JPH08193081A - ３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法 - Google Patents
３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法Info
- Publication number
- JPH08193081A JPH08193081A JP7238209A JP23820995A JPH08193081A JP H08193081 A JPH08193081 A JP H08193081A JP 7238209 A JP7238209 A JP 7238209A JP 23820995 A JP23820995 A JP 23820995A JP H08193081 A JPH08193081 A JP H08193081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- solvate
- chloro
- benzo
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ２−アリール−６−ヒドロキシ−３−［４−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェンの新規製法を提供する。 【解決手段】下記式Ｉ ［式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシル、Ｒ2およびＲ3
は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ2お
よびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構成さ
れる群から選択したヘテロ環基を形成し、ＨＸはＨＣｌ
またはＨＢｒである］で示される化合物の結晶性溶媒和
物を製造するための方法であり、（イ）下記式II で示されるベンゾチオフェンを下記式III で示されるアシル化剤でＢＸ’3の存在下にアシル化す
る、（ロ）追加のＢＸ’3と反応させることにより、工
程（イ）のアシル化生成物のフェノール性基１個または
それ以上を脱アルキル化する、および（ハ）結晶性溶媒
和物を単離する、の各工程を含む製法。
（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェンの新規製法を提供する。 【解決手段】下記式Ｉ ［式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシル、Ｒ2およびＲ3
は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ2お
よびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構成さ
れる群から選択したヘテロ環基を形成し、ＨＸはＨＣｌ
またはＨＢｒである］で示される化合物の結晶性溶媒和
物を製造するための方法であり、（イ）下記式II で示されるベンゾチオフェンを下記式III で示されるアシル化剤でＢＸ’3の存在下にアシル化す
る、（ロ）追加のＢＸ’3と反応させることにより、工
程（イ）のアシル化生成物のフェノール性基１個または
それ以上を脱アルキル化する、および（ハ）結晶性溶媒
和物を単離する、の各工程を含む製法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は２−アリール−６−ヒ
ドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを製造するための新規化学
合成方法に関する。
ドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを製造するための新規化学
合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】芳香族ケトンの合成はＯｌａｈ編、「フ
リーデルクラフツおよび関連反応」、３巻、１部、ＸＸ
ＸＩ章（１９６４年）にＧｏｒｅが総説している。一般
にアシル成分と芳香族基質とをルイス酸触媒の存在下に
反応させて芳香族ケトンを製造する。この型の反応のた
めに適当なルイス酸触媒には塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、臭化第二鉄および三フッ化ホ
ウ素のような金属ハロゲン化物を含む。Ｏｌａｈ編、
「フリーデルクラフツおよび関連反応」、１巻、ＩＩ
章、ＩＩＩ章およびＩＶ章（１９６３年）参照。
リーデルクラフツおよび関連反応」、３巻、１部、ＸＸ
ＸＩ章（１９６４年）にＧｏｒｅが総説している。一般
にアシル成分と芳香族基質とをルイス酸触媒の存在下に
反応させて芳香族ケトンを製造する。この型の反応のた
めに適当なルイス酸触媒には塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、臭化第二鉄および三フッ化ホ
ウ素のような金属ハロゲン化物を含む。Ｏｌａｈ編、
「フリーデルクラフツおよび関連反応」、１巻、ＩＩ
章、ＩＩＩ章およびＩＶ章（１９６３年）参照。
【０００３】本製法により製造される一群の化合物は米
国特許４１３３８１４に最初に記載された。この特許に
は該化合物の製法多数が記載されており、中には適当に
保護した２−アリールベンゾチオフェンのアシル化も含
まれている。この特許はフェノール性ヒドロキシル基用
にフェナシル、ハロフェナシルおよびアルキル保護基の
使用を教示した。該フェノール性エーテルをピリジン塩
酸塩で処理することによってアルキル保護基を除去して
いる。この特許はまた三フッ化ホウ素との反応により３
−アロイルアルコキシ基に影響せずに該フェノール性メ
チルエーテルを開裂できたが、しかしながら、３−アロ
イルアルコキシ−置換化合物の収率は低いことを開示し
ている。
国特許４１３３８１４に最初に記載された。この特許に
は該化合物の製法多数が記載されており、中には適当に
保護した２−アリールベンゾチオフェンのアシル化も含
まれている。この特許はフェノール性ヒドロキシル基用
にフェナシル、ハロフェナシルおよびアルキル保護基の
使用を教示した。該フェノール性エーテルをピリジン塩
酸塩で処理することによってアルキル保護基を除去して
いる。この特許はまた三フッ化ホウ素との反応により３
−アロイルアルコキシ基に影響せずに該フェノール性メ
チルエーテルを開裂できたが、しかしながら、３−アロ
イルアルコキシ−置換化合物の収率は低いことを開示し
ている。
【０００４】米国特許４３５８５９３に記載の製法は、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン製造用に殊に優越した保護基を使用し
た。これらの優越した保護基はアセチル、置換アセチ
ル、ベンゾイル、アルキルスルホニルおよびアリールス
ルホニル基である。この特許は保護２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン
のアシル化における塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化
チタン、四臭化チタン、塩化スズ、臭化スズ、三塩化ビ
スマスおよび塩化第二鉄のような金属ハロゲン化物を含
む古典的フリーデルクラフツ触媒の使用を教示した。ア
シル化後、保護基は一般に塩基性条件下に除去した。
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン製造用に殊に優越した保護基を使用し
た。これらの優越した保護基はアセチル、置換アセチ
ル、ベンゾイル、アルキルスルホニルおよびアリールス
ルホニル基である。この特許は保護２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン
のアシル化における塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化
チタン、四臭化チタン、塩化スズ、臭化スズ、三塩化ビ
スマスおよび塩化第二鉄のような金属ハロゲン化物を含
む古典的フリーデルクラフツ触媒の使用を教示した。ア
シル化後、保護基は一般に塩基性条件下に除去した。
【０００５】この、２−アリール−３−［４−（２−ア
ミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの
群に属する、殊に有用な化合物は６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンで
ある。この化合物ならびにその製法は米国特許４４１８
０６８に最初に記載された。この化合物は内分泌標的器
官のエストロゲン依存性病理学的症状を緩解するために
有用な非ステロイド性抗エストロゲンの一つである。
ミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの
群に属する、殊に有用な化合物は６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンで
ある。この化合物ならびにその製法は米国特許４４１８
０６８に最初に記載された。この化合物は内分泌標的器
官のエストロゲン依存性病理学的症状を緩解するために
有用な非ステロイド性抗エストロゲンの一つである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン合成用
改良製法が米国特許４３８０６３５に記載された。これ
ら化合物はジ−Ｏ−メチル−保護−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンに触媒として塩化アルミニウムを使用するフリーデ
ルクラフツアシル化により製造された。中間体であるア
シル化生成物はアシル化反応混合物をメタンチオール、
エタンチオール、硫化ジエチルおよびメチオニンのよう
な硫黄化合物で処理することにより脱メチル化した。不
運にも、この反応生成物はこれに限るものではないがア
ルミニウム塩と種々のチオエステル副生成物を含むベン
ゾチオフェンから除去あることが困難な望ましくない不
純物多数を含んでいた。さらにこの生成物には不快なチ
オールまたはスルフィド臭が残留する。
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン合成用
改良製法が米国特許４３８０６３５に記載された。これ
ら化合物はジ−Ｏ−メチル−保護−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンに触媒として塩化アルミニウムを使用するフリーデ
ルクラフツアシル化により製造された。中間体であるア
シル化生成物はアシル化反応混合物をメタンチオール、
エタンチオール、硫化ジエチルおよびメチオニンのよう
な硫黄化合物で処理することにより脱メチル化した。不
運にも、この反応生成物はこれに限るものではないがア
ルミニウム塩と種々のチオエステル副生成物を含むベン
ゾチオフェンから除去あることが困難な望ましくない不
純物多数を含んでいた。さらにこの生成物には不快なチ
オールまたはスルフィド臭が残留する。
【０００７】三フッ化ホウ素および三臭化ホウ素のよう
なハロゲン化ホウ素はアリールメチルエーテルの開裂に
有用である。ＢａｈｔｔとＫｕｌｋａｒｎｉ、Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、２４９〜２８２頁（１９８３年）参照。三
臭化ホウ素は以前にベンゾチオフェン化合物中のアリー
ルメチルエーテルを開裂するために使用されている。ド
イツ特許４１１７５１２Ａ１参照。
なハロゲン化ホウ素はアリールメチルエーテルの開裂に
有用である。ＢａｈｔｔとＫｕｌｋａｒｎｉ、Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、２４９〜２８２頁（１９８３年）参照。三
臭化ホウ素は以前にベンゾチオフェン化合物中のアリー
ルメチルエーテルを開裂するために使用されている。ド
イツ特許４１１７５１２Ａ１参照。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は２−アリール
−６−ヒドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン製造用の新規方法
を発見した。この発明的製法には文献記載の先行技術製
法に対して多くの利点がある。本発明の製法は塩化アル
ミニウムに代えて三臭化ホウ素または三塩化ホウ素をア
シル化触媒として使用する。塩化アルミニウムは、特に
商業的規模では、操作し難い。また、アシル化および脱
アルキル化用の塩化アルミニウムでは、典型的には６当
量もの、大量が必要である。塩化アルミニウムからは後
処理溶媒に不溶で、医薬的に活性な２−アリール−６−
ヒドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾ
イル］ベンゾ［ｂ］チオフェンから除去し難いアルミニ
ウム副生成物を多量に生じる。塩化アルミニウム触媒反
応物は一般に不均質相混合物である。本発明の製法は典
型的に均質であり、ホウ素副生成物は後処理溶媒に可溶
性である。さらに、塩化アルミニウム触媒脱アルキル化
反応はアルキルアリールエーテルの開裂用に不快臭を示
す硫化ジアルキルを生成するメルカプタンまたはスルフ
ィドの添加を要する。これらメルカプタンまたはスルフ
ィドは再結晶により除去されるが、しかしながら、これ
は臭い不純物を含む再結晶溶媒が生じる。本発明の製法
はアルミニウムの使用と臭いメルカプタンおよびスルフ
ィドの使用とを回避する。典型的にはこの先行技術は大
量の関連物質と最終生成物中に高濃度に残留するアルミ
ニウム塩とを生じた。代表的な関連物質には６−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２
−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキ
シ−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）チオ安息香酸プロピル、４−（２−ピペ
リジノエトキシ）安息香酸メチル、６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペ
リジノエトキシ）ベンゾイル］−５−［４−（２−ピペ
リジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
および６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］−７−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。ホウ素副生成
物は最終生成物から容易に除去される。また、本発明製
法はアルミニウム廃棄物処理を回避する。反応を１，２
−ジクロロエタン中で実施する時には、反応は均質であ
り、高濃度の使用を可能であり、容易に分離される結晶
性溶媒和物が得られる。
−６−ヒドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン製造用の新規方法
を発見した。この発明的製法には文献記載の先行技術製
法に対して多くの利点がある。本発明の製法は塩化アル
ミニウムに代えて三臭化ホウ素または三塩化ホウ素をア
シル化触媒として使用する。塩化アルミニウムは、特に
商業的規模では、操作し難い。また、アシル化および脱
アルキル化用の塩化アルミニウムでは、典型的には６当
量もの、大量が必要である。塩化アルミニウムからは後
処理溶媒に不溶で、医薬的に活性な２−アリール−６−
ヒドロキシ−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾ
イル］ベンゾ［ｂ］チオフェンから除去し難いアルミニ
ウム副生成物を多量に生じる。塩化アルミニウム触媒反
応物は一般に不均質相混合物である。本発明の製法は典
型的に均質であり、ホウ素副生成物は後処理溶媒に可溶
性である。さらに、塩化アルミニウム触媒脱アルキル化
反応はアルキルアリールエーテルの開裂用に不快臭を示
す硫化ジアルキルを生成するメルカプタンまたはスルフ
ィドの添加を要する。これらメルカプタンまたはスルフ
ィドは再結晶により除去されるが、しかしながら、これ
は臭い不純物を含む再結晶溶媒が生じる。本発明の製法
はアルミニウムの使用と臭いメルカプタンおよびスルフ
ィドの使用とを回避する。典型的にはこの先行技術は大
量の関連物質と最終生成物中に高濃度に残留するアルミ
ニウム塩とを生じた。代表的な関連物質には６−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２
−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキ
シ−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）チオ安息香酸プロピル、４−（２−ピペ
リジノエトキシ）安息香酸メチル、６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペ
リジノエトキシ）ベンゾイル］−５−［４−（２−ピペ
リジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
および６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］−７−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。ホウ素副生成
物は最終生成物から容易に除去される。また、本発明製
法はアルミニウム廃棄物処理を回避する。反応を１，２
−ジクロロエタン中で実施する時には、反応は均質であ
り、高濃度の使用を可能であり、容易に分離される結晶
性溶媒和物が得られる。
【０００９】本発明は２−アリール−６−ヒドロキシ−
３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンの改良製造法に関する。この製法は適
当に保護した出発物質をアシル化すること、およびその
保護フェノール基を脱アルキル化して所期生成物を得る
ことを含む。本発明の好適な側面では、アシル化工程と
脱アルキル化工程とは同一反応器内で順次に行う。
３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンの改良製造法に関する。この製法は適
当に保護した出発物質をアシル化すること、およびその
保護フェノール基を脱アルキル化して所期生成物を得る
ことを含む。本発明の好適な側面では、アシル化工程と
脱アルキル化工程とは同一反応器内で順次に行う。
【００１０】さらに具体的に言えば、本発明は式：
【化１２】 ［式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシルである。Ｒ2およ
びＲ3は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、または
Ｒ2およびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構
成される群から選択したヘテロ環を形成する。およびＨ
ＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を製造するための方法であって、 （イ）式：
びＲ3は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、または
Ｒ2およびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構
成される群から選択したヘテロ環を形成する。およびＨ
ＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を製造するための方法であって、 （イ）式：
【化１３】 ［式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであ
る。およびＲ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示され
るベンゾチオフェンを式：
る。およびＲ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示され
るベンゾチオフェンを式：
【化１４】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。およびＨＸ、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］
で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はクロロ
またはブロモである］の存在下にアシル化すること。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより、フェノール性基１個また
はそれ以上を脱アルキル化すること。および （ハ）結晶性溶媒和物を単離すること。 の各工程を含む製法に関する。
る。およびＨＸ、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］
で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はクロロ
またはブロモである］の存在下にアシル化すること。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより、フェノール性基１個また
はそれ以上を脱アルキル化すること。および （ハ）結晶性溶媒和物を単離すること。 の各工程を含む製法に関する。
【００１１】本発明の別の側面は本製法による新規生成
物である６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の結晶性溶媒和物で
ある。
物である６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の結晶性溶媒和物で
ある。
【００１２】本発明はまた６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の
非溶媒和結晶型の新規製法であって、 （イ）式：
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の
非溶媒和結晶型の新規製法であって、 （イ）式：
【化１５】 ［式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである。およびＲ5
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式：
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式：
【化１６】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。およびＲ2およ
びＲ3は隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成す
る］で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はク
ロロまたはブロモである］の存在下にアシル化するこ
と。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより工程（イ）のアシル化生成
物のフェノール性基を脱アルキル化すること。 （ハ）式：
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。およびＲ2およ
びＲ3は隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成す
る］で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はク
ロロまたはブロモである］の存在下にアシル化するこ
と。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより工程（イ）のアシル化生成
物のフェノール性基を脱アルキル化すること。 （ハ）式：
【化１７】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシルである。およびＨＸ、Ｒ2お
よびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を単離すること。 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールまたは、メタノール
と水との混合物中で、塩基約１当量と反応させること。 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を脂肪族炭化水素
溶媒で抽出すること。 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）からのメタノール性溶液
に塩化水素約１当量を添加すること。および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること。 の各工程を含む製法に関する。
よびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を単離すること。 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールまたは、メタノール
と水との混合物中で、塩基約１当量と反応させること。 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を脂肪族炭化水素
溶媒で抽出すること。 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）からのメタノール性溶液
に塩化水素約１当量を添加すること。および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること。 の各工程を含む製法に関する。
【００１３】本発明の好適な態様の一つでは、前記製法
における変数を以下のように定義する：Ｒ4はメトキシ
である。Ｒ5はメチルである。Ｒ6はクロロである。ＨＸ
はＨＣｌである。ＢＸ’3はＢＣｌ3である。脂肪族炭化
水素溶媒はヘキサンまたはヘプタンである。および塩基
は水酸化ナトリウムである。
における変数を以下のように定義する：Ｒ4はメトキシ
である。Ｒ5はメチルである。Ｒ6はクロロである。ＨＸ
はＨＣｌである。ＢＸ’3はＢＣｌ3である。脂肪族炭化
水素溶媒はヘキサンまたはヘプタンである。および塩基
は水酸化ナトリウムである。
【００１４】本発明はまた６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩非
溶媒和結晶型を製造するための第二の製法であって、 （イ）式：
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩非
溶媒和結晶型を製造するための第二の製法であって、 （イ）式：
【化１８】 ［式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである。およびＲ5
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式：
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式：
【化１９】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。およびＲ2およ
びＲ3は隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成す
る］で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はク
ロロまたはブロモである］の存在下にアシル化するこ
と。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより工程（イ）のアシル化生成
物のフェノール性基を脱アルキル化すること。 （ハ）式：
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。およびＲ2およ
びＲ3は隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成す
る］で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はク
ロロまたはブロモである］の存在下にアシル化するこ
と。 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより工程（イ）のアシル化生成
物のフェノール性基を脱アルキル化すること。 （ハ）式：
【化２０】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシルである。およびＨＸ、Ｒ2お
よびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を単離すること。 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールと水とを含む熱溶液
に溶解すること。 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を濾過すること。 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）の溶液を蒸留により濃縮
すること。および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること。 の各工程を含む製法を指向する。
よびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を単離すること。 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールと水とを含む熱溶液
に溶解すること。 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を濾過すること。 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）の溶液を蒸留により濃縮
すること。および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること。 の各工程を含む製法を指向する。
【００１５】本発明の好適な側面の一つでは、前記製法
における変数を以下の通りに定義する：Ｒ4はメトキシ
である。Ｒ5はメチルである。Ｒ6はクロロである。ＨＸ
はＨＣｌである。およびＢＸ’3はＢＣｌ3である。
における変数を以下の通りに定義する：Ｒ4はメトキシ
である。Ｒ5はメチルである。Ｒ6はクロロである。ＨＸ
はＨＣｌである。およびＢＸ’3はＢＣｌ3である。
【００１６】前式において、用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は炭素原子１個から４個までを持つ直線状アルキル
鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4−アルキル基はメチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。用語「Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシおよびｎ−ブトキシのような基を示す。好適な、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基はメトキシである。
ル」は炭素原子１個から４個までを持つ直線状アルキル
鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4−アルキル基はメチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。用語「Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシおよびｎ−ブトキシのような基を示す。好適な、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基はメトキシである。
【００１７】用語「モル当量」はここでは出発ベンゾチ
オフェン化合物のモル数に対する三ハロゲン化ホウ素試
薬のモル数を示す。例えば、ベンゾチオフェン化合物１
ミリモルと反応した三塩化ホウ素３ミリモルは三塩化ホ
ウ素３モル当量を示すものとする。
オフェン化合物のモル数に対する三ハロゲン化ホウ素試
薬のモル数を示す。例えば、ベンゾチオフェン化合物１
ミリモルと反応した三塩化ホウ素３ミリモルは三塩化ホ
ウ素３モル当量を示すものとする。
【００１８】用語「溶媒和物」は式Ｉで示される化合物
のような溶質１分子またはそれ以上と溶媒１分子とを含
む集合体を示す。代表的な溶媒和物は塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよび１，２，
３−トリクロロプロパンとともに形成するものである。
のような溶質１分子またはそれ以上と溶媒１分子とを含
む集合体を示す。代表的な溶媒和物は塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよび１，２，
３−トリクロロプロパンとともに形成するものである。
【００１９】本発明の製法は抗エストロゲン作用と抗ア
ンドロゲン作用とを持つ一連の化合物の合成のために有
用である。米国特許４４１８０６８および４１３３８１
４参照。式Ｉで示される代表的化合物はこの発明の製法
の生成物であり、下記化合物を含む：６−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−［４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３
−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６
−ヒドロキシ−２−フェニル−３−［４−（２−ジイソ
プロピルアミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−フェニル−３−［４−（２−ジ−ｎ−ブチル
アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエトキシ）ベ
ンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−［４−（２
−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−３−［４−（２−ヘキサメチレンイミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベンゾイル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル
−３−［４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン。
ンドロゲン作用とを持つ一連の化合物の合成のために有
用である。米国特許４４１８０６８および４１３３８１
４参照。式Ｉで示される代表的化合物はこの発明の製法
の生成物であり、下記化合物を含む：６−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−［４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３
−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６
−ヒドロキシ−２−フェニル−３−［４−（２−ジイソ
プロピルアミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−フェニル−３−［４−（２−ジ−ｎ−ブチル
アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエトキシ）ベ
ンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−［４−（２
−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−３−［４−（２−ヘキサメチレンイミノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベンゾイル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル
−３−［４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン。
【００２０】請求項に記載した製法の好適な生成物は式
Ｉで示される化合物であって、Ｒ1がヒドロキシルであ
り、Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピロリジノ、
ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基を形成するも
のである。この好適な群からの代表的生成物は６−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンを含む。さらに好ましくは、本発明の
生成物は式Ｉで示される化合物であって、Ｒ2およびＲ3
が隣接窒素原子とともにピロリジノまたはピペリジノ基
を形成するものである。このさらに好ましい群からの代
表的生成物は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを含む。もっとも好ましくは、本発明の生成物は式
Ｉで示される化合物であり、Ｒ1がヒドロキシルであ
り、Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基
を形成するものである。このもっとも好適な生成物は６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンである。
Ｉで示される化合物であって、Ｒ1がヒドロキシルであ
り、Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピロリジノ、
ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基を形成するも
のである。この好適な群からの代表的生成物は６−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンを含む。さらに好ましくは、本発明の
生成物は式Ｉで示される化合物であって、Ｒ2およびＲ3
が隣接窒素原子とともにピロリジノまたはピペリジノ基
を形成するものである。このさらに好ましい群からの代
表的生成物は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを含む。もっとも好ましくは、本発明の生成物は式
Ｉで示される化合物であり、Ｒ1がヒドロキシルであ
り、Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基
を形成するものである。このもっとも好適な生成物は６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンである。
【００２１】本発明の出発物質である式ＩＩおよびＩＩ
Ｉで示される化合物は標準的な有機合成化学的手段で製
造することができる。式ＩＩで示される出発化合物は、
下記製造例１に例示し、反応式Ｉに略示した合成法によ
り容易に得ることができる。反応式Ｉ：
Ｉで示される化合物は標準的な有機合成化学的手段で製
造することができる。式ＩＩで示される出発化合物は、
下記製造例１に例示し、反応式Ｉに略示した合成法によ
り容易に得ることができる。反応式Ｉ：
【化２１】 Ｒ4およびＲ5が前記と同意義である式ＩＩで示される化
合物は、まず、３−アルコキシベンゼンチオールと臭化
フェナシルまたは臭化４’−アルコキシフェナシルとを
強塩基存在下に反応させて製造することができる。この
変換用に適当な塩基は、これに限定するものではない
が、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。反
応は典型的にはエタノール中または水とエタノールとの
混合物中で約０℃から約５０℃までの温度で実施する。
次工程はアリールフェナシルスルフィドの環化である。
この環化はアリールフェナシルスルフィドをポリ燐酸中
で加熱することによって簡単に実施される。環化は典型
的には約８０℃から約１２０℃、好ましくは８５℃と９
０℃との間の温度で実施する。式ＩＩで示されるベンゾ
チオフェンは典型的には再結晶によって精製する。例え
ば、Ｒ4がメトキシであり、Ｒ5がメチルである時は、式
ＩＩで示される化合物を酢酸エチルから再結晶する。
合物は、まず、３−アルコキシベンゼンチオールと臭化
フェナシルまたは臭化４’−アルコキシフェナシルとを
強塩基存在下に反応させて製造することができる。この
変換用に適当な塩基は、これに限定するものではない
が、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。反
応は典型的にはエタノール中または水とエタノールとの
混合物中で約０℃から約５０℃までの温度で実施する。
次工程はアリールフェナシルスルフィドの環化である。
この環化はアリールフェナシルスルフィドをポリ燐酸中
で加熱することによって簡単に実施される。環化は典型
的には約８０℃から約１２０℃、好ましくは８５℃と９
０℃との間の温度で実施する。式ＩＩで示されるベンゾ
チオフェンは典型的には再結晶によって精製する。例え
ば、Ｒ4がメトキシであり、Ｒ5がメチルである時は、式
ＩＩで示される化合物を酢酸エチルから再結晶する。
【００２２】本製法用のアシル化剤である式ＩＩＩで示
される化合物は反応式ＩＩで示すようにして製造するこ
とができる。［式中、変数値Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＨＸ
は前記と同意義であり、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
る］反応式ＩＩ：
される化合物は反応式ＩＩで示すようにして製造するこ
とができる。［式中、変数値Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＨＸ
は前記と同意義であり、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
る］反応式ＩＩ：
【化２２】 一般に、４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエ
ステルを無機塩基存在下にクロロエチルアミンでアルキ
ル化し、エステル基を加水分解してＲ6がヒドロキシル
である式ＩＩＩで示される化合物を製造する。式Ｉで示
される化合物製造のために有用なクロロエチルアミンの
例には１−（２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２
−クロロエチル）モルホリンおよび１−（２−クロロエ
チル）ピロリジンがある。このアルキル化について適当
な無機塩基は炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムであ
る。このアルキル化について適当な溶媒はメチルエチル
ケトンおよびジメチルホルムアミドのような極性有機溶
媒である。エステルはアルキル化中間体の、水性の酸ま
たは塩基との反応によるような標準的合成方法を用いて
加水分解する。例えば、エチルエステルはメタノールの
ような水混和性有機溶媒中、５Ｎ−水酸化ナトリウムと
の反応により容易に加水分解される。反応物の濃塩酸に
よる酸性化でＲ6がヒドロキシルであって式ＩＩＩで示
される化合物が塩酸塩として得られる。
ステルを無機塩基存在下にクロロエチルアミンでアルキ
ル化し、エステル基を加水分解してＲ6がヒドロキシル
である式ＩＩＩで示される化合物を製造する。式Ｉで示
される化合物製造のために有用なクロロエチルアミンの
例には１−（２−クロロエチル）ピペリジン、４−（２
−クロロエチル）モルホリンおよび１−（２−クロロエ
チル）ピロリジンがある。このアルキル化について適当
な無機塩基は炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムであ
る。このアルキル化について適当な溶媒はメチルエチル
ケトンおよびジメチルホルムアミドのような極性有機溶
媒である。エステルはアルキル化中間体の、水性の酸ま
たは塩基との反応によるような標準的合成方法を用いて
加水分解する。例えば、エチルエステルはメタノールの
ような水混和性有機溶媒中、５Ｎ−水酸化ナトリウムと
の反応により容易に加水分解される。反応物の濃塩酸に
よる酸性化でＲ6がヒドロキシルであって式ＩＩＩで示
される化合物が塩酸塩として得られる。
【００２３】Ｒ6がクロロまたはブロモである式ＩＩＩ
で示される化合物はＲ6がヒドロキシルである式ＩＩＩ
で示される化合物をハロゲン化することにより製造する
ことができる。好適なハロゲン化剤は塩化オキサリル、
塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化燐、トリホスゲン
およびホスゲンを含む。好ましくは、Ｒ6はクロロであ
る。この反応用に適当な溶媒は塩化メチレン、１，２−
ジクロロベンゼンおよび１，２−ジクロロエタンを含
む。好ましくは、ハロゲン化反応は後続するアシル化反
応のものと同じ溶媒中で実施する。触媒量のジメチルホ
ルムアミド、約０．０５から約０．２５当量を塩素化反
応物に添加する。反応を１，２−ジクロロエタン中で実
施した時、約４７℃では反応は約２から５時間経過後に
は完了する。Ｒ6がクロロである式ＩＩＩで示される化
合物は固体として、または溶液または混合物として塩化
メチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン
または１，２−ジクロロエタン中に保存しうる。好まし
くは、塩素化反応およびアシル化反応は同一反応器内で
順次に実施する。
で示される化合物はＲ6がヒドロキシルである式ＩＩＩ
で示される化合物をハロゲン化することにより製造する
ことができる。好適なハロゲン化剤は塩化オキサリル、
塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化燐、トリホスゲン
およびホスゲンを含む。好ましくは、Ｒ6はクロロであ
る。この反応用に適当な溶媒は塩化メチレン、１，２−
ジクロロベンゼンおよび１，２−ジクロロエタンを含
む。好ましくは、ハロゲン化反応は後続するアシル化反
応のものと同じ溶媒中で実施する。触媒量のジメチルホ
ルムアミド、約０．０５から約０．２５当量を塩素化反
応物に添加する。反応を１，２−ジクロロエタン中で実
施した時、約４７℃では反応は約２から５時間経過後に
は完了する。Ｒ6がクロロである式ＩＩＩで示される化
合物は固体として、または溶液または混合物として塩化
メチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン
または１，２−ジクロロエタン中に保存しうる。好まし
くは、塩素化反応およびアシル化反応は同一反応器内で
順次に実施する。
【００２４】２−アリール−６−ヒドロキシ−３−［４
−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェンはアシル化とそれに続くフェノール性基の脱ア
ルキル化との両反応を別々に二工程にするか、または
「一反応器」反応として順次に行うことによって製造す
ることができる。工程別合成法は次のパラグラフに記載
する。アシル化されたベンゾチオフェン中間体である式
ＩＶで示される化合物は反応式ＩＩＩに示すようにして
製造する［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＨＸ
は前記と同意義である］。反応式ＩＩＩ：
−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェンはアシル化とそれに続くフェノール性基の脱ア
ルキル化との両反応を別々に二工程にするか、または
「一反応器」反応として順次に行うことによって製造す
ることができる。工程別合成法は次のパラグラフに記載
する。アシル化されたベンゾチオフェン中間体である式
ＩＶで示される化合物は反応式ＩＩＩに示すようにして
製造する［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＨＸ
は前記と同意義である］。反応式ＩＩＩ：
【化２３】 一般に、アシル化触媒として三塩化ホウ素または三臭化
ホウ素を使用して、ベンゾチオフェン中間体ＩＩを式Ｉ
ＩＩで示される化合物でアシル化する。反応は塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベン
ゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、１，１，２，２
−テトラクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパ
ンおよびフルオロベンゼンのような有機溶媒の中で実施
する。好ましくはアシル化は塩化メチレンまたは１，２
−ジクロロエタン中で実施する。もっとも好ましくは、
アシル化工程は塩化メチレン中で実施する。式ＩＩで示
される化合物のアシル化速度と式ＩＩおよびＩＶで示さ
れる化合物のフェノール性エーテルの脱アルキル化速度
とは選択する溶媒、反応温度および選択する三ハロゲン
化ホウ素で変化する。非保護フェノール性基１個または
それ以上を持つ式ＩＩで示される化合物はこれらの条件
下では容易にはアシル化されないので、脱アルキル化の
量は減らさなければならない。フェノール性エーテルの
脱アルキル化には三臭化ホウ素の方が好適なので、アシ
ル化を触媒する好適な三ハロゲン化ホウ素は三塩化ホウ
素である。塩化メチレン中の三塩化ホウ素触媒反応で
は、アシル化反応は式ＩＩおよびＩＶで示される化合物
の脱アルキル化が減少させる室温で実施できる。他の溶
媒中では反応出発物質および生成物の脱アルキル化の量
を最小にするため、アシル化反応は−１０℃から１０℃
のような低温で実施する。Ｒ6がクロロである時は、三
ハロゲン化ホウ素試薬少なくとも２モル当量がアシル化
のために必要である。アシル化剤として安息香酸（Ｒ6
＝ＯＨ）を使用する時は、典型的には三ハロゲン化ホウ
素５当量を使用する。式ＩＶで示される化合物は塩酸塩
または臭化水素酸塩として、または遊離塩基として単離
しうる。
ホウ素を使用して、ベンゾチオフェン中間体ＩＩを式Ｉ
ＩＩで示される化合物でアシル化する。反応は塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベン
ゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、１，１，２，２
−テトラクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパ
ンおよびフルオロベンゼンのような有機溶媒の中で実施
する。好ましくはアシル化は塩化メチレンまたは１，２
−ジクロロエタン中で実施する。もっとも好ましくは、
アシル化工程は塩化メチレン中で実施する。式ＩＩで示
される化合物のアシル化速度と式ＩＩおよびＩＶで示さ
れる化合物のフェノール性エーテルの脱アルキル化速度
とは選択する溶媒、反応温度および選択する三ハロゲン
化ホウ素で変化する。非保護フェノール性基１個または
それ以上を持つ式ＩＩで示される化合物はこれらの条件
下では容易にはアシル化されないので、脱アルキル化の
量は減らさなければならない。フェノール性エーテルの
脱アルキル化には三臭化ホウ素の方が好適なので、アシ
ル化を触媒する好適な三ハロゲン化ホウ素は三塩化ホウ
素である。塩化メチレン中の三塩化ホウ素触媒反応で
は、アシル化反応は式ＩＩおよびＩＶで示される化合物
の脱アルキル化が減少させる室温で実施できる。他の溶
媒中では反応出発物質および生成物の脱アルキル化の量
を最小にするため、アシル化反応は−１０℃から１０℃
のような低温で実施する。Ｒ6がクロロである時は、三
ハロゲン化ホウ素試薬少なくとも２モル当量がアシル化
のために必要である。アシル化剤として安息香酸（Ｒ6
＝ＯＨ）を使用する時は、典型的には三ハロゲン化ホウ
素５当量を使用する。式ＩＶで示される化合物は塩酸塩
または臭化水素酸塩として、または遊離塩基として単離
しうる。
【００２５】工程別製法では、アシル化した中間体（式
ＩＶで示される化合物）は反応式ＩＶに示すように脱ア
ルキル化して式Ｉで示される化合物を得る。［式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＨＸは前記と同意義であ
る］反応式ＩＶ：
ＩＶで示される化合物）は反応式ＩＶに示すように脱ア
ルキル化して式Ｉで示される化合物を得る。［式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＨＸは前記と同意義であ
る］反応式ＩＶ：
【化２４】 式Ｉで示される化合物は式ＩＶで示される化合物の塩酸
塩または臭化水素酸塩と三臭化ホウ素または三塩化ホウ
素とを反応することにより製造する。脱アルキル化用に
好適な三ハロゲン化ホウ素は三臭化ホウ素である。この
脱アルキル化反応は塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，２−ジク
ロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような種々の有
機溶媒中で実施できる。好適な溶媒は１，２−ジクロロ
エタンである。酸付加塩を出発物質として使用する時に
はアミノエチル基の脱アルキル化がもたらす副生成物量
は減少する。塩化メチレンを溶媒に使用し、ホウ素試薬
が三塩化ホウ素である時は、反応は一般に約５５℃から
約７５℃までの温度で実施してアミノエチル基の検知し
うる開裂を伴わないで式Ｉで示される化合物が生成す
る。クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−
ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような他の
溶媒中では脱アルキル化は常温でも容易に起きる。例え
ば、１，２−ジクロロエタンが溶媒である時、反応を一
般に２５℃から３５℃で実施すればアミノエチル基の検
知できる開裂は起きない。典型的には合理的時間内に反
応が完了するために、少なくとも４当量の三ハロゲン化
ホウ素試薬を使用する。
塩または臭化水素酸塩と三臭化ホウ素または三塩化ホウ
素とを反応することにより製造する。脱アルキル化用に
好適な三ハロゲン化ホウ素は三臭化ホウ素である。この
脱アルキル化反応は塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，２−ジク
ロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような種々の有
機溶媒中で実施できる。好適な溶媒は１，２−ジクロロ
エタンである。酸付加塩を出発物質として使用する時に
はアミノエチル基の脱アルキル化がもたらす副生成物量
は減少する。塩化メチレンを溶媒に使用し、ホウ素試薬
が三塩化ホウ素である時は、反応は一般に約５５℃から
約７５℃までの温度で実施してアミノエチル基の検知し
うる開裂を伴わないで式Ｉで示される化合物が生成す
る。クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−
ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような他の
溶媒中では脱アルキル化は常温でも容易に起きる。例え
ば、１，２−ジクロロエタンが溶媒である時、反応を一
般に２５℃から３５℃で実施すればアミノエチル基の検
知できる開裂は起きない。典型的には合理的時間内に反
応が完了するために、少なくとも４当量の三ハロゲン化
ホウ素試薬を使用する。
【００２６】好ましくは、式Ｉで示される化合物は式Ｉ
ＩおよびＩＩＩで示される化合物から反応式Ｖに示すよ
うに「一反応器」合成により製造する。［式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＨＸは前記と同意義で
ある］反応式Ｖ：
ＩおよびＩＩＩで示される化合物から反応式Ｖに示すよ
うに「一反応器」合成により製造する。［式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＨＸは前記と同意義で
ある］反応式Ｖ：
【化２５】 式ＩＩで示されるベンゾチオフェン化合物を三塩化ホウ
素または三臭化ホウ素の存在下に式ＩＩＩで示される化
合物でアシル化するが、一反応器製法には三塩化ホウ素
が好適である。反応はクロロホルム、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロ
パン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−
ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような種々
の有機溶媒中で実施することができる。この合成のため
に好適な溶媒は１，２−ジクロロエタンである。反応は
約−１０℃から約２５℃までの温度、好ましくは約０℃
で実施する。反応は最良には式ＩＩで示されるベンゾチ
オフェン化合物の濃度約０．２Ｍから約１．０Ｍで実施
する。アシル化反応は一般に約２時間から約８時間後ま
でには完了する。アシル化ベンゾチオフェンである式Ｉ
Ｖで示される化合物は単離することなく式Ｉで示される
化合物に変換する。この変換は三ハロゲン化ホウ素を追
加し、反応混合物を加熱することによって行う。好まし
くは、三塩化ホウ素２から５モル当量、もっとも好まし
くは３モル当量を反応混合物に添加する。この反応は約
２５℃から約４０℃まで、好ましくは３５℃の温度で実
施する。反応は一般に約４から４８時間後までには完了
する。アシル化／脱アルキル化反応はアルコールまたは
アルコール混合物で停止させる。反応停止に使用するた
めに適当なアルコールはメタノール、エタノールおよび
イソプロパノールを含む。好ましくは、アシル化／脱ア
ルキル化反応混合物をエタノール／メタノール（３Ａ）
９５：５混合物中に添加する。３Ａエタノールを室温ま
たは還流温度にすることもできるが、好ましくは還流す
る。このようにして反応停止が行われた時は、式Ｉで示
される化合物は得られたアルコール混合物から簡単に結
晶化する。一般に、ベンゾチオフェン出発物質ミリモル
当り１．２５〜３．７５ｍＬのアルコールを使用する。
素または三臭化ホウ素の存在下に式ＩＩＩで示される化
合物でアシル化するが、一反応器製法には三塩化ホウ素
が好適である。反応はクロロホルム、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロ
パン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−
ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような種々
の有機溶媒中で実施することができる。この合成のため
に好適な溶媒は１，２−ジクロロエタンである。反応は
約−１０℃から約２５℃までの温度、好ましくは約０℃
で実施する。反応は最良には式ＩＩで示されるベンゾチ
オフェン化合物の濃度約０．２Ｍから約１．０Ｍで実施
する。アシル化反応は一般に約２時間から約８時間後ま
でには完了する。アシル化ベンゾチオフェンである式Ｉ
Ｖで示される化合物は単離することなく式Ｉで示される
化合物に変換する。この変換は三ハロゲン化ホウ素を追
加し、反応混合物を加熱することによって行う。好まし
くは、三塩化ホウ素２から５モル当量、もっとも好まし
くは３モル当量を反応混合物に添加する。この反応は約
２５℃から約４０℃まで、好ましくは３５℃の温度で実
施する。反応は一般に約４から４８時間後までには完了
する。アシル化／脱アルキル化反応はアルコールまたは
アルコール混合物で停止させる。反応停止に使用するた
めに適当なアルコールはメタノール、エタノールおよび
イソプロパノールを含む。好ましくは、アシル化／脱ア
ルキル化反応混合物をエタノール／メタノール（３Ａ）
９５：５混合物中に添加する。３Ａエタノールを室温ま
たは還流温度にすることもできるが、好ましくは還流す
る。このようにして反応停止が行われた時は、式Ｉで示
される化合物は得られたアルコール混合物から簡単に結
晶化する。一般に、ベンゾチオフェン出発物質ミリモル
当り１．２５〜３．７５ｍＬのアルコールを使用する。
【００２７】この「一反応器」製法の結晶性生成物は、
ＢＣｌ3を使用する時には塩酸塩の溶媒和物として単離
される。これら結晶性溶媒和物は種々の条件下に得られ
る。Ｒ1がヒドロキシルであり、ＨＸがＨＣｌであり、
Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形
成している式Ｉで示される化合物の溶媒和物の製法は以
前に記載がある。Ｊｏｎｅｓなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、２７巻、１０５７頁（１９８４年）。一般に、本
製法による生成物の型はアシル化／脱アルキル化溶媒、
三ハロゲン化ホウ素および後処理法の選択によって決ま
る。
ＢＣｌ3を使用する時には塩酸塩の溶媒和物として単離
される。これら結晶性溶媒和物は種々の条件下に得られ
る。Ｒ1がヒドロキシルであり、ＨＸがＨＣｌであり、
Ｒ2およびＲ3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形
成している式Ｉで示される化合物の溶媒和物の製法は以
前に記載がある。Ｊｏｎｅｓなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、２７巻、１０５７頁（１９８４年）。一般に、本
製法による生成物の型はアシル化／脱アルキル化溶媒、
三ハロゲン化ホウ素および後処理法の選択によって決ま
る。
【００２８】式Ｉで示される化合物の殊に有用な溶媒和
物は１，２−ジクロロエタン溶媒和物である。この溶媒
和物は「一反応器」アシル化／脱アルキル化法を１，２
−ジクロロエタン中で実施して製造する。Ｒ1がヒドロ
キシルであり、Ｒ2とＲ3とが隣接窒素原子とともにピペ
リジノ基を形成し、ＨＸがＨＣｌである時に、１，２−
ジクロロエタン溶媒和物は２種の異なる型として存在で
きる。結晶性溶媒和物型の一つはＩ型結晶と命名された
が、三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル化反応をエ
タノールで停止することによって製造する。好ましく
は、エタノール／メタノール（９５：５）混合物をこの
結晶型の製造に使用する。この特定の結晶型は表５に示
すＸ線回折像で特定される。
物は１，２−ジクロロエタン溶媒和物である。この溶媒
和物は「一反応器」アシル化／脱アルキル化法を１，２
−ジクロロエタン中で実施して製造する。Ｒ1がヒドロ
キシルであり、Ｒ2とＲ3とが隣接窒素原子とともにピペ
リジノ基を形成し、ＨＸがＨＣｌである時に、１，２−
ジクロロエタン溶媒和物は２種の異なる型として存在で
きる。結晶性溶媒和物型の一つはＩ型結晶と命名された
が、三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル化反応をエ
タノールで停止することによって製造する。好ましく
は、エタノール／メタノール（９５：５）混合物をこの
結晶型の製造に使用する。この特定の結晶型は表５に示
すＸ線回折像で特定される。
【表５】Ｉ型結晶のＸ線回折像 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 16.1265 3.80 3.9496 11.85 10.3744 8.63 3.7869 36.25 8.3746 5.29 3.7577 56.16 7.9883 36.71 3.6509 40.62 7.2701 5.06 3.5751 15.65 6.5567 70.77 3.5181 21.52 6.2531 6.79 3.4964 18.53 5.5616 24.05 3.4361 33.60 5.3879 100.00 3.3610 6.21 5.0471 89.64 3.3115 4.95 4.7391 85.96 3.2564 7.36 4.6777 39.36 3.2002 3.80 4.6332 62.60 3.1199 15.77 4.5191 77.56 3.0347 14.84 4.2867 36.82 2.8744 9.67 4.2365 41.66 2.8174 10.82 4.1816 49.60 2.7363 11.514.0900 11.28
【００２９】下記高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）検定を用いて測定すると結晶性物質中に存在する６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は約８７．１％である。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル術により測定すると結晶性
物質中に存在する１，２−ジクロロエタンの量は約０．
５５モル当量である。
Ｃ）検定を用いて測定すると結晶性物質中に存在する６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は約８７．１％である。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル術により測定すると結晶性
物質中に存在する１，２−ジクロロエタンの量は約０．
５５モル当量である。
【００３０】大型の分析純１，２−ジクロロエタン溶媒
和物Ｉ型単結晶を調製して、単結晶Ｘ線解析を行った。
この単結晶は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の飽和メタノー
ル溶液を１，２−ジクロロエタン飽和大気下に放置する
ことによって製造した（実施例８参照）。２θが１１６
°以下の反射合計８４１９個を集めて、構造解析に使用
した。Ｘ線構造は結晶性物質が溶媒分子対溶質分子の比
１：２を持つ１，２−ジクロロエタン溶媒和物であるこ
とを明示する。単結晶Ｘ線データから算出した理論的Ｘ
線粉末回折像スペクトルは表５に示したものと一致し、
両溶媒和物が同一であることを示した。
和物Ｉ型単結晶を調製して、単結晶Ｘ線解析を行った。
この単結晶は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の飽和メタノー
ル溶液を１，２−ジクロロエタン飽和大気下に放置する
ことによって製造した（実施例８参照）。２θが１１６
°以下の反射合計８４１９個を集めて、構造解析に使用
した。Ｘ線構造は結晶性物質が溶媒分子対溶質分子の比
１：２を持つ１，２−ジクロロエタン溶媒和物であるこ
とを明示する。単結晶Ｘ線データから算出した理論的Ｘ
線粉末回折像スペクトルは表５に示したものと一致し、
両溶媒和物が同一であることを示した。
【００３１】結晶性溶媒和物型の第二はＩＩ型結晶と命
名されたが、Ｉ型結晶と似ている。この第二型は１，２
−ジクロロエタン中で実施した三塩化ホウ素触媒アシル
化／脱アルキル化反応をメタノールで停止することによ
り製造する。他に、１，２，３−トリクロロプロパンを
溶媒に使用する三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル
化反応はこの型の１，２，３−トリクロロプロパン溶媒
和物を与える。この特定の結晶型は表６に示すＸ線回折
像により特徴付けられる。
名されたが、Ｉ型結晶と似ている。この第二型は１，２
−ジクロロエタン中で実施した三塩化ホウ素触媒アシル
化／脱アルキル化反応をメタノールで停止することによ
り製造する。他に、１，２，３−トリクロロプロパンを
溶媒に使用する三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル
化反応はこの型の１，２，３−トリクロロプロパン溶媒
和物を与える。この特定の結晶型は表６に示すＸ線回折
像により特徴付けられる。
【表６】ＩＩ型結晶のＸ線回折像 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 10.4311 22.64 4.1037 12.80 8.9173 10.73 3.9880 14.76 8.4765 5.31 3.8863 8.17 8.0095 50.39 3.7999 42.13 7.3068 4.23 3.7662 57.09 6.6094 79.23 3.6738 38.58 5.6196 22.34 3.5701 18.50 5.4223 89.86 3.5393 19.00 5.1959 11.81 3.4622 39.57 5.0746 74.90 3.3867 5.02 4.8017 100.00 3.3321 4.33 4.7262 57.97 3.2686 6.79 4.6569 53.35 3.1535 14.86 4.5378 96.75 3.0450 13.58 4.4376 10.83 2.9028 12.30 4.3397 56.89 2.8302 19.59 4.2782 48.23 2.7544 12.304.2129 40.94 2.6366 6.89
【００３２】結晶性物質中に存在する６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン塩酸塩の量は約８６．８％である。ガスクロマトグラ
フィーにより測定すると結晶性物質中に存在する１，２
−ジクロロエタンの量は約６．５％である。
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン塩酸塩の量は約８６．８％である。ガスクロマトグラ
フィーにより測定すると結晶性物質中に存在する１，２
−ジクロロエタンの量は約６．５％である。
【００３３】別の溶媒和物結晶型がＩＩＩ型結晶と命名
された。この型は溶媒として塩化メチレンまたはクロロ
ホルムを使用する三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキ
ル化法により製造した。この特定の結晶型は表７に示す
Ｘ線回折像により特徴付けられる。
された。この型は溶媒として塩化メチレンまたはクロロ
ホルムを使用する三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキ
ル化法により製造した。この特定の結晶型は表７に示す
Ｘ線回折像により特徴付けられる。
【表７】ＩＩＩ型結晶のＸ線回折像 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 10.3696 14.40 4.1659 44.16 8.9032 10.19 4.0957 11.96 8.3125 7.61 3.9347 11.28 7.9818 41.03 3.7818 40.90 7.2036 7.34 3.7614 53.53 6.5411 74.18 3.6375 36.68 6.2367 6.39 3.5773 20.11 5.5539 20.11 3.5037 25.14 5.3689 100.00 3.4409 32.34 5.0272 95.92 3.4270 39.54 4.7085 89.13 3.3088 12.64 4.6406 73.37 3.2611 9.65 4.6199 77.58 3.1046 12.77 4.5347 69.70 3.0263 17.53 4.4818 49.86 2.8536 8.29 4.2589 47.69 2.8131 12.094.2067 44.43 2.7309 8.97
【００３４】ＨＰＬＣ分析により測定すると結晶性物質
中に存在する６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は約８０．
４％である。プロトン核磁気共鳴スぺクトル術により測
定すると結晶性物質中に存在するクロロホルムの量は約
０．４２モル当量である。
中に存在する６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は約８０．
４％である。プロトン核磁気共鳴スぺクトル術により測
定すると結晶性物質中に存在するクロロホルムの量は約
０．４２モル当量である。
【００３５】６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の好適な結晶型
は非溶媒和型結晶である。この特定の型は患者に影響す
るかもしれない溶媒が不在のために医薬製剤製造用に好
適である。この特定の結晶型は三塩化ホウ素触媒アシル
化／脱アルキル化法により製造した溶媒和塩酸塩の再結
晶により製造することができる。好適な再結晶製法で
は、溶媒和塩酸塩を水酸化ナトリウムのメタノール溶液
またはメタノール水溶液に添加する。少なくとも１当量
の塩基を溶解のためおよび塩酸塩を遊離塩基に確実に変
換するために使用する。要すれば、活性炭を得られた溶
液に添加して不純物除去を促進する。要すれば混合物を
濾過して、もし存在するなら活性炭および不溶性不純物
を除去する。要すれば濾液をヘキサンまたはヘプタンの
ような脂肪族炭化水素溶媒で抽出してアシル化／脱アル
キル化反応に使用した有機溶媒を除去する。この抽出工
程はアシル化／脱アルキル化反応をフルオロベンゼン、
ブロモベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼンのような芳
香族溶媒中で実施した時には必要である。メタノール溶
液を塩酸ガスまたは塩酸のような塩化水素で酸性化して
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェンの非溶媒和塩酸塩として結晶化させ
る。好ましくは、得られる結晶性スラリーを常温で約１
時間から約２時間にわたり撹拌して完全な結晶化を確実
にする。非溶媒和型結晶を濾取し、続いて減圧乾燥す
る。この特定の結晶型は表８に示すＸ線回折像により特
徴付けられる。
ェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の好適な結晶型
は非溶媒和型結晶である。この特定の型は患者に影響す
るかもしれない溶媒が不在のために医薬製剤製造用に好
適である。この特定の結晶型は三塩化ホウ素触媒アシル
化／脱アルキル化法により製造した溶媒和塩酸塩の再結
晶により製造することができる。好適な再結晶製法で
は、溶媒和塩酸塩を水酸化ナトリウムのメタノール溶液
またはメタノール水溶液に添加する。少なくとも１当量
の塩基を溶解のためおよび塩酸塩を遊離塩基に確実に変
換するために使用する。要すれば、活性炭を得られた溶
液に添加して不純物除去を促進する。要すれば混合物を
濾過して、もし存在するなら活性炭および不溶性不純物
を除去する。要すれば濾液をヘキサンまたはヘプタンの
ような脂肪族炭化水素溶媒で抽出してアシル化／脱アル
キル化反応に使用した有機溶媒を除去する。この抽出工
程はアシル化／脱アルキル化反応をフルオロベンゼン、
ブロモベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼンのような芳
香族溶媒中で実施した時には必要である。メタノール溶
液を塩酸ガスまたは塩酸のような塩化水素で酸性化して
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェンの非溶媒和塩酸塩として結晶化させ
る。好ましくは、得られる結晶性スラリーを常温で約１
時間から約２時間にわたり撹拌して完全な結晶化を確実
にする。非溶媒和型結晶を濾取し、続いて減圧乾燥す
る。この特定の結晶型は表８に示すＸ線回折像により特
徴付けられる。
【表８】非溶媒和型結晶のＸ線回折像 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 13.3864 71.31 3.9673 22.53 9.3598 33.16 3.9318 100.00 8.4625 2.08 3.8775 9.07 7.3888 7.57 3.7096 33.38 6.9907 5.80 3.6561 21.65 6.6346 51.04 3.5576 3.36 6.1717 29.57 3.5037 7.97 5.9975 5.67 3.4522 18.02 5.9135 9.87 3.4138 4.65 5.6467 38.47 3.2738 10.23 5.4773 10.54 3.1857 8.90 5.2994 4.74 3.1333 6.24 4.8680 4.03 3.0831 9.43 4.7910 5.98 3.0025 12.13 4.6614 57.50 2.9437 4.96 4.5052 5.75 2.8642 7.70 4.3701 9.03 2.7904 11.95 4.2516 69.99 2.7246 3.05 4.2059 57.64 2.6652 3.32 4.1740 65.07 2.5882 7.304.0819 12.44
【００３６】結晶性物質中に存在する６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン塩酸塩の量は少なくとも９５％である。
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン塩酸塩の量は少なくとも９５％である。
【００３７】非溶媒和結晶性物質の第二の製法は溶媒和
物型６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の結晶化である。一般
に、溶媒和物塩酸塩をメタノールと約３容量％から１０
容量％までの水とを含む約５０℃から約還流温度までの
熱溶液に溶解する。得られる溶液を濾過して不溶の不純
物を除去することができる。溶液または濾液を溶媒の蒸
留により濃縮して非溶媒和結晶性物質を得る。この非溶
媒和結晶性物質は濾過および乾燥のような標準的技術を
用いて単離する。この熱メタノール／水結晶製法は溶媒
和物内溶媒の沸点が約８５℃以下であればある種の結晶
性溶媒和物から非溶媒和型結晶を製造するために使用す
ることができる。
物型６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の結晶化である。一般
に、溶媒和物塩酸塩をメタノールと約３容量％から１０
容量％までの水とを含む約５０℃から約還流温度までの
熱溶液に溶解する。得られる溶液を濾過して不溶の不純
物を除去することができる。溶液または濾液を溶媒の蒸
留により濃縮して非溶媒和結晶性物質を得る。この非溶
媒和結晶性物質は濾過および乾燥のような標準的技術を
用いて単離する。この熱メタノール／水結晶製法は溶媒
和物内溶媒の沸点が約８５℃以下であればある種の結晶
性溶媒和物から非溶媒和型結晶を製造するために使用す
ることができる。
【００３８】非溶媒和物結晶性物質は前記引用特許に記
載の製法により製造した物質よりも純粋である。本物質
はアルミニウム不純物ならびに塩素化脂肪族炭化水素溶
媒および芳香族溶媒を含まない。この非溶媒和型結晶は
医薬的組成物の製造においては殊に好適である。
載の製法により製造した物質よりも純粋である。本物質
はアルミニウム不純物ならびに塩素化脂肪族炭化水素溶
媒および芳香族溶媒を含まない。この非溶媒和型結晶は
医薬的組成物の製造においては殊に好適である。
【００３９】
【実施例】下記実施例は本発明をさらに説明する。実施
例にはいかなる側面においても本発明の範囲を限定する
意図はないので、そのように解釈すべきではない。実験
はすべて陽圧窒素下に行った。溶媒と試薬とはすべて入
手したままで使用した。百分率は一般に重量に基づいて
（ｗ／ｗ）算出したが、ＨＰＬＣ溶媒については容積に
基づいて（ｖ／ｖ）算出した。プロトン核磁気共鳴（1
Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３００.１３５ＭＨｚのＢｒ
ｕｋｅｒ・ＡＣ−３００スペクトロメータで測定した。
融点はＴＡ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ・ＤＣＳ・２９２０
で密封セルおよび加熱速度２℃／分を用いて走査型示差
熱測定法（ＤＳＣ）により測定した。Ｘ線粉末回折スペ
クトルはＳｉｅｍｅｎｓ・Ｄ５０００・Ｘ−Ｒａｙ・Ｐ
ｏｗｄｅｒ・Ｄｉｆｆｒａｋｔｏｍｅｔｅｒで銅放射お
よびＳｉ（Ｌｉ）検出器を用いて得たものである。
例にはいかなる側面においても本発明の範囲を限定する
意図はないので、そのように解釈すべきではない。実験
はすべて陽圧窒素下に行った。溶媒と試薬とはすべて入
手したままで使用した。百分率は一般に重量に基づいて
（ｗ／ｗ）算出したが、ＨＰＬＣ溶媒については容積に
基づいて（ｖ／ｖ）算出した。プロトン核磁気共鳴（1
Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３００.１３５ＭＨｚのＢｒ
ｕｋｅｒ・ＡＣ−３００スペクトロメータで測定した。
融点はＴＡ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ・ＤＣＳ・２９２０
で密封セルおよび加熱速度２℃／分を用いて走査型示差
熱測定法（ＤＳＣ）により測定した。Ｘ線粉末回折スペ
クトルはＳｉｅｍｅｎｓ・Ｄ５０００・Ｘ−Ｒａｙ・Ｐ
ｏｗｄｅｒ・Ｄｉｆｆｒａｋｔｏｍｅｔｅｒで銅放射お
よびＳｉ（Ｌｉ）検出器を用いて得たものである。
【００４０】反応の完了は一般に高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて監視した。Ｒ6がクロロの
式ＩＩＩで示される化合物である酸塩化物を製造する反
応はＺｏｒｂａｘ・ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×内径
４．６ｍｍ、粒径５μ）を用い、６０ｍＭ−燐酸塩（Ｋ
Ｈ2ＰＯ4）と１０ｍＭ−オクタンスルホン酸塩（ｐＨ
２．０）との混合物／アセトニトリル（６０：４０）で
溶出して監視した。式ＩＩＩで示される化合物をメタノ
ールで誘導化し、メチルエステルを標準に用いて分析し
た。反応はＨＰＬＣ級メタノール１ｍＬに酸塩化物の溶
液約０．３ｍＬを添加することにより監視した。得られ
た混合物を激しくふりまぜて誘導化した。３０分後にア
セトニトリル（６ｍＬ）を添加し、続いて前記溶出用溶
液で１００ｍＬまで希釈した。
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて監視した。Ｒ6がクロロの
式ＩＩＩで示される化合物である酸塩化物を製造する反
応はＺｏｒｂａｘ・ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×内径
４．６ｍｍ、粒径５μ）を用い、６０ｍＭ−燐酸塩（Ｋ
Ｈ2ＰＯ4）と１０ｍＭ−オクタンスルホン酸塩（ｐＨ
２．０）との混合物／アセトニトリル（６０：４０）で
溶出して監視した。式ＩＩＩで示される化合物をメタノ
ールで誘導化し、メチルエステルを標準に用いて分析し
た。反応はＨＰＬＣ級メタノール１ｍＬに酸塩化物の溶
液約０．３ｍＬを添加することにより監視した。得られ
た混合物を激しくふりまぜて誘導化した。３０分後にア
セトニトリル（６ｍＬ）を添加し、続いて前記溶出用溶
液で１００ｍＬまで希釈した。
【００４１】アシル化、脱アルキル化またはアシル化／
脱アルキル化反応の完了はＨＰＬＣによっても監視し
た。反応混合物の検体はＺｏｒｂａｘ・ＲＸ−Ｃ８カラ
ム（２５ｃｍ×内径４．６ｍｍ、粒径５μ）を用い、下
記勾配溶媒で溶出、検定した。
脱アルキル化反応の完了はＨＰＬＣによっても監視し
た。反応混合物の検体はＺｏｒｂａｘ・ＲＸ−Ｃ８カラ
ム（２５ｃｍ×内径４．６ｍｍ、粒径５μ）を用い、下
記勾配溶媒で溶出、検定した。
【表９】勾配溶媒系 時間 Ａ Ｂ 時間 Ａ Ｂ(分）（％）（％） （分）（％）（％） ０ ６０ ４０ ２５ ４５ ５５ ５ ６０ ４０ ３２ ４５ ５５ １０ ４５ ５５ ３７ ６０ ４０２０ ３８ ６２ ４２ ６０ ４０ Ａ：０.０５Ｍ−ＨＣｌＯ4（ｐＨ＝２.０） Ｂ：アセトニトリル 反応混合物は検体０.１ｍＬから０.２ｍＬを６０：４０
Ａ／Ｂ混合物５０ｍＬで希釈して分析した。同様に、再
結晶母液も同様な方法で検体採取した。
Ａ／Ｂ混合物５０ｍＬで希釈して分析した。同様に、再
結晶母液も同様な方法で検体採取した。
【００４２】結晶性物質中の６−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩
の量（百分率＝純度）は次の方法で測定した：結晶性固
体（５ｍｇ）検体を秤量して１００ｍＬ測容フラスコに
入れ、７５ｍＭ−燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ２．０）と
アセトニトリルとの７０／３０（ｖ／ｖ）混合物に溶解
した。この溶液の適量（１０μＬ）を取り、Ｚｏｒｂａ
ｘ・ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×内径４．６ｍｍ、粒
径５μ）とＵＶ検出（２８０ｎｍ）とを用いる高速液体
クロマトグラフィーにより検定した。次の勾配溶媒系を
使用した。
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩
の量（百分率＝純度）は次の方法で測定した：結晶性固
体（５ｍｇ）検体を秤量して１００ｍＬ測容フラスコに
入れ、７５ｍＭ−燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ２．０）と
アセトニトリルとの７０／３０（ｖ／ｖ）混合物に溶解
した。この溶液の適量（１０μＬ）を取り、Ｚｏｒｂａ
ｘ・ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×内径４．６ｍｍ、粒
径５μ）とＵＶ検出（２８０ｎｍ）とを用いる高速液体
クロマトグラフィーにより検定した。次の勾配溶媒系を
使用した。
【表１０】勾配溶媒系 時間 Ａ Ｂ 時間 Ａ Ｂ(分）（％）（％） （分）（％）（％） ００ ７０ ３０ １６ ７０ ３０ １２ ７０ ３０ ２５ ７０ ３０１４ ２５ ７５ Ａ：７５ｍＭ−ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（pH=２.０） Ｂ：アセトニトリル
【００４３】検体中の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の百分
率はピーク面積、傾斜（ｍ）および標準曲線のインター
セプト（ｂ）を用いて次式により算出した：
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の百分
率はピーク面積、傾斜（ｍ）および標準曲線のインター
セプト（ｂ）を用いて次式により算出した：
【数１】純度％＝［(ピーク面積−ｂ)／ｍ］×［(検体
容積ｍＬ)／(検体重量ｍｇ)］
容積ｍＬ)／(検体重量ｍｇ)］
【００４４】結晶性物質中に存在するメタノール、エタ
ノールまたは１，２−ジクロロエタンのような溶媒の量
（百分率）はガスクロマトグラフィーにより測定した。
結晶性固体の検体（５０ｍｇ）を秤量し、１０ｍＬ測容
フラスコ中に入れ、２−ブタノール（０．０２５ｍｇ／
ｍＬ）のジメチルスルホキシド溶液に溶解した。この溶
液検体をＤＢ・Ｗａｘ・カラム（３０ｍ×内径０．５３
ｍｍ、粒径１μ）を使用してカラム流速１０ｍＬ／分で
炎イオン化検出器によりガスクロマトグラフして分析し
た。カラム温度は１２分間にわたって３５℃から２３０
℃に加熱した。溶媒量は内部標準（２−ブタノール）と
の比較により、次式により算出した：
ノールまたは１，２−ジクロロエタンのような溶媒の量
（百分率）はガスクロマトグラフィーにより測定した。
結晶性固体の検体（５０ｍｇ）を秤量し、１０ｍＬ測容
フラスコ中に入れ、２−ブタノール（０．０２５ｍｇ／
ｍＬ）のジメチルスルホキシド溶液に溶解した。この溶
液検体をＤＢ・Ｗａｘ・カラム（３０ｍ×内径０．５３
ｍｍ、粒径１μ）を使用してカラム流速１０ｍＬ／分で
炎イオン化検出器によりガスクロマトグラフして分析し
た。カラム温度は１２分間にわたって３５℃から２３０
℃に加熱した。溶媒量は内部標準（２−ブタノール）と
の比較により、次式により算出した：
【数２】 溶媒％＝(Ｃ／Ｄ)×(Ｅ／Ｆ)×(Ｇ／Ｈ)×Ｉ ［式中、Ｃ＝検体中の溶媒比。Ｄ＝特定溶媒に対する標
準の平均比。Ｅ＝標準の平均重量。Ｆ＝検体の重量（ｍ
ｇ）。Ｇ＝検体の容積（１０ｍＬ）。Ｈ＝標準の容積
（１００００ｍＬ）。Ｉ＝標準の純度（％）］
準の平均比。Ｅ＝標準の平均重量。Ｆ＝検体の重量（ｍ
ｇ）。Ｇ＝検体の容積（１０ｍＬ）。Ｈ＝標準の容積
（１００００ｍＬ）。Ｉ＝標準の純度（％）］
【００４５】製造例１ ６−メトキシ−２−（４−メト
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ３−メトキシベンゼンチオール（１００ｇ）と水酸化カ
リウム（３９．１ｇ）との水（３００ｍＬ）溶液を変性
エタノール（７５０ｍＬ）に添加し、得られる混合物を
約０℃に冷却した。冷混合物を臭化４’−メトキシフェ
ナシル（１６４ｇ）で数回に分けて処理した。添加完了
後、混合物をさらに１０分間冷却し、次に室温まで温め
た。３時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２００
ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで処理
し、両層を分離した。有機層を水（２×）、重炭酸ナト
リウム溶液（２×）および塩化ナトリウム溶液（２×）
で洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固してα−（３−メトキシフェ
ニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン２０２ｇを得
た。この粗製物をメタノールから結晶化し、ヘキサンで
洗浄して１５８ｇを得た。融点５３℃。ポリ燐酸（９３
０ｇ）を８５℃に加熱し、前記中間体生成物（１２４
ｇ）で少量ずつに分けて３０分間に処理した。添加完了
後、得られた混合物を９０℃で撹拌した。さらに４５分
後、反応混合物を室温まで放冷した。この混合物を氷浴
で冷却しながら砕氷で処理した。得られた混合物を水
（１００ｍＬ）で処理して明ピンク色沈殿を得た。この
沈殿を濾取し、水とメタノールで洗浄し、４０℃で減圧
乾燥して６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン１１９ｇを得た。この粗製生成
物を熱メタノール中でスラリー化し、濾過し、冷メタノ
ールで洗浄した。得られた固体物質を酢酸エチル（４
Ｌ）から再結晶して、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧
乾燥して標記化合物６８ｇを得た。融点１８７〜１９
０．５℃。
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ３−メトキシベンゼンチオール（１００ｇ）と水酸化カ
リウム（３９．１ｇ）との水（３００ｍＬ）溶液を変性
エタノール（７５０ｍＬ）に添加し、得られる混合物を
約０℃に冷却した。冷混合物を臭化４’−メトキシフェ
ナシル（１６４ｇ）で数回に分けて処理した。添加完了
後、混合物をさらに１０分間冷却し、次に室温まで温め
た。３時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２００
ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで処理
し、両層を分離した。有機層を水（２×）、重炭酸ナト
リウム溶液（２×）および塩化ナトリウム溶液（２×）
で洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固してα−（３−メトキシフェ
ニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン２０２ｇを得
た。この粗製物をメタノールから結晶化し、ヘキサンで
洗浄して１５８ｇを得た。融点５３℃。ポリ燐酸（９３
０ｇ）を８５℃に加熱し、前記中間体生成物（１２４
ｇ）で少量ずつに分けて３０分間に処理した。添加完了
後、得られた混合物を９０℃で撹拌した。さらに４５分
後、反応混合物を室温まで放冷した。この混合物を氷浴
で冷却しながら砕氷で処理した。得られた混合物を水
（１００ｍＬ）で処理して明ピンク色沈殿を得た。この
沈殿を濾取し、水とメタノールで洗浄し、４０℃で減圧
乾燥して６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン１１９ｇを得た。この粗製生成
物を熱メタノール中でスラリー化し、濾過し、冷メタノ
ールで洗浄した。得られた固体物質を酢酸エチル（４
Ｌ）から再結晶して、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧
乾燥して標記化合物６８ｇを得た。融点１８７〜１９
０．５℃。
【００４６】製造例２ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸エチル ４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８．３１ｇ）、１−
（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（１０．１３
ｇ）、炭酸カリウム（１６．５９ｇ）およびメチルエチ
ルケトン（６０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱した。１
時間後、混合物を約５５℃に冷却、１−（２−クロロエ
チル）ピペリジン一塩酸塩（０．９２ｇ）を追加した。
得られた混合物を８０℃に加熱した。反応をシリカゲル
板および酢酸エチル／アセトニトリル／トリエチルアミ
ン（１０：６：１、ｖ／ｖ）を用いる薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）で監視した。出発４−ヒドロキシ安息
香酸エステルが消費されるまで１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン一塩酸塩を追加した。反応完了後、反応
混合物を水（６０ｍＬ）で処理し、室温まで放冷した。
水層を捨て、有機層を４０℃および４０ｍｍＨｇで減圧
濃縮した。得られた油状物をさらに精製することなく次
工程に使用した。
シ）安息香酸エチル ４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８．３１ｇ）、１−
（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（１０．１３
ｇ）、炭酸カリウム（１６．５９ｇ）およびメチルエチ
ルケトン（６０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱した。１
時間後、混合物を約５５℃に冷却、１−（２−クロロエ
チル）ピペリジン一塩酸塩（０．９２ｇ）を追加した。
得られた混合物を８０℃に加熱した。反応をシリカゲル
板および酢酸エチル／アセトニトリル／トリエチルアミ
ン（１０：６：１、ｖ／ｖ）を用いる薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）で監視した。出発４−ヒドロキシ安息
香酸エステルが消費されるまで１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン一塩酸塩を追加した。反応完了後、反応
混合物を水（６０ｍＬ）で処理し、室温まで放冷した。
水層を捨て、有機層を４０℃および４０ｍｍＨｇで減圧
濃縮した。得られた油状物をさらに精製することなく次
工程に使用した。
【００４７】製造例３ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩 製造例２に記載のようにして製造した化合物（約１３．
８７ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を５Ｎ−水酸化
ナトリウム（１５ｍＬ）で処理し、４０℃に加熱した。
４時間半後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合
物を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸（１８ｍＬ）を徐々に
添加した。酸性化する間に標記化合物が結晶化した。こ
の結晶性生成物を濾取し、４０〜５０℃で減圧乾燥して
標記化合物を収率８３％で得た。融点２７０〜２７１
℃。
シ）安息香酸塩酸塩 製造例２に記載のようにして製造した化合物（約１３．
８７ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を５Ｎ−水酸化
ナトリウム（１５ｍＬ）で処理し、４０℃に加熱した。
４時間半後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合
物を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸（１８ｍＬ）を徐々に
添加した。酸性化する間に標記化合物が結晶化した。こ
の結晶性生成物を濾取し、４０〜５０℃で減圧乾燥して
標記化合物を収率８３％で得た。融点２７０〜２７１
℃。
【００４８】製造例４ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩化物塩酸塩 製造例３に記載のようにして製造した化合物（３０．０
１ｇ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）との塩化メチ
レン（５００ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（１０．５ｍ
Ｌ）で３０〜３５分間に処理した。約１８時間撹拌後、
反応完了をＨＰＬＣで検定した。出発カルボン酸が存在
すれば塩化オキサリルを追加した。完了後、反応溶液を
減圧下に蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン（２００ｍ
Ｌ）に溶解し、得られた溶液を蒸発乾固した。この溶解
／蒸発操作を反復して標記化合物を固体として得た。標
記化合物は固体としてまたは０．２Ｍ−塩化メチレン溶
液（５００ｍＬ）として保存しうる。
シ）安息香酸塩化物塩酸塩 製造例３に記載のようにして製造した化合物（３０．０
１ｇ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）との塩化メチ
レン（５００ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（１０．５ｍ
Ｌ）で３０〜３５分間に処理した。約１８時間撹拌後、
反応完了をＨＰＬＣで検定した。出発カルボン酸が存在
すれば塩化オキサリルを追加した。完了後、反応溶液を
減圧下に蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン（２００ｍ
Ｌ）に溶解し、得られた溶液を蒸発乾固した。この溶解
／蒸発操作を反復して標記化合物を固体として得た。標
記化合物は固体としてまたは０．２Ｍ−塩化メチレン溶
液（５００ｍＬ）として保存しうる。
【００４９】実施例１ ６−メトキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 製造例１に記載のようにして製造した化合物（８．４６
ｇ）と製造例４に記載のようにして製造した酸塩化物
（１０．０ｇ）との混合物を塩化メチレン（３５０ｍ
Ｌ）中で約２０〜２５℃に冷却した。冷却した混合物を
三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で処理し、得られた混合物
を機械的に撹拌した。反応をＨＰＬＣにより前記検定法
を用いて監視した。８５分後、６−メトキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン標準品に
基づく反応液内ＨＰＬＣ収率は８８％であった。
キシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 製造例１に記載のようにして製造した化合物（８．４６
ｇ）と製造例４に記載のようにして製造した酸塩化物
（１０．０ｇ）との混合物を塩化メチレン（３５０ｍ
Ｌ）中で約２０〜２５℃に冷却した。冷却した混合物を
三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で処理し、得られた混合物
を機械的に撹拌した。反応をＨＰＬＣにより前記検定法
を用いて監視した。８５分後、６−メトキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン標準品に
基づく反応液内ＨＰＬＣ収率は８８％であった。
【００５０】実施例２ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩（２．０ｇ）の１，２−ジクロ
ロエタン（２０ｍＬ）溶液を三塩化ホウ素（２．０ｍ
Ｌ）で処理した。得られた混合物を３５℃で約１８時間
撹拌した。エタノールとメタノールとの混合物（１０ｍ
Ｌ、９５：５、３Ａ）を還流させながら、これを前記の
反応混合物で処理した。添加完了後、得られた結晶性ス
ラリーを２５℃で撹拌した。１時間後に結晶性生成物を
濾取し、冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で
減圧乾燥して標記化合物１．７８ｇを得た。Ｘ線粉末回
折像は表５に提示したものと同一であった。融点２５５
℃。純度：８０．２％。１，２−ジクロロエタン：７．
５％（ガスクロマトグラフィー）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩（２．０ｇ）の１，２−ジクロ
ロエタン（２０ｍＬ）溶液を三塩化ホウ素（２．０ｍ
Ｌ）で処理した。得られた混合物を３５℃で約１８時間
撹拌した。エタノールとメタノールとの混合物（１０ｍ
Ｌ、９５：５、３Ａ）を還流させながら、これを前記の
反応混合物で処理した。添加完了後、得られた結晶性ス
ラリーを２５℃で撹拌した。１時間後に結晶性生成物を
濾取し、冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で
減圧乾燥して標記化合物１．７８ｇを得た。Ｘ線粉末回
折像は表５に提示したものと同一であった。融点２５５
℃。純度：８０．２％。１，２−ジクロロエタン：７．
５％（ガスクロマトグラフィー）。
【００５１】実施例３ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・塩
化メチレン溶媒和物（ＩＩＩ型結晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（７．５
４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液と製造例４に記
載したようにして製造した酸塩化物（１４０ｍＬ、塩化
メチレン中０．２１Ｍ−溶液）との混合物を密閉した反
応容器（Ｈａｓｔａｌｌｏｙ・Ｐａｒｒ）に入れた。溶
液を０℃に冷却し、三塩化ホウ素（７．２ｍＬ）で処理
した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。３時間
後、反応物を氷浴中で１０分間冷却した。三塩化ホウ素
の第二部分（４．８ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合
物を７５℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を約
１５℃に冷却した。冷混合物をテトラヒドロフラン（１
５ｍＬ）とメタノール（４５ｍＬ）とで処理した。この
混合物を１８℃で約１時間撹拌して、結晶性固体を得
た。結晶性固体を濾取し、冷メタノール（４５ｍＬ）で
洗浄し、１８時間４０℃で減圧乾燥して標記化合物１
２．５ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表７に提示したもの
と同一であった。融点２０７℃。純度：８１．８％。塩
化メチレン：０．４モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・塩
化メチレン溶媒和物（ＩＩＩ型結晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（７．５
４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液と製造例４に記
載したようにして製造した酸塩化物（１４０ｍＬ、塩化
メチレン中０．２１Ｍ−溶液）との混合物を密閉した反
応容器（Ｈａｓｔａｌｌｏｙ・Ｐａｒｒ）に入れた。溶
液を０℃に冷却し、三塩化ホウ素（７．２ｍＬ）で処理
した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。３時間
後、反応物を氷浴中で１０分間冷却した。三塩化ホウ素
の第二部分（４．８ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合
物を７５℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を約
１５℃に冷却した。冷混合物をテトラヒドロフラン（１
５ｍＬ）とメタノール（４５ｍＬ）とで処理した。この
混合物を１８℃で約１時間撹拌して、結晶性固体を得
た。結晶性固体を濾取し、冷メタノール（４５ｍＬ）で
洗浄し、１８時間４０℃で減圧乾燥して標記化合物１
２．５ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表７に提示したもの
と同一であった。融点２０７℃。純度：８１．８％。塩
化メチレン：０．４モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
【００５２】実施例４ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） 製造例３に記載したようにして製造した化合物（１５
ｇ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）との混合物
を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中、０℃に冷
却した。ホスゲン（８．２５ｍＬ）を冷却（−１０℃）
したジャケットを持つ滴下漏斗中に凝縮させ、冷混合物
に２分間にわたって添加した。得られた混合物を約４７
℃に加熱した。約２時間半後、反応完了をＨＰＬＣで検
定した。反応完結のためにはホスゲンを追加してもよ
い。過剰のホスゲンを３０〜３２℃、１０５〜１１０ｍ
ｍＨｇでの減圧蒸留で除去した。約３から４時間後、反
応溶液を製造例１に記載したようにして製造した化合物
（１３．５２ｇ）で処理した。得られた溶液を０℃まで
冷却した。三塩化ホウ素（１２．８ｍＬ）を目盛付シリ
ンダー中に凝縮し、冷反応混合物に添加した。０℃で８
時間後、反応溶液を追加の三塩化ホウ素（１２．８ｍ
Ｌ）で処理した。得られた溶液を３０℃に加熱した。１
５時間後、反応完了をＨＰＬＣで監視した。エタノール
とメタノールとの混合物（１２５ｍＬ、９５：５、３
Ａ）を加熱還流し、前記反応溶液で６０分間にわたって
処理した。添加完了後、アシル化／脱メチル化反応フラ
スコを追加の３Ａエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。
得られたスラリーを撹拌しながら室温まで放冷した。室
温で１時間後、結晶性生成物を濾取し、３Ａエタノール
（７５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標記化合
物２５．９ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表５に記載し
た。融点２６１℃。純度：８７．１％。１，２−ジクロ
ロエタン：０．５５モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） 製造例３に記載したようにして製造した化合物（１５
ｇ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）との混合物
を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中、０℃に冷
却した。ホスゲン（８．２５ｍＬ）を冷却（−１０℃）
したジャケットを持つ滴下漏斗中に凝縮させ、冷混合物
に２分間にわたって添加した。得られた混合物を約４７
℃に加熱した。約２時間半後、反応完了をＨＰＬＣで検
定した。反応完結のためにはホスゲンを追加してもよ
い。過剰のホスゲンを３０〜３２℃、１０５〜１１０ｍ
ｍＨｇでの減圧蒸留で除去した。約３から４時間後、反
応溶液を製造例１に記載したようにして製造した化合物
（１３．５２ｇ）で処理した。得られた溶液を０℃まで
冷却した。三塩化ホウ素（１２．８ｍＬ）を目盛付シリ
ンダー中に凝縮し、冷反応混合物に添加した。０℃で８
時間後、反応溶液を追加の三塩化ホウ素（１２．８ｍ
Ｌ）で処理した。得られた溶液を３０℃に加熱した。１
５時間後、反応完了をＨＰＬＣで監視した。エタノール
とメタノールとの混合物（１２５ｍＬ、９５：５、３
Ａ）を加熱還流し、前記反応溶液で６０分間にわたって
処理した。添加完了後、アシル化／脱メチル化反応フラ
スコを追加の３Ａエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。
得られたスラリーを撹拌しながら室温まで放冷した。室
温で１時間後、結晶性生成物を濾取し、３Ａエタノール
（７５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標記化合
物２５．９ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表５に記載し
た。融点２６１℃。純度：８７．１％。１，２−ジクロ
ロエタン：０．５５モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
【００５３】実施例５ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（ＩＩ型結晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（２．９
２ｇ）と製造例４に記載したようにして製造した化合物
（３．４５ｇ）との混合物を１，２−ジクロロエタン
（５２ｍＬ）中、約０℃に冷却した。三塩化ホウ素ガス
を冷却した目盛付シリンダー中に凝縮（２．８ｍＬ）
し、前記冷混合物に添加した。０℃で８時間後、反応混
合物を追加の三塩化ホウ素（２．８ｍＬ）で処理した。
得られた溶液を３５℃に加熱した。１６時間後、反応が
完了した。メタノール（３０ｍＬ）を還流しながら前記
反応混合物で２０分間にわたって処理した。得られたス
ラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、結晶性生成物を
濾取し、冷メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減
圧下に乾燥して標記化合物５．１４ｇを得た。Ｘ線回折
像は表６に記載した。融点２２５℃。純度：８６．８
％。１，２−ジクロロエタン：６．５％（ガスクロマト
グラフィー）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（ＩＩ型結晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（２．９
２ｇ）と製造例４に記載したようにして製造した化合物
（３．４５ｇ）との混合物を１，２−ジクロロエタン
（５２ｍＬ）中、約０℃に冷却した。三塩化ホウ素ガス
を冷却した目盛付シリンダー中に凝縮（２．８ｍＬ）
し、前記冷混合物に添加した。０℃で８時間後、反応混
合物を追加の三塩化ホウ素（２．８ｍＬ）で処理した。
得られた溶液を３５℃に加熱した。１６時間後、反応が
完了した。メタノール（３０ｍＬ）を還流しながら前記
反応混合物で２０分間にわたって処理した。得られたス
ラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、結晶性生成物を
濾取し、冷メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減
圧下に乾燥して標記化合物５．１４ｇを得た。Ｘ線回折
像は表６に記載した。融点２２５℃。純度：８６．８
％。１，２−ジクロロエタン：６．５％（ガスクロマト
グラフィー）。
【００５４】実施例６ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例４に記載したようにして製造した化合物（４．０
ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中、室温でスラリー化し
た。得られた混合物を水酸化ナトリウム（０．３１３
ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液で処理した。完全に
溶解後、活性炭（０．４ｇ、Ｄａｒｃｏ・Ｇ−６０・Ａ
ｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗ
ａｕｋｅｅ、ＷＩ）を溶液に添加した。３０分後、スラ
リーを予めケイ藻土（Ｈｙｆｌｏ・Ｓｕｐｅｒ・Ｃｅｌ
（米国商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）で
被覆したＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過した。フ
ィルターケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。
濾液を集め、２Ｎ−塩酸（４ｍＬ）を滴加した。得られ
たスラリーを６０分間室温で撹拌し、濾過した。フィル
ターケーキを冷メタノール（１４ｍＬ、０℃）で洗浄
し、減圧下に６０℃で約１８時間乾燥して灰白色の流動
性粉末３．００ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表８に示し
たものと同一である。融点２６２℃。純度：９９．１
％。関連物質：０．８５％。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例４に記載したようにして製造した化合物（４．０
ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中、室温でスラリー化し
た。得られた混合物を水酸化ナトリウム（０．３１３
ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液で処理した。完全に
溶解後、活性炭（０．４ｇ、Ｄａｒｃｏ・Ｇ−６０・Ａ
ｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗ
ａｕｋｅｅ、ＷＩ）を溶液に添加した。３０分後、スラ
リーを予めケイ藻土（Ｈｙｆｌｏ・Ｓｕｐｅｒ・Ｃｅｌ
（米国商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）で
被覆したＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過した。フ
ィルターケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。
濾液を集め、２Ｎ−塩酸（４ｍＬ）を滴加した。得られ
たスラリーを６０分間室温で撹拌し、濾過した。フィル
ターケーキを冷メタノール（１４ｍＬ、０℃）で洗浄
し、減圧下に６０℃で約１８時間乾燥して灰白色の流動
性粉末３．００ｇを得た。Ｘ線粉末回折像は表８に示し
たものと同一である。融点２６２℃。純度：９９．１
％。関連物質：０．８５％。
【００５５】実施例７ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の飽和溶液は実施例６に記載
したようにして製造した化合物のスラリーを室温のメタ
ノール中で一夜撹拌することによって製造した。この混
合物を濾過（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）した。濾液の一
部（２０〜２５ｍＬ）を５０ｍＬエレルンマイヤーフラ
スコに入れた。このフラスコを１，２−ジクロロエタン
（約１０ｍＬ）を入れたガラスジャー（３．５インチ×
４インチ）内に置いた。ジャーを閉じ、室温に放置し
た。２４時間後、メタノール溶液から単結晶が結晶化し
た。これら結晶を濾過して減圧下に乾燥した。融点２７
３℃。結晶構造はジーメンスＲ３ｍ／Ｖ自動四軸Ｘ線回
折計で単色銅放射（λ＝１．５４１７８Å）を用いて測
定した。結晶構造は、ＳＨＥＸＴＬ・ＰＬＵＳプログラ
ムライブラリーの直接法ルーチンＴＲＥＦを用いて解析
した。水素について算出位置における等方性温度因子で
算入した他は、全原子について異方性温度因子を用いて
全マトリックス最小二乗法精密化を行った。最終Ｒファ
クターは８．０２％であった。結晶データは次の通り：結晶データ 空間群：Ｃ２／Ｃ。全単位ディメンジョ
ン：ａ＝２０．７２０(７)Å、ｂ＝９．４９２(２)Å、
ｃ＝２８．７１１(４)Å、β＝９６．５０(２)°。容
積：５６１０（２）Å3。密度（計算値）：１．４０９
ｍｇ／ｍ3。吸収係数：３．９５１ｍｍ-1。 Ｘ線構造は明らかに結晶性物質が１，２−ジクロロエタ
ン分子と６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩分子との比が１：２
を持つ１，２−ジクロロエタン溶媒和物であることを示
す。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２−ジクロロエタン溶媒和物（Ｉ型結晶） ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の飽和溶液は実施例６に記載
したようにして製造した化合物のスラリーを室温のメタ
ノール中で一夜撹拌することによって製造した。この混
合物を濾過（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）した。濾液の一
部（２０〜２５ｍＬ）を５０ｍＬエレルンマイヤーフラ
スコに入れた。このフラスコを１，２−ジクロロエタン
（約１０ｍＬ）を入れたガラスジャー（３．５インチ×
４インチ）内に置いた。ジャーを閉じ、室温に放置し
た。２４時間後、メタノール溶液から単結晶が結晶化し
た。これら結晶を濾過して減圧下に乾燥した。融点２７
３℃。結晶構造はジーメンスＲ３ｍ／Ｖ自動四軸Ｘ線回
折計で単色銅放射（λ＝１．５４１７８Å）を用いて測
定した。結晶構造は、ＳＨＥＸＴＬ・ＰＬＵＳプログラ
ムライブラリーの直接法ルーチンＴＲＥＦを用いて解析
した。水素について算出位置における等方性温度因子で
算入した他は、全原子について異方性温度因子を用いて
全マトリックス最小二乗法精密化を行った。最終Ｒファ
クターは８．０２％であった。結晶データは次の通り：結晶データ 空間群：Ｃ２／Ｃ。全単位ディメンジョ
ン：ａ＝２０．７２０(７)Å、ｂ＝９．４９２(２)Å、
ｃ＝２８．７１１(４)Å、β＝９６．５０(２)°。容
積：５６１０（２）Å3。密度（計算値）：１．４０９
ｍｇ／ｍ3。吸収係数：３．９５１ｍｍ-1。 Ｘ線構造は明らかに結晶性物質が１，２−ジクロロエタ
ン分子と６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩分子との比が１：２
を持つ１，２−ジクロロエタン溶媒和物であることを示
す。
【００５６】実施例８ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２，３−トリクロロプロパン溶媒和物（ＩＩ型結
晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（２．７
０ｇ）、製造例４に記載したようにして製造した化合物
（３．６０ｇ）および１，２，３−トリクロロプロパン
（５０ｍＬ）の混合物を三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で
処理した。２０〜２５℃で３時間後、反応混合物を追加
の三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で処理した。約１８時間
後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で処
理し、続いてメタノール（１５ｍＬ）を徐々に添加し
た。添加完了後、得られた混合物を室温で撹拌した。１
時間後、結晶性固体を濾取し、冷メタノール（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥して標記化合物
４．１３ｇを得た。Ｘ線回折像は表６に示したものと同
一であった。融点２３６℃。純度：７８．９％。１，
２，３−トリクロロプロパン：０．５モル当量（1Ｈ−
ＮＭＲ）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・
１，２，３−トリクロロプロパン溶媒和物（ＩＩ型結
晶） 製造例１に記載したようにして製造した化合物（２．７
０ｇ）、製造例４に記載したようにして製造した化合物
（３．６０ｇ）および１，２，３−トリクロロプロパン
（５０ｍＬ）の混合物を三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で
処理した。２０〜２５℃で３時間後、反応混合物を追加
の三塩化ホウ素（２．６ｍＬ）で処理した。約１８時間
後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で処
理し、続いてメタノール（１５ｍＬ）を徐々に添加し
た。添加完了後、得られた混合物を室温で撹拌した。１
時間後、結晶性固体を濾取し、冷メタノール（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥して標記化合物
４．１３ｇを得た。Ｘ線回折像は表６に示したものと同
一であった。融点２３６℃。純度：７８．９％。１，
２，３−トリクロロプロパン：０．５モル当量（1Ｈ−
ＮＭＲ）。
【００５７】実施例９ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・ク
ロロホルム溶媒和物（ＩＩＩ型結晶） 反応溶媒をクロロホルム（５０ｍＬ）とした以外は実施
例８に記載した操作を用いて標記化合物（４．４２ｇ）
を製造した。Ｘ線粉末解析像は表７に示したものと一致
した。融点２５８℃。純度：８０．４％。クロロホル
ム：０．４２モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
ドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・ク
ロロホルム溶媒和物（ＩＩＩ型結晶） 反応溶媒をクロロホルム（５０ｍＬ）とした以外は実施
例８に記載した操作を用いて標記化合物（４．４２ｇ）
を製造した。Ｘ線粉末解析像は表７に示したものと一致
した。融点２５８℃。純度：８０．４％。クロロホル
ム：０．４２モル当量（1Ｈ−ＮＭＲ）。
【００５８】実施例１０ ６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 水酸化ナトリウム（０．３１３ｇ）のメタノール（１０
ｍＬ）溶液を追加のメタノール（５０ｍＬ）で希釈し
た。この溶液を実施例５に記載したようにして製造した
化合物（４．０ｇ）で処理した。室温で４５分後、溶液
を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）、濾紙をメタノー
ル（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｎ−塩酸（４ｍＬ）
で処理して結晶性スラリーを得た。１時間半後、この結
晶性生成物を濾取し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、
４５〜５０℃で減圧下に乾燥して標記化合物２．１０３
ｇを得た。Ｘ線回折像は表８に示したものと同一であっ
た。融点２６１℃。純度：９６．５％。
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 水酸化ナトリウム（０．３１３ｇ）のメタノール（１０
ｍＬ）溶液を追加のメタノール（５０ｍＬ）で希釈し
た。この溶液を実施例５に記載したようにして製造した
化合物（４．０ｇ）で処理した。室温で４５分後、溶液
を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）、濾紙をメタノー
ル（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｎ−塩酸（４ｍＬ）
で処理して結晶性スラリーを得た。１時間半後、この結
晶性生成物を濾取し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、
４５〜５０℃で減圧下に乾燥して標記化合物２．１０３
ｇを得た。Ｘ線回折像は表８に示したものと同一であっ
た。融点２６１℃。純度：９６．５％。
【００５９】実施例１１ ６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例４に記載のようにして製造した化合物（５０
ｇ）、メタノール（１１２５ｍＬ）および水（６０ｍ
Ｌ）の混合物を溶解完了まで加熱還流した。熱溶液を濾
過（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）し、残渣をメタノール
（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、蒸留して濃縮
し、１２０７ｍＬを留去した。蒸留の間に結晶化が起き
た。得られたスラリーを室温まで放冷し、濾過した。結
晶性物質を冷（０℃）メタノール（１７０ｍＬ）で洗浄
した。この物質を減圧下に６０℃で窒素を僅かに流しな
がら約１８時間乾燥して褐色の流動性固体３８．７９ｇ
を得た。Ｘ線回折像は表８に示したものと同一であっ
た。融点２７５．６℃。純度：９９．４％。残留メタノ
ール：＜０．６％（ガスクロマトグラフィー）。関連物
質：０．５１％（ＨＰＬＣ）。
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例４に記載のようにして製造した化合物（５０
ｇ）、メタノール（１１２５ｍＬ）および水（６０ｍ
Ｌ）の混合物を溶解完了まで加熱還流した。熱溶液を濾
過（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）し、残渣をメタノール
（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、蒸留して濃縮
し、１２０７ｍＬを留去した。蒸留の間に結晶化が起き
た。得られたスラリーを室温まで放冷し、濾過した。結
晶性物質を冷（０℃）メタノール（１７０ｍＬ）で洗浄
した。この物質を減圧下に６０℃で窒素を僅かに流しな
がら約１８時間乾燥して褐色の流動性固体３８．７９ｇ
を得た。Ｘ線回折像は表８に示したものと同一であっ
た。融点２７５．６℃。純度：９９．４％。残留メタノ
ール：＜０．６％（ガスクロマトグラフィー）。関連物
質：０．５１％（ＨＰＬＣ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェイン・ダグラス・ルーク アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ジェニングス・ス トリート208番 (72)発明者 ジョン・マクニール・マクギル・ザ・サー ド アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、エール・ドライブ4428番 (72)発明者 ランダル・スコット・ミラー アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、ブライトン・コート4623番
Claims (12)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシルである。Ｒ2およ
びＲ3は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、または
Ｒ2およびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構
成される群から選択したヘテロ環基を形成する。および
ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物の
結晶性溶媒和物を製造するための方法であって、 （イ）式： 【化２】 ［式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであ
る。およびＲ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示され
るベンゾチオフェンを式： 【化３】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。およびＨＸ、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］
で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はクロロ
またはブロモである］の存在下にアシル化すること、 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることにより、工程（イ）のアシル化生
成物のフェノール性基１個またはそれ以上を脱アルキル
化すること、および （ハ）結晶性溶媒和物を単離すること、 の各工程を含む製法。 - 【請求項２】 Ｒ1がヒドロキシルであり、Ｒ2およびＲ
3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成し、Ｒ4が
メトキシであり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ6がクロロであ
り、ＨＸがＨＣｌであり、Ｘ’がクロロである請求項１
の製法。 - 【請求項３】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシルである。Ｒ2およ
びＲ3は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、または
Ｒ2およびＲ3は隣接窒素原子とともにピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから構
成される群から選択したヘテロ環基を形成する。および
ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物の
結晶性溶媒和物を製造するための方法であって、 （イ）式： 【化５】 ［式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであ
る。Ｒ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルである。およびＨＸ、Ｒ2
およびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の
フェノール性基１個またはそれ以上をＢＸ’3［ここに
Ｘ’はクロロまたはブロモである］と反応させることに
より脱アルキル化すること、および （ロ）結晶性溶媒和物を単離すること、 を含む製法。 - 【請求項４】 Ｒ1がヒドロキシルであり、Ｒ2およびＲ
3が隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成し、Ｒ4が
メトキシであり、Ｒ5がメチルであり、ＨＸがＨＣｌで
あり、Ｘ’がクロロである請求項３の製法。 - 【請求項５】 銅放射で得られる次のＸ線回折像： 【表１】 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 10.4311 22.64 4.1037 12.80 8.9173 10.73 3.9880 14.76 8.4765 5.31 3.8863 8.17 8.0095 50.39 3.7999 42.13 7.3068 4.23 3.7662 57.09 6.6094 79.23 3.6738 38.58 5.6196 22.34 3.5701 18.50 5.4223 89.86 3.5393 19.00 5.1959 11.81 3.4622 39.57 5.0746 74.90 3.3867 5.02 4.8017 100.00 3.3321 4.33 4.7262 57.97 3.2686 6.79 4.6569 53.35 3.1535 14.86 4.5378 96.75 3.0450 13.58 4.4376 10.83 2.9028 12.30 4.3397 56.89 2.8302 19.59 4.2782 48.23 2.7544 12.304.2129 40.94 2.6366 6.89 を示す６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩溶媒和物結晶。 - 【請求項６】 １，２−ジクロロエタン溶媒和物または
１，２，３−トリクロロプロパン溶媒和物である請求項
５の結晶性溶媒和物。 - 【請求項７】 銅放射で得られる次のＸ線回折像： 【表２】 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 16.1265 3.80 3.9496 11.85 10.3744 8.63 3.7869 36.25 8.3746 5.29 3.7577 56.16 7.9883 36.71 3.6509 40.62 7.2701 5.06 3.5751 15.65 6.5567 70.77 3.5181 21.52 6.2531 6.79 3.4964 18.53 5.5616 24.05 3.4361 33.60 5.3879 100.00 3.3610 6.21 5.0471 89.64 3.3115 4.95 4.7391 85.96 3.2564 7.36 4.6777 39.36 3.2002 3.80 4.6332 62.60 3.1199 15.77 4.5191 77.56 3.0347 14.84 4.2867 36.82 2.8744 9.67 4.2365 41.66 2.8174 10.82 4.1816 49.60 2.7363 11.514.0900 11.28 を示す６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩溶媒和物結晶。 - 【請求項８】 １，２−ジクロロエタン溶媒和物である
請求項７の結晶性溶媒和物。 - 【請求項９】 実質的に銅放射で得られる次のＸ線回折
像： 【表３】 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 13.3864 71.31 3.9673 22.53 9.3598 33.16 3.9318 100.00 8.4625 2.08 3.8775 9.07 7.3888 7.57 3.7096 33.38 6.9907 5.80 3.6561 21.65 6.6346 51.04 3.5576 3.36 6.1717 29.57 3.5037 7.97 5.9975 5.67 3.4522 18.02 5.9135 9.87 3.4138 4.65 5.6467 38.47 3.2738 10.23 5.4773 10.54 3.1857 8.90 5.2994 4.74 3.1333 6.24 4.8680 4.03 3.0831 9.43 4.7910 5.98 3.0025 12.13 4.6614 57.50 2.9437 4.96 4.5052 5.75 2.8642 7.70 4.3701 9.03 2.7904 11.95 4.2516 69.99 2.7246 3.05 4.2059 57.64 2.6652 3.32 4.1740 65.07 2.5882 7.304.0819 12.44 を示す６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩非溶媒和結晶の製法
であって、 （イ）式： 【化６】 ［式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである。およびＲ5
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式： 【化７】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。およびＲ2およ
びＲ3は隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成す
る］で示されるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はク
ロロまたはブロモである］の存在下にアシル化するこ
と、 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることによって、工程（イ）のアシル化
生成物のフェノール性基を脱アルキル化すること、 （ハ）式： 【化８】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシルである。およびＨＸ、Ｒ2お
よびＲ3は前記と同意義である］で示される結晶性溶媒
和物を単離すること、 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールまたは、メタノール
と水との混合物中で、塩基約１当量と反応させること、 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を脂肪族炭化水素
溶媒で抽出すること、 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）からのメタノール性溶液
に塩化水素約１モル当量を添加すること、および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること、 の各工程を含む製法。 - 【請求項１０】 Ｒ4がメトキシであり、Ｒ5がメチルで
あり、Ｒ6がクロロであり、ＨＸがＨＣｌであり、Ｂ
Ｘ’3がＢＣｌ3であって、脂肪族炭化水素溶媒がヘキサ
ンまたはヘプタンであり、塩基が水酸化ナトリウムであ
る請求項９の製法。 - 【請求項１１】 実質的に銅放射で得られる次のＸ線回
折像： 【表４】 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 ｄ線面間隔 Ｉ／Ｉ0 （Å） （×100） （Å） （×100） 13.3864 71.31 3.9673 22.53 9.3598 33.16 3.9318 100.00 8.4625 2.08 3.8775 9.07 7.3888 7.57 3.7096 33.38 6.9907 5.80 3.6561 21.65 6.6346 51.04 3.5576 3.36 6.1717 29.57 3.5037 7.97 5.9975 5.67 3.4522 18.02 5.9135 9.87 3.4138 4.65 5.6467 38.47 3.2738 10.23 5.4773 10.54 3.1857 8.90 5.2994 4.74 3.1333 6.24 4.8680 4.03 3.0831 9.43 4.7910 5.98 3.0025 12.13 4.6614 57.50 2.9437 4.96 4.5052 5.75 2.8642 7.70 4.3701 9.03 2.7904 11.95 4.2516 69.99 2.7246 3.05 4.2059 57.64 2.6652 3.32 4.1740 65.07 2.5882 7.304.0819 12.44 を示す６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩非溶媒和結晶の製法
であって、 （イ）式： 【化９】 ［式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである。およびＲ5
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである］で示されるベンゾチオフ
ェンを式： 【化１０】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルであ
る。ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである。Ｒ2およびＲ3は
隣接窒素原子とともにピペリジノ基を形成する］で示さ
れるアシル化剤でＢＸ’3［ここにＸ’はクロロまたは
ブロモである］の存在下にアシル化すること、 （ロ）追加のＢＸ’3［ここにＸ’は前記と同意義であ
る］と反応させることによって、工程（イ）のアシル化
生成物のフェノール性基を脱アルキル化すること、 （ハ）式： 【化１１】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシルである。およびＨＸ、Ｒ2お
よびＲ3は前記と同意義である］で示される化合物の結
晶性溶媒和物を単離すること、 （ニ）結晶性溶媒和物をメタノールと水とを含む溶液に
熱時溶解すること、 （ホ）要すれば工程（ニ）からの溶液を濾過すること、 （ヘ）工程（ニ）または（ホ）からの溶液を蒸留により
濃縮すること、および （ト）非溶媒和結晶性化合物を単離すること、 の各工程を含む製法。 - 【請求項１２】 Ｒ4がメトキシであり、Ｒ5がメチルで
あり、Ｒ6がクロロであり、ＨＸがＨＣｌであり、Ｂ
Ｘ’3がＢＣｌ3である請求項１１の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US308325 | 1994-09-19 | ||
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 | |
| US427914 | 1995-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193081A true JPH08193081A (ja) | 1996-07-30 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7238211A Expired - Lifetime JP2860071B2 (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | 溶媒和されていないベンゾチオフェン誘導体結晶 |
| JP7238209A Pending JPH08193081A (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | ３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7238211A Expired - Lifetime JP2860071B2 (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | 溶媒和されていないベンゾチオフェン誘導体結晶 |
Country Status (51)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| ES2341399T3 (es) * | 1996-03-26 | 2010-06-18 | Eli Lilly And Company | Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| RU2203060C2 (ru) | 1996-10-30 | 2003-04-27 | Эли Лилли Энд Компани | Способ профилактики рака молочной железы |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| ES2246234T3 (es) | 1999-05-04 | 2006-02-16 | Strakan International Limited | Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos. |
| WO2002042289A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| AU2003266940B2 (en) * | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| NZ553804A (en) | 2004-09-29 | 2010-07-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| GB2456096B (en) * | 2006-10-17 | 2011-08-17 | Cipla Ltd | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US20090023799A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | George Laurence | CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CL2008003799A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-12-18 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende raloxifeno en forma de tableta de liberacion inmediata; util para el tratamiento y/o prevencion de la osteoporosis. |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| WO2009150669A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Erregierre S.P.A. | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| WO2011000581A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| NZ200204A (en) | 1981-04-03 | 1985-05-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophene derivatives and process for preparation |
| IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| IL110052A (en) * | 1993-06-24 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzothiophene used as hypoglycemic compounds |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en active Application Filing
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115201A patent/HK1019009A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08193081A (ja) | ３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法 | |
| US5629425A (en) | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene | |
| US6008377A (en) | Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060530 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060530 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060830 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060904 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061129 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070206 |