PL111987B1 - Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes - Google Patents

Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes Download PDF

Info

Publication number
PL111987B1
PL111987B1 PL1976211453A PL21145376A PL111987B1 PL 111987 B1 PL111987 B1 PL 111987B1 PL 1976211453 A PL1976211453 A PL 1976211453A PL 21145376 A PL21145376 A PL 21145376A PL 111987 B1 PL111987 B1 PL 111987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mixture
compounds
benzoyl
pyrrolidinoethoxy
Prior art date
Application number
PL1976211453A
Other languages
Polish (pl)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL111987B1 publication Critical patent/PL111987B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilofenylonaf¬ talenów, stanowiacych uzyteczne srodki obnizajace plodnosc i srodki przeciwnowotworowe. Sposób ten polega na poddawaniu l-aroilo-2-ketoczterowodo- 5 ronaftalenu (zwanego dalej zwyczajowo 1-aroilote- tralonem-2) reakcji z l-chlóro-2-aminoetanem.Dotychczas znano rózne klasy zwiazków posia¬ dajacych ogólny wzór 1, w którym Ar oznacza reszte arylowa, zas Y stanowi jedna z dowolnych 10 grup, takich jak —CH2—, —CH2, —CH2, —S—, —NH, —OCH2, —O— —CHjS— i —SCH2— Wie¬ le sposród tych "Ogólnych klas zwiazków ma, jak doniesiono, dzialanie obnizajace plodnosc.Lednicer i inni opisali w J. Med. Chem., 8, (1965), 15 str. 52—57, 2,3-dwufenylideny oraz ich pochodne jako srodki obnizajace plodnosc.Lednicer i inni w J. Med. Chem. 9, (1966, str. 172—175; Lednicer i inni w J. Med. Chem., 10, (1967), str. 78—84 oraz Bencze i inni w J. Med. 20 Chem., 8, (1965), str. 213—214 opisali rózne 1,2- -dwuarylo-3,4-dwuwodoronaftaleny jako aktywne srodki obnizajace plodnosc. Ponadto, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3274213, 3313853, 3396169 i 3567737 omówiono rózne 1,2- 25 dwufenylo-3,4-dwuwodO(ronaftaleny jako uzyteczne srodki obnizajace plodnosc.Inne opisy patentowe Stanów Zjednoczonych wspominajace o l^-dwufenylo-3,4-dwuwodoronaf- talenach oraz 2,3-dwufenylidenach jako aktywnych 30 srodkach tego typu. Wymienic tu nalezy opisy pa¬ tentowe Stanów Zjednoczonych nr 3293263, 3320271, 3483293, 3519675, 3804841 i 3862232.Ponadto Crenshaw i inni w J. Med. Chem., 14, (1971), str. 1185—1190, opisuja miedzy innymi róz¬ ne 2,3-dwuarylobenzotiofeny jako zwiazki wyka¬ zujace dzialanie obnizajace plodnosc. Niektóre z tych zwiazków zostaly zastrzezone w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych nir 3413305 Crenshaw i inni dodatkowo opisuja inne zwiazki, które wchodza w sklad ogólnej klasy opisanej wy¬ zej. 2,3-dwuarylobenzofurany odpowiadajace ogól¬ nie wspomnianym wyzej benzotiofenom omówiono i zastrzezono w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych nr 3394125.Nadal jednak istnieje potrzeba znalezienia do¬ datkowych zwiazków bedacych uzytecznymi srod¬ kami obnizajacymi plodnosc, a zwlaszcza srodków o charakterze niesteroidalnym. Nowe srodki odpo¬ wiadajace wzorowi 2 spelniaja takie wymagania.Sa to 3-fenylo-4-aroilo-l,2-dwuwodoronaftalenj oraz l-aroilo-2-fenylonaftaleny, które struktural¬ nie róznia sie zasadniczo od opisanych dotychczas zwiazków. Dlatego tez przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych nie- steroidalnych zwiazków wykazujacych dzialania obnizajace plodnosc.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaf- talenów o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza 111 987111 987 grupe —CH2—CH2— lub —CH—CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo¬ ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pi- rolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyczny¬ mi kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna aroilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzo¬ rze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.¦A Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 2 z nietoksycznymi kwasami obejmuja sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, np. sole wytworzone przy uzy- -ciu takich kwasów jak chlorowodorowy, siarkowy, sulfonowy, winowy, fumarowy, glikolowy, cytry¬ nowy, maleinowy, fosforowy, bursztynowy, octo¬ wy lub azotowy. Korzystnymi solami sa sole ad¬ dycyjne pochodzace od kwasu cytrynowego. Sole takie wytwarza sie metodami konwencjonalnymi.Stosowany tu termin „grupa alkilowa zawiera¬ jaca od 1 do 4 atomów wegla" oznacza grupy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, izobuty- lowa i Il-rzed.-butylowa.Termin „grupa alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla" stosowany tutaj oznacza rod¬ niki o prostym lub rozgalezionym lancuchu alki¬ lowym, a wiec takie grupy jak np. grupa meto- ksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, Ill-rzed.-butoksy, lub Il-rzed.-butoksy, n-amyloksy, izoamyloksy, III-rzed-amyloksy lub Il-rzed.-amyloksy. Sposród tak zdefiniowanych grup alkoksy zawierajacych^ od 1 do 3 atomów wegla, najkorzystniejsza jest grupa metoksy.Korzystna podklasa zwiazków o wzorze 2 sa dwuwodoronaftaleny, to jest takie zwiazki w po¬ wyzszym wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CHa—.Posród tak zdefiniowanych dwuwodoronaftale- nów istnieje szereg korzystnych podklas. Jedna z takich podklas obejmuje 7-alkoksy-l,2-dwuwo- doronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza —CHZ—CH2—, zas R oznacza grupe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla.Inna z takich podklas obejmuje nie-hydroksy- lowane lub nie-alkoksylowane dwuwodoronaftale¬ ny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas zarówno R, jak i Ri oznaczaja atomy wodoru.Inna taka podklasa obejmuje 3-/4-alkoksyfeny- lo/-l,2-dwuwodoronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w . których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas Ri oznacza grupe alkoksy za¬ wierajaca od 1 do 3 atomów wegla.Dalsza korzystna podklasa obejmuje 3-/4-alko- ksyfenylo/-7-alkoksy-l,2-dwuwodoronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2— zas zarówno R jak Ri ozna¬ czaja grupy alkoksylowe zawierajace od 1 do 3 atomów wegla.Inna korzystna podklasa obejmuje te zwiazki o wzorze 2, w których zarówno R2 jak i R3 ozna- 5 czaja grupy metylowe, zarówno R2 jak i R3 ozna¬ czaja grupy etylowe lub tez R2 i R3 wraz z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone stanowia uklad pirolidynowy.Pochodne naftalenu mozna przeprowadzic w in- 10 ne pochodne wchodzace w zakres definicji okre¬ slonej wzorem 2.Zwiazki o wzorze 2 sa cennymi srodkami far¬ maceutycznymi. Wykazuja one dzialanie polega¬ jace na obnizaniu plodnosci i sa one szczególnie 15 uzyteczne jako aktywne srodki obnizajace plod¬ nosc ptaków i ssaków przy podawaniu doustnym.Zwiazki o wzorze 2 sa wiec uzytecznymi srodkami sluzacymi do kontroli populacji zwierzecych oraz jako srodki antykoncepcyjne. Zwiazki te sa rów- 20 niez cennymi srodkami mogacymi sluzyc do zwal¬ czania szkodników zwierzecych. Np. zwiazki te mozna laczyc z przyneta i umieszczac w miejscach pozywienia sie dostepnych dla niepozadanych gry¬ zoni i innych malych zwierzat, w tej liczbie zwie- 25 rzat z rodziny psów, takich jak kojoty, lisy, wilki, szakale i dzikie psy oraz ptaków takich jak szpa¬ ki, mewy, drozdy i golebie w celu znacznego zmniejszenia populacji tych zwierzat. Dzieki dzia¬ laniu tych zwiazków mozna zmniejszyc niebezpie- 30 czenstwo zagrazajace zegludze powietrznej przez zmniejszenie obecnosci ptaków i zwierzat na pa¬ sach startowych i w rejonie lotnisk. Zwiazki te mozna równiez wykorzystac do zmniejszenia popu¬ lacji niepozadanych ptaków i zwierzat, co moze 35 byc pomocne w zabezpieczaniu sie przed rozprze¬ strzenianiem sie chorób oraz zmniejszeniu niszcza¬ cego dzialania tych zwierzat zarówno w obszarach wiejskich jak i miejskich. 40 Wyniki badania.Aktywnosc [3,4-dwuwodoro-2-/4-metoksyfenylo/-l- -naftalenylo] [4-]2-/l-pirolidynylo/etoksy]fenylo] metanonu, w postaci soli kwasu metanosulfonowe- 45 go i tamoxifenu, którym jest /Z/-2-[p-/l,2-dwufe- nylo/l-butenylo/-fenoksy]-N,N-dwumetyloetyloami- na o wzorze 5, obnizania plodnosci byla oceniana na zenskich szczurach po kopulacji na podstawie standardowego testu obnizania plodnosci. Test 50 trwal 11 dni poczawszy od pierwszego dnia stwier¬ dzenia kopulacji z osobnikami meskimi. Macica byla badana w 12-tym dniu pod katem implan- tacji i/lub resorpcji. Zostala stwierdzona brze- miennosc 3 zwierzat w grupie 5 co jest dowodem 55 aktywnosci. Wieksza aktywnosc przedstawia me- tanon wedlug wynalazku o wzorze 2a przedsta¬ wionym na rysunku. Tamoxifen byl tylko cze¬ sciowo skuteczny w dawce 1 lig/dziennie (3/5 do¬ ustnie lub podskórnie) podczas gdy zwiazek we- 60 dlug wynalazku byl czesciowo skuteczny w dawce 1 (.ig/dziennie (3/5 doustnie lub podskórnie) i W pelni skuteczny jakakolwiek droga podawania w dawce 5 ^g/dziennie.Oba zwiazki zostaly zbadane na (niepozadana) 65 aktywnosc estrogenna przez naciecie jajników111 987 6 szczurów. Zwiazki wedlug wynalazku powoduja mniejszy przecietny przyrost wagi plodu (58,7 mg) w porównaniu z tamoxifenem (98,8 mg) i mniejsze zrogowacenie pochwy gdy oba zwiazki sa podawa¬ ne w ciagu 7 dni w ilosci 1,0 mg/zwierze/dzien. 5 Zwiazki o wzorze 2 mozna podawac jako takie lub mozna je mieszac i formowac w preparaty farmaceutyczne majace postac dawek jednostko¬ wych sluzacych do podawania doustnego lub po¬ zajelitowego. Przy wytwarzaniu tego rodzaju sród- 10 ków farmaceutycznych stosowac mozna farmaceu¬ tycznie dopuszczalne nosniki stale iAub ciekle o charakterze organicznym lub nieorganicznym.Odpowiednimi nosnikami sa dobrze znane fachow¬ com nosniki farmaceutyczne. Omawiane srodki 15 farmaceutyczne moga miec postac tabletek, pro¬ szków, granulek, kapsulek, zawiesin lub roztwo¬ rów.Zwiazki o wzorze 2 przy podawaniu ich w efek¬ tywnej ilosci powoduja inhibitowanie zachodzenia 2i w ciaze u ssaków. Zwykla dzienna dawka wynosi od okolo 0,02 mg do okolo 20 mg na kilogram wa¬ gi ciala zwierzecia. Korzystne dawki dzienne wy¬ nosza od okolo 0,02 mg do okolo 0,4 mg na kilo¬ gram wagiciala. 25 Zwiazki o wzorze 2 poddano badaniom w celu okreslenia dzialania obnizajacego plodnosc przy stosowaniu przed- i pokopulacyjnym.W tescie majacym na celu okreslenie dzialania obnizajacego plodnosc przy stosowaniu przedko- pulacyjnym uzyto do badan piecdziesiat mlodych, lecz doroslych samic szczura wazacych od 200 do 230 g kazda, które podzielono na dziesiec grup po piec sztuk w kazdej. Jedna z grup sluzyla jako grupa kontrolna, zas pozostalych dziewiec grup bylo grupami doswiadczalnymi. Kazda z doswiad¬ czalnych grup otrzymywala badany zwiazek w okreslonej dawce. Badany zwiazek, podawany kazdej z grup zlozonej z pieciu szczurów, zarabia¬ no w oleju kukurydzianym w taki sposób, ze dziennie podawano go w 0,1 ml nosnika.Okreslona ilosc badanego zwiazku w nosniku podawano kazdemu szczurowi w okreslonej grupie codziennie w sposób podskórny. Grupa kontrolna otrzymywala jedynie nosnik. Podawanie nosnika lub mieszaniny badanego zwiazku z nosnikiem kontynuowano codziennie w okresie 15 dni. Pia¬ tego dnia podawania leku do kaznej z grup dola¬ czono dwa samce wazace co najmniej 250 g kazdy i wspólne ich przebywanie w klatce kontynuowano Tablica Dzialanie obnizajace plodnosc wykazywane przez zwiazki o wzorze 2 R 1 H —OCH, H H —OCH3 Ri 2 —OCH3 H H H —OCH3 Zwiazek "N\ XR3 3 Uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) X 4 CHfl CH2 —CH2—CH2— —CH*—CHa— —CH=CH— —CH2r—CHjj— Dawkla mg/doba 5 0,5 0,05 0,01 v 0,005 0,00001 0,05 0,01 0,005 0,001 0,05 0,01 0,005 0,1 0,01 0,05 0,05 0,01 0,005 Stosu¬ nek za* plodnie- nia w tescie przed- kopula- cyjnym 6 0 1 — 5 0 2 — — — — — — — — — — — Test pokopulacyjny 1 Stosu¬ nek liczby zwierzat brze¬ mien¬ nych do ogólnej liczby zwierzat 7 0/2 0/5 1/5 2/5 — 0/3 4/6 5/5 3/3 0/3 1/6 2/4 1/2 2/3 3/3 0/3 1/3 2/3 Liczba plodów zdolnych do zycia 8 0 0 0 14 — 0 44 44 35 0 2 12 7 21 32 0 2 13 Liczba plodów resorbo- wanych 9 0 0 1 0 — 0 I 0 3 0 0 0 7 0 0 0 0 0 1 3 1111 987 az do pietnastego dnia testu. W dniu tym samce usuwano z grupy. Kazda z grup samic hodowana byla przez dalsze siedem dni, a nastepnie szczury usmiercano i badano na obecnosc zdolnych do zy¬ cia lub resorbujacych sieplodów. 5 Stosunek liczby zwierzat wykazujacych objawy ciazy do ogólnej liczby zwierzat w grupie nazwa¬ no stosunkiem zaplodnienia. Zwiazek uznano za aktywny jesli stosunek ten wynosil 0/5 lub 1/5.Wartosc stosunku 2/5 wskazywala na znikoma ak- 10 tywnosc, ^as jakakolwiek wyzsza wartosc wskazy¬ wala na brak aktywnosci badanego zwiazku.W tescie pokopulacyjnym, jako zwierzeta do¬ swiadczalne uzyto dorosle, dojrzale seksualnie, lecz dziewicze samice szczura wazace co najmniej 15 200 g. Samice te umieszczono wraz z samcami w pojedynczych klatkach i codziennie badano na obecnosc wydzieliny pochwowej lub spermy w pochwie. W przypadku stwierdzenia dowodów od¬ bytej kopulacji samce usuwano, zas samicy roz- ao poczynano codzienne podawanie badanego zwiaz¬ ku w ciagu nastepnych 11 dni. Dwunastego dnia samice usmiercano i poddawano badaniu na obec¬ nosc zdolnych do zycia i/lub resorbujacych sie plo¬ dów. 25 Okreslano stosunek zaplodnienia (stosunek licz¬ by zwierzat brzemiennych do liczby zwierzat w grupie). Poniewaz wszystkie badane zwierzeta wykazywaly slady odbytej kopulacji, przeto liczby te dla zwierzat kontrolnych dawaly bardzo wyso- 30 kie wyniki. Dlatego tez stosunek zaplodnienia 50% przyjeto jako przejaw dzialania zwiazku.Ponadto notowano jako przejaw plodnosci i szybkosci implantacji liczbe zdolnych do zycia plodów i calkowita liczbe zresorbowanych zaród- 35 ków. Poniewaz w grupie kontrolnej zwykla liczba zdolnych do zycia plodów przypadajaca na jedno zwierze wynosila okolo 11 lub 12, przeto jakiekol¬ wiek zmniejszenie tej liczby równiez wskazywalo na dzialanie zwiazku. 40 Tablica ilustruje aktywnosc zwiazków o wzo¬ rze 2 w kierunku obnizenia plodnosci, ; Przykladami zwiazków o wzorze 2, otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: 45 3-/4-izopropoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/ /benzoilo] - 1,2-dwuwodoronaftalen, 3-[4-/n-propoksy/fenylo]-4-(4-/2-pirolidynoetoksy/ /benzoilo]- 1,2-dwuwodoronaftalen, 3n[4-III-rzed.-butoksy/fenylo]-4-i[4-/2-pirolidyno- 50 etoksy/benzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4-etoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/-ben- zoilo]-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4-metoksyfenylo/-4-[4-pirolidynoetoksy/benzo- ilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 55 3-/4-izopropoksyfenylo/-4-[4-pirolidynoetoksy/ /benzoilo]-7-etoksy- 1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4-([4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7-me- toksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4- [4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7-hy- ea droksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7- -etoksy-1,2-dwuwodoronaftalen, l_[4_/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-[4-/n-propo- ksy/fenylo]naftalen, Q5 l-f4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-izopropo- ksyfenylo/naftalen, l-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-{4-/III-rzed.- -butoksy/fenylo]naftalen, l-{4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-etoksy- fenylo/naftalen, l-i4-/2-piixlidynoetciksy/benzoilo]-2-/4-imeto(ksy- fenylo/naftalen, l-(4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-izopropo- ksyfenylo/-6-etoksynaftalen, l-.[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-hydroksy- £enylo/-6-hydroksynaftalen, l-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylo-6-me- toksynaftalen, 1- [4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylo-6- -hydroksynaftalen, 1-I4-/2- pirolidynoetoksy/benzoilo] -2-tenylo-6- -etoksynaftalen.Ponizej zamieszczono przyklady podane w celu zilustrowania sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 2.Przyklad I. Wytwarzanie cytrynianu 3-/4- -metoksyfenylo/-444-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]- -1,2-dwuwodoronaftalenu.Do zawiesiny 15,2 g (0,28 mola) amidku sodowe¬ go w 250 ml czterohydrofuranu dodano (0,34 mola) p-tetralonu. Calosc mieszano przez okres 15—20 minut, a nastepnie dodano 78 g p-metoksybenzo- esanu fenylu rozpuszczonego w czterohydrofura¬ nie. Mieszanine utrzymywano w temperaturze po¬ nizej 10°C, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna zate- zono, a do pozostalosci dodano wody. Wodny roz¬ twór ekstrahowano octanem etylu, a nastepnie ekstrakt octanowy przemyto i zatezono. Pozosta¬ losc poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent benzen.Oczyszczone frakcje otrzymano przez rozdzial chromatograficzny polaczono i zatezono, a pozosta¬ losc rozpuszczono w minimalnej ilosci metanolu.Metanol oziebiono i otrzymano po odsaczeniu 35,2 g l-/p-metoksybenzoilo/tetralonu-2 o tempera¬ turze topnienia 88—91°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla Ci8H1603: C — 77,12%, H — 5,75%, O — 1 ,12%.Zawartosci okreslono doswiadczalnie: C — 77,08%, H — 5,54%, O — 17,32%.Spektometria masowa — wartosc teoretyczna 280, wartosc okreslona doswiadczalnie 280.Do czterohydrofuranu zawierajacego 5 kropli 1,2-dwubromoetanu i 3,6 g (0,15 mola) magnezu dodano kroplami 18,7 g (0,1 mola) p-bromoanizolu rozpuszczonego w eterze. Reakcja zaszla prawie natychmiast, a wkraplanie prowadzono z tak mala szybkoscia, aby wydzielane podczas reakcji cieplo nie powodowalo przegrzania roztworu. Po zakon¬ czeniu reakcji l-/p-metoksybenzoilo/-tetralon-2 rozpuszczony w acetonie dodawano kroplami z jednoczesnym mieszaniem przez okres dwóch go^ dzin, utrzymujac temperature 40°C. Otrzymana mieszanine przelano do zimnego, rozcienczonego kwasu chlorowodorowego, a nastepnie zakwaszo¬ ny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto, wysuszono i zatezono do po-111 987 9 10 staci oleju. Olej poddano analizie chromatograficz¬ nej na zelu krzemionkowym stosujac benzen jako eluent. Otrzymano produkt w ilosci 8,6 g w posta¬ ci krysztalów o barwie zielonkawo-zóltej o tem¬ peraturze topnienia 86—88°C, a po przemyciu ko¬ lumny mieszanina benzenu zawierajacego 2% xxcta- nu etylu otrzymano 15 g 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4- -metoksybenzoilo/-l,2-dwuwodoronaftalenu w po¬ staci oleju.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C25H22O3: C — 81,06%, H — 5,99%, O — 12,96%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 81,32%, H — 6,13%, O — 13,04%.Przygotowano mieszanine 11,1 g (0,03 mola) otrzymanego w opisany wyzej sposób 3-/4-meto- ksyfenylo/-4-/metoksybenzoilo/-1,2-dwuwodoronaf- talenu, 7,1 g wodorku sodu (olejowy roztwór 50% -owy) i 11 ml merkaptanu etylowego w N,N-dwu- -owy) i 11 ml merkaptanu etylowego w N,N-dwu- metyloformamidzie. Mieszanine ogrzewano do tem¬ peratury 65—70°C przez okres dwóch godzin, a na¬ stepnie oziebiono i » zateaono. Za&ezony roztwór zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu. Eks¬ trakt octanowy przemyto, wysuszono i zatezono.Pozostalosc rozpuszczono w benzenie i poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionko¬ wym otrzymujac 5 g alejiu zawierajacego odpowied¬ nio czysty 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4-hydroksyben- zoilo/-1,2-dwuwodoronaftalen.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla Cz^^Oj: C — 80,88%, H — 5,66%, O — 13,47%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 79,66%, H — 5,87%, O — 13,57%.Do roztworu uprzednio otrzymanego zwiazku (4,3 g 0,01 mola) rozpuszczonego w N,N-dwumety- loformamidzie dodano 0,7 g wodorku sodu (olejowy roztwór 50%-owy) i otrzymana mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 40°C przez okres jednej go¬ dziny, a nastepnie oziebiono do temperatury po¬ kojowej. Do mieszaniny dodano 1,62 g l-chloro-2- pirolidynoetanu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez okres dwóch godzin, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine zatezono, a do pozostalosci dodano wody. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt octanowy przemyto i zaitezono do sucha. Osad ekstrahowano heksanem, a frakcje nierozpuszczal¬ na w heksanie rozpuszczano w octanie ety¬ lu i roztwór octanowy ekstrahowano In kwa¬ sem chlorowodorowym. Kwasny ekstrakt zalkali- zowano, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu.Ekstrakt octanowy przemyto i zatezono. Do zate- zonego roztworu dodano jeden gramorównowaz- nik kwasu cytrynowego w acetonie i mieszanine odparowano do sucha. Osad rozpuszczono w duzej objetosci ketonu metyloetylowego. Roztwór keto¬ nowy zatezono do objetosci 300 ml i ochlodzono do temperatury 0°C. Produkt — cytrynian 3-/4- -metoksyfenylo/-4-(4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo)- -1,2-dwuwodoronaftalenu odsaczono i wysuszono rod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura top¬ nienia otrzymanego zwiazku 82—85°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C^H^NOk,: C — 66,96%, H — 6,09%, N — 2,L7%, O — 24,78%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 66,70%, H — 6, 27%, N — 2,27%, O — 24,54%. 5 Przyklad II. Wytwarzanie cytrynianu 3-fe- nylo-4-{4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-!i;,2-dwuwo- doronaftalenu.Do roztworu 5,0 g (0,018 mola) l-/4-metoksyben- 10 zoilo/tetralonu-2 (przygotowanego jak w przykla¬ dzie I) w 5Q ml eteru dodano kroplami w tempe¬ raturze 0°C roztwór 0,018 mola bromku fenylo- magnezowego w 9 ml eteru. Po zakonczeniu wkraplania roztwór mieszano przez okres 20 mi- 15 nut. Obecnosc produktu wyjsciowego w mieszani¬ nie reakcyjnej wykryto metoda chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie dodano 13,5 ml bromku fenylomagnezowego i mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres dwóch godzin, a nastepnie wylano na za¬ mrozony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano otrzymujac 2 5 g oleju o barwie zóltej. W celu otrzymania wiekszej ilosci produktu powtórzono raz jeszcze wyzej opisana synteze. Produkty obu syntez w ilosci okolo 10 g polaczono i przemyto heksanem.Czesc nierozpuszczalna w heksanie poddano ana- 30 lizie chromatograficznej na obojetnym trójtlenku glinu (Al2Oj) w kolumnie 25X500 mm stosujac ja¬ ko gradientowy eluent roztwór benzenu i heksanu o stosunku 1 :1 i stopniowo zmniejszajac zawar¬ tosc heksanu do zera. Otrzymano 4,67 g (38%) 3-fe- nylo-4-/4-metoksybenzoilo/-! y2-dwuwodoronaftale¬ nu, który po pnzekrystalizowaniiu z metanolu mial temperature topnienia 106—107°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczone dla 024^02: C — 84,68%, 40 H — 5,92%, O — 9,40%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 84,96%, H — 6,13%, O — 9,65%.Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 340, wartosc okreslona doswiadczalnie 340. 45 Do 2,0 g (0,006 mola) zwiazku otrzymanego w opisany wyzej sposób rozpuszczonego w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 7,5 mola etano- tiolanu sodu w 15 ml dwumetyloformamidu. Do¬ dawanie to prowadzono w atmosferze azotu i w 50 temperaturze 80°C. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 80°C przez okres 15 godzin, a na¬ stepnie ochlodzono i przelano na zamrozony wod¬ ny roztwór chlorku amonu. Otrzymana mieszanine ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt octanowy 55 przemyto czterokrotnie wodnym roztworem chlor¬ ku sodowego, a nastepnie wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odparowano otrzymujac olej, który natychmiast poddano analizie chromatogra¬ ficznej na zelu krzemionkowym w kolumnie w 50X50 mm uzywajac benzenu do wymywania za¬ nieczyszczen. Produkt wymyto octanem etylu, a po odparowaniu octanu etylu otrzymano 1,69 g (88%) 3-fenylo-4-/4-hydroksybenzoilo/l,2-dwuwodo- ronaftalenu w postaci czystego oleju o barwie ja- « snozóltej.111 987 11 12 Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 326, wartosc okreslona doswiadczalnie 326.Mieszanine 1,61 g (4,95 mmola) otrzymanego w powyzszy sposób produktu w 10 ml wysuszonego dwumetyloformamidu dodano kroplami do 20 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 119 mg (4,95 mola) wodorku sodu i swiezo przedestylowanego l-chloro-2-pirolidynoetanu. Wkraplanie prowadzo¬ no w atmosferze azotu utrzymujac temperature okolo 10°C. Po zakonczeniu burzenia sie cieczy, mieszanine podgrzano i utrzymywano w tempera¬ turze 80°C przez okres okolo dwóch godzin, a na¬ stepnie przelano do wody i calosc ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto pieciokrotnie wodnym roztworem chlorku sodowego i suszono nad siarczanem magnezu. Warstwe eterowa prze¬ saczono i odparowano otrzymujac olej o barwie szarej, który poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionkowym w kolumnie 50Xi50 mm uzywajac jako gradientowy eluent mieszanine oc¬ tan etylu — metanol. Otrzymane 1,16 g (56%) 3-fe- nylo-4-[2-pirolidynóetoksy/benzoilo]-l,2-dwuwodo- ronaftalenu.Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 423, wartosc okreslona doswiadczalnie 423.W celu otrzymania soli cytrynianowej do otrzy¬ manego produktu dodano 0,59 g kwasu cytryno¬ wego rozpuszczonego w 50 ml goracego acetonu.Mieszanine odparowano do sucha, a pozostalosc mieszano z eterem przez okres 15 godzin. Wytwo¬ rzona sól wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 1,62-g (53%) zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 89—93°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczone dla C33H37NOfl-0,5 H2Oi C — 67,34%, H — 6,13%, N — 2,25%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 67,06%, H — 6,41%, N — 2,66%.Przyklad III. Wytwarzanie cytrynianu l-[4- -/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylonaftalenu.Do 30 ml dioksanu dodano 1,90 g (5,58 mmola) 3-fenylo-4-/4-metoksybenzoilo/-1,2-dwuwodoronaf- talenu (otrzymanego tak, jak w przykladzie II) i 2,00 g (8,81 mmola) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyja- no^l,4-benzochinonu. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 12 godzin w atmosferze azotu, a nastepnie ochlodzono i odparowano do sucha. Do pozostalo¬ sci dodano wody i eteru. Warstwe eterowa od¬ dzielono i przemyto pieciokrotnie 20 ml porcjami 5n roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie wod¬ nym roztworem chlorku sodu. Mieszanine wysu¬ szono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymujac 1,9 g zasadniczo czystego 1-,/4-meto- ksybenzoilo/-2-fenylonaftalenu w postaci oleju o barwie zielonej.Do 1,83 g (5,41 mmola) produktu otrzymanego w opisany wyzej sposób dodano etanotiolanu sodu postepujac w sposób analogiczny jak opisano w przykladzie II i otrzymano 1\,40 g (80%) l-/4-hy- droksybenzoilo/-2-fenylonaftalenu o temperaturze topnienia 204—205°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C23H1602: C — 85,16%, H — 4,97%, O — 9,86%. 15 25 35 40 45 50 55 Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 84,99%, H — 5,12%, O — 9,58%.Do 10 ml dwumetyloformamidu dodano 1,25 g (3,86 mmola) produktu otrzymanego w opisany wyzej sposób. Otrzymana mieszanine w tempera¬ turze okolo 10°C dodano do mieszaniny 20 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 120 mg (5,0 mmola) wodorku sodu i 800 mg l-cMoro-2-pivroli- dynoetanu. Po zakonczeniu burzenia sie cieczy mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C przez okres 3 godzin. W tym czasie wytracal sie osad chlorku sodu. Nastepnie mieszanine ochlodzono i odparowano do sucha, a pozostalosc rozpuszczo¬ no w roztworze octanu etylu i wody. Warstwe octanowa oddzielono i przemyto pieciokrotnie 25 ml porcjami wodnego roztworu chlorku sodu, a nastepnie wysuszono i odparowano otrzymujac 1,62 g (wydajnosc okolo 100%) l-4-/2-pirolidyno- etoksy/benzoilo/-2-fenylonaftalenu w postaci oleju o barwie zóltej.Ze zwiazku otrzymanego w opisany wyzej spo¬ sób w postaci wolnej zasady otrzymano sól cy- trynianowa przez dodanie 0,811 g uwodnionego kwasu cytrynowego, zgodnie z metoda opisana w przykladzie II. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezpostaciowego ciala stalsgo, które przetworzono w postac krystaliczna przez utrzymywanie cala noc w eterze. Temperatura topnienia zwiazku wynosila 105—108°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C33H35N09 • H20: C — 6.3,55%, H — 5,90%, N — 2,22%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 66,90%, H — 5,85%, N — 2,25%.Przyklad IV. Wytwarzanie cytrynianu 3-/4- -metoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]- -7-metoksy-l,2-dwuwodoronaftalenu.Do roztworu zawierajacego okolo 50 g (0,24 mo¬ la) bromku p-metoksyfenylomagnesowego w czte- rohydrofuranie dodano w temperaturze pokojowej 20,2 g (0,08 mola) l-/p-benzyloksybenzoilo/-6-me- toksy-tetralonu-2 rozpuszczonego w czterohydrofu- ranie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine pod¬ grzano do temperatury 45°C. W pobranej próbce, metoda chromatografii cienkowarstwowej, nie wy¬ kryto obecnosci surowca. Mieszanine przelano do wodnego roztworu chlorku amonu, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto, wysuszono i odparowano. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w benzenie i dodano ka¬ talityczna ilosc kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej do momentu, gdy w pobranej próbce metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykryto obecnosci zadnych pólproduktów karbinolowych.Nastepnie mieszanine przemyto woda, wysuszono i zatezono. Pozostalosc poddano analizie chroma¬ tograficznej na 1 kg tlenku glinu uzywajac 6 li¬ trów benzenu. Otrzymano 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4- -benzyloksybenzoilo/-7-metoksy-l,2-dwuwodoronaf- talen w postaci oleju.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C32H28O4: C — 80,65%, H — 5,92%, O — 13,43%.111 987 13 14 Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 80,96%, H — 5,91%, O — 1(3,61%.Do 150 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 5,4 g (0,01.1 mola) uprzednio otrzymanego dwuwo- doronaftalenu. Df mieszaniny dodano 30 ml dwu- metyloformamidu zawierajacego 0,5 mola etano- tiolanu sodu, a nastepnie w atmosferze azotu ogrzano do temperatury 90CC. Przebieg reakcji w czasie kontrolowano pobierajac próbki, które ana¬ lizowano za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine prze¬ lano do wodnego roztworu chlorku amonu, a na¬ stepnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt oc¬ tanowy oddzielono, przemyto, wysuszono i zatezo- no do postaci oleju. Olej poddano analizie chro¬ matograficznej na zelu krzemionkowym uzywajac benzen jako eluent. Frakcje zawierajace zadany produkt 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4-hydroksybenzoilo/ /-7-metoksy-l,2-dwuwodoronaftalen polaczono i za- tezono do sucha otrzymujac 3,3 g oleju o barwie zóltej, który uzyto w tej postaci w nastepnej syn¬ tezie.Mieszanine 3,2 g uprzednio otrzymanego pro¬ duktu w 150 ml dwumetyloformamidu zawieraja¬ cego 0,25 g wodorku sodu ogrzewano na lazni ole¬ jowej w temperaturze 40°C przez okres dwóch go¬ dzin. Mieszanina przybrala barwe czerwonawa. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i dodano 1,2 g l-chloro-2- -pirolidynoetanu, a nastepnie ogrzewano w tern- ! peraturze 60—70°C przez okres okolo jednej go¬ dziny. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a nastepnie przelano do duzej ilosci wody. Wodny roztwór ekstrahowano octanem ety¬ lu. Ekstrakt octanowy przemyto kilkakrotnie roz¬ tworem wody i kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie wysuszono nad sijjpczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 3,2 g oleju o barwie jasnozóltej, który oczyszczono chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu, otrzymujac 3,0 g 3-/4-metoksyfenylo/ /-4-[-/2ipirolidynoetoksyAeiizoilo]-7-metoksy-l,2- -dwuwodoronaftalenu. Powyzszy produkt w posta- 5 ci wolnej zasady (2,9 g) rozpuszczono w 150 ml acetonu i dodano jeden gramKrównowazinik kwasu cytrynowego rozpuszczonego w goracym acetonie.Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0°C przez okres okolo trzech dni. Poniewaz produkt io nie wykrystalizowal, mieszanine odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci acetonu. Nasetpnie dodano 500 ml eteru etylowe¬ go i calosc mieszano przez noc. Po wykrystalizo¬ waniu produkt odsaczono i wysuszono pod zmniej- 15 szonym cisnieniem otrzymujac 3,2 g zwiazku wy¬ mienionego w tytule.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla CgTH^NOn: C — 65,77%, H — 6,1(2%, N — 2,07%. 2t Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 65,54%, H — 6,10%, N — 2,28%.Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- fenylonaftalenów o wzorze 2, gdzie X oznacza grupe —CH2—CH2— lub —CH=CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo- 30 ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pirolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyc^- 35 nymi kwasami, znamienny tym, ze pochodna aro- ilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzorze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.111987 £_^0-CHfOt<0 nitu z O c^Oho-(CH2)2-rU Cl-CH2-CHrN l\-fr J OCH^NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz.Cena 45 zl PLThe subject of the present invention is a process for the preparation of new aroylphenylnaphthalene derivatives which are useful agents that reduce fertility and anti-cancer agents. This method consists in reacting 1-aroyl-2-keto tetrahydro-naphthalene (hereinafter commonly referred to as 1-aroyl tetralon-2) with 1-chloro-2-aminoethane. Various classes of compounds having the general formula 1 have been known to date. where Ar is an aryl residue and Y is one of any 10 groups such as —CH2—, —CH2, —CH2, —S—, —NH, —OCH2, —O— —CHjS— and —SCH2— Many of these "General Classes of Compounds, it has been reported to have a fertility-reducing effect. Lednicer et al. have described in J. Med. Chem., 8, (1965), 15 pp. 52-57, 2,3-diphenylidenes and their derivatives as agents) decreasing fertility, Lednicer et al. in J. Med. Chem. 9, (1966, pp. 172-175; Lednicer et al. in J. Med. Chem., 10, (1967), pp. 78-84 and Bencze et al. in J. Med. 20 Chem., 8, (1965) pp. 213-214 describe a variety of 1,2-diaryl-3,4-dihydrogen naphthalenes as active agents that reduce fertility. 3313853, 3396169, and 3567737 various 1,2- 25 diphenyl-3,4-dio are discussed dO (rnaphthalenes as useful fertility reducing agents. Other United States patents mentioning 1-4-diphenyl-3,4-dihydrogen naphthalenes and 2,3-diphenylidene as active agents of this type. Mention should be made of United States Patent Nos. 3,93263, 3,320,271, 3,483,293, 3,519,675, 3,864,841, and 3,862,232. In addition, Crenshaw et al. In J. Med. Chem., 14, (1971), pp. 1185-1190, describe, inter alia, various 2,3-diaryl benzothiophenes as compounds exhibiting fertility-reducing effects. Some of these compounds are claimed in United States Patent No. 3413305 Crenshaw et al. Further describe other compounds that are included in the general class described above. 2,3-Diaryl benzofurans corresponding generally to the above-mentioned benzothiophenes are discussed and claimed in United States Patent No. 3,394,125. However, there is still a need for additional compounds that are useful as fertility-reducing agents, especially non-steroidal agents. The new agents according to formula 2 meet these requirements. They are 3-phenyl-4-aroyl-1,2-dihydrophthalene and 1-aroyl-2-phenylnaphthalenes, which are structurally different from the compounds described so far. Therefore, the subject of the present invention is a process for the preparation of new non-steroidal compounds showing fertility-reducing effects. The object of the present invention is a process for the preparation of new aroyl-phenylnaphthalene derivatives of the general formula 2, in which X is 111 987 111 987 group -CH2-CH2- or —CH — CH—, R is hydrogen or an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, R x is hydrogen or an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are when combined, they form the pyrrolidine group and the pharmaceutically acceptable addition salts of these derivatives with non-toxic acids. The method of the invention consists in that the aroylphenylnaphthalene derivative of the formula III, where R, R 1 and X have the above-mentioned meanings, reaction with 1-chloro-2-aminoethane of formula 4, where R2 and R3 are as defined above. Pharmaceutically acceptable addition salts of compounds of formula II with non-toxic Acids include acid addition salts with organic and inorganic acids, e.g., salts prepared with acids such as hydrochloric, sulfuric, sulfonic, tartaric, fumaric, glycolic, citric, maleic, phosphoric, succinic, acetic or nitric acids. . The preferred salts are the addition salts derived from citric acid. These salts are prepared by conventional methods. As used herein, the term "1 to 4 carbon atoms" denotes straight or branched chain groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Tertiary-butyl, isobutyl and tert-butyl. The term "alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms" as used herein denotes straight or branched alkyl chain radicals, such as groups such as e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, or t1-tert-butoxy, n-amyloxy, isoamyloxy, tert-amyloxy or ll- rare-amyloxy. Of the alkoxy groups thus defined having 1 to 3 carbon atoms, the methoxy group is most preferred. A preferred subclass of the compounds of formula II is the dihydrogen naphthalenes, ie those compounds of formula II above, in which X is the group —CH2 — CHa—. There are a number of preferred subclasses among the dihydrophthalates so defined. One such subclass includes 7-alkoxy-1,2-dihydrophthalenes, that is, those compounds of formula II wherein X is —CHZ — CH2— and R is an alkoxy group of 1 to 3 carbon atoms. Such subclasses include non-hydroxylated or non-alkoxylated dihydrogen naphthalates, ie those compounds of formula II wherein X is —CH2 — CH2— and both R and Ri are hydrogen. Another such subclass includes 3- (4-alkoxyphenyl) -1,2-dihydrogen naphthalenes, i.e. those compounds of formula II, in where X is —CH2 — CH2— and R1 is an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms. A further preferred subclass includes 3- (4-alkoxyphenyl) -7-alkoxy-1,2-dihydrogen naphthalenes, are those compounds of formula II in which X is —CH2 — CH2 — and both R and R1 are alkoxy groups of 1 to 3 carbon atoms. Another preferred subclass includes those compounds of formula II in which R2 and R2 are both and R3 are methyl groups, both R2 and R3 are ethyl groups, or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a pyrrolidine system. Naphthalene derivatives can be converted into other derivatives which enter Within the scope of the definition given by Formula 2. The compounds of Formula II are valuable pharmaceuticals. They exhibit a fertility reduction effect and are particularly useful as active orally administrable fertility agents for birds and mammals. Compounds of formula II are therefore useful agents for animal population control and as contraceptives. These compounds are also valuable agents that can be used in the control of animal pests. For example, these compounds can be combined with bait and placed in feeding places accessible to unwanted rodents and other small animals, including 25 animals from the canine family such as coyotes, foxes, wolves, jackals and wild dogs and birds such as instars, gulls, thrushes and pigeons to significantly reduce the population of these animals. By the action of these compounds, it is possible to reduce the dangers to air navigation by reducing the presence of birds and animals on the runways and around airfields. These compounds can also be used to reduce the population of unwanted birds and animals, which can be helpful in preventing the spread of disease and reducing the damaging effects of these animals in both rural and urban areas. 40 Test results. Activity of [3,4-dihydro-2- (4-methoxyphenyl) -1-naphthalenyl] [4-] 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, as the salt of methanesulfonic acid and tamoxifen, which is / Z / -2- [p- / 1,2-diphenyl / 1-butenyl / -phenoxy] -N, N-dimethylethylamine of formula 5, reduction of fertility was assessed in female rats after copulation based on a standard fertility reduction test. Test 50 lasted 11 days beginning on the first day when mating with males was observed. The uterus was examined on day 12 for implantation and / or resorption. 3 animals in group 5 were found to be different, which is evidence of 55 activity. The greater activity is represented by the methanone according to the invention, formula IIa, shown in the drawing. Tamoxifen was only partially effective at a dose of 1 µg / day (3/5 orally or subcutaneously) while the compound of the invention was partially effective at a dose of 1 (µg / day (3/5 orally or subcutaneously). i Fully effective any route of administration at a dose of 5 µg / day. Both compounds were tested for (undesirable) estrogenic activity by ovariectomy111,987,6 rats. The compounds according to the invention cause lower average fetal weight gain (58.7 mg) compared to with tamoxifen (98.8 mg) and less vaginal keratosis when both compounds are administered over 7 days at a rate of 1.0 mg / animal / day. 5 Compounds of formula 2 can be given as such or mixed and formulated into pharmaceutical preparations in unit dosage form for oral or parenteral administration Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers of an organic or inorganic nature can be used in the preparation of such pharmaceutical compositions. Suitable carriers are pharmaceutical carriers well known to those skilled in the art. These pharmaceuticals may take the form of tablets, powders, granules, capsules, suspensions or solutions. The compounds of formula II, when administered in effective amounts, inhibit pregnancy in mammals. The usual daily dose is from about 0.02 mg to about 20 mg per kilogram animal body weight. Preferred daily doses are from about 0.02 mg to about 0.4 mg per kilogram of vagicale. 25 Compounds of formula 2 were tested to determine the fertility-reducing effect in pre- and post-crop application. A fertility-inhibiting effect test for pre-crop application was used in the study of fifty young but adult female rats weighing from 200 to 230 g. each, divided into ten groups of five pieces each. One group served as a control group and the remaining nine groups were experimental groups. Each of the experimental groups received the test compound at a specified dose. The test compound, administered to each group of five rats, was formulated in corn oil such that it was administered daily in 0.1 ml of carrier. A defined amount of the test compound in the carrier was administered to each rat in the designated group daily by subcutaneous route. The control group only received the carrier. Administration of the vehicle or test compound / vehicle mixture was continued daily for a period of 15 days. On the fifth day of drug administration, two males weighing at least 250 g each were added to the case of the group, and their stay in the cage was continued. Table Fertility-reducing effect demonstrated by compounds of formula 2 R 1 H —OCH, HH —OCH3 R 2 - OCH3 HHH —OCH3 Compound "N \ XR3 3 Pyrrolidine system a) pyrrolidine system a) pyrrolidine system a) pyrrolidine system a) pyrrolidine system a) X 4 CHfl CH2 —CH2 — CH2— - CH * —CHa— —CH = CH— —CH2r — CHjj— Dose for mg / day 5 0.5 0.05 0.01 v 0.005 0.00001 0.05 0.01 0.005 0.001 0.05 0.01 0.005 0 , 1 0.01 0.05 0.05 0.01 0.005 Fertilization ratio in the pre-copulation test 6 0 1 - 5 0 2 - - - - - - - - - - - Post-population test 1 Ratio of the number of stiff animals to the total number of animals 7 0/2 0/5 1/5 2/5 - 0/3 4/6 5/5 3/3 0/3 1/6 2/4 1/2 2/3 3/3 0/3 1/3 2/3 Number of viable crops 8 0 0 0 14 - 0 44 44 35 0 2 12 7 21 32 0 2 13 Number of resorbed crops 9 0 0 1 0 - 0 I 0 3 0 0 0 7 0 0 0 0 0 1 3 1111 987 until to fire on the thirteenth day of the test. On that day, males were removed from the group. Each group of females was bred for a further seven days, and then the rats were sacrificed and examined for viable or resorbent webs. The ratio of the number of animals showing pregnancy symptoms to the total number of animals in the group is called the fertilization ratio. A compound was considered active if the ratio was 0/5 or 1/5. A value of the 2/5 ratio indicated negligible activity, and any higher value indicated no activity of the test compound. The experiments were adult, sexually mature, but virgin female rats weighing at least 15,200 g. The females were housed with the males in single cages and examined daily for vaginal discharge or semen in the vagina. If there was evidence of a history of copulation, the males were removed and the female was started to administer the test compound daily for the next 11 days. On the twelfth day, the females were sacrificed and examined for the presence of viable and / or resorbing fetuses. The fertilization ratio (ratio of the number of pregnant animals to the number of animals in the group) was determined. Since all the test animals showed signs of past copulation, these numbers for the control animals gave very high results. Therefore, a fertilization ratio of 50% was taken as an expression of the activity of the compound. In addition, the number of viable fetuses and the total number of resorbed embryos were recorded as an indication of fertility and implantation rate. Since the normal number of viable fetuses per animal in the control group was about 11 or 12, any reduction in this number also indicated a compound effect. The table illustrates the activity of the compounds of the formula 2 towards the reduction of fertility; Examples of compounds of formula II, obtainable by the process of the invention are the following compounds: 3- (4-isopropoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) (benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene, 3- [4- (n-propoxy) phenyl] -4- (4- (2-pyrrolidinoethoxy) (benzoyl] -1,2-dihydrophthalene, 3n [4-tertiary-butoxy) phenyl] -4-i [4- (2) -pyrrolidine-ethoxy (benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene, 3- (4-ethoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) -benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene, 3- (4-) methoxyphenyl) -4- [4-pyrrolidinoethoxy / benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene, 55 3- (4-isopropoxyphenyl) -4- [4-pyrrolidinoethoxy) (benzoyl] -7-ethoxy-1,2-dihydrogen naphthalene , 3-phenyl-4 - ([4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -7-methoxy-1,2-dihydrogenonaphthalene, 3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -7- hydroxy-1,2-dihydrophthalene, 3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -7-ethoxy-1,2-dihydrogen naphthalene, 1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] - 2- [4- (n-propoxy / phenyl] naphthalene, Q5 1- f4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2- (4-isopropoxy) phenyl) petroleum alene, 1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2- {4- (tertiary-butoxy) phenyl] naphthalene, 1- {4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2- (4) -ethoxy-phenyl / naphthalene, 1-4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2- (4-imeto (xyphenyl / naphthalene, 1- (4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2-) 4- isopropoxy-phenyl) -6-ethoxynaphthalene, 1-. [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2- (4-hydroxy-enyl) -6-hydroxynaphthalene, 1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2-phenyl-6-methoxynaphthalene, 1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2-phenyl-6- hydroxynaphthalene, 1- I4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2-tenyl-6 - -ethoxynaphthalene. The following are examples provided to illustrate the preparation of compounds of formula 2. Example 1 Preparation of 3- (4-methoxyphenyl) -444- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene citrate. a suspension of 15.2 g (0.28 mole) of sodium amide in 250 ml of tetrahydrofuran (0.34 mole) of p-tetralone was added. The mixture was stirred for 15-20 minutes, and then 78 g of phenyl p-methoxybenzoate dissolved in tetrahydrofuran were added. The mixture was kept below 10 ° C. and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the acetate extract was then washed and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using benzene as eluent. The purified fractions obtained by chromatographic separation were combined and concentrated, and the residue was dissolved in a minimum amount of methanol. The methanol was cooled to give 35.2 g of l- / p-methoxybenzoyl by filtration. (tetralone-2 with a melting point of 88-91 ° C. Elemental analysis - The contents were calculated for C 18 H 1603: C - 77.12%, H - 5.75%, O - 1.12%. The contents were experimentally determined: C - 77.08%, H - 5.54%, O - 17.32%. Mass spectrometry - theoretical value 280, experimentally determined value 280. To tetrahydrofuran containing 5 drops of 1,2-dibromoethane and 3.6 g (0.15 mol) of magnesium was added dropwise to 18.7 g (0.1 mol) of p-bromoanisole dissolved in ether. The reaction proceeded almost immediately, and the dropwise addition was carried out at such a low rate that the heat generated during the reaction did not cause the solution to overheat. After completion of the reaction, 1- (p-methoxybenzoyl) -tetralone-2 dissolved in acetone was added dropwise while stirring for a period of two hours while maintaining the temperature at 40 ° C. The resulting mixture was poured into cold, dilute hydrochloric acid, and then the acidified solution was extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed, dried, and concentrated to an oil. The oil was chromatographed on silica gel using benzene as eluent. The product was obtained in the amount of 8.6 g in the form of greenish-yellow crystals with a melting point of 86-88 ° C, and after washing the column with a mixture of benzene containing 2% ethyl acetate, 15 g of 3- / 4% were obtained. -methoxyphenyl (-4- (4-methoxybenzoyl) -1,2-dihydrogen naphthalene oil. Elemental analysis - Content calculated for C25H22O3: C - 81.06%, H - 5.99%, O - 12, 96%. Experimentally determined contents: C - 81.32%, H - 6.13%, O - 13.04%. A mixture of 11.1 g (0.03 mol) was prepared as described above 3- / 4- methoxyphenyl (-4- (methoxybenzoyl) -1,2-dihydrogenonaphthalene, 7.1 g of sodium hydride (50% oily solution) and 11 ml of ethyl mercaptan in N, N-di-sodium) and 11 ml of ethyl mercaptan in N, N-dimethylformamide. The mixture was heated to 65 ° -70 ° C. over a period of two hours, and then cooled and cooled down completely. The acidified solution was acidified and extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed, dried and concentrated. The remainder was dissolved in benzene and chromatographed on silica gel to give 5 g of an alley containing, respectively, pure 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hydroxybenzoyl). 1,2-dihydrophthalene. Elemental analysis - Contents calculated for Cz ^^ Oj: C - 80.88%, H - 5.66%, O - 13.47%. Experimentally determined contents: C - 79.66%, H - 5.87%, O - 13.57%. To a solution of the previously obtained compound (4.3 g 0.01 mol) dissolved in N, N-dimethylformamide was added 0.7 g of sodium hydride (oil solution 50% - and the resulting mixture was heated at 40 ° C. for one hour and then cooled to room temperature. 1.62 g of 1-chloro-2-pyrrolidinoethane was added to the mixture and it was heated at 60 ° C for two hours, and then stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated and water was added to the residue. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate, and the acetate extract was washed and dried. The precipitate was extracted with hexane, the hexane-insoluble fractions were dissolved in ethyl acetate and the acetate solution was extracted with N hydrochloric acid. The acid extract was made basic then extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed and concentrated. One gram-citric acid in acetone was added to the denatured solution and the mixture was evaporated to dryness. The precipitate was dissolved in a large volume of methyl ethyl ketone. The keto solution was concentrated to a volume of 300 ml and cooled to 0 ° C. The product 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl) -1,2-dihydrogen naphthalene citrate was filtered off and dried rhodium in vacuo. The melting point of the obtained compound is 82-85 ° C. Elemental analysis - The contents were calculated for C 2 H 2 NOk: C - 66.96%, H - 6.09%, N - 2, L7%, O - 24, 78%. The contents determined experimentally: C - 66.70%, H - 6, 27%, N - 2.27%, O - 24.54%. 5 Example II. Preparation of 3-phenyl-4- {4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -! I;, 2-dihydrophthalene citrate. For a solution of 5.0 g (0.018 mol) 1- (4-methoxybenzoyl) 2 tetralone-2 (prepared as in Example 1) in 5 ml of ether was added dropwise at 0 ° C. a solution of 0.018 mole of phenylmagnesium bromide in 9 ml of ether. After completion of the dropwise addition, the solution was stirred for 20 minutes. The presence of starting product in the reaction mixture was detected by thin layer chromatography. Then 13.5 ml of phenylmagnesium bromide was added and the mixture was refluxed for two hours, then poured onto a frosted aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was separated, washed with aq. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 2.5 g of a yellow oil. In order to obtain more product, the above-described synthesis was repeated once more. The products of both syntheses of about 10 g were combined and washed with hexane. The hexane-insoluble part was chromatographed on neutral aluminum trioxide (Al2Oj) on a 25X500 mm column using a 1: 1 solution of benzene and hexane as gradient eluent and gradually reducing the hexane content to zero. 4.67 g (38%) of 3-phenyl-4- (4-methoxybenzoyl) -! γ2-dihydrogen naphthalene, which after recrystallization from methanol had a melting point of 106-107 ° C. Elemental analysis - Content calculated for 024 ^ 02: C - 84.68%, 40 H - 5.92%, O - 9.40 %. Experimental values: C - 84.96%, H - 6.13%, O - 9.65%. Mass spectrometry - theoretical value 340, experimentally determined value 340. 45 Up to 2.0 g (0.006 mol) of the compound 7.5 moles of sodium ethanolate in 15 ml of dimethylformamide obtained as described above dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide. This addition was carried out under a nitrogen atmosphere and at a temperature of 80 ° C. The mixture was held at 80 ° C. for 15 hours, then cooled down thoroughly and poured onto a frozen aqueous ammonium chloride solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the acetate extract was washed four times with aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil which was immediately chromatographed on silica gel in a 50 × 50 mm column using benzene to washing out of contaminants. The product was eluted with ethyl acetate and, after evaporation of the ethyl acetate, 1.69 g (88%) of 3-phenyl-4- (4-hydroxybenzoyl) 1,2-dihydrogen naphthalene was obtained as a clear light yellow oil. 11,987 11 12 Mass spectrometry - theoretical value 326, experimentally determined value 326. A mixture of 1.61 g (4.95 mmol) of the product obtained above in 10 ml of dried dimethylformamide was added dropwise to 20 ml of dimethylformamide containing 119 mg (4.95 mol) sodium hydride and freshly distilled 1-chloro-2-pyrrolidinoethane. Dropwise addition was carried out under a nitrogen atmosphere keeping the temperature around 10 ° C. After the turbulence of the liquid ceased, the mixture was heated and kept at 80 ° C. for about two hours, then poured completely into water and all extracted with ether. The ether extract was washed five times with aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The ether layer was filtered and evaporated to give a gray oil which was chromatographed on silica gel in a 50 × 50 mm column using ethyl acetate-methanol as gradient eluent. Yield 1.16 g (56%) of 3-phenyl-4- [2-pyrrolidinethoxy / benzoyl] -1,2-dihydrogen naphthalene. Mass spectrometry - theoretical value 423, experimentally determined value 423. To obtain the citrate salt 0.59 g of citric acid dissolved in 50 ml of hot acetone was added to the product obtained. The mixture was evaporated to dryness and the residue was stirred with ether for 15 hours. The resulting salt was dried under reduced pressure to give 1.62 g (53%) of the desired compound with a melting point of 89 ° -93 ° C. Elemental analysis - Content calculated for C33H37NOfl-0.5H2O and C67.34% , H - 6.13%, N - 2.25%. The contents determined experimentally: C - 67.06%, H - 6.41%, N - 2.66%. Example III. Preparation of 1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -2-phenylnaphthalene citrate. 1.90 g (5.58 mmol) of 3-phenyl-4- (4-methoxybenzoyl) -1.2 was added to 30 ml of dioxane. - dihydrogenonaphthalene (prepared as in Example II) and 2.00 g (8.81 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicionate of 1,4-benzoquinone. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours under nitrogen atmosphere, then cooled and evaporated to dryness. Water and ether were added to the residue. The ethereal layer was separated and washed five times with 20 ml. Portions of 5N sodium hydroxide solution and then with aqueous sodium chloride solution. The mixture was dried over magnesium sulphate and evaporated to give 1.9 g of essentially pure 1-, (4-methoxybenzoyl) -2-phenylnaphthalene as a green oil. To 1.83 g (5.41 mmol) of the product obtained Sodium ethanethiolate was added as described above in an analogous manner to that described in Example 2 to give 1.40 g (80%) of 1- (4-hydroxybenzoyl) -2-phenylnaphthalene, mp 204-205 ° C. Analysis elemental - Contents calculated for C23H1602: C - 85.16%, H - 4.97%, O - 9.86%. 15 25 35 40 45 50 55 Experimentally determined contents: C - 84.99%, H - 5.12%, O - 9.58%. To 10 ml of dimethylformamide was added 1.25 g (3.86 mmol) of the product obtained in the method described above. The mixture obtained at a temperature of about 10 ° C. was added to a mixture of 20 ml of dimethylformamide containing 120 mg (5.0 mmol) of sodium hydride and 800 mg of 1-cMoro-2-pivrolidinethane. After the turbulence was complete, the mixture was heated at 80 ° C for 3 hours. During this time, a precipitate of sodium chloride occurred. The mixture was then cooled and evaporated to dryness, and the residue was dissolved in a solution of ethyl acetate and water. The acetate layer was separated and washed five times with 25 ml portions of aqueous sodium chloride solution, then dried and evaporated to give 1.62 g (yield about 100%) of 1-4- (2-pyrrolidine-ethoxy) benzoyl / -2-phenylnaphthalene as an oil The citrate salt was obtained from the compound obtained as the free base as described above by adding 0.811 g of hydrated citric acid according to the method described in Example 2. The title compound was obtained in the form of an amorphous solid which was converted to a crystalline form by keeping in ether all night. The melting point of the compound was 105-108 ° C. Elemental analysis - Contents calculated for C33H35N09 • H20: C - 6.3.55%, H - 5.90%, N - 2.22%. Experimentally determined content: C - 66.90 %, H - 5.85%, N - 2.25%. Example IV. Preparation of 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl] -7-methoxy-1,2-dihydrogen naphthalene citrate. For a solution containing about 50 g (0.24 mol) of bromide 20.2 g (0.08 mol) of 1- (p-benzyloxybenzoyl) -6-methoxyphenyl-tetralone-2 dissolved in tetrahydrofuran was added at room temperature to p-methoxyphenylmagnet in tetrahydrofuran. After the addition was complete, the mixture was heated to 45 ° C. No raw material was detected in the sample taken by thin layer chromatography. The mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed, dried and evaporated. The resulting residue was dissolved in benzene and catalytic amount of p-toluenesulfonic acid was added, followed by stirring at room temperature until no carbinol intermediates were detected in the sample taken by thin layer chromatography. The mixture was then washed with water, dried and concentrated. The residue was chromatographed on 1 kg of alumina using 6 liters of benzene. 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-benzyloxybenzoyl) -7-methoxy-1,2-dihydrogenonaphthalene was obtained in the form of an oil. Elemental analysis - Content calculated for C32H28O4: C - 80.65%, H - 5.92%, O - 13.43%. 111 987 13 14 Experimentally determined contents: C - 80.96%, H - 5.91%, O - 1 (3.61%. Up to 150 ml N, N- 5.4 g (0.01.1 mol) of the previously prepared dihydrophthalene was added to dimethylformamide. 30 ml of dimethylformamide containing 0.5 mol of sodium ethanolate were added to the mixture, and then heated to 90 ° C under a nitrogen atmosphere. Samples were monitored and analyzed by thin-layer chromatography. Upon completion of the reaction, the mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The acetate extract was separated, washed, dried and concentrated to an aqueous ammonium chloride solution. The oil was chromatographed on silica gel using benzene as the eluent. The fractions containing the desired product 3- / 4-Methoxyphenyl (-4- (4-hydroxybenzoyl) -7-methoxy-1,2-dihydrogen naphthalene was combined and dried to give 3.3 g of a yellow oil, which was used in this form in the next synthesis A mixture of 3.2 g of the previously obtained product in 150 ml of dimethylformamide containing 0.25 g of sodium hydride was heated in an oil bath at 40 ° C for two hours. The mixture turned reddish in color. After heating was complete, the mixture was cooled to room temperature and 1.2 g of 1-chloro-2-pyrrolidineethane was added, followed by heating to room temperature. at 60-70 ° C for about one hour. The mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into plenty of water. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed several times with a solution of water and acid sodium carbonate, then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 3.2 g of a light yellow oil was obtained, which was chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give 3.0 g of 3- (4-methoxyphenyl) -4 - [- (2-pyrrolidineethoxyAeiisooyl] -7-methoxy-1). , 2-dihydrogen naphthalene. The above free base product (2.9 g) was dissolved in 150 ml of acetone and one gram of citric acid equilibrium dissolved in hot acetone was added. The mixture was held at 0 ° C for about three days. As the product did not crystallize out, the mixture was evaporated and the residue was dissolved in the minimum amount of acetone. 500 ml of diethyl ether were added immediately and the mixture was stirred overnight. After crystallization, the product was filtered off and dried in vacuo to give 3.2 g of the title compound. Elemental analysis - The contents were calculated for CgTH2NOn: C 65.77%, H 6.1 (2). %, N - 2.07%. 2t Experimentally determined contents: C - 65.54%, H - 6.10%, N - 2.28%. Patent claim 25 A method for the preparation of new aroyl-phenylnaphthalene derivatives of formula 2, where X represents the group —CH2 — CH2— or —CH = CH—, R represents a hydrogen atom or an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, Rx represents a hydrogen atom or an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form together a pyrrolidine group and the pharmaceutically acceptable addition salts of these derivatives with non-toxic acids, characterized in that the aroylphenyl naphthalene derivative of formula 3, where R, Ri and X are the meaning given above is reacted with 1-chloro-2-aminoethane of formula IV, where R2 and R3 are above assigned meaning. 111987 £ _ ^ 0-CHfOt <0 rivet z O c ^ Oho- (CH2) 2-rU Cl-CH2-CHrN 11 OCH ^ NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. residing 9159 - 90 copies Price PLN 45 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- fenylonaftalenów o wzorze 2, gdzie X oznacza grupe —CH2—CH2— lub —CH=CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo- 30 ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pirolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyc^- 35 nymi kwasami, znamienny tym, ze pochodna aro- ilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzorze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.111987 £_^0-CHfOt<0 nitu z O c^Oho-(CH2)2-rU Cl-CH2-CHrN l\-fr J OCH^NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz. Cena 45 zl PL1. Claim 25 A method for the preparation of new aroyl-phenylnaphthalene derivatives of the formula 2, where X represents the group —CH2 — CH2— or —CH = CH—, R represents a hydrogen atom or an alkoxy group containing from 1 to 3 carbon atoms, Rx represents an atom hydrogen or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form together a pyrrolidine group and the pharmaceutically acceptable addition salts of these derivatives with non-toxic acids, characterized by that the aroylphenylnaphthalene derivative of formula III, where R, Ri and X have the meaning given above, is reacted with 1-chloro-2-aminoethane of formula IV, where R2 and R3 are as defined above. ^ O-CHfOt <0 riv z O c ^ Oho- (CH2) 2-rU Cl-CH2-CHrN 11 -fr J OCH ^ NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. residing 9159 - 90 copies Price PLN 45 PL
PL1976211453A 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes PL111987B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62599175A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL111987B1 true PL111987B1 (en) 1980-09-30

Family

ID=24508491

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976211453A PL111987B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
PL1976193264A PL104551B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 METHOD OF MAKING NEW AROILO-PHENYLNAPHALENE DERIVATIVES

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193264A PL104551B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 METHOD OF MAKING NEW AROILO-PHENYLNAPHALENE DERIVATIVES

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS6045191B2 (en)
AR (1) AR214622A1 (en)
AT (1) AT346321B (en)
AU (1) AU509372B2 (en)
BE (1) BE847716A (en)
BG (1) BG27555A3 (en)
CA (1) CA1078834A (en)
CH (2) CH624398A5 (en)
CS (1) CS235057B2 (en)
DD (1) DD127460A5 (en)
DE (1) DE2646213A1 (en)
DK (1) DK484776A (en)
ES (1) ES452735A1 (en)
FR (1) FR2329264A1 (en)
GB (1) GB1561687A (en)
GR (1) GR61816B (en)
HU (1) HU175227B (en)
IE (1) IE43641B1 (en)
IL (1) IL50772A (en)
MX (1) MX4291E (en)
NL (1) NL187164C (en)
NZ (1) NZ182421A (en)
PH (1) PH14538A (en)
PL (2) PL111987B1 (en)
PT (1) PT65752B (en)
RO (1) RO70755A (en)
SE (1) SE428689B (en)
SU (2) SU791220A3 (en)
YU (1) YU262276A (en)
ZA (1) ZA766439B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
DE3121175A1 (en) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München ERYTHRO-1,2,3-TRIPHENYL-1-PENTANONE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
JPH0717589B2 (en) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 Novel 1,3-dicarbonyl compound and composition thereof
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7611974A (en) 1977-05-02
SU818476A3 (en) 1981-03-30
PT65752A (en) 1976-11-01
ZA766439B (en) 1978-06-28
PH14538A (en) 1981-09-24
NL187164C (en) 1991-06-17
NL187164B (en) 1991-01-16
DE2646213C2 (en) 1987-02-12
JPS5253845A (en) 1977-04-30
FR2329264B1 (en) 1978-11-17
GR61816B (en) 1979-01-22
AU1900476A (en) 1978-05-04
PT65752B (en) 1978-04-20
FR2329264A1 (en) 1977-05-27
HU175227B (en) 1980-06-28
GB1561687A (en) 1980-02-27
CS235057B2 (en) 1985-04-16
CH624376A5 (en) 1981-07-31
PL104551B1 (en) 1979-08-31
BG27555A3 (en) 1979-11-12
ES452735A1 (en) 1978-01-01
NZ182421A (en) 1978-11-13
AU509372B2 (en) 1980-05-08
AR214622A1 (en) 1979-07-13
CH624398A5 (en) 1981-07-31
IE43641L (en) 1977-04-28
SU791220A3 (en) 1980-12-23
SE7611953L (en) 1977-04-29
AT346321B (en) 1978-11-10
RO70755A (en) 1981-01-30
BE847716A (en) 1977-04-28
SE428689B (en) 1983-07-18
YU262276A (en) 1982-05-31
DD127460A5 (en) 1977-09-28
MX4291E (en) 1982-03-17
JPS6045191B2 (en) 1985-10-08
DE2646213A1 (en) 1977-05-12
IE43641B1 (en) 1981-04-22
DK484776A (en) 1977-04-29
CA1078834A (en) 1980-06-03
IL50772A0 (en) 1976-12-31
IL50772A (en) 1980-11-30
ATA800576A (en) 1978-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4230862A (en) Antifertility compounds
CA1090795A (en) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides
US4075227A (en) Antifertility compounds
GB2097788A (en) Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4323707A (en) Antifertility compounds
US4229467A (en) Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
US4075223A (en) Novel antifertility agents
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
KR800000942B1 (en) Process for preparing aroyl-phenylnaphthalene derivatives
KR800000145B1 (en) Novel antiferticity agents
KR800001035B1 (en) Novel anti fertility comppound
KR800001036B1 (en) Novel anti fertility compound
KR800000943B1 (en) Process for preparing aroyl-phenylnaphthalene derivatives
PL57701B1 (en)