KR800001035B1 - 새로운 항수정제의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

새로운 항수정제의 제조방법

본 발명은 항수정제로 사용되는 2-아로일-3-페닐벤조치오펜 및 2-아로일-3-페닐벤조치오펜-1-옥사이드의 유도체의 제조방법에 관한 것으로 벤조치오펜 또는 2-클로로카보닐벤조치오펜을 염화벤조일이나 치환된 벤젠으로 반응시켜 제조함을 특징으로 한다.

아래 일반구조식을 갖는 여러가지의 화합물이 이미 알려져 있다.

상기 식에서

Ar은 아릴잔기이다.

Y는 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -S-, -NH, -OCH₂-, -O-, CH₂S- 및 -SCH₂-와 같은 기이다.

이러한 일반구조식을 갖는 많은 화합물이 항수정작용을 갖는 것으로 공지되었다.

레드니서등, J. Med. Chem. 8, (1965) pp.52-57에 항수정제로 2,3-디페닐리덴 및 이의 유도체가 공고되었다.

레드니서 등, J. Med. Chem. 9, (1966) pp.172-175;

레드니서 등, J. Med. Chem. 10(1967) pp.78-84; 및

벤체 등, J. Med. Chem. 8(1965) pp.213-214에 활성 항수정제로 여러가지의 1,2-디아릴-3,4-디하이드로나프탈렌이 알려졌다. 또 미국특허 제3,274,213; 3,313,853; 3,396,169; 및 3,567,737에 유용한 항수정제로 여러가지의 1,2-디페닐-3,4-디하이드로 나프탈렌이 알려졌다.

다른 미국특허에도 1,2-디페닐-3,4-디하이드로나프탈렌 및 2,3-디페닐리덴이 밝혀졌다. 이러한 것들은 미국특허 제3,293,263; 3,320,271; 3,483,293; 3,519,675; 3,804,851 및 3,862,232 등에 있다.

또 그렌쇼 등, J. Med. Chem. 14, (1971) pp. 1185-1190에 항수정작용을 나타내는 여러가지의 2,3-디아릴벤조치오펜을 밝혔다. 이러한 화합물중 어떤 것은 미국특허 제3,413,305에 특허를 보호받고 있다. 크렌쇼 등은 상기한 여러 종류의 화합물을 밝혔다. 상기 벤조치오펜에 상응하는 2,3-디아릴벤조푸란이 미국특허 제3,394,125에 밝혀졌고 특허청구의 보호를 받고 있다.

항수정제 특별히 비스테로이드성 항수정제와 같은 유용한 부가화합물이 매우 필요되고 있다. 구조식(Ⅰ)의 새로운 화합물이 이러한 필요를 채워주고 있다. 이것들은 2-아로일-3-페닐벤조치오펜 및 2-아로일-3-페닐벤조치오펜-1-옥시드가 있으며 이는 기지의 기술에 서술된 것과는 의미상 다르다. 본 발명은 향수정작용을 갖는 새로운 비스테로이드성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 아래 구조식을 갖는 새로운 2-아로일-3-페닐벤조치오펜 화합물과 이의 약학적으로 가능한 비독성 산부가염의 제조방법으로 아래 1)-5)의 방법을 특징으로 하여 제조한다.

상기 식에서

n은 0 또는 1이다.

R 및 R₁은 각각 수소, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로알콕시이다. 단 R 및 R₁의 적어도 하나가 수소이어야 한다.

R₂는 수소, 염소, 브롬, 하이드록실, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로알콕시이다. 단 R 및 R₁또는 R₂중 적어도 하나가 수소가 아닌 다른 것이어야 한다.

R₃는 수소나

이다. 여기서 R₄와 R₅는 각각 C₁-C₄알킬이거나 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 또는 몰포리노와 같은 복소환 화합물을 이루고 있는 질소에 R₄와 R₅가 함께 결합되어 있다.

1) 아래 구조식(Ⅱ)의 3-페닐벤조치오펜 화합물을 프리델-크래프트 촉매하 아래구조식(Ⅲ)과 반응시키고

상기 식에서

R_a와 R_1a는 각각 수소, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로 알콕시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시이다. R_a와 R_1a중 적어도 하나는 수소이다.

R_3a는 수소, 하이드록시, 또는

(여기서, R₄와 R₅는 전술과 같다)이다.

A는 수소나 또는

이다. 단 A가

일때 R_1a는 수소이고 A가 수소일때 R_a는 수소이다.

R_2a는 수소, 염소, 브롬, C₁-C₅의 알콕시, 또는 C₅-C₆의 사이클로 알콕시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시이다.

T는 수소나

이다. 단 A와 T는 같지 아니하다.

2) R_3a가 수소인 상기 1)에서 수득된 화합물을 아래 구조식(Ⅳ)의 화합물과 염기중에서 반응시키고

상기 식에서

R₄와 R₅는 전술과 같다.

Z는 할로겐이다.

3) R_a, R_1a또는 R_2a가 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시인 상기 2)에서 수득된 화합물을 60℃에서 아민 또는 초산과 반응시켜 이의 상응하는 화합물(R, R₁또는 R₂는 하이드록시)을 만들고

4) 필요하면 상기 3)에서 수득된 화합물(R_a, R_1a또는 R_2a가 알콕시)을 피리딘 하이드로클로라이드, 소디움치오에톡사이드, 삼불화붕소 또는 브롬화수소로 반응시켜 R, R₁또는 R₂가 하이드록시인 이의 상응하는 화합물로 만들고

5) 상기에서 수득된 화합물을 산화제와 반응시켜 이의 상응하는 설폭사이드 화합물로 만든다.

R₃가

인 구조식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 가능한 비독성인 산부가염은 염산, 황산, 설폰산, 주석산, 푸말산, 브롬화수소산, 글리콜린산, 구연산, 말레인산, 인산, 호박산, 초산 또는 질산과 같은 산에서 제조된 무기 또는 유기산 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상의 방법에 의해 제조된다.

여기서 사용된 “C₁-C₄알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 2급부탈과 같은 직쇄 또는 측쇄상의 쇄슬기를 말한다.

여기서 사용된 “C₁-C₅알콕시”란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 2급-부틸옥시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, t-아밀옥시 또는 2급-아밀옥시와 같은 직쇄 또는 측쇄의 쇄슬알킬기를 말한다.

여기서 사용된 “C₅-C₆사이클로알콕시”란 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 말한다.

구조식(Ⅰ) 화합물을 바람직한 아강(subclass)은 벤조치오펜이며 여기서 n은 0이다.

벤조치오펜중에서 몇개의 바람직한 아강이 존재한다. 이러한 아강중의 하나가 6-하이드록시벤조치오펜이며 여기서 n은 0이고 R₁은 하이드록실기이다.

또 다른 아강은 2-(4-하이드록시-벤조일)벤조치오펜 즉 구조식(Ⅰ)화합물인데 여기서 n은 0이고 R₂는 카보닐 관능기의 파라 위치의 하이드록실기이다.

더욱 바람직한 아강은 3-4-(2-디치환아미노에톡시)페닐 벤조치오펜 즉 구조식(Ⅰ)의 화합물로 여기서 n은 0이고 R₃는

이다. 여기서 R₄와 R₅는 메틸기가 바람직하고 R₄및 R₅가 함께 에틸이거나 함께 피롤리딘을 이루고 있는 질소에 붙어 있다.

구조식(Ⅰ)화합물의 제법은 아래에 상세히 기술했다.

앞의 구조식(Ⅰ)에서 n,R 및 R₁이 동일한 것으로 몇가지 제조방법을 나타냈다.

A. n이 0이고 R이 수소인 화합물의 제조.

아래 구조식(Ⅴ)의 치올을 구조식(Ⅵ)의 α-할로아세토페논과 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서

R_1a은 수소, C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로알콕시, 펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이다.

R_3a은 수소, 하이드록실이다.

Y는 할로겐이다.

이 생성물은 아릴설폰산, 알칸설폰산, 황산 또는 폴리인산 등과 같은 산 존재하에서 페환시켜 아래 구조식의 상응하는 벤조치오펜이 생성된다.

벤조치오펜(Ⅷ)을 염화알루미늄과 같은 프리델-크래프트 촉매하 아래 구조식(Ⅸ)의 염화벤조일과 반응시키면 구조식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.

상기 식에서

R_2a은 수소, 염소, 브롬 또는 C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로알콕시펜아실옥시 또는 p-할로펜아실옥시이다.

화합물(Ⅹ)은 다른 동류물로 쉽게 전환될 수 있다.

R_1a및 / 또는 R_2a가 하이드록시인 것이 요구될때 이러한 것은 이의 상응하는 알콕시 화학물을 약 200-250℃에서 피리딘 하이드로클로라이드로 처리하므로서 쉽게 얻어질 수 있다.

사용될 수 있는 다른 반응물은 삼브롬화붕소, 소디움치오에톡사이드, 브롬화수소이다.

선택적으로 R_1a및 / 또는 R_2a가 펜아실옥시 또는 p-클로로 펜아실옥시 또는 p-브로모펜아실옥시와 같은 p-할로펜아실 옥시가 될 수 있다. 펜아실군은 보호군으로 적당하며 약 60℃에서 1시간동안 아연 및 초산으로 처리하면 이의 상응하는 하이드록시 화합물이 형성된다. 특별히 정해진 치환체와 정해진 위치를 갖는 화합물을 생성하기 위해 기획된 일연의 합성단계는 기술상 잘 알려져 있다.

R₃가

인 화합물은 이에 상응하는 하이드록시 화합물을 수소화나트륨과 같은 비교적 강한 염기 존재하 아래구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키므로서 수득될 수 있다.

상기 식에서

Z는 할로겐 특히 브롬이나 염소이다.

B. n이 0이고 R이 수소가 아닌 화합물로 제조.

구조식(Ⅰ)의 5-치환 벤조치오펜의 제조는 이의 6치환 화합물의 제조보다 복잡하다. 5-치환 화합물을 다음과 같이 제조될 수 있다. 아래구조식(XI)의 케톤을 사염화티타늄 존재하 암모늄과 반응시키면 이의 상응하는 아래구조식(XII)의 케딘이민을 생성한다.

상기 식에서

R_1b는 C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로알콕시펜아실 옥시 또는 p-할로펜아실옥시이다.

R_3b는 수소나 하이드록실이다.

케틴이민을 산성조건하 로다닌과 반응시키면 구조식(XIII)의 이성체 혼합물을 수득하며

이는 알카리 조건하 다음구조식(XIV)의 치환 신나민산으로 전환된다

상기 치환신나민산을 염소로 처리하므로서 폐환되어 아래구조식(XV)의 5-치환 2-카복시벤조치오펜을 생성한다.

상술한 폐환은 두가지 방향으로 일어나게 되고 또 두가지의 다른 생성물이 생성될 수 있다. 그러나 필요한 벤조치오펜(XV)은 상기반응의 생성물중의 하나이고 또 기지의 방법에 따라 다른 생성물로부터 쉽게 분리하여진다.

2-카복시벤조치오펜(XV)은 염화치오닐로 반응시켜 이에 상응하는 산할라이드로 전환될 수 있다.

산 할라이드를 염화알루미늄 존재하

(여기서, R_2b는 수소, 염소, 브로모, C₁-C₅의 알콕시, C₅-C₆의 사이클로 알콕시, 펜아실옥시, 또는 p-할로펜아실옥시)와 반응시켜 5-치환 벤조치오펜을 생성한다.

이 생성물은 구조식(I)의 영역내의 다른 화합물을 제조하기 위해서 상술한 같은 유도화 반응에 적용시켜 변형될 수 있다.

C. n이 1인 화합물의 제조

이러한 화합물은 전술한 바와 같이 생성된 벤조치오펜을 산화시켜 쉽게 만들 수 있다. 산화는 벤조치오펜을 m-클로로퍼벤조인산과 같은 산화제로 설폭사이드 군이 형성하기 충분한 시간동안 처리하므로서 수행될 수 있다. 반응의 향배는 표준 박층 크로마토그라피(TLC) 방법에 의해 지시될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 가치 있는 약물이다. 이것들은 항수정작용을 나타내고 특별히 조류나 포유동물에 경구투여로 항수정제 사용 된다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 동물의 번창조절 및 생물의 번식억제에 사용된다. 또한 이 화합물은 동물의 해충 조절에도 가치가 있다. 예를들면 코이오우트, 여우, 늑대, 재칼 및 들개와 같은 야생동물과 찌르레기, 골(gall), 개똥지바퀴, 비둘기와 같은 조류와 설치동물 및 다른 작은 동물들을 번식을 억제하기 위해서 상기 화합물을 미끼 및 / 또는 유인제에 섞어 사용한다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 작용때문에 활주로 상에서나 공중에서 접근하는 조류나 동물을 감소시키므로서 비행 위험을 감소시키는데 사용된다. 또한 본 화합물은 질병의 예방 및 도시와 시골에서 재산의 파괴를 감소시키기 위해서 원치않는 조류나 동물의 번식을 억제하는 데 사용될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 화합물 자체로 투여될 수도 있고 약학적 제제로 하여 경구 또는 비경구의 행태로 투여될 수도 있다. 약학적으로 가능한 담체인 유기 또는 무기 고체 및 / 또는 용액을 사용할 수 있다.

이러한 담체로 적당한 것은 기술상 잘 알려져 있다. 정제, 입제, 캡슐제, 현탁제, 액제의 행태로 제제될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물(유효량만 투여될때)은 포유동물의 수태를 억제한다. 일일 투여량은 체중 킬로그람당 약 0.04밀리그람-20밀리그람을 사용한다. 구조식(Ⅰ) 화합물의 예는 다음의 구조식을 포함한다.

다음의 실시예는 구조식(Ⅰ) 화합물의 제제와 약학적 작용을 예로 나타냈다. 본 실시예는 이로 말미암아 범위를 제한시켜서는 안된다.

전형적인 주요 중간체의 제조

A. 3-페닐벤조치오펜

300밀리리터의 피리딘에 150그람(0.75몰)의 α-브로모 아세토페논과 83그람(0.75몰)의 치오페놀을 가한다. 이 혼합물을 6시간동안 가열 환류시킨다. 피리딘을 증발시킨 후 잔유물을 초산에틸에 녹인다. 초산에틸 용액을 1N 수산화나트륨과 1N의 염산으로 완전히 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하고 증발시키면 갈색의 오일이 남는다. 갈색오일을 알코올 0℃에서 결정시키면 116그람(68%)의 α-(페닐치오)-아세토페논이 백색결정으로 수득된다. 융점 52-53℃

분석 : C₁₄H₁₂OS

이론치 : C, 73.65; H, 5.30; O, 7.01; S, 14.04

실측치 : C, 73.46; H, 5.50; O, 7.25; S, 14.30

상기 생성물은 증기욕상 90℃에서 2시간동안 폴리인산과 가열시키므로서 폐환된다. 수득된 조생성물을 석유에테르 및 벤젠을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그라피하면 순수한 생성물로 3-페닐벤조치오펜이 수득된다.

B. 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜

피리딘 200밀리리터에 50그람(0.357몰)의 3-메톡시치오페놀과 70.98그람(0.35몰)의 α-브로모아세토페논을 가한다. 이 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 생성된 황색용액을 냉각시키고 증발 건고시킨다. 잔유물을 초산에틸에 녹이고 1N의 염산, 1N 수산화나트륨 및 몰로 완전히 세척한다. 초산에틸 용액을 황산마그네슘에 탈수시키고 여과하고 증발시키면 황색오일이 수득된다. 이 황색오일을 냉 알콜로 결정시키면 63그람(68%)의 α-(3-메톡시페닐치오)아세토페논이 수득된다. 융점 46-47℃, n.m.r. 스펙트럼은 생성물의 구조와 일치한다.

분석 : C₁₅H₁₄O₂S

이론치 : C, 69.74; H, 5.46; O, 12.39; S, 12.41

실측치 : C, 69.56; H, 5.76; O, 12.65; S, 12.28

300밀리리터의 농황산을 22의 상기생성물에 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 15분간 유지시킨다. 생성된 홍색용액을 어름위에 붓고 이 생성물을 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출물을 중성이 될때 까지 물로 세척하고 탈수하고 증발시키면 결정성 무색오일이 수득된다. 알콜로 재결정하면 13그람(64%)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜이 백색 결정으로 수득된다. 융점 58-59℃

C. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조치오펜

100그람(0.713몰)의 3-메톡시치오펜을 200밀리리터의 에타놀에 녹인 용액에 40.4그람(0.72몰)의 수산화칼륨을 가한다. 700밀리리터의 에타놀에 121.7그람(0.713몰)의 α-클로로-4-하이드록시아세토페논을 녹인 용액을 생성된 혼합물에 재빨리 가한다. 이 혼합물을 30분간 교반한다. 다량의 에타놀을 증발 시키고 생성된 갈색잔유물을 3리터의 물에 붓는다. 이 혼합물을 심하게 흔들면 갈색 결정 덩어리가 형성된다. 갈색덩어리를 물을 가해가며 브랜더(blender)로 균질화한다. 황갈색의 결정을 모으고 풍건한 후 300밀리리터의 메타놀로 2회 재결정한다. 담황색의 결정을 40℃에서 진공 건조하면 α-(3-메톡시페닐치오)-4-하이드록시아세토페논 147.2그람(76%) 수득한다.

융점 107-108℃

분석 : C₁₅H₁₄O₃S

이론치 : C, 65.67; H, 5.14; O, 17.50; S, 11.69

실측치 : C, 64.02; H, 5.30; O, 18.12; S, 11.93

80밀리리터의 메탄설폰산 (약15℃로 냉각)에 20.0 그람의 상기 생성물을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 암적색의 용액을 2리터의 어름에 붓는다. 이 혼합물을 1리터의 에테르르 추출한다. 에테르 추출물을 100밀리리터의 염화나트륨 수용액으로 두번 세척하고 100밀리리터의 중탄산나트륨 수용액으로 1번 세척한다. 에테르 층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하고 증발시키면 오일상이 수득된다. 이 오일상을 에테르와 헥산의 혼합물로 결정시키면 12.0 그람의 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조치오펜이 백색결정이 수득된다. 융점 140-140.5°

최종 생성물의 제조

[실시예 1]

2-(4-메톡시벤조 일)-3-페닐벤조치오펜의 제조 1,2-디클로로 에탄에 14.6 그람(0.11몰)의 염화알루미늄을 교반시킨 슬러리에 18.7그람 (0.11몰)의 4-메톡시벤조일 클로라이드에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 디클로로 에탄에 녹인 21.0 그람(0.1몰)의 3-페닐벤조치오펜을 가한다. 이 혼합물을 2시간동안 0℃를 유지하며 교반한다. 반응 혼합물을 염산/어름의 혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척한 후 중탄산나트륨으로 세척하고 물로 다시 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 에테르 용매는 증발시킨다. 잔유물을 에나놀에 녹인다. 에타놀 용액을 여과하고 5℃에서 3일간 방치한다. 생성된 결정을 여과하고 에타놀과 석유 에테르로 세척하면 23.7 그람의 표제화합물을 수득한다. 융점 94-95℃ n.m.r. 스펙트럼은 표제화합물의 구조와 일치 한다.

분석 : C₂₂H₁₆O₂S

이론치 : C, 73.72; H, 4.68; O, 9.29

실측치 : C, 76.54; H, 4.74; O, 9.25

[실시예 2]

2-(4-메톡 시벤조일)-3-페닐벤조 치오펜-1-옥사이드의 제조

실시예 1에서 수득한 생성물(8.2 그람 : 0.0238 몰)을 클로로포름에 녹여서 어름-에타놀 탕에 냉각시키고 클로로포름에 녹인 4.5그람(0.026 몰)의 m-클로로벤조인산을 점적 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 연속해서, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척한다. 이 혼합물을 황산마그네슘산에서 탈수시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 에타놀을 잔유물에 가한다. 생성물은 기벽을 긁어 결정화 시킨다. 고체를 여과하고 에타놀과 에테르의 혼합물로 세척한다. 고체를 풍건하면, 7.2그람의 생성물을 수득한다. 융점 118-120℃ 박층크로마토그라피(T.L.C.)는 미량의 출발물질이 존재하는 것이 나타냈다.

분석 : C₂₂H₁₆O₃S

이론치 : C, 73.31; H, 4.47; O, 13.32

실측치 : C, 73.58; H, 4.41; O, 13.30

[실시예 3]

2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐벤조 치오펜의 제조

실시예 1에 수득한 생성물 12.0 그람과 35그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 30분간 환류시킨다. 뜨거운 반응 혼합물을 어름에 붓고, 이 혼합물을 브렌더에 넣고 균질화하고 생성된 결정을 여과해서 모으고 물로 세척하고 80℃에서 진공 건조 시키면 11.0그람(96%)의 표제화합물이 수득한다. 융점 204-505℃

분석 : C₂₁H₁₄O₂S

이론치 : C, 76.34; H, 4.27; O, 9.70

실측치 : C, 76.11; H, 4.22; O, 10.00

[실시예 4]

2-(4-하이드록 시벤조일)-3-페닐벤조치오펜-1-옥사이드의 제조

실시예 3에서 얻은 생성물(5.0 그람 : 0.015 몰)과 2.8 그람의 m-클로로퍼벤조인산을 클로로포름에 녹인다. 이 혼합물을 실온에서 약 3일간 방치시킨다. 이 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 두번 세척한 후 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 탈수한다. 이 용액을 농축 건고시킨다. 조생성물의 박층크로마토그라피는 출발물질, 설폰 및 생성물이 존재가 나타냈다. 혼합물을 뜨거운 벤젠으로 슬러리를 만들고 냉각한 후 여과하면 융점 140-145℃의 물질 2.6 그람을 수득한다. 이 물질의 박층크로마토그라피는 여전히 약간의 설폰이 존재함을 나타낸다. 고체를 벤젠으로 슬러리화하고 가온하고 뜨거울때 여과한다. 수집된 고체를 소량의 에타놀을 포함하는 벤젠에 슬러리화 시키고 가열하고 냉각 시킨다. 표제화합물(1.3그람)이 결정으로 떨어지고 여과해서 수집한다. 이 물질의 박층크로마토그라피는 극미량의 설폰이 존재함을 나타낸다. 이 생성물의 융점은 215℃이다. 생성물을 존재하는 용매를 제거하기 위해 120℃에서 밤새도록 진공 건조시킨다.

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86

실측치 : C, 73.06; H, 4.21; O, 13.80

[실시예 5]

2-벤조일-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 제조

100밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 5.0그람(0.021 몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜과 2.81그람(0.021 몰)의 벤조일 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2.93 그람(0.022 몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 어름을 가한다. 생성된 유기층을 분리하고 물로 세척한후 증발 시킨다. 잔유물에 250밀리리터의 메타놀과 5N 수산화나트륨 10밀리리터를 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류 시키고 증발한후 에테르와 물을 잔유물에 가한다. 에테르층을 분리하고 1N 수산화나트륨으로 세척한후 1N 염산으로 세척하고 염화나트륨으로 연속 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수하고 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 메타놀 결정화 시키면 3.77그람(52%)의 표제화합물을 수득한다, 융점 94-95.5℃

분석 : C₂₂H₁₆O₂S

이론치 : C, 76.72; H, 4.68; O, 9.29 ; S, 9.31

실측치 : C, 76.51; H, 4.90; O, 9.98 ; S, 9.13

[실시예 6]

2-벤조일-3-페닐-6-하이드록시-벤조치오펜의 제조

2.5그람(0.0073 몰)의 실시예 5에서 수득한 생성물과 10 그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 브렌더의 방수혼합물 상에 붓고 생성된 황색 결정을 수집한다. 이때 결정을 초산 에틸에 녹이고 초산에틸 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수 시킨다. 초산에틸 용액을 실리카로 여과하고 이 실리카를 초산에틸 세척하여 원래의 초산에틸 용액에 가한다. 초산에틸을 증발시키고 생성된 잔유물을 메타놀로 결정화시키면 2.1 그람의 황색의 표제화합물이 수득된다. 융점 187-196℃. 메타놀로 재결정하면 순수한 생성물이 수득된다. 융점 191-191.5℃

분석 : C₂₁H₁₄O₂S

이론치 : C, 76.34; H, 4.27

실측치 : C, 76.29; H, 4.03

질량분석(MS) : 이론치, 330

실측치, 330

[실시예 7]

2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 제조

500밀리리터의 1,2-디클로로에탄올 240그람(0.10몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜과 17.1그람(0.10몰)의 p-메톡시벤조일클로라이드를 가한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 13.4그람(0.10몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 어름을 이 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 증발시킨다. 이 잔유물에 메타놀과 5N의 수산화나트륨의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류하고 증발시킨다. 이 잔유물에 에테르와 물을 가한다. 에테르층을 분리하고 1N 수산화나트륨, 1N 염산 및 염화나트퓸 수용액으로 연속해서 세척한다. 이때 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수하고 증발시키면 조생성물이 수득된다. 메타놀로 재결정하면 34.2그람(91%)의 표제화합물이 수득된다. 융점 127-128℃

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.77; H, 4.85; O, 12.82; S, 8.56

실측치 : C, 74.17; H, 5.00; O, 12.93; S, 8.36

[실시예 8]

2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 7에서 수득한 생성물 8.75그람(0.023몰)과 25그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 유욕(oil bath)상에서 30분간 220℃로 환류한다. 이 뜨거운 반응 혼합물을 어름 위에 붓고 생성된 혼합물을 브렌터에 가한다. 생성된 황색 결정을 모아 여과하고 물로 세척하고 100℃에서 진공 건조시킨다. 이 처리는 샘플의 수지화이다. 이 잔유물을 초산에틸과 벤젠의 혼합물로 재결정하면 5.3그람(65%)의 표제화합물을 담황색 결정으로 수득된다. 융점 198-200℃

[실시예 9]

2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜-1-옥사이드의 제조

실시예 7에서 수득한 생성물 1.12그람(0.0206몰)을 0℃에서 클로로포름에 녹인 냉용액을 3.53그람의 m-클로로퍼벤조인산을 클로로포름에 녹인 용액에 점적가한다. 이때의 온도는 0℃로 유지한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물의 박층크로마토그라피는 출발물질이 존재함을 나타내고 있다. 그래서 반응 혼합물을 3일간 더 교반했다. 반응 혼합물을 200밀리리터씩의 중탄산나트륨으로 3회 세척하고 물로 한번 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 농축한다. 잔유물을 에타놀에 녹인다. 이 에타놀 용액을 냉각시키고 소량의 아세톤을 가한다. 이 혼합물을 여과하면 3.6그람의 생성물을 수득한다. 융점 159-160℃

이 물질의 박층크로마토그라피는 3개의 점(spot)이 나타나는데 하나는 출발물질에 기인한다. 그래서 이 물질을 따뜻한 물질로 슬러리화하고 불용성 물질을 여과 분리한다. 수집된 물질은 거의 순수한 설폭사이드로 이루어져 있다. 이 생성물을 벤젠으로 재결정하면 순수한 상태의 표제 화학물을 수득한다. 융점 191-192℃

분석 : C₂₃H₁₈O₄S

이론치 : C, 70.75; H, 4.65; O, 16.39

실측치 : C, 70.77; H, 4.80; O, 16.23

[실시예 10]

2-(4-사이클로펜톡시) 벤조일-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

A. p-사이클로펜틸옥시벤조일 클로라이드

50그람의 메틸 p-하이드록시 벤조에이트에 82그람의 사이클로펜틸 브로마이드를 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 24그람의 수소화나트륨(50% 광유현탁액)을 소량씩 가한다. 생성된 거품이 종료될 때까지 계속해서 냉욕상에서 냉각시킨다. 이때 반응혼합물을 증발 건고하고 잔유물을 물과 에테르의 혼합물에 녹인다. 에테르층을 분리하고 5%의 수산화나트륨 냉용액으로 세척한 후 물로 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발 건고하면 약 72그람의 조생성물인 메틸 p-사이클로펜틸 벤조에이트를 수득한다.

이 조생성 에스테르를 100그람의 수산화칼륨을 포함하는 400밀리리터의 에틸렌글리콜 용액에 가한다. 이 혼합물을 여러 시간 환류하고 4리터의 비커에 이행시킨다. 빙수를 가한다. 이때 생성된 혼합물을 4리터의 분액여두에 넣고 에테르로 세척한다. 수층을 농염산으로 산성으로 만든다. 생성된 침전물을 여과해서 수집하고 물로 세척하고 메타놀로 재결정하면 44.1그람의 p-사이클로펜틸옥시벤조인산을 수득한다.

융점 175℃

분석 : C₁₂H₁₄O₃

이론치 : C, 69.89; H, 6.84; O, 23.27

실측치 : C, 69.61; H, 6.86; O, 23.19

p-사이클로펜틸옥시벤조인산 8.7그람(0.024몰)을 무수에테르 250밀리리터에 녹인 용액을 만든다. 이 용액을 5°-10℃로 냉각시킨 다음 피리딘 2방울을 넣고 8.85그람의 염화치오닐을 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반한다. 이 혼합물을 증발 건고하면 오일상의 잔유물인 p-사이클로펜틸옥시벤조일 클로라이드가 생성되며 이를 아래에 기술된 대로 사용하기 위해 150밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 녹인다.

B. 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 아실화 및 탈메틸화

상기 p-사이클로펜틸옥시벤조일 클로라이드의 용액을 0℃까지 냉각시키고 10그람(0.0417몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜을 가한다. 생성된 혼합물에 5.7그람(0.043몰)의 고체 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 어름을 가한 후 한시간 동안 교반한다. 유기층을 수층과 분리하고 물로 세척하고 증발시킨다. 잔유물에 메타놀과 5N 수산화 나트륨의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류하고 증발시킨다. 에테르와 물을 잔유에 가한다. 에테르층을 분리하고 1N 수산화나트륨, 1N 염산 및 수산화 나트륨 수용액으로 연속해서 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수 여과 및 증발시키면 조생성 2-(4-사이클로펜틸옥시) 벤조일-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜을 수득한다. 이 조생성물을 벤젠을 용출제로 사용하는 실리카상에 크로마토그라피한다. 적당한 획분에서 다음 연속 반응단계에서 사용되기에 충분히 순수한 조생성물 약 6그람을 수득한다.

100밀리리터의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 상기에서 수득한 조생성 벤조치오펜 5.0그람(0.014몰)과 1.2그람(0.05몰)의 수소화 나트륨을 가한다. 이 혼합물을 질소압하 0℃까지 냉각시킨다. 에틸멜갑탄(3.1그람;0.05몰)을 주사기로 가한다. 에틸멜캅탄 때문에 심한 거품이 솟아 올른다. 거품이 그쳤을 때 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한다. 생성된 반응 혼합물에 25밀리리터의 에타놀을 점점 가한다. 생성된 혼합물을 증발 건고시키고 잔유물을 물과 에테르의 혼합물에 녹인다. 에테르의 층을 분리하고 묽은 염산으로 세척하고 묽은 수산화 나트륨 용액으로 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발하면 황색오일의 잔유물을 수득하며 이 잔유물을 100% 벤젠-벤젠/초산에틸(90:10)의 혼합물의 용매를 사용하는 실리카상의 크로마토그라피한다. 표제화합물(약 3그람)이 적당한 크로마토그라피 획분에서 담황색 포움으로 수득된다.

분석 : C₂₆H₂₂O₃S

이론치 : C, 75.34; H, 5.35; O, 11.58; S, 7.74

실측치 : C, 75.61; H, 5.58; O, 11.43; S, 7.10

[실시예 11]

2-(3-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 제조

100밀리리터의 에테르에 3.18그람(0.0208몰)의 m-메톡시벤조인산을 가한다. 이 혼합물에 4.70그람(0.04몰)의 염화치오닐과 1방울의 피리딘을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 용매를 증발시키고 100밀리리터의 무수벤젠을 잔유물에 가한다. 벤젠을 증발시키고 잔유물, m-메톡시벤조일클로라이드를 100밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 녹인다.

생성된 디클로로에탄 용액에 5그람(0.0208몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜을 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2.8그람(0.021몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 유지하고 반응 혼합물을 실시예 6에서 서술된 방법과 같이 수행한다. 생성물을 메탄놀로 재결정하면 6.37그람(82%)의 표제화합물이 수득된다. 융점 101-103℃

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.27; H, 4.85; O, 12.82; S, 8.56

실측치 : C, 74.14; H, 4.83; O, 12.38; S, 8.48

[실시예 12]

2-(3-하이드록시벤조일)-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 7의 방법을 적용하여, 실시예 11에서 수득된 생성물 5.0그람(0.0134몰)을 220℃의 유욕(oil bath)에서 3시간 동안 25그람의 피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 탈메틸화시킨다. 초산에틸에서 수득한 황색결정을 20밀리리터의 메타놀과 약 12밀리리터의 물의 혼합물로 재결정시키면 4.184그람(9.1%)의 표제화합물이 황갈색 결정으로 수득된다. 융점 202.0-202.5℃

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 72.70; H, 3.94; O, 13.57; S, 9.50

[실시예 13]

2-(2-하이드록시벤조일)-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 5의 방법에 따라, 5.0그람(0.0208몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜을 3.60그람(0.021몰)의 0-메톡시벤조일클로라이드와 2.80그람(0.021몰)의 염화알루미늄을 100밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 녹인 용액에 반응시킨다. 결정성 생성물, 2-(2-메톡시벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜(7.52그람 ; 97%)가 메타놀로부터 수득된다. 융점 111-112℃, 생성물은 다음 연속단계에 사용하기에 충분히 순수하다. 그러나 일부의 생성물을 메타놀로 재결정하여 다음 분석결과로 사용한다.

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.77; H, 4.85; O, 12.82

실측치 : C, 73.96; H, 4.77; O, 12.60

실시예 6의 방법을 적용시켜 5.5그람(0.0147몰)의 상기 화합물을 25그람의 피리딘 하이드로클로라이드로 220℃ 유욕(oil bath)에서 3시간 처리하여 탈메틸화한다. 초산에틸 용액에서 수득된 생성물을 박층크로마토그라피상 두개의 점을 나타내는 오일상이다. 그리하여 이 생성물을 1N 수산화 나트륨 용액에 녹이고 이 수산화 나트륨 용액을 에테르와 초산에틸로 여러번 세척한다. 1N의 수산화 나트륨 용액을 산성화하면 4.5그람의 표제화합물이 오일상으로 수득된다.

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 72.88; H, 4.19; O, 13.77; S, 8.58

질량분석(MS) : 이론치, 346

실측치, 346

이 생성물을 벤젠으로 결정화하고 벤젠과 헥산의 2:1 혼합물로 재결정하면 3.57그람의 결정성 생성물이 수득된다. 융점 123-124°

[실시예 14]

2-(4-메톡시벤조일)-3-4-(2-피톨리디노에톡시)-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 구연산염의 제조

N,N-디메틸포름아미드(DMF) 80밀리리터에 10.0그람(0.039몰)의 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조치오펜을 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 6.6그람(0.039몰)의 N-(2-클로로에틸)피톨리딘 하이드로클로라이드 가한후 2.81그람 0.117몰)의 수소화나트륨 소량씩 가한다. 발포가 생기고 발포가 그쳤을때 이 혼합물을 95℃에서 14시간 가열한다. 이 혼합물에 10밀리리터의 에타놀을 가하고 생성된 혼합물의 용매를 증발시켜 버린다. 생성된 잔유물을 물과 초산에틸의 혼합물에 녹인다. 초산에틸층을 수층으로부터 분리하고 25밀리리터의 염화나트륨으로 세척한다. 초산에틸 용액을 40밀리리터씩의 1N 염산으로 2번 추출한다. 산층을 분리하고 2N 수산화나트륨 50밀리리터를 가해 알카리로 한다. 알카리성 혼합물을 250밀리리터의 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 분리하고 황산리그네슘 상에서 탈수한고 증발하면 오일상의 3-4-(2-피롤리디노에톡시)페닐-6-메톡시벤조치오펜을 수득한다. 이 오일상을 메타놀에 녹이고 과량의 메타놀성 염산에 처리한다. 이 혼합물을 증발하고 고상 잔유물을 메타놀로 재결정하면 11.6그람(76%)의 3-4-(2-피롤리디노에톡시)페닐-6-메톡시벤조치오펜의 염산염을 수득한다. 융점 200-202℃

상기 염산염에 20밀리리터의 2N 수산화나트륨을 0℃에서 가하면 8.0그람(0.0205몰)의 유리염기가 생성되고 이 염을 클로로포름 250밀리리터로 추출한다. 클로로포름층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 여과 증발한다. 이때 잔유염기를 200밀리리터의 1,2-디클로로 에탄에 녹인다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2.80그람(0.021몰)의 염화알루미늄을 가한다. 생성된 용액에 3.58그람(0.021몰)의 d-메톡시벤조일클로라이드를 가하고 2.80그람(0.021몰)의 염화알루미늄을 가한다. 생성된 혼합물(암갈색용액)을 실온에서 72시간동안 교반한다. 어름과 30밀리리터의 5N 수산화나트륨을 이 용액에 가한다. 유기층을 분리하고 증발 건고한다. 생성된 잔유물에 250밀리리터의 메타놀과 25밀리리터의 5수산화나트륨을 가한다. 생성된 혼합물을 증기 욕상에서 15분간 가열하고 증발한 후 초산에틸과 물을 잔유물에 가한다. 초산에틸층을 분리하고 100밀리리터씩의 염화나트륨 수용액을 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수하고 증발하면 약 11그람의 표제화합물의 유리염기가 황색오일로 수득된다.

이 오일을 20밀리리터의 따뜻한 메틸에틸케톤(MEK)에 녹이고 이 용액을 4.41그람(0.02몰)의 구연산일수화물을 50밀리리터의 뜨거운 MEK에 녹인 용액에 가한다. 오일상을 분리한다. 충분한 양의 에테르를 가하여 전체량을 약 300밀리리터로 한다. 이 혼합물을 밤새 방치하고 담황색 결정을 여과해서 모으고 에테르로 세척하고 400밀리리터의 뜨거운 아세톤에 녹여 재결정시키고 아세톤 용액을 여과하고 여액을 농축하여 약 200밀리리터로 만든다. 표제화합물을 크림색의 결정으로(11.4그람;82%) 수득된다. 융점 128-131℃

질량분석 : 이론치(유리염기), 487

실측치 487

분석 : C₃₅H₃₇O₁₁S

이론치 : C, 61.84; H, 5.49; N, 2.06; O, 25.89; S, 4.72

실측치 : C, 62.56; H, 5.72; N, 2.19; O, 23.25; S, 5.67

2N 수산화나트륨 200밀리리터에 유리염기 11그람을 실온에서 15-20분동안 재생 및 슬러리화 하므로서 정제한다. 혼합물을 여과하고 고체를 여러번 물로 세척하고 밤새 진공 건조한다. 유리염기 반을 아세톤에 녹이고 불용성 물질을 증량 여과하므로서 분리한다. 1몰의 구연산을 뜨거운 아세톤에 녹인 용액을 아세톤 여액에 가한다. 혼합물을 냉각시키고 여과해 수집하고 진공 건조시키면 표제화합물이 수득한다. 융점 126-128℃

분석 : C₃₅H₃₇O₁₁S

이론치 : C, 61.84; H, 5.49; N, 2.06; O, 25.89

실측치 : C, 62.04; H, 5.33; N, 1.79; O, 25.54

[실시예 15]

2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐-5-하이드록시 벤조치오펜의 제조

A. m-메톡시벤조페논의 제조

1리터의 무수에테르에 187그람(1몰)의 m-브로모아니솔, 48그람(2목)의 리그네슘 및 0.5밀리리터의 1,2-디브로모에탄을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 약 4시간 교반한다. 이때 상당량의 불용성 브롬화마그네슘이 나타난다.

이 혼합물에 103그람(1몰)의 벤조니트릴을 500밀리리터의 에테르에 녹인 용액을 점적하여 가한다. 이 반응혼합물에서 과량의 마그네슘을 제거하기 위해서 유리섬유(glass wool)을 통해 여과한다. 에테르를 증발하고 생성된 수층에 300밀리리터의 농염산을 가한다. 생성된 혼합물을 증기욕에서 1시간 가열한다. 생성물을 에테르로 추출하고 에테르층을 물로 세척하고 탈수시키고 증류시키면 127그람(60%)의 m-메톡시벤조페논이 담록색 액체로 수득된다. 비점 135-139°/0.05

분석 : C₁₄H₁₂O₂

이론치 : C, 79.23; H, 5.70; O, 15.08

실측치 : C, 78.96; H, 5.91; O, 14.93

B. 페닐 m-메톡시페닐케트이민의 제조

A에서 수득한 125그람(0.59몰)의 생성물을 약 10℃에서 3리터의 벤젠에 녹인 용액에 56.7그람(0.30몰)의 사염화티타늄을 점점 가한다. 벤젠 용액에 적황색 컴플렉스가 형성된다. 이때 혼합물에서 무수 암모니아가 거품으로 나오면 이 혼합물의 온도를 30℃로 올린다. 암모니아를 가하므로 혼합물의 색깔이 점점 적황색에서 황색을 거쳐 녹색이 된 후 다시 황색으로 변한다. 이때 암모니아를 그만 가하고 반응혼합물을 밤새 교반하여 무색이 될때까지 한다. 생성된 교체를 여과하고 벤젠여액을 증발하면 125그람(100%)의 표제화합물의 담록색의 오일로 수득된다.

C. 5-(α-m-메톡시페닐벤질리덴)-로다닌의 제조

1리터의 톨루엔에 상기 B부분에서 생성된 125그람(0.59몰), 80그람(0.6몰)의 로다닌 및 2밀리리터의 초산을 가한다. 이 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 톨루엔을 증발시키고 잔유물을 1.5리터의 초산에틸에 녹인다. 초산에틸 용액을 물로 세척하고 250밀리리터의 1N 수산화나트륨으로 0℃에서 세척한다. 이때 초산에틸층을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발하면 176그람의 표제화합물이 적색오일로 수득한다. 이 적색오일은 결정화시킬 수 없다. 그러나 다음 연속단계에 사용하기에 충분히 순수하다.

소량의 적색오일상의 쌤플을 100% 벤젠에서 10% 초산에틸과 90% 벤젠의 혼합물 사이의 용출계를 사용하는 실리카상 크로리토그라피하므로 정제할 수 있다.

분석 : C₁₇H₁₃NO₂S₂

이론치 : C, 62.36; H, 4.00; N, 4.28; O, 9.77; S, 19.56

실측치 : C, 62.38 H, 4.24; N, 4.21; O, 10.03; S, 19.20

질량분석(MS) : 이론치, 327

실측치, 327

D. α-치올-β-(3-메톡시페닐)-신나민산의 제조

상기 C부분에서 수득한 생성물(175그람;0.53몰)을 5N 수산화나트륨과 400밀리리터의 물과 증기욕상에서 가열하여 모든 출발물질이 박층 크로리토그라피상에 나타나지 않을때까지 계속한다. 전체 가열시간은 약 2시간이다. 반응혼합물을 물에 가해 5리터로 만들고 반응혼합물을 초산에틸 1리터로 세척한다. 수성알카리층을 분리하고 0℃까지 냉각하고 50% 염산을 과량 가해 산성으로 만든다. 황색오일을 분리하고 결정화한다. 결정을 모으고 물로 세척하고 진공 건고하면 96.3그람(64%)의 표제화합물을 수득한다. 이 생성물의 샘플은 메타놀과 물의 혼합물로 재결정시켜 분석용으로 사용한다. 융점 152-153℃

분석 : C₁₆H₁₄O₃S

이론치 : C, 67.11; H, 4.93; O, 16.76; S, 11.20

실측치 : C, 67.09; H, 4.99; O, 16.62; S, 11.17

질량분석(MS) : 이론치, 284

실측치, 284

E. 2-카복시-3-페닐-5-메톡시 벤조치오펜의 제조

상기 C에서 수득한 생성물 35그람(0.122몰)을 25℃에서 최소량의 벤젠에 녹이고 사염화탄소에 염소를 녹인 1.0몰 용액 122밀리리터로 처리한다. 이 혼합물을 2일간 교반하고 증발 건고시키면 조생성의 오일상황색 결정을 수득한다. 초산에틸로 이 고형물을 처리하면 결정이 수득한다. 이 결정을 메타놀로 재결정 시키면 4.8그람(14%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 220-221℃

분석 : C₁₆H₁₈O₃S

이론치 : C, 67.59; H, 4.25; O, 16.88; S, 11.28

실측치 : C, 67.60; H, 4.42; O, 16.39; S, 11.11

질량분석(MS) : 이론치, 284

실측치, 284

F. 2-(4-메톡시벤조일)-3-페닐-5-메톡시벤조치오펜의 제조

100밀리리터의 무수에테르에 상기 E부분에서 수득한 생성물 4.53그람(0.016몰)을 가한다. 생성된 용액에 4.15그람(0.035몰)의 염화치오닐과 한방울의 피리딘을 가한다. 생성된 혼합물에 25℃에서 12시간 교반한다. 에테르와 과량의 염화치오닐이 증발된 후 50밀리리터의 무수벤젠을 잔유물에 가한다. 벤젠혼합물을 증발 건고시키고 다시 반복한다.

잔유물, 즉 출발물질이 산염화물을 0℃까지 냉각시키고 100밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 녹인다. 아니솔(1.78그람 ; 0.065몰)을 가하고 2.20그람(0.0165몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 이 반응을 얼음을 가하므로서 냉각시킨다. 생성된 유기층을 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수하고 증발시키면 결정화시킬 수 없는 오일상(박층 크로마토그라피상 1점)이 수득된다. 이 생성물을 크로리토그라피한다. 획분 10-17에서 5.29그람(98%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 137-138℃

분석 : C₂₃H₁₈O₃S

이론치 : C, 73.77; H, 4.85; O, 12.82; S, 8.56

실측치 : C, 74.33; H, 4.77; O, 12.65; S, 8.31

질량분석(MS) : 이론치, 374

실측치, 374

G. 2-(4-하이드록시벤조일)-3-페닐-5-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 7의 방법에 따라 상기 F에서 수득된 생성물 4.0그람(0.0107몰)을 20그람의 피리딘 하이드로클로라이드와 220℃의 유욕상에서 3시간 처리한다. 표제화합물(3.3그람;89%)가 메타놀과 물의 1:1 혼합물로부터 수득된다. 황갈색 결정, 융점 : 231-232℃.

분석 : C₂₁H₁₄O₃S

이론치 : C, 72.81; H, 4.07; O, 13.86; S, 9.26

실측치 : C, 72.83; H, 4.11; O, 13.86; S, 9.02

질량분석(MS) : 이론치, 346

실측치, 346

[실시예 16]

2-(3-클로로벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 제조

200밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 10.0그람(0.042몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜과 6.5그람(0.042몰)의 3-클로로벤조일 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 교반하고 0℃까지 냉각시킨 다음 5.73그람(0.042몰)의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 약 1시간 교반하고 어름을 가한다. 수층을 클로로포름오로 세척하고 클로로포름층을 분리하고 유기층에 가한다. 유기층을 증발시키고 생성된 잔유물에 250밀리리터의 메타놀과 15밀리리터의 5N 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류하고 증발시킨다. 이 잔유물을 메타놀로 재결정하면 표제화합물을 수득한다. 융점 : 105℃.

분석 : C₂₂H₁₅O₂SCl

이론치 : C, 69.74; H, 3.99; O, 8.45; S, 8.46

실측치 : C, 70.01; H, 3.91; O, 8.60; S, 8.96

[실시예 17]

2-(3-클로로벤조일)-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜의 제조

실시예 16에서 수득된 생성물 10.9그람과 33.6그람의 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 220℃의 유욕상에서 1.5시간 환류한다. 뜨거운 반응혼합물을 빙수에 붓고 생성된 고체를 수집한다. 이 고체를 물로 세척하고 초산에틸에 녹인다. 초산에틸 용액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨다. 초산에틸 용액을 여과하고 증발시킨다. 잔유물을 메타놀과 소량의 아세톤의 혼합물로 재결정하면 5.07그람(39%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 215°

분석 : C₂₁H₁₃O₂SCl

이론치 : C, 69.13; H, 5.39; O, 8.77; Cl, 9.72

실측치 : C, 68.90; H, 3.77; O, 9.15; Cl, 9.69

[실시예 18]

2-(4-클로로벤조일)-3-페닐-6-메톡시벤조치오펜의 제조

200밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 10그람(0.042몰)의 3-페닐-6-메톡시벤조치오펜과 6.5그람(0.042몰)의 4-클로로벤조일클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 5.73그람의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 10%의 4-클로로벤조일클로라이드와 염화알루미늄을 더 가한다. 반응혼합물을 약 1시간동안 유지시키고 어름을 이 반응혼합물에 가한다. 생성된 유기층을 수층과 분리하고 수층을 클로로포름으로 세척하여 유기층에 더한다. 유기층을 증발 건고시킨다. 생성된 잔유물에 250밀리리터의 메타놀과 15밀리리터의 5N 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 40분간 환류하고 증발시킨다. 잔유물을 초산에틸에 녹이고 초산에틸용액을 연속해서 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수하고 여과, 증발하면 표제화합물을 수득한다. 융점 115℃

[실시예 19]

2-(4-클로로벤조일)-3-페닐-6-하이드록시벤조치오펜 실시예 18에서 수득한 생성물 7그람과 27그람의 피리딘 하이드로 클로라이드의 혼합물을 220℃의 유욕상에서 1.5시간 환류시킨다. 뜨거운 반응혼합물을 빙수에 붓는다. 생성된 고체를 수집하고 초산에틸에 녹인다. 초산에틸용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 초산에틸용액을 증발시키고 잔유물을 메타놀에 녹이면 표제화합물 3.59그람을 수득한다. 융점 : 222℃

분석 : C₂₁H₁₃O₂SCl

이론치 : C, 69.13; H, 3.59; O, 8.77; S, 8.79; Cl, 9.72

실측치 : C, 68.96; H, 3.73; O, 9.15; S, 8.90; Cl, 9.66

구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음 방법에 따라 수정억제작용 시험을 했다.

200-230그람 나가는 50마리의 성숙한 수태하지 않은 암쥐를 다섯마리씩 10군으로 분리한다. 이중 한군은 대조군으로 하고 나머지 아홉군은 실험군으로 특별한 투여로 시험한다. 시험화합물은 옥수수기름으로 제제하여 매일 0.1밀리리터 담체로 투여한다. 이 담체의 시험화합물의 계획된 양을 매일 정해진 그룹에 피하 투여한다. 대조군은 단지 담체만 투여한다. 담체 또는 시험화합물과 담체의 조성물을 15일간 계속해서 투여한다. 5일간 투여후 적어도 250그람이상 나가는 숫쥐 두마리씩을 각각의 군에 넣고 15일동안 동거시킨다음 끄집어낸다. 그때 각군의 암쥐 7일간 더 두었다가 희생시키고 수태를 조사한다.

군에서 동물의 수대 수태된 동물의 수가 수태율이다. 그 비가 0/5 또는 1/5일때 이 화합물은 활성이 있다고 생각된다. 2/5의 비는 빈약한 작용이며 그 이상의 비는 불활성이다.

다음의 표는 구조식(Ⅰ)화합물의 수정억제작용을 나타낸다.

[표]

d. 이 화합물이 수정억제작용을 거의 나타내지 않을지라도 투여를 증가시키면 억제작용을 나타낸다. 일일 5.0밀리그람 투여하는 이 화합물의 에스트로젠 시험은 다른 활성화합물에 비교할때 수정억제작용을 강력히 나타낸다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-페닐벤조치오펜 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 프리델-크래프트 촉매 존재하에 반응시키고, R_a,R_1a또는 R_2a가 알콕시 또는 사이클로알콕시인 생성물을 피리딘 하이드로클로라이드, 나트륨치오에톡사이드, 3브롬화붕소 또는 브롬화수소와 반응시켜 R,R₁또는 R₂가 하이드록시인 상응하는 화합물을 수득함을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 2-아로일-3-페닐벤조치오펜 화합물 및 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법.

   

   상기 구조식에서 n은 0 또는 1이고, R 및 R₁은 각기 수소 또는 하이드록실이고(단 R 및 R₁의 적어도 하나는 수소이어야 함), R₂는 수소, 염소, 브롬 또는 하이드록실이고(단 R,R₁또는 R₂의 적어도 하나는 수소가 아니어야 함), R₃는 수소 또는

   

   이고(여기에서 R₄및 R₅는 각기 C₁-C₄알킬 또는 R₄및 R₅는 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 몰포리노와 같은 복소환화합물을 이루고 있는 질소에 결합되어 있음) R_a및 R_1a는 각기 수소, C₁-C₅알콕시, C₅-C₆사이클로 알콕시이고(단 R_a및 R_1a의 적어도 하나는 수소이어야 함), R_3a는 수소 또는

   

   (여기에서 R₄및 R₅는 상기에서 정의된 바와같음), A는 수소 또는

   

   이고(단 A가

   

   이면 R_1a는 수소이고 A가 수소이면 R_a는 수소이어야 함), R_2a는 수소, 염소, 브롬, C₁-C₅알콕시 또는 C₅-C₆사이클로 알콕시이고, T는 수소 또는

   

   이다(단 A와 T는 동일하지 않아야 함).