아실옥시 또는

(여기서, R₃와 R₄는 전술과 같다)

T는 수소 또는

이다. 단 R_1a는 R_2a가 수소일 때 염소나 브롬이 아니다.

상기식에서

R_2a는 전술과 같다. 단 A는

이다.

2) R₁또는 R₂가 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이고 이펜아실옥시나 p-할로펜아실옥시가 아닌 상기 1) 단계에서 수득한 화합물을 아연 및 초산과 60℃에서 반응시켜 R₁또는 R₂가 하이드록시인 이의 상응하는 화합물을 수득하고

3) R₁또는 R₂가 알콕시인 상기 1) 단계에서 수득한 화합물을 피리딘 하이드로클라이드, 나트륨치오에톡사이드, 또는 삼브롬화붕소 중 하나와 반응하여 R₁또는 R₂가 하이드록시인 상기와 상응하는 화합물을 만들고

4) 이와 같이 하여 얻어진 화합물(R₁또는 R₂가 하이드록시)을 아래 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고

여기서 R₃와 R₄는 상기와 같다.

5) 상기 2) 단계 또는 3) 단계에서 수득된 화합물(여기서 R₁은 하이드록시이고 R₂는 수소나 하이드록시가 아니다)을 구조식(Ⅴ)화합물과 반응시키고

상기식에서

R₅는 C₁-C₅알콕시카보닐, 벤조일 또는 아다만토일이다.

6) 이와같이 수득된 화합물(R이 알콕시)을 피리딘 하이드로 클로라이드, 나트륨치오에톡사이드, 삼브롬화 붕소 중 하나와 반응시켜 이의 상응하는 화합물(R이 하이드록시)을 수득하고

7) 상기에서 수득된 화합물(R, R₁또는 R₂는 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시)을 아연과 초산으로 60℃에서 반응시켜 이의 상응하는 화합물(R, R₁또는 R₂가 하이드록시)을 수득하고

8) 상기에서 수득된 화합물(Ⅹ가 -S-)을 산화제와 반응시켜 이의 상응하는 설폭사이드화합물(Ⅹ가

)을 수득한다.

R₁및 / 또는 R₂가

인 구조식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 가능한 비독성인 산부가염은 염산, 황산, 설폰사, 주석산, 푸말산, 브롬화수소산, 글리콜린산, 구연산, 말레인산, 인산, 호박산, 초산 또는 질산과 같은산에서 제조된 무기 또는 유기산 부가염을 포함한다. 바람직한 산부가염은 구연산염으로 제조된 것이다. 이러한 염은 통상의 방법에 의해 제조된다.

여기서 사용된 “C₁-C₄알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 2급부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄상의 쇄슬기를 말한다.

여기서 사용된 “C₁-C₅알콕시”란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 2급-부틸옥시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, t-아밀옥시 또는 2급-아밀옥시와 같은 직쇄 또는 측쇄의 쇄슬알킬기를 말한다.

여기서 사용된 “C₁-C₅아실옥시”란 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피온옥시, 부티로옥시, 발레로옥시이다.

“C₁-C₅알콕시카보닐옥시”란 용어는 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시이다.

구조식(Ⅰ) 화합물을 바람직한 아강(subclass)은 벤조치오펜 즉 상기구조식(Ⅰ)에서 Ⅹ가 -S-인 화합물이다. 정의된 벤조치오펜 중에서 여러가지의 바람직한 아강이 존재한다. 이러한 아강은 Ⅹ, R 및 R₁이 전술과 같고 R₂가

인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 아강은 R₂가 수소이고 R이 하이드록실 이거나 R₁이

인 구조식(Ⅰ)의 화합물이다. 또 하나의 바람직한 아강은 R₂가 C₁-C₅알콕시 R이 수소나 C₁-C₅알콕시이고 R₁이 수소나

이고 단지 R과 R₁중의 하나가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물이다.

좀더 바람직한 아강은 R₂가 C₁-C₅알콕시이고 R 및 R₁모두 하이드록시인 구조식(Ⅰ)의 화합물이다.

R₁및 / 또는 R₂가

인 경우에 R₃및 R₄가 모두 메틸이거나 모두 에틸이거나 R₃및 R₄가 피롤리딘 링을 이루고 있는 질소 연결되 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물들은 여러가지의 다른 연속반응에 의해 제조된다. 이때 이러한 화합물들은 본 발명의 넓은 지시내에서 서로 전환될 수 있다. 이 일반적인 연속반응을 아래와 같이 요약했다.

A. 2-페닐벤조치오펜의 아실화

아래 구조식(Ⅵ)의 벤조치오펜을 아래구조식(Ⅶ)의 염화벤조일과 반응시킨다.

상기식에서

R_a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시이다.

R_1a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 염소, 브롬, 펜아실옥시, p-할로펜아실옥시 또는

(여기서 R₃과 R₄는 전술과 같다)이다.

R_2a는 수소, C₁-C₅의 알콕시, 펜아실옥시, P-할로펜아실옥시 또는

(여기서 R₃과 R₄는 전술과 같다)이다.

이 반응은 불활성 유기용매와 일당량의 염화알루미늄 또는 다른 적당한 루이스산 촉매 존재하 같은 물량의 반응물을 사용해서 수행한다. 일반적으로 이 반응은 보통 약 0℃-5℃로 냉각하면서 수행한다.

수득된 화합물은 구조식(Ⅰ)의 화합물이다. 이 화합물은 그 자체로 수정억제작용활성이 있거나 중간체로서 활성이 있다. 생성된 화합물은 아래 구조식을 갖는다.

상기식에서

R_a,R_1a및 R_2a는 전술과 같다.

B. 2,3-디옥소-2,3-디하이디로벤조치오펜으로부터 구조식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는 다른 일연의 반응은 다음 구조식(Ⅸ)의 화합물을 사용해서 만든다.

화합물(Ⅸ)은 두개의 일연반응에 의해 아래 치오페놀로부터 만든다.

이 치오페놀을 브로모아세틴 산으로 가열하면(XI) 화합물이 생성된다.

상기 화합물을 폴리포스포린산 존재하 적당히 높은 온도에서 패환시키면 아래 구조식(XII)의 호변이성체인 3-하이드록시벤조치오펜을 생성한다.

이 화합물을 P-니트로소-N,N-디메틸아닐린으로 반응시키고 생성된 중간체 쉬프 염기(shiff's base)를 가수분해시켜 화합물(Ⅸ)로 전환시킨다.

선택적으로 이 치오페놀(Ⅹ)은 염화옥살산과 반응시키면 중간체(XIII)을 생성한다.

이 중간체는 염화알루미늄 존재하 페환시켜 화합물(Ⅸ)로 폐환된다.

이와같이 하여 수득된 화합물(Ⅸ)는 α-클로로페닐아세틴산 또는 적당한 이의 치환 유도체를 반응시키므로서 구조식(XIV)의 화합물로 전환된다.

이 염기산(XIV)을 초산나트륨과 무수초산의 혼합물로 폐환하면 아래 구조식(XV)가 수득된다.

이 화합물을 수소화나트륨 존재하 가수분해하면 구조식(XIV) 화합물이 추출된다.

(XIV) 화합물을 염화치오닐로 처리해 산염화물로 전환시키고 산염화물을 염화알루미늄과 같은 루이스산 촉매 존재하

와 반응시키거나

Cd와 반응시키면 화합물(Ⅶ)을 수득한다.

C. R,R₁및 / 또는 R₂가 하이드록시인 화합물의 제조

이러한 화물합은 R_a,R_1a및 R_2a(종국에는 하이드록시로 시도됨)가 메톡시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시인 상기 화합물(Ⅲ)으로부터 제조된다.

화합물(Ⅷ)을 피리딘 하이드로클로라이드와 환류하며 처리하면 이에 상응하는 하이드록시 화합물을 생성한다. 여기서 출발물질에서 메톡시인 R_a,R_1a및/또는 R_2a기는 벽개(劈開)되어 이의 상응하는 하이드록시기로 된다.

메톡시기의 선택적인 벽개(劈開)는 분자의 특정위치에 위치한 메톡시기를 공격하는 시약을 사용하므로서 성취될 수 있다. 이와같이 R_a및/또는 R_1a에 있는 메톡시는 놔둔채 R_2a에 있는 메톡시를 벽개시키기를 원한다면 나트륨 치오에톡사이드를 사용해서 성취할 수 있다. 이 벤조치오펜을 불활성 용매에서 약 50℃-80℃로 적당히 올려진 온도에서 나트륨 치오에톡사이드와 반응시킨다. 반응의 진행은 반응혼합물을 주기적으로 박충 크로마토그라피 분석으로 지시된다.

이 반응은 출발물질인 벤조치오펜이 거의 남아있지 않거나 없을 때 완결된다.

벽개된 메톡시기가 R_a및/또는 R_1a에 위치할 때 이것은 벤조치오펜을 삼브롬화 붕소로 반응시키므로서 R_2a에 있는 메톡시에 영향을 주지 않고 수행될 수 있다. 이 반응은 염화메틸렌과 같은 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 메톡기가 R_a와 R_1a양쪽에 존재하는 경우 생성된 생성물은 반응의 시간 및 온도에 따라 다르게 된다. 이 반응이 실온에서 오랜시간 즉 20-36시간 반응할 때 양족의 메톡시기는 벽개되어 디하이드록시 화합물이 된다. 이것은 반응시간을 짧게 하므로서 변형된다. 즉 이 경우 혼합생성물은 R_a나 R_1a에 있는 메톡시의 하나가 벽개되는 결과가 나타난다. 이 경우에 필요한 생성물은 크로마토그라피 분리와 같은 표준기술을 적용시키므로서 혼합물에서 분리될 수 있다.

선택적으로 최종 생성물의 R_,R₁및/또는 R₂는 적당한 하이드록시 보호군을 사용하므로서 하이드록시가 될 수 있다. 예를들면 R_a,R_1a및/또는 R_2a는 P-클로로펜아실옥시 또는 P-브로모펜아실옥시와 같은 P-할로펜아실옥시나 펜아실옥시가 될 수 있다. 이러한 기의 펜아실기는 아연과 초산을 60℃에서 약 1시간 처리하므로서 쉽게 벽개되어 이의 상응하는 하이드록시 유도체로 된다. 특정된 정의와 위치의 치환체를 갖는 화합물을 만들도록 계획된 일정한 연속합성단계는 기술상 잘 알려져 있다.

D. R₁,및/또는 R₂가

인 화합물의 제조

이러한 화합물은 전술한 바와 제조된 상응하는 하이드록시 화합물을 구조식

의 화합물로 반응시키므로서 제조될 수 있다. 이 반응은 약 60-80℃의 높은 온도에서 수소화 나트륨의 존재하 수행될 수 있고 반응의 진전도는 박층 크로마토그라피에 의해 나타내어 진다. 선택적으로

기는 이미 벤조치오펜에 붙은 페닐잔기에 존재한다.

다음의 연속반응도가 이해를 분명하게 해 줄 것이다.

이 생성물은 이의 유리염기 형태로 분리되어 질 수 있다. 그러나 적당한 산으로 처리하면 이의 약학적으로 가능한 비독성 산부가염으로 전환된다. 이는 유리염기나 분리물 또는 반응혼합물을 일정한 기술에 따라 필요한 약학적 가능한 염의 산으로 처리하므로서 성취될 수 있다.

E. R₁이 아실옥시인 화합물의 제조

R₁이 C₁-C₅아실옥시인 경우에, 이러한 화합물은 이에 상응하는 하이드록시 화합물을 적당한 아실클로라이드와 반응시키므로서 수득될 수 있다.

F. Ⅹ가

인 화합물의 제조

이러한 화합물은 전술한 바와 같이 제조된 벤조치오펜을 산화시키므로서 쉽게 얻어질 수 있다. 산화는 벤조치오펜을 P-클로로퍼벤조인산과 같은 산화제로 충분한 시간 동안 처리하므로서 설폭사이드군을 형성할 수 있다.

반응의 진행도는 박층 크로마토그라피법에 의해 알 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 약물이나 이의 중간체로 가치가 있다. 약물로서의 이러한 화합물은 수정억제작용을 나타내고 조류나 포유동물에 경구용 활성 항 수정제로 유용하다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 또한 동물의 해충조절에도 유용하다. 예를들면 이 화합물은 미끼 및/또는 유인제와 제거하여 설치동물과 코이오트, 여우, 늑대, 재칼 및 돌개와 같은 야생동물과 찌르레기, 골(gall) 개똥지바퀴, 또는 비둘기와 같은 조류가 가까이 인접할 수 있는 곳에 먹이상태로 놓아 먹여 이의 수를 대폭적으로 감소시킬 수 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 이러한 작용 때문에 활주로상에서나 공중에서 접근하는 조류나 동물을 감소시키므로서 비행 위험을 적게 할 수 있다. 이러한 화합물은 질병의 예방 및 도시와 시골에서 재산의 파괴를 감소시키기 위해서 원치않은 조류나 동물의 번식을 억제하는데 사용될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 화합물 자체로 투여될 수도 있고 약학적 제제로 하여 경구 또는 비경구이 형태로 투여될 수도 있다. 약학적으로 가능한 담체인 유기 또는 무기 고체 및/또는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 담체로 적당한 것은 기술상 잘 알려져 있다. 정제, 입제, 캡슐제, 현탁제, 액제의 형태로 제제될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물(유효량이 투여될 때)은 포유동물의 수태를 억제한다. 일일투여량은 체중킬로그람당 약 0.04밀리그람-20밀리그람을 사용한다. 바람직한 일일투여량은 약 0.04-0.4밀리그람/킬로그람이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 항암제로 작용한다. 일반적으로 구조식(Ⅰ)의 화합물(R₂가

은 항암작용을 낸다.

구조식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다.

다음의 실시예는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조와 작용을 예시했다.

본 실시예로 이의 넓은 범위를 제한시켜서는 안된다.

전형적 주요 증간물질의 제조

A. 2-페닐벤조치오펜

300밀리리터의 피리딘에 150그람(0.75몰)의 α-브로모아세토페논과 83그람(0.75몰)의 치오페놀을 가한다. 이 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 피리딘을 증발시킨 후 잔유물을 초산에틸에 녹인다. 초산에틸용액을 1N 수산화나트륨과 1N의 염산으로 완전히 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하고 증발시키면 갈색의 오일이 남는다. 갈색오일을 알코올 0℃에서 결정시키면 116그람(68%)의 α-(페닐치오)-아세토페논이 백색결정으로 수득된다. 융점 52-53℃

분석 : C₁₄H₁₂OS

이론치 : C, 73.65; H, 5.30; O, 7.01; S, 14.04

실측치 : C, 73.46; H, 5.50; O, 7.25; S, 14.30

상기 화합물은 다음과 같이 벤조치오펜 생성물의 3-또는 2-위치에서 페닐기를 이성화시키므로서 폐환되어진다. α-(페닐치오) 아세토페논(63.8그람)을 450그람의 폴리포스포린산에 100℃에서 가한다. 이 혼합물을 190℃까지 3시간 가열한다. 어름을 이 반혼응합물에 붓는다. 혼합물에서 에테르로 추출한다. 에트르용액을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발 간고시킨다. 이 생성물을 아세톤 및 알콜의 혼합물로 재결정하므로서 상기 표제화합물을 수득한다. 융점 : 171-172℃.

B. 2-(4-메톡시페닐) 벤조치오펜

45.8그람(0.2몰)의 P-메톡시 펜아실브로마이드와 22.0그람의 치오패놀을 에타놀에 녹인 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 교반하고 12그람의 수산화칼륨을 30밀리리터의 물에 녹인 용액점 점적가한다. 약 30분 교반하면 고체가 침전된다.

이 고체를 여과해서 모으고 에테르에 녹인다. 이 용액을 탈수, 농축, 냉각 여과하면 α-(페닐치오)-4-메톡시-아세토페논이 수득된다. 융점 83-85℃.

분석 : C₁₅H₁₄O₂S

이론치 : C, 69.74; H, 5.46

실측치 : C, 69.52; H, 5.48

이 생성물은 제조방법 A에서와 같이 약 110℃에서 유욕상에서 폴리포스포린산과 가열시키므로서 이성화하여 폐환된다. 이 혼합물을 교반하고 약 100-110℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이때 수용성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 분리, 탈수 및 농축한다.

혼합물에서 고체를 침전시키고 여과하면 6.0그람의 표제화합물을 수득한다. 융점 : 188-190℃. 이 생성물을 에타놀로 재결정하므로서 정제한다.

분석 : C₁₅H₁₂OS

이론치 : C, 74.97; H, 5.03; O, 6.66

실측치 : C, 74.69; H, 5.19; O, 6.75

C. 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조치오펜

700밀리리터의 에타놀에 50.0그람(0.356몰)의 m-메톡시 치오페놀을 가한다. 이 혼합물에 20그람(0.36몰)의 수산화칼륨 환을 가하고 82.5그람(0.36몰)의 α-브로모-4-메톡시 아세토페논을 소량씩 가한다.

이때 약 25℃의 온도를 유지한다.

완전히 다 가했으면 반응혼합물을 실온에서 약 3시간 교반한다. 에타놀을 증발시키고 갈색 잔유오일을 2리터의 물과 1.5리터의 에테르에 취한다. 에테르층을 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시킨다. 생성된 결정성 잔유물을 에테르와 석유에테르의 3:1 혼합물을 사용하는 브렌더(Blender)에 균일화시킨다. 이 고체를 여과하고 건고시키면 핑크색 결정의 α-(3-메톡시페닐치오)-4-메톡시아세토페논 78.5그람 수득한다. 융점 : 53-54℃.

분석 : C₁₆H₁₆O₃S

이론치 : C, 66.64; H, 5.59; O, 16.64; S, 11.12

실측치 : C, 66.55; H, 5.87; O, 16.82; S, 10.86

상기 화합물을 약 95℃까지 예열하여 250그람의 폴리포스포린산에서 생성물 50그람(0.173몰)을 가하므로서 이성화하여 페환된다. 이 혼합물을 심하게 교반하고 온도를 약 115-120℃까지 올린다. 반응의 진행도는 약5분에 걸쳐 박층크로마토그라피로 확인하여 알아본다.

30본 후 어름을 혼합물에 가한다. 온도를 130℃까지 올리고 다시 어름을 가한다. 결정이 나타난다. 물을 혼합물에 가한 다음 생성물을 여과하므로서 수집한다. 생성된 고형물을 뜨거운 메타놀에 슬러리화하고 냉각시킨 후 여과한다. 고형물을 2.5리터의 초산에틸에 재결정시키면 30그람의 표재화합물이 수득된다.

융점 : 193-194℃.

분석 : C₁₁H₁₄O₂S

이론치 : C, 71.08; H, 5.22; O, 11.84; S, 11.86

실측치 : C, 71.03; H, 5.30; O, 11.81; S, 11.60

최종 생성물의 제조

[실시예 1]

2-페닐-3-(4-메톡시벤조일)-벤조치오펜의 제조

75밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 7.0그람(0.033몰)의 2-페닐벤조치오펜과 5.80그람(0.034몰)의 4-아니솔 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 4.65그람(0.035몰)의 염화 알루미늄을 가한다. 생성된 유기층을 분리하고 물로 세척하고 증발시킨다. 잔유물에 250밀리리터의 메타놀과 10밀리리터의 5N 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류시킨 후 증발시키고 에테르와 물을 이 잔유물에 가한다.

에테르층을 분리하고 1N 수산화나트륨, 1N 염산 및 염화나트륨으로 연속해서 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 여과하고 증발시킨다. 잔유물을 목탄상의 메탄올에 재결정시키면 7.7그람(67%)의 2-페닐-3-(4-메톡시벤조일) 벤조치오펜을 수득한다. 황갈색결정. 융점 : 107-109℃.

질량분석(MS) : 이론치, 344

실측치, 344

[실시예 2]

2-페닐-3-(4-하이드록시벤조일)-벤조치오펜의 제조

실시예 1에서 수득된 생성물 4.0그람(0.012)과 20그람의 피리딘하이드로 클로라이드의 혼합물을 만든다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다.

뜨거운 반응생성물을 브렌더의 빙수상에 붓고 성생된 결정을 수득한다. 이때 이 결정을 초산에틸에 녹이고 초산에틸용액을 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 초산에틸용액을 용출제로 초산에틸을 사용하는 실리카겔상의 크로토마그라피한다.

초산에틸용출액을 증발시키면 서서히 결정화되는 황갈색오일을 수득할 수 있다. 결정성 생성물을 메타놀 및 물의 혼합물로 재결정시키면 담황갈색의 표제화합물 2.79그람(73%)을 수득한다. 융점 163-165℃

분석 : C₂₁H₁₄O₂S

이론치 : C, 76.34; H, 4.27; O, 9.68; S, 9.70

실측치 : C, 76.31; H, 4.48; O, 9.76; S, 9.70

질량분석(MS) : 이론치, 330

실측치, 330

[실시예 3]

2-페닐-3-벤조일-6-메톡시벤조치오펜의 제조

100밀리리터의 1,2-디클로로 에탄에 염화옥삼산 100그람(0.788몰)을 녹인 혼합물을 준비한다. 이 용액을 25℃로 유지하고 50밀리리터의 1,2-디클로로에탄 m-메톡시치오페놀 25그람(0.179몰)에 녹인 혼합물을 점적가한다. 이 용매와 과량의 염화옥살산을 증발시키고 순수한 1,2-디클로로에탄 100밀리리터를 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 23.8그람(0.178몰)의 염화알루미늄을 셋으로 나눠 가한다. 이 혼합물을 15분간 교반하고 어름을 가한다. 1,2-디클로로에탄올 혼합물에서 증발시키면 주황색 결정이 생성되고 이것을 수집한다. 이 결정을 40℃에서 진공건조시키면 31.2그람(89%)의 6-메톡시-2,3-디옥소-2,3-디하이드로벤조치오펜을 수득한다. 분석적 시료는 메타놀과 물의 혼합물로 재결정시키면 순수한 화합물이 수득된다. 융점 165-166℃.

상기 디옥소벤조치오펜(31.0그람 0.159몰)과 24.8그람(0.234몰)의 탄산나트륨을 350밀리리터의 끓는물에 가한다. 이 혼합물이 뜨거울때에 79.4그람(0.466몰)의 α-클로로페닐아세틴산과 37.0그람(0.349몰)의 탄산나트륨을 500밀리리터의 물에 녹인 용액을 가한다. 이 용액은 0℃에서 만드는 것이 바람직하다. 완전히 다 가한후 반응혼합물을 5분동안 가열하고 활성탄을 가하고 이 혼합물을 30℃까지 냉각시킨다. 그런후 이 혼합물을 여과하고 여액을 12N 염산 100밀리리터를 가해 산성화한다. 황색오일이 침전되고 이 침전은 결정을 갖게된다. 이 혼합물을 브렌더에 넣어 균일화하고 물로 세척하고 여과한후 35-40℃에서 진공건조시키면 53.9그람(98%의 α-(2-카복시카보닐-5-메톡시페닐치오)페닐아세틴 산이 수득된다.

분석 : C₁₇H₁₄O₆S

이론치 : C, 58.95; H, 4.07; O, 27.72; S, 9.26

실측치 : C, 58.83; H, 4.13; O, 27.89; S, 9.03

상기의 페닐 아세틴산 53그람(0.153몰)과 63그람(0.765몰)의 무수초산나트륨을 780그람(7,65몰)의 무수초산에 넣은 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 교반하고 천천히 가열환류시키고 15분간 환류하 유지한다. 과량의 무수초산을 1리터의 물을 조심스럽게 점적가해서 가수분해시킨다. 이 생성된 혼합물을 어름위에 붓고 어름을 가해 3.5리 터로희석시킨다. 갈색침전이 형성되면 수집하고 냉수로 잘 세척한다. 생성된 젖은 고형물을 정제할 필요없이 다음 연속단계에 사용한다. 생성물의 시료의 분석은 2-페닐-3-카복실-6-메톡시벤치조오펜과 이의 전구물질 2-페닐-3-아세톡시-6-메톡시-2,3-디하이드로 벤조치오펜-2,3-디카복실산 무수물의 혼합물임이 밝혀졌다.

상기에서 수득된 젖은 생성물을 2N 수산화나트륨 700밀리리터와 250밀리리터의 에타놀의 혼합물에 20분간 환류시킨다. 에탄올을 증발시키고 어름과 물을 가하고 이 혼합물을 6N 염산 250밀리리터를 0℃에서 가하여 산성으로 만든다. 황갈색 고형물을 여과해서 수집한다. 황갈색 고형물을 메타놀로 재결정하면 31.2그람(71%)의 2-페닐-3-카복실-6-메톡시벤조치오펜을 수득한다. 융점 196-199℃

분석 : C₁₆H₁₂O₃S

이론치 : C, 67.59; H, 4.25; O, 16.88; S, 11.28

실측치 : C, 67.39; H, 4.47; O, 16.85; S, 11.16

질량분석(MS) : 이론치, 284

실측치, 284

상기 생성물(10.0그람; 0.0352몰)을 8.3그람(0.07몰)의 염화치오닐과 2방울의 피리딘을 200밀리리터의 무수에테르에 녹인 용액으로 25℃에서 12시간동안 교반하며 반응시켜 이의 산 염화물로 전환시킨다. 에테르와 과랑의 염화치오닐을 증발시킨다. 잔유물에 50밀리리터의 벤젠을 가하고 이 혼합물을 증발건고시키고 벤젠처리를 반복한다.

생성된 산 염화물을 100밀리리터의 무수에테르에 녹인다. 디페닐 카드뮴의 현탁액(25℃에서 5.7그람(0.031몰)의 염화카드뮴을 0.07몰의 페닐마그네슘 브로마이드를 포함하는 100밀리리터의 에테르에 가해 만든 액)을 가한다. 완전히 다 넣은후 이 혼합물을 15분간 환류시킨다.

그런후 어름을 혼합물에 넣고 생성된 에테르층을 분리하고 1N 염산, 1N 수산화나트륨 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척한다. 에테르 용액을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시키면 12.3그람의 황색 결정이 수득된다. 이 결정을 200밀리리터의 벤젠과 40밀리리터의 헥산의 혼합물로 재결정시킨다. 처음에 6.4그람이 수득되며 두번째 2.2그람이 수득(71%)된다. 이 생성물 2-페닐-3-벤조일-6-메톡시벤조치오펜의 시료는 재 결정한다. 융점 108-110℃

분석 : C₂₂H₁₆O₂S

이론치 : C, 76.72; H, 4.68; O, 9.29; S, 9.31

실측치 : C, 76.65; H, 4.92; O, 9.56; S, 9.33

질량분석(MS) : 이론치, 344

실측치, 344

[실시예 4]

2-페닐-3-벤조일-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 3에서 수득된 생성물 6.0그람(0.017몰)과 25그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 1시간 환류하고 실시예 2에서와같이 크로마토그라피하면 황색결정이 수득된다. 이 결정을 뜨거운 아세톤에 녹이고 메타놀을 가한다음 아세톤을 비등시켜 버린다. 잔유혼합물을 증발시켜 약 100밀리리터의 체적으로 만들고 10밀리리터의 뜨거운 물을 가한다. 이 혼합물을 냉각시키고 긁으면 황금색 결정의 2-페닐-3벤조일-6-하이드록시벤조치오펜을 수득한다. 융점 221-222℃

분석 : C₂₁H₁₄O₂S

이론치 : C, 76.34; H, 4.27; O, 9.68; S, 9.70

실측치 : C, 76.18; H, 4.39; O, 9.40; S, 9.85

[실시예 5]

2-페닐-3-(4-메톡시벤조일)-6-메톡시벤조치오펜의 제조

실시예 3의 방법을 적용하여 10.0그람(0.0352몰)의 2-페닐-3-카복실-6-메톡시벤조치오펜을 만들고 이의 상응하는 산 염화물로 전환시킨다. 생성된 산 염화물을 150밀리리터의 1,2-디클로로 에탄에 녹인다. 이 용액에 3.89그람(0.036몰)의 아니솔을 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 4.80그람(0.036몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 그런후 어름을 이혼합물에 가하고 유기층을 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시키면 황색오일을 수득하게 되고 이것을 메타놀로 결정화시키면 11.60그람(88%)의 표제화합물을 수득한다. 거의 무색결정 융점 132-132.5℃

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.77; H, 4.85; O, 12.82; S, 8.56

실측치 : C, 74.02; H, 4.97; O, 13.05; S, 8.38

[실시예 6]

2-페닐-3-(4-하이드록시벤조일)-6-하이드록시 벤조치오펜의 제조

실시예 2에서 기술된 탈메틸화반응을 적용시켜 실시예 5에서 수득된 생성물 7.0그람(0.0187몰)을 탈메틸화시키면 5.72그람(88%의 표제화합물이 수득된다. 융점 245-246℃)

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 72.58; H, 4.24; O, 13.82; S, 9.40

질량분석(MS) : 이론치, 346

실측치, 346

[실시예 7]

2-(4-메톡시페닐)-3-벤조일-6-메톡시벤조치오펜의 제조

0℃에서 유지시킨 1,2-디클로로에탄 300밀리리터에 6.0그람(0.022몰)의 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조치오펜과 3.10그람(0.022몰)의 벤조일 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 심하게 교반하고 3.2그람(0.024몰)의 염화알루미늄을 소량씩 가한다. 생성된 적색용액을 1시간정도 교반하고 물을 가한다. 황색유기층을 분리하고 200밀리리터의 1N 수산화나트륨과 200밀리리터의 포화염화나트륨 용액으로 연속해서 세척한다. 이 혼합물을 탄산칼륨 상에서 탈수시키고 용매를 증발시키면 담황색 고형물이 수득된다. 이것을 용출제로 벤젠을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그라피하여 정제한다. 적합한 획분에서 황색결정이 수득된다. 이 생성 물을 메타놀로 재결정시키면 3.5그람(42%의 2-(4-메톡시페닐)-3-벤조일-6-메톡시 벤조치오펜이 수득된다. 융점 110.5-111℃

[실시예 8]

2-(4-하이드록시페닐)-3-벤조일-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 7에서 수득된 생성물(2.5그람:0.0067몰)을 피리딘 하이드로 클로라이드 10그람을 사용하는 실시예 2에서 기술된 방법에 따라 탈메틸화하면 2.1그람(91%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 203-205℃(분해)

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 72.54; H, 4.09; O, 13.80; S, 9.23

질량분석(MS) : 이론치, 346

실측치, 346

[실시예 9]

2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)-6-메톡시벤조치오펜의 제조

1,2-디클로로에탄 700밀리리터에 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조치오펜 10그람을 넣은 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 6.31그람(0.037몰)의 4-아니솔 클로라이드와 5.07그람(0.038몰)의 염화 알루미늄을 1,2-디클로로에탄에 넣은 혼합물을 점적가한다. 이 혼합물을 빙수에 붓는다. 유기층을 수층과 분리하고 수층은 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로 포름용액을 유기층에 가하고 이 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한후 물로 세척한다. 유기추출물을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시키면 오일상의 조생성물을 수득한다. 이 오일상을 500밀리리터의 메타놀에 녹이고 5N 수산화나트륨 15밀리리터를 가한다. 생성 혼합물을 30분간 환류시키고 메타놀을 증발시킨다. 잔유물을 에테르로 추출하고 에테르 추출층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 물로 세척한다. 에테르층을 분리하고 증발시키면 14.6그람의 황색오일상의 조생성물을 수득한다. 크로마토그라피하여 정제하면 13.9그람(93%)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)-6-메톡시벤조치오펜을 황색오일로 수득한다.

분석 : C₂₄H₂₀O₄S

이론치 : C, 71.25; H, 4.98; O, 15.82; S, 7.93

실측치 : C, 71.25; H, 4.90; O, 15.78; S, 7.65

질량분석(MS) : 이론치, 404

실측치, 404

[실시예 10]

2-(4-하이드록시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 9의 생성물 53그람과 무수클로로포름의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 75그람의 삼브롬화 붕소를 가한다. 이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 클로로포름층을 추출하고 수층을 새로운 클로로포름으로 추출하여 합한다. 생성된 클로로포름혼합물을 여과하고 이 여액을 농축건고한다. 잔유물을 벤젠에 녹이고 벤젠 용액을 여과하고 농축건고한 후 잔유물을 용출제로 벤젠:에테르(9:1)을 사용하는 실리카겔상 크로마토그라피한다. 똑같은 Rf 치를 갖는 획분을 모으고 용출제로 에테르한후 10% 메타놀(에테르)로 용출하는 알루미나 상에서 다시 크로마토그라피하면 표제화합물(5.8그람)을 수득한다. 융점 : 138-140℃

분석 : C₂₂H₁₄O₄S

이론치 : C, 70.20; H, 4.28; O, 17.00

실측치 : C, 70.46; H, 4.50; O, 16.87

[실시예 11]

2-페닐-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 구연산 염의 제조

250밀리그람의 무수 N,N-메틸포름아미드(DMF)에 50그람(0.328)의 메틸 P-하이드록시벤조에이트를 녹인 용액에 68그람(0.4몰)의 무수 N-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로 클로라이드를 가한다. 이 생성된 혼합물에 수소화나트륨 19.2그람(0.8몰)을 소량씩 가한다. 이 혼합물은 발포한다. 발포가 끝났을때 반응혼합물을 80℃에서 72시간 동안 가열한다. 과량의 수소화나트륨을 50밀리리터의 메타놀에 점적가해서 분해시킨다. 용매를 생성혼합물에서 증발시키고 잔유물을 초산에틸과 빙수의 혼합물에 녹인다. 초산에틸층을 분리하고 염화나트륨 수용액 50밀리리터씩 3회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 암갈색 오일이 된다.

이 오일을 에테르에 녹이고 에테르 용액을 400밀리리터의 1N 염산으로 추출한다. 염산 추출액을 500밀리리터의 에테르로 두번 세척하고 0℃까지 냉각시키고 2N 수산화나트륨 250밀리리터를 가해 알카리로 만든다. 이 알카리혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증류시키면 53그람(65%)의 메틸 4-(2-피롤리디노에톡시)벤조에이트를 거의 무색 오일상으로 수득한다. 비점 151-155℃/0.1mm

150밀리리터의 메타놀에 상기 에스테르 30.5그람(0.122몰)과 61.2밀리리터의 2N 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 12시간 환류하고 냉각시킨후 증발 건고시킨다. 생성된 백색 잔유물을 물에 녹이고 이 용액을 에테르로 여러번 세척한다. 수층을 42밀리리터(a25몰)의 6N 염산으로 산성화시킨다. 생성된 산성용액을 농측하여 300밀리리터로 만들고 맑은 용액이 될때까지 증기욕상에서 가열하고 5℃까지 냉각시킨다. 백색결정을 모으고 빙수로 세척하고 진공 건조시키면 29.1그람(87.5%)의 4-(2-피롤리디노에톡시)벤조인산의 염산염을 수득한다. 융점 255-260℃

분석 : C₁₃H₁₈ClNO₃

이론치 : C, 57.46; H, 6.68; N, 5.15; Cl, 13.05

실측치 : C, 57.24; H, 6.75; N, 5.11; Cl, 13.07

50밀리리터의 벤젠에 5.0그람(0.018몰)의 상기 벤조인산과 25밀리리터의 염화치오닐(0.35몰)을 가한다. 이 혼합물을 DMF 두방울을 가하며 2시간 동안 환류시킨다. 이 산을 녹이면 담황색 용액이 생성된다. 이 혼합물을 증발 건고시키고 50밀리리터의 1,2-디클로로에탄을 가한다. 다시 이 혼합물 증발 건고시킨다. 생성된 백색 결정성 염산염 150에밀리리터의 1,2-디클로로에탄, 2.4그람(0.018몰)의 염화알루미늄 및 3.78그람(0.018몰)의 2-페닐벤조치오펜을 가한다.

생성된 혼합물은 어두운 용액이다. 2.4그람의 염화알루미늄을 더 가하고 이 혼합물을 밤새 교반한다. 염화수소가 날라가고 적갈색의 용액이 된다. 어름을 이 혼합물에 넣고 이 혼합물을 5N 수산화나트륨 용액을 가해 알카리로 한후 증발시킨다. 생성된 잔유물을 초산에틸에 녹이고 초산에틸용액을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 물로 다시 세척한다. 초산에틸용액을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한후 증발시킨다.

잔유물을 실리카겔상 크로마토그라피하면 표제화합물의 유리염기 6.2그람(81%)를 수득한다. 이 유리염기를 3.05그람의 구연산을 60밀리리터의 메틸에틸 케톤에 녹인 용액에 가하므로 구연산염으로 전환되어 표제화합물 8.23그람을 수득한다.

분석 : C₃₃H₃₃O₃S

이론치 : C, 63.96; H, 5.37; N, 2.26

실측치 : C, 63.67; H, 5.25; N, 2.18

[실시예 12]

2-페닐-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)-벤조일〕-6-메톡시벤조치오펜의 구연산염의 제조

200밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 6.72그람(0.035몰)의 2-피롤리디노에톡시벤젠(1-피롤리디노-2-클로로에탄을 수소화나트륨 및 무수 DMF 존재하 0℃에서 페놀과 반응시켜 제조)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 과량의 무수염화수소를 가하면 아민이 염화수소염으로 전환된다. 생성된 용액을 증발 건고시키고 백색 결정잔유물을 200밀리리터의 1,2-디클로로에탄 200밀리리터에 현탁시킨다. 이 혼합물에 2-페닐-3-카복실-6-메톡시벤조치오펜 10.0그람(0.035몰)에서 만들어진 산염화물 유도체를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 4.8그람(0.036몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 생성된 반응 혼합물은 담갈색 용액이다. 염화수소가 날라가면 황갈색 용액이 된다. 이 혼합물을 밤새 교반한다.

어름을 가하고 이 혼합물을 5N 수산화나트륨을 가해 알카리화 한다. 이 혼합물은 증발시키고 잔유물을 초산에틸과 물의 혼합물에 소량의 클로로포름을 가하며 녹인다. 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨으로 세척한다.

이 생성물을 0.05N 염산을 과량으로 사용하여 유기층에서 추출한다. 염산추출물을 에테르로 세척하고 5N 수산화나트륨을 가해 알카리화한다. 생성물을 초산에틸로 추출하고 초산에틸 추출액을 황산마그네슘상에서 탈수하고 여과한후 증발시키면 6.75그람의 표제화합물이 유리염기 형태로 수득된다.

60밀리리터의 아세톤과 3.0그람의 구연산으로 처리하면 구연산염으로 전환된다. 아세톤을 증발시키고 에테르로 처리하면 8.85그람(39%)의 표제화합물이 결정성 고체로 수득된다.

분석 : C₃₄H₃₅NO₁₀S

이론치 : C, 62.85; H, 5.43; N, 2.16; S, 4.94

실측치 : C, 62.95; H, 5.48; N, 1.99; S, 5.05

[실시예 13]

2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜의 제조

250밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 15.0그람(0.0625몰)의 2-(4-메톡시페닐)벤조치오펜, 10.74그람(0.063몰)의 아니솔 클로라이드 및 8.4그람(0.063몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지한다. 이 반응혼합물의 박층 크로마토그라피는 출발물질 벤조치오펜이 미량 존재함을 나타낸다. 다시 1.1그람의 아니솔 클로라이드와 0.8그람의 염화알루미늄을 가하고 이 혼합물을 한시간 더 교반한다. 실시예 1의 방법을 적용하면 22.7그람(97%)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)-벤조치오펜이 수득된다. 융점 124-126℃

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.77; H, 4.85; O, 12.82; S, 8.56

실측치 : C, 73.68; H, 4.95; O, 13.01; S, 8.38

질량분석(MS) : 이론치, 374

실측치, 374

[실시예 14]

2-(4-하이드록시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜의 제조

500밀리리터의 클로로포름에 15.0그람(0.040몰)의 실시예 13에서 수득한 벤조치오펜을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 유지시키고 17.9그람(0.071몰)의 삼브롬화붕소를 가한다. 이 혼합물을 36시간 동안 교반하고 어름과 물을 가한다.

클로로포름층을 분리하고 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 15.2그람의 갈색오일이 수득된다.

이 오일상을 1″. 12″의 실리카 컬럼을 사용하고 1,500밀리리터의 벤젠과 1,500밀리리터의 10%초산에틸(벤젠)을 용출제로 사용하여 크로마토그라피하면 9.21그람(64%)의 2-(4-하이드록시페놀)-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜을 수득한다.

[실시예 15]

2-〔4-(2-피롤리디노에톡시페닐〕-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜의 구연산염의 제조

실시예 14에서 수득한 벤조치오펜 9.2그람 (0.256몰)과 4.35그람(0.0256몰)의 N-(2-클로로에틸) 피롤리딘 하이드로클로라이드를 0℃에서 100밀리리터 DMF에 가한다.

에테르층을 분리하고 50밀리리터의 2N수산화나트륨으로 2회세척한후 50밀리리터의 염화나트륨수용액으로 세척한다. 에테르층을 탄산칼륨 상에서 탈수시키고 증발시키면 9.3그람(80%)의 황색오일을 수득한다. 이 황색오일을 50밀리리터의 뜨거운 메틸에틸케톤에 녹여서 가한다. 이 혼합물을 냉각시키면 백색결정이 형성된다.

이 혼합물을 400밀리리터의 에테르로 희석시키고 0℃에서 방치시키면 표제화합물이 백색결정으로 11.0그람(64%)이 수득된다.

융점 86-92℃

분석 : C₃₄H₃₇NO₁₁S

이론치 : C, 61.16; H, 5.51; N, 2.10; O, 26.36; S, 4.80

실측치 : C, 61.46; H, 5.46; N, 2.26; O, 26.58; S, 4.62

[실시예 16]

2-〔4-(2-피롤리디노에톡시)-페닐〕-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜의 제조

실시예 15에서 수득한 생성물 3.33그람(0.005몰)을 75밀리리터의 물에 가한다. 이 혼합물에 150밀리리터의 에테르를 가한후 어름을 넣고 서서히 진탕시키며 10.0밀리리터의 2N수산화나트륨을 가한다. 에테르층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 25밀리리터로 세척하고 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 황색오일이 수득되며 이를 진공건고시키면 2.21그람(97%)의 표제화합물이 수득된다.

분석 : C₂₈H₂₇NO₃S

이론치 : C, 73.50; H, 5.95; N, 3.06; S, 7.01

실측치 : C, 73.35; H, 5.96; N, 3.00; S, 7.06

[실시예 17]

2-〔4-(2-피롤리디노에톡시)페닐〕-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜의 제조

실시예 15에서 수득된 화합물 3.33그람 (0.005몰)을 실시예 16의 방법에 따라 이의 상응하는 유리염기 화합물로 전환시킨다.

이 생성물을 50밀리리터의 염화메틸렌에 녹인다. 이 혼합물을 0℃까지의 냉각시키고 과량의 무수염화수소를 가한다.

그런후 염화메틸렌용액을 증발시키고 잔유물을 40℃에서 진공건고시키면 2.31그람 (94%)의 표제화합물이 백색포움으로 수득된다.

[실시예 18]

2-〔4-(2-피롤리디노에톡시)-페닐〕-3-(4-하이드록시벤조일)벤조치오펜의 제조

실시예 16에서 수득된 화합물 1.2그람(2.6몰)을 50밀리리터의 DMF에 가한다. 수소화나트륨 625밀리그람(26밀리몰)을 질소압하이 혼합물에 가한다. 이 생성된 혼합물에 에틸메캅탄 620밀리그람(10밀리몰)을 주사기로 가한다.

심한 발포가 일어난다. 이 발포가 끝나면 반응혼합물을 유욕(oil bath)상 75℃에서 12시간 동안 가열한다. 에타놀(5밀리리터)을 점적가한다. 생성된 혼합물을 증발 건고 시키고 잔유물을 초산에틸과물의 혼합물에 녹인다. 초산에틸층을 분리하고 50밀리리터의 염화나트륨 수용액으로 세척하고 15밀리리터씩의 1N 염산으로 반 복 세척한다. 염산추출물을 합하고 에테르로 세척한 다음 1N수산화나트륨을 가해알카리로 만든다. 이 알카리혼합물을 초산에틸로 추출하고 초산에틸추출물을 황산마그네슘상에서 건고시킨후 증발시키면 0.54그람의 황색오일이 수득된다. 이 황오일을 크로마토그라피하면 400밀리리터의 표제화합물이 황색포움으로 수득된다.

질량분석(MS) : 이론치, 443

실측치, 443

[실시예 19]

2-〔4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐〕-3-(4메톡시벤조일)벤조치오펜의 구연산염의 제조

실시예 15의 일반적인 방법을 적용시켜 4.9그람(0.014몰)의 2-(4-하이드록시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)벤조치오펜을 수소화나트륨과 1-디에틸아미노-2-클로로에탄으로 처리하고 생성된 화합물을 구연산으로 처리하면 4.8그람의 표제화합물이 수득된다.

융점 : 128-132℃

분석 : C₃₄H₃₇NO₁₀S

이론치 : C, 62.66; H, 5.72; O, 24.55; N, 2.15

실측치 : C, 62.95; H, 5.46; O, 24.36; N, 2.02

[실시예 20]

2-(4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일) 벤조치오펜의 제조

8.0그람(0.0134몰)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일) 벤조치오펜(실시예 13에서 제조)과 20그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 실시예 2의 방법에 따라 처리하면 4.22그람(91%)의 2-(4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일) 벤조치오펜이 황갈색 결정으로 수득된다.

융점 : 약 90℃

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 73.05; H, 4.27; O, 14.10; S, 8.95

[실시예 21]

2-〔4-(2-피롤리디노에톡시)-페닐〕-3-[4-(2-2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 구연산염의 제조

실시예 20에서 수득된 생성물을 2몰의 수소화나트륨과 2당량의 N-(2-클로로에틸) 피롤리딘으로 실시예 19의 방법에 따라 처리하면 16.5그람의 적갈색오일이 수득된다.

이 오일 일부를 구연산으로 처리하고 조생성 구연산염을 아세톤에 넣고 가열한다. 생성된 현탁액을 냉각시키고 에테르를 가한다. 이 에테르-아세톤 혼합물을 오일로부터 분리한다. 오일을 메타놀에 녹이고 실온에서 방치하면 결정의 표제화합물이 수득된다.

융점 : 115℃

분석 : C₄₅H₅₂N₂O₁₇S

이론치 : C, 58.43; H, 5.67; N, 3.03; O, 29.40

실측치 : C, 58.20; H, 5.43; N, 2.91; O, 29.54

[실시예 22]

2-(4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일) 벤조치오펜의 제조

2.9그람(0.12몰)의 수소화나트륨을 오일에 현탁시킨 용액에 13그람(0.035몰)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일) 벤조치오펜(실시예 13에서 제조)을 DMF에 녹여 가한다. 이 생성 혼합물을 에틸멜캅탄 7.5그람을 포함하는 DMF의 냉용액에 가한다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고 출발물질이 잔유하지 않을때까지(박층크로마토그라피로 확인) 교반한다.

전체 반응시간은 약 2시간 정도이다. 이 혼합물을 농축건고시키고 물을 가하고 수성혼합물을 산성화시키고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸추추물을 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 잔유물이 남는다. 이 잔유물을 벤젠으로 재결정하면 9.1그람(73%)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시벤질) 벤조치오펜이 수득된다.

융점 : 188-189℃

분석 : C₂₂H₁₆

이론치 : C, 73.31; H, 4.47; O, 13.32

실측치 : C, 73.14; H, 4.45; O, 13.54

[실시예 23]

2-(4-메톡시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕-벤조치오펜의 구연산염의 제조

실시예 22에서 수득된 벤조치오펜 10.0그람(0.028몰)과 4.76그람(0.028몰)의 N-(2-클로로에틸) 피롤리딘하이드로클로라이드를 100밀리리터의 무수 DMF에 녹인다. 생성된 혼합물에 1.7그람(0.07몰)의 수소화나트륨을 실온에서 가한다. 이 혼합물을 발포한다. 발포가 끝날때 이 혼합물을 가열하고 80℃에서 밤새 계속해서 가열한다. 반응 혼합물의 박층크로마토그라피는 출발물질이 존재함을 나타낸다. 0.48그람(0.024몰)의 수소화나트륨과 1.70그람(0.01몰)의 아민 하이드로 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 유지시키고 50밀리리터의 에타놀을 가하고 CMF를 증발시킨다. 생성된 잔유물을 물과 에테르의 혼합물에 녹인다. 에테르층을 분리하고 0.5N염산으로 반복해서 추출한다. 염산 추출물을 합하고 에테르로 세척하고 염기를 가해 알카리로 만든다. 생성된 유리연기를 에테르로 추출한다. 이 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 10.5그람(83%)의 표제화합물을 유리염기로 수득한다. 이 유리염기를 구연산으로 처리하면 15.0그람(83%)의 표제화합물이 수득된다.

융점 : 97-98℃

[실시예 24]

2-(4-메톡시페닐)-3-〔4-(2-피페리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 구연산염의 제조

3.6그람(0.01몰)의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일) 벤조치오펜(실시예 22에서 제조)와 0.01몰의 수소화나트륨(오일에 분산시킨 50%액)의 혼합물을 DMF에 넣어 준비한다. 이 혼합물을 35℃에서 1시간 유지한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 0.01몰의 N-(2-클로로에틸) 피페리딘을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 65-70℃까지 가온한다. 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 농축 건고시킨다. 물을 잔유물에 가하고 수용성 혼합물을 초산에틸로 추출한다.

초산에틸액을 분류하고 세척한 후 증발시킨다. 뜨거운 아세톤에 구연산(0.01몰)을 녹인 용액을 잔유물에 가한다. 아세톤을 증발시키고 메틸에틸케톤을 가하고 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 표제화합물(5.5그람)을 결정으로 수집하고 진공건조한다.

융점 : 105-1073℃

분석 : C₃₅H₃₇NO₁₀S

이론치 : C, 63.34; H, 5.62; N, 2.11; O, 24.10

실측치 : C, 63.11; H, 2.82; N, 2.34; O, 24.33

[실시예 25]

2-(4-메톡시페닐)-3-〔4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 구연산염의 제조

0.01몰의 단위로 하고 N-(2-클로로에렌) 피페리딘 대신 N-(2-클로로에틸) 헥사메틸렌이민을 사용하는 실시예 24의 방법에 적용시키면 4.3그람의 표제화합물이 결정성 고형물로 수득된다.

분석 : C₃₆H₃₉NO₁₀S

이론치 : C, 63.80; H, 5.80; N, 2.07; O, 23.61

실측치 : C, 63.62; H, 5.84; N, 2.14; O, 23.33

[실시예 26]

2-(4-메톡시페닐)-3-〔4-(2-디이소프로필이미노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

0.014몰 단위로 하고 N-(2-클로로에틸) 피페리딘 대신 1-클로로-2-디이소프로필아미노에탄을 사용하는 실시예 24 방법을 적용시키면 결정성 고형물에 표제 화합물을 수득한다.

분석 : C₃₆H₄₁NO₁₀S

이론치 : C, 63.61; H, 6.08; N, 2.06; O, 23.54

실측치 : C, 63.37; H, 6.31; N, 1.84; O, 23.51

[실시예 27]

2-(4-하이드록시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 제조

실시예 23에서 수득한 생성물(10그람; 0.015몰)을 2N 수산화나트륨을 사용해서 유리염기로 전환시킨다.

이 유리염기 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시키고 유리염기를 진공건조시키고 100밀리리터의 DMF에 녹인다.

수소화나트륨(3.6그람; 0.149몰)을 가하고 질소압하 4.65그람(0.075몰)의 에틸멜캅탄은 실온에서 혼합물에 주사한다. 이 혼합물은 발포한다. 발포가 끝났을 때 이 혼합물을 100℃에서 4시간 가열한다. 아민측쇄가 벽개되었는지는 반응혼합물을 박층크로마토그라피로 알 수 있다. 반응을 중지하고 혼합물을 증발시킨다. 이 잔유물을 초산에틸과 물의 혼합물에 녹이고 생성된 혼합물을 pH4로 산성화 하고 중탄산나트륨 수용액으로 알카리로 만든다. 이 초산에틸층을 분리하고 염화나트륨 수용액으로 세척하고 증발시킨다. 갈색오일을 크로마토그라피로 정제하면 약 3그람의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 28]

2-(4-아세토페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 제조

50밀리리터의 염화메틸렌에 실시예 27에서 수득한 생성물 1.1그람(0.0024몰)을 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 0.44그람(0.066몰)의 염화아세틸을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 증발건고하면 백색 포움을 생성한다. 이 포움을 80℃/0.1mm에서 담황갈색포움으로 수득한다.

분석 : C₂₉H₂₈ClNO₄S

이론치 : C, 66.72; H, 5.41; N, 2.68; O, 12.26; S, 6.14; Cl, 6.79

실측치 : C, 66.48; H, 5.48; N, 2.61; O, 12.48; S, 5.87; Cl, 7.02

이 방법을 적용시켜서, 출발물질로 실시예 27에서 수득된 생성물을 사용하여 다음의 화합물이 제조된다.

프로피오닐클로라이드에서 2-(4-프로피오닐옥시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

질량분석(MS) : 이론치, 499

실측치, 499

바레릴 클로라이드에서 2-(4-바레릴옥시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

질량분석(MS) : 이론치, 527

실측치, 527

벤조일 클로라이드에서, 2-(4-벤조일옥시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

질량분석(MS) : 이론치, 547

실측치, 547

아다만토일클로라이드에서, 2-(4-아다만토일페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

질량분석(MS) : 이론치, 605

실측치, 605

에틸올토클로로 포르메이트에서, 2-(4-에톡시카보닐옥시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜

질량분석(MS) : 이론치, 515

실측치, 515

[실시예 29]

2-(4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일-6-메톡시벤조치오펜의 제조

DMF에 실시예 9와 같이 제조한 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤조일)-6-메톡시벤조치오펜 19.8그람(0.049몰)을 넣은 용액에 수소화나트륨 50% 오일 분산액 10그람(0.2몰)을 가한다. 이 혼합물을 12.4그람의 에틸멜캅탄을 DMF에 녹인 냉용액에 가한다. 이 생성 혼합물을 65-70℃까지 가온하고 박층크로마토그라피로 출발물질이 검출되지 않을때까지 유지시킨다. 이 혼합물을 증발시킨다. 물을 잔유물에 가하고 수용성혼합물을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출액을 세척하고 증발시킨다. 잔유물을 실리카겔 상의 크로마토그라피 컬럼에 취하고 처음에 1500밀리리터의 벤젠으로 용출한후 1% 초산에틸을 포함하는 벤젠으로 용출하고 마지막으로 3%의 초산에틸을 포함하는 벤젠으로 추출하면 생성물이 용출된다.

이 생성물을 수집하고 벤젠으로 재결정하면 10.7그람의 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시벤조일)-6-메톡시벤조치오펜을 수득한다.

융점 : 114-116℃

분석 : C₂₈H₁₈O₄S

이론치 : C, 70.75; H, 4.65; O, 16.39

실측치 : C, 70.88; H, 4.50; O, 16.11

[실시예 30]

2-(4-메톡시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕-6-메톡시벤조치오펜의 제조

50% 오일분산액으로 수소화나트륨 1.5그람(0.03몰)을 포함하는 150밀리리터의 DMF에 실시예 29에서 수득한 벤조치오펜 9.55그람(0.025몰)을 가한다. 이 혼합물을 35-40℃까지 1.5시간 동안 가온한다. 그런 후 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 3.34그람의 N-(2클로로에틸) 피롤리딘을 소량의 CMF에 녹여 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 60-70℃까지 1시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 증발시키고 잔유물을 초산에틸에 녹인다. 초산에틸용액을 물로 여러번 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시키고 농축시켜 오일로 만든다. 이 오일을 헥산으로 여러번 세척하여 잔유하는 광유를 제거한다. 유리염기의 행태로 표제화합물이 수득된다.

분석 : C₂₉H₂₉NO₄S

이론치 : C, 71.43; H, 5.99; N, 2.87; O, 13.12

실측치 : C, 71.33; H, 6.29; N, 2.76; O, 13.08

상기 유기염기(4.4그람)을 아세톤에 녹인다. 이 용액을 가온하고 1당량의 구연산을 아세톤에 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키면 3.4그람의 표제화합물이 수득된다.

융점 : 112-114℃

분석 : C₃₅H₃₇NO₁₁S

이론치 : C, 61.84; H, 5.49; N, 2.06; O, 25.89

실측치 : C, 61.94; H, 5.51; N, 1.89; O, 25.64

[실시예 31]

2-(4-하이드록시페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

16.5그람의 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조치오펜과 50그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 220℃에서 6시간 가열한다.

생성된 혼합물을 어름-물의 혼합물에 붓는다. 이 혼합물을 여과하고 수집된 고형물을 풍건시키고 메타놀로 재결정시키면 10.5그람의 2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시벤조치오펜이 수득된다. 융점 : 305-306℃.

분석 : C₁₅H₁₀O₂S

이론치 : C, 69.40; H, 4.16; O, 13.21; S, 13.23

실측치 : C, 69.68; H, 4.41; O, 12.29; S, 12.90

18-크라운-6-에테르 50밀리그람을 포함하는 300밀리리터의 아세톤에 10.0그람(0.141몰)의 상기 디페닐, 21.0그람(0.09몰)의 α-브로모-p-클로로아세토페논 및 13.8그람(0.1몰)의 탄산칼륨 분말을 가한다. 생성된 혼합물을 18시간 환류시킨다.

이 혼합물에 4.2그람의 α-브로모-p-클로로아세토페논과 2.76그람의 탄산칼륨을 N,N-디메틸포름아마이드에 녹인 용액을 가하고 이 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 생성된 혼합물은 탁하다. 증발건고하고 물을 잔유물에 가하고 생성된 결정을 여과한다. 이 결정을 물과 메타놀로 세척한다.

황갈색 잔유물을 300밀리리터의 뜨거운 아세톤으로 추출하고 잔유물을 끓는 N,N-디메틸포름아미드로 두번 재결정하면 9.1그람(48%)의 2-〔4-(P-클로로펜아실옥시) 페닐〕-6-(P-클로로펜아실옥시) 벤조치오펜을 백색결정으로 수득한다. 융점 약 210℃

분석 : C₃₀H₂₀Cl₂O₄S

이론치 : C, 65.82; H, 3.68; O, 11.69; S, 5.86; Cl, 12.95

실측치 : C, 66.04; H, 3.55; O, 11.52; S, 5.77; Cl, 13.19

질량분석(MS) : 이론치, 547

실측치, 547

500밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 상기 비스페닐 에테르 9.0그람(16.4밀리몰), 16.4밀리몰의 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일 클로라이드 및 8.8그람의 염화알루미늄을 가한다.

생성된 황색 현탁액을 24시간 교반하고 1시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 2N 수산화나트륨 50밀리리터를 포함하는 어름에 붓는다. 이 혼합물을 여과해서 불용성 출발물질을 제거하고 여과 케이크를 메타놀로 세척하여 여액에 합한다.

여액을 농축시키고 잔유물을 초산에틸에 녹인다. 초산에틸용액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 초산에틸은 증발시키면 7.6그람의 반고형 황색오일을 수득하여 이를 n.m.r.로 분석하면 약 80% 2-〔4-(P-클로로페닐〕아실옥시) 페닐〕-3-〔P-4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일〕-6-(P-클로로펜아옥시) 벤조치오펜과 20%의 출발물질의 혼합물임이 밝혀졌다. 이 혼합물을 정제하지 않고 다음 연속단계에 사용한다.

200밀리리터의 빙초산에 7.6그람의 상기 조성생물을 가한다. 이 혼합물을 60℃까지 가열하고 20그람의 아연말을 가하고 온도를 60℃로 유지시킨다. 반응혼합물을 1시간 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 생성된 잔유물을 초산에틸과 중탄산나트륨수용액의 혼합물에 녹인다. 초산에틸층을 분리하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 탄산칼륨 상에서 탈수시킨다. 이 혼합물을 약 5그람의 황색오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔상의 크로마토그라피에 적용시키고 100% 초산에틸로 용출한 후 초산에틸/메타놀(1:1) 혼합물로 용출한다. 이 황색오일(2.6그람)의 표제화합물이 수득된다.

분석 : C₂₇H₂₅NO₂SH₂O

이론치 : C, 57.90; H, 5.70; N, 2.93; O, 16.75

실측치 : C, 68.56; H, 5.80; N, 3.32; O, 16.87

[실시예 32]

2-(4-하이드록시페닐)-3-벤조일-6-하이드록시 벤조치오펜-1-옥시드의 제조

1.0그람(3.26밀리몰)의 2-(4-하이드록시페닐)-3-벤조일-6-하이드록시벤조치오펜을 50밀리리터에 넣은 초산에틸의 혼합물을 만들고 0℃까지 냉각시킨다. 이 혼합물을 교반하고 620밀리그람(3.59밀리몰)의 m-클로로퍼벤조인산을 가한다. 이 혼합물을 1시간 정도 교반하고 냉장고 속에서 밤새 방치해 둔다. 이 생성물을 유리깔때기가 달린 실리카겔 상의 크로마토그라피에 넣고 벤젠/초산에틸(7:3) 혼합물로 용출시키고 순수한 초산에틸로 용출시키면 220밀리그람의 표제화합물이 수득된다.

질량분석(MS) : 이론치, 362

실측치, 362

[실시예 33]

2-(4-클로로페닐)-3-〔4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일〕벤조치오펜의 제조

400밀리리터의 에타놀에 47.2그람(0.428몰)의 치오페놀과 24.0그람(0.428몰)의 수산화칼륨을 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 100그람(0.428몰)의 α-브로모-4-클로로아세토페논을 소량씩 가한다. 이 혼합물을 교반하고 실온까지 가온하고 밤새 교반한다. 생성된 혼합물에 1N 염산 0.5몰과 2리터의 물을 가한다. 생성된 담황색 결정을 여과하고 메타놀로 재결정시키면 87.5그람(78%의 α-(페닐치오)-4-클로로아세토페논을 수득한다. 융점 : 52-54℃

분석 : C₁₄H₁₁ClOS

이론치 : C, 64.00; H, 4.22; O, 6.09; S, 12.20; Cl, 13.49

실측치 : C, 64.01; H, 3.93; O, 6.22; S, 12.52; Cl, 12.94

상기 페닐 치오화합물 70그람(0.267몰)과 450그람의 폴리포스포린산의 혼합물을 만든다. 이 혼합물을 100℃에서 교반한 다음 190℃까지 가온하고 3시간 동안 유지한다. 생성된 반응 혼합물을 2리터의 빙수에 붓는다.

오일상의 결정을 모으고 물로 세척하고 초산에틸로 재결정하면 21.30그람(33%)의 2-(4-클로로페닐) 벤조치오펜을 수득한다.

분석 : C₁₄H₉ClS

이론치 : C, 68.71; H, 3.71; S, 13.10; Cl, 14.49

실측치 : C, 68.45; H, 3.31; S, 13.16; Cl, 14.23

4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조인산의 염산염(7.77그람 ; 0.028몰)을 이의 상용하는 산염화물로 전환시킨다. 산염화물에 7.0그람(0.028몰)의 상기 벤조치오펜과 250밀리리터의 1,2-디클로로에탄을 가한다. 백색 현탁액이 형성된다. 이 혼합물을 0-10℃까지 냉각시킨 다음 7.6그람(0.57몰)의 염화알루미늄으로 서서히 처리하면 갈황색이 된다. 이 혼합물을 0-25℃에서 밤새 교반하고 200밀리리터의 어름과 75밀리리터의 수산화나트륨의 혼합물에 붓는다.

생성된 혼합물을 증발시켜 거의 건고시키고 잔유물을 클로로포름에 녹인다. 클로로포름 요액을 물로 세척하고 증발한 후 잔유물을 200밀리리터의 메타놀과 15밀리리터의 5N 수산화나트륨의 혼합물과 함께 반응시킨다. 이 혼합물을 증발건고시키고 잔유물을 클로로포름과 물의 혼합물에 녹인다. 클로로포름층을 분리하고 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 증발시키면 오일상이 된다. 소량의 초산에틸을 가하고 생성된 혼합물을 긁는다. 결정이 형성되면 수집한다. 모액(여액)을 농축시키고 크로마토그라피하면 11.5그람의 결정이 생기며 이를 초산에틸로 재결정시키면 6.63그람(50%)의 표제화합물이 수득된다. 융점 : 97-98℃.

분석 : C₂₇H₂₄ClNO₂S

이론치 : C, 70.19; H, 5.24; Cl, 7.67; N, 3.03; O, 6.93; S, 6.94

실측치 : C, 70.30; H, 5.48; Cl, 7.73; N, 2.93; O, 6.92; S, 6.85

구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 방법에 따라 수정억제작용을 시험했다.

200-230그람 나가는 50마리의 성숙한 수태하지 않은 암쥐를 다섯마리씩 10군으로 분리한다. 이중 한군은 대조군으로 하고 나머지 아홉군은 실험군으로 특별한 투여로 시험한다. 시험화합물은 옥수수기름으로 제제하여 매일 0.1밀리리터의 담체로 투여한다. 이 담체의 시험화합물의 계획된 양을 매일 정해진 그룹에 피하투여한다. 대조군은 단지 담체만 투여한다. 담체 또는 시험화합물과 담체의 조성물을 15일간 계속해서 투여한다.

5일간 투여 후 적어도 250그람 이상 나가는 숫쥐 두마리씩을 각각의 군에 넣고 15일 동안 동거시킨 다음 끄집어 낸다. 그때 각군의 암쥐를 7일간 더 두어다가 희생시키고 수태를 조사한다.

군에서 동물의 수대 수태된 동물의 수가 수태율이다. 그 비가 0/5 또는 1/5일 때 이 화합물은 활성이 있다고 생각된다. 2/5의 비는 빈약한 작용이며 그 이상의 비는 불활성이다.

다음의 표는 구조식(Ⅰ) 화합물의 수정억제작용을 나타낸다.

[표 1]

Claims (1)

1. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 루이스산촉매 존재하에 반응시키거나 또는 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ a)의 화합물과 반응시켜 얻어진 화합물을 피리딘 하이드로클로라이드, 나트륨 치오 에톡사이드 또는 3브롬화붕소와 반응시키고 R_a의 알콕시 및 R_1a또는 R_2a중 적어도 하나의 알콕시를 하이드록실로 전환시켜 상응하는 화합물을 얻은 다음 이 생성물을 구조식

   

   의 화합물과 반응시켜 R₁또는 R₂중 적어도 하나의 하이드록실을

   

   로 전환시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 2-페닐-3-아로일-벤조치오펜화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R은 소수 또는 하이드록실이고, R₁은 수소 또는 하이드록실, C₁-C₅알콕시, 염소, 브롬 또는

   

   이고, R₂는 수소, 또는 하이드록실, C₁-C₅알콕시 또는

   

   이고 (여기서 R₃및 R₄는 각기 C₁-C₄알킬 또는 R₃및 R₄는 함께 질소원자와 결합하여 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 몰포리노와 같은 복소환 화합물을 형성함), 단, R₁및 R₂의 적어도 하나는

   

   이어야 함, R_a는 수소 또는 C₁-C₅알콕시이고, R_1a는 수소, C₁-C₅알콕시, 염소, 브롬 또는

   

   이고, A는 수소 또는

   

   이고, R_2a는 수소, C₂-C₅알콕시 또는

   

   이고, T는 수소 또는

   

   이다.

   (단, R_2a는 수소이면 R_1a는 염소 또는 브롬이 아니고 A와 T는 동일하지 않아야 하며 구조식(Ⅱ)와(Ⅲ) 또는 (Ⅲ a)와의 반응에 있어서, 구조식(Ⅱ)화합물의 R_1a, 구조식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ a)화합물의 R_2a중 적어도 하나는 알콕시이어야 함).