LU88661A1

LU88661A1 - 2-Aryl-6-Hydroxy-3-Ú4-(2-Aminoethoxy)Benzoyl¾-BenzoÚb¾ Thiophene sous forme cristalline non-solvatée

Info

Publication number: LU88661A1
Application number: LU88661A
Authority: LU
Inventors: Elisabeth Smith Labell; Wayne Douglas Luke; John Mcneill Mcgill; Randal Scot Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-18
Publication date: 1996-07-15
Also published as: HU227683B1; NZ280027A; BG62793B1; AU3718695A; CA2158399C; RO115260B1; US5731327A; ES2109882B1; HRP950483B1; IS1788B; CO4410191A1; GB2293602A; EG23763A; FR2724655A1; AP754A; AU692907B2; CZ240395A3; FR2732020A1; LV11177A; IE950721A1

Description

2-ARYL-6-H YDROXY-3-[4-( 2-AM IN O ΕΤΗ OXY) BENZOYL] -BENZO[B]THIOPHENE SOUS FORME CRISTALLINE, NON-SOLVATEE.

Cette invention concerne un nouveau produit pharmaceutique. Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle forme cristalline, non-solvatée, d’un 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoéthoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophène.

Le brevet des États-Unis d'Amérique No. 4.418.068 décrit l'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophène, connu sous le nom d'hydrochlorure de raloxifène, qui s'est avéré être particulièrement prometteur comme agent pharmaceutiquement actif. Malheureusement, ce composé s'est montré extrêmement difficile à purifier. Des problèmes particuliers proviennent d'une contamination par le solvant. Par exemple, le procédé décrit dans le Journal of Medical Chemistry, 27(8), 1.057 -1.066, (1984), pour la synthèse du raloxifène, souffrait de l'inconvénient sérieux que le procédé produisait un composé solvaté contaminé par du chlorobenzène, un agent carcinogène connu. En outre, d'autres procédés décrits dans la littérature utilisent une acylation de Friedel-Crafts classique catalysée par le chlorure d'aluminium. Le produit de ces procédés contient des contaminants de l'aluminium et divers produits secondaires thioesters, qui sont difficile à éliminer. De même, le produit de ces procédés de la littérature présente une odeur désagréable de thiol ou de sulfure résiduel.

Le but de la présente invention est de trouver une nouvelle forme de raloxifène essentiellement exempte de contaminants de chlorobenzène et de contaminants de l’aluminium.

Ce but est atteint par une nouvelle forme cristalline non-solvatée de raloxifène exempte par exemple de chlorobenzène et de contaminants de l'aluminium, produite en utilisant un procédé de synthèse inconnu jusqu’ici.

La nouvelle forme cristalline de la présente invention présente essentiellement le motif de diffraction des rayons X montré dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Motif de diffraction des rayons X pour la forme cristalline non-solvatée

Espacement des lignes d l/lo _(Angstroms)_(x 100)_ 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23

De préférence, dans la nouvelle forme non-solvatée de l'hydrochlorure de raloxifène, la quantité d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène présente dans le matériau cristallin vaut au moins 95 % en poids (w/w), de préférence au moins 98 %, d'une manière davantage préférée au moins 99 %. Plus particulièrement, cette forme préférée est essentiellement exempte de chlorobenzène. En outre, cette forme préférée est également essentiellement exempte de sels d'aluminium ou d'impuretés organoaluminiques. De même, cette forme préférée est essentiellement inodore.

Le terme "essentiellement exempt de chlorobenzène", tel qu'utilisé dans ce document en référence à l'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin non-solvaté, représente un composé contenant moins de 5 % de chlorobenzène, calculé sur une base pondérale (w/w). De préférence, la quantité de chlorobenzène est inférieure à 2 %, d’une manière davantage préférée elle est inférieure à 1 %. De la manière la plus préférée, la quantité de chlorobenzène dans le matériau solvaté non-cristallin est inférieure à 0,6 %.

Le terme "essentiellement exempt de sels d'aluminium ou d'impuretés organoaluminiques", tel qu'utilisé dans ce document en référence à l’hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin non-solvaté, représente un composé cristallin contenant moins de 5 % de sels d'aluminium ou d'impuretés organoaluminiques, calculé sur une base pondérale (w/w). Des sels d'aluminium représentatifs comprennent, mais ne sont pas limités à, l'hydroxyde d'aluminium, les oxydes d'aluminium et les formes hydratées de ceux-ci. Des impuretés organoaluminiques représentatives comprennent, mais ne sont pas limitées à, les alcoxydes d'aluminium, l'aluminium (III) complexé par des composés répondant à la formule I ou IV, et les thioaluminates. De préférence, la quantité de sels d'aluminium ou d'impuretés organoaluminiques est inférieure à 2 %, d'une manière davantage préférée elle est inférieure à 1 %.

Le terme "essentiellement inodore", tel qu'utilisé dans ce document en référence à l'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin non-solvaté, représente un composé contenant moins de 3 % d’impuretés de mercaptans ou de sulfures. De préférence, la quantité d’impuretés de mercaptans ou de sulfures est inférieure à 2 %, d'une manière davantage préférée elle est inférieure à 1 %. Des impuretés représentatives de mercaptans ou de sulfures comprennent, mais ne sont pas limitées à, les thiols d'alkyle en Ci-C6 et les sulfures méthyliques d'alkyle en Ci-Ce.

Ce matériau cristallin non-solvaté est plus pur que le matériau produit par les procédés décrits dans la littérature. Le présent matériau est exempt d'impuretés d'aluminium, de même que de solvants hydrocarbonés aliphatiques chlorés et de solvants aromatiques. Cette forme cristalline non-solvaté est particulièrement préférée pour l'utilisation dans la préparation de compositions pharmaceutiques.

La préparation de cette forme cristalline d'hydrochlorure de raloxifène a nécessité la découverte d'un nouveau procédé qui comprend les étapes de : (a) l'acylation d'un benzothiophène répondant à la formule

II

dans laquelle : R4 représente un groupe alcoxy en Ci-C4, et R5 représente un groupe alkyle en Ci-C4, avec un agent d'acylation répondant à la formule

III

dans laquelle : R6 représente un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe hydroxyle, HX représente HCl ou HBr; et R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote adjacent forment un groupe pipéridino; en présence de BX'3, dans lequel X' représente un atome de chlore ou un atome de brome; (b) la désalkylation des groupes phénoliques du produit d'acylation de l'étape (a) par réaction avec du BX'3 supplémentaire, dans lequel X’ est tel que défini ci-dessus; (c) l'isolement d'un solvate cristallin d'un composé répondant à la formule

dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle; et HX, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus; (d) la réaction dudit solvate cristallin dans le méthanol, ou dans un mélange de méthanol et d'eau, avec environ un équivalent de base, (e) l’extraction facultative de la solution de l'étape (d) avec un solvant hydrocarboné aliphatique, (f) l'addition d'environ un équivalent d'acide chlorhydrique à la solution dans le méthanol de l'étape (d) ou (e), et (g) l'isolement du composé cristallin non-solvaté.

Dans le procédé décrit ci-dessus, les variables sont définies de préférence de la manière suivante : R4 représente un groupe méthoxy, R5 représente un groupe méthyle, R6 représente un atome de chlore, HX représente HCl, BX'3 représente BCI3, le solvant hydrocarboné aliphatique est l'hexane ou l'heptane, et la base est l'hydroxyde de sodium.

Le terme "équivalents molaires", tel qu’utilisé dans ce document, fait référence au nombre de moles de réactif trihalogénure de bore en relation au nombre de moles de composés benzothiophènes de départ. Par exemple, trois millimoles de trichlorure de bore réagissant avec une millimole de composé benzothiophène représenteraient trois équivalents molaires de trichlorure de bore.

Le terme "solvate" représente un agrégat qui comprend une ou plusieurs molécules du soluté, tel que le composé répondant à la formule I, avec une molécule de solvant. Des solvates représentatifs sont formés avec le chlorobenzène et le 1,2-dichloroéthane.

Le nouveau procédé utilisé pour préparer la nouvelle forme cristalline de la présente invention utilise du tribromure de bore ou du trichlorure de bore comme catalyseur d'acylation au lieu du chlorure d'aluminium décrit dans les procédés de la littérature pour la préparation du raloxifène. Le chlorure d'aluminium est difficile à manipuler, particulièrement à une échelle commerciale. De même, une quantité importante de chlorure d'aluminium, typiquement six équivalents, est nécessaire pour l'acylation et la désalkylation. Le chlorure d’aluminium produit une quantité importante de produits secondaires de l'aluminium, qui sont entraînés pendant la précipitation du produit et difficiles à éliminer des 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophènes pharmaceutiquement actifs. Les réactions catalysées par le chlorure d’aluminium forment en général un mélange hétérogène. Le procédé décrit ci-dessus est homogène, et les produits secondaires du bore sont solubles dans les solvants du traitement. En outre, la désalkylation catalysée par le chlorure d’aluminium nécessite l'addition d'un mercaptan ou d'un sulfure pour le clivage des éthers aryliques d'alkyle, produisant des sulfures dialkyliques, qui présentent des odeurs désagréables. Ces mercaptans ou ces sulfures peuvent être éliminés par recristallisation; cependant, cette mesure produit un solvant de recristallisation avec des impuretés odorantes. Le procédé de la présente invention élimine l’utilisation d'aluminium et l'utilisation de mercaptans et de sulfures odorants. Les procédés de l'état de la technique produisaient une quantité importante de substances apparentées et des taux élevés de sels d'aluminium résiduels dans le produit final. Des substances apparentées représentatives comprennent le 6-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène, le 2-(4-hydroxyphényl)-6-méthoxy-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène, le 6-hydroxy- 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphényl)benzo[b]thiophène, le 4-(2-pipé-ridinoéthoxy)thiobenzoate de propyle, Ie 4-(2-pipéridinöéthoxy)benzoate de méthyle, Ie 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)-benzoyl]-5-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène et Ie 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]-7-[4-(2-pipé-ridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène. Les produits secondaires du bore sont facilement éliminés du produit final. De même, le nouveau procédé évite le rejet de déchets d'aluminium. Lorsque la réaction est effectuée dans le 1,2-dichloroéthane, les réactions sont homogènes, permettant l'utilisation de concentrations plus élevées, et elles produisent des solvates cristallins qui sont aisément isolés.

Les composés répondant à la Formule II et III, les matériaux de départ pour la présente invention, peuvent être préparés en utilisant des méthodes de synthèse organique standards. Le composé de départ répondant à la Formule II peut être obtenu facilement par une synthèse qui est illustrée ci-dessous dans la Préparation I et décrite dans le Schéma I.

Les composés répondant à la Formule II, dans laquelle R4 représente un groupe alcoxy en C1-C4 et R5 représente un groupe alkyle en C,-C4, peuvent être préparés en faisant réagir d’abord un 3-alcoxybenzènethiol avec un bromure de 4'-alcoxyphénacyle en présence d'une base forte. Des bases appropriées pour cette transformation comprennent, mais ne sont pas limitées à, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium. La réaction est effectuée d'une manière typique dans l'éthanol ou dans un mélange d'eau et d’éthanol à une température d'environ 0 °C à environ 50 °C. L'étape suivante est la cyclisation du sulfure de 3-alcoxyphénylphénacyle. La cyclisation est effectuée d'une manière pratique en chauffant le sulfure de 3-alcoxyphénylphénacyle dans de l’acide polyphosphorique. La cyclisation est effectuée d'une manière typique à une température d’environ 80 °C à environ 120 °C, de préférence entre 85 °C et 90 °C. Le benzothiophène répondant à la Formule II est purifié d'une manière typique par recristallisation. Par exemple, lorsque R4 représente un groupe méthoxy et R5 représente un groupe méthyle, le composé répondant à la Formule II peut être recristallisé à partir d'acétate d'éthyle.

L'agent d'acylation du présent procédé, un composé répondant à la Formule III, peut être préparé de la manière montrée dans le Schéma II, dans lequel les variables R2, R3, R6 et HX sont telles que définies ci-dessus et R représente un groupe alkyle en CtCa.

En général, un 4-hydroxybenzoate d'alkyle en C1-C4 est alkylé avec une 1-(2-chloroéthyl)pipéridine en présence d'une base inorganique et le groupe ester est hydrolysé de façon à produire les composés répondant à la Formule III, dans laquelle R6 représente un groupe hydroxyle. Des bases inorganiques appropriées pour cette alkylation comprennent le carbonate de potassium et le carbonate de sodium. Des solvants appropriés pour cette alkylation sont des solvants organiques polaires non-réactionnels tels que la méthyléthylcétone et la diméthylformamide. L’ester est hydrolysé en utilisant des méthodes de synthèse standards, tel que par réaction de l'intermédiaire alkylé avec un acide ou une base aqueuse. Par exemple, l'ester éthylique est hydrolysé facilement par réaction avec de l'hydroxyde de sodium 5 N dans un solvant organique miscible à l'eau, tel que le méthanol. L'acidification de la réaction avec de l'acide chlorhydrique concentré produit le composé répondant à la Formule III, dans laquelle R6 représente un groupe hydroxyle, tel que le sel d’hydrochlorure.

Les composés répondant à la Formule III, dans laquelle R6 représente un atome de chlore ou un atome de brome, peuvent être préparés en halogénant les composés répondant à la Formule III dans laquelle R6 représente un groupe hydroxyle. Des agents d'halogénation appropriés comprennent le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tribromure phosphoreux, le triphosgène et le phosgène. De préférence, R6 représente un atome de chlore. Des solvants appropriés pour cette réaction comprennent le chlorure de méthylène, le 1,2-dichlorobenzène, le chlorobenzène et le 1,2-dichloroéthane. De préférence, la réaction d'halogénation est effectuée dans le même solvant que la réaction d'acylation subséquente. Une quantité catalytique de diméthylformamide, d'environ 0,05 à environ 0,25 équivalent, est ajoutée à la réaction de chloration. Lorsque la réaction est effectuée dans le 1,2-dichloroéthane, la réaction est complète après environ 2 à 5 heures à environ 47 °C. Les composés répondant à la Formule III, dans laquelle R6 représente un atome de chlore, peuvent être stockés en tant que solide, ou en tant que solution ou mélange dans le chlorure de méthylène, le chlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène ou le 1,2-dichloroéthane. De préférence, la réaction de chloration et la réaction d’acylation sont effectuées successivement dans le même récipient de réaction.

Les 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoéthoxy)benzoyl[b]thiophènes peuvent être préparés par acylation et par désalkylation subséquente des groupes phénoliques dans deux étapes distinctes, ou successivement dans une réaction "à un seul réacteur". La synthèse par étapes est décrite dans les paragraphes suivants. L'intermédiaire benzothiophène acylé, un composé répondant à la Formule IV, peut, être préparé de la manière montrée dans le Schéma III, dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 et HX sont tels que définis ci-dessus.

En général, l'intermédiaire benzothiophène II est acylé avec un composé répondant à la Formule III, en utilisant du trichlorure de bore ou du tribromure de bore comme catalyseur d’acylation. La réaction est effectuée dans un solvant organique, tel que le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, le 1,2-dichlorobenzène, le bromobenzène, le chloroforme, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le 1,2,3-trichloropropane et le fluorobenzène. De préférence, l'acylation est effectuée dans le chlorure de méthylène, dans le chlorobenzène ou dans le 1,2-dichloroéthane. De la manière la plus préférée, l’étape d'acylation est effectuée dans le chlorure de méthylène. Le taux d'acylation du composé répondant à la Formule II et le taux de désalkylation des éthers phénoliques des composés répondant à la Formule II et IV varient en fonction du choix du solvant, de la température de réaction et du choix du trihalogénure de bore. Parce que les composés répondant à la Formule II présentant un ou plusieurs groupes phénoliques non-protégés ne vont pas être acylés facilement dans ces conditions, le taux de désalkylation doit être minimisée. Parce que le tribromure de bore est le plus préféré pour la désalkylation d'éthers phénoliques, le trihalogénure de bore préféré pour catalyser l’acylation est le trichlorure de bore. Pour les réactions catalysées au trichlorure de bore dans le chlorure de méthylène, la réaction d'acylation peut être réalisée à température ambiante, avec un minimum de désalkylation des composés répondant à la Formule II et IV. Dans d'autres solvants, la réaction d'acylation est effectuée à des températures plus basses, telles que de -10°C à 10 °C, de façon à minimiser le taux de désalkylation du matériau de départ et du produit de la réaction. Lorsque R6 représente un atome de chlore, au moins deux équivalents molaires du réactif trihalogénure de bore sont nécessaires pour l'acylation. Lorsque l'acide benzoïque est utilisé comme agent d’acylation (R6 = OH), cinq équivalents du trihalogénure de bore sont utilisés d'une manière typique. Le composé répondant à la Formule IV peut être isolé sous forme du sel hydrochlorure ou hydrobromure, ou sous forme de la base libre.

Dans le procédé par étapes, l’intermédiaire acylé (composé répondant à la Formule IV) est désalkylé de façon à produire le composé répondant à la Formule I de la manière montrée dans le Schéma IV, dans lequel R1, R2, R3, R4, R5 et HX sont tels que définis ci-dessus.

Le composé répondant à la Formule I peut être produit par réaction du sel hydrochlorure ou hydrobromure du composé répondant à la Formule IV avec du tribromure de bore ou du trichlorure de bore. Le trihalogénure de bore préféré pour la désalkylation est le tribromure de bore. Cette réaction de désalkylation peut être effectuée dans une variété de solvants organiques, tels que le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le 1,2,3,-trichloropropane, le 1,2-dichlorobenzène ou le fluorobenzène. Le solvant préféré est le 1,2-dichloroéthane. Lorsque le sel d'addition acide est utilisé comme matériau de départ, la quantité de produit secondaire résultant de la désalkylation du groupe aminoéthyle est minimisée. Lorsque le chlorure de méthylène est utilisé comme solvant et le réactif de bore est le trichlorure de bore, la réaction est généralement effectuée à une température d'environ 55 °C à environ 75 eC, produisant le composé répondant à la Formule I sans clivage détectable du groupe aminoéthyle. Dans d'autres solvants, tels que le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,2-dichlorobenzène ou le fluorobenzène, la désalkylation se produit facilement à des températures ambiantes. Par exemple, lorsque le 1,2-dichloroéthane est le solvant, la réaction est généralement effectuée à une température de 25 °C à 35 °C sans clivage détectable du groupe aminoéthyle. Au moins quatre équivalents du réactif trihalogénure de bore sont utilisés d'une manière typique pour une réaction complète endéans un temps raisonnable.

De préférence, les composés répondant à la Formule I sont préparés par une synthèse "à un seul réacteur" à partir des composés répondant à la Formule II et III tel que montré dans le Schéma V, dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R6 et HX sont tels que définis ci-dessus.

Le composé benzothiophène répondant à la Formule II est acylé avec le composé répondant à la Formule III en présence de trichlorure de bore ou de tribromure de bore; le trichlorure de bore est préféré pour le procédé "à un seul réacteur". La réaction peut être effectuée dans une variété de solvants organiques, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, le 1,2,3,-trichloropropane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le 1,2-dichlorobenzène et le fluorobenzène. Le solvant préféré pour cette synthèse est le 1,2-dichloroéthane. La réaction est effectuée à une température d'environ -10°C à environ 25 °C, de préférence à 0 °C. La réaction est effectuée de la meilleure façon à une concentration du composé benzothiophène répondant à la Formule II d'environ 0,2 M à environ 1,0 M. La réaction d’acylation est généralement complète après environ 2 heures à environ 8 heures.

Le benzothiophène acylé, le composé répondant à la Formule IV, est converti en un composé répondant à la Formule I sans isolement. Cette conversion est réalisée en ajoutant du trichlorure de bore supplémentaire et en chauffant le mélange réactionnel. De préférence, deux à cinq équivalents molaires de trichlorure de bore sont ajoutés au mélange réactionnel, de la manière la plus préférée trois équivalents molaires. Cette réaction est effectuée à une température d'environ 25 °C à environ 40 °C, de préférence à 35 °C. La réaction est généralement complète après 4 à 48 heures. La réaction d'acylation/désalkylation est terminée avec un alcool ou un mélange d'alcools. Des alcools appropriés pour l’utilisation dans la terminaison de la réaction comprennent le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol. De préférence, le mélange réactionnel d’acylation/- désalkylation est ajouté à un mélange de 95: 5 d’éthanol et de méthanol (3A). L’éthanol 3A peut se trouver à température ambiante ou être chauffé à température de reflux, de préférence à la température de reflux. Lorsque la terminaison est réalisée de cette manière, le composé répondant à la Formule I cristallise d’une manière pratique à partir du mélange dans l’alcool résultant. En général, 1,25-3,75 ml d’alcool par millimole de matériau de départ de benzothiophène sont utilisés.

Le produit cristallin de ce procédé "à un seul réacteur", lorsque du BCI3 est utilisé, est isolé sous forme du solvate du sel d'hydrochlorure. Ces solvates cristallins sont obtenus dans une grande variété de conditions. En général, la forme du produit du présent procédé est déterminée par le choix du solvant d'acylation/désalkylation, le trihalogénure de bore, et par les conditions de traitement. Par exemple, lorsque le solvant d'acylation/désalkylation est le 1,2-dichloroéthane, le 1,2,3-trichloropropane ou le fluorobenzène, le produit isolé est le solvate cristallin contenant du 1.2- dichloroéthane, du 1,2,3-trichloropropane ou du fluorobenzène, respectivement.

Un solvate particulièrement utile du composé répondant à la Formule I est le solvate de 1,2-dichloroéthane. Ce solvate est préparé en effectuant un procédé d'acylation/désalkylation "à un seul réacteur" dans le 1.2- dichloroéthane. Lorsque R1 représente un groupe hydroxyle, R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote adjacent forment un groupe pipéridino, et HX représente HCl, le solvate de 1,2-dichloroéthane peut exister sous deux formes distinctes. Une forme de solvate cristallin, appelée forme cristalline I, est préparée en terminant la réaction d'acylation/désalkylation catalysée par le trichlorure de bore avec de l'éthanol. De préférence, un mélange d'éthanol et de méthanol (95: 5) est utilisé dans la préparation de cette forme cristalline. Cette forme cristalline particulière est caractérisée par le motif de diffraction par rayons X montré dans le Tableau 2.

La quantité d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène présente dans le matériau cristallin est d'environ 87,1 %, tel que déterminé en utilisant le dosage par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) décrit ci-dessous. La quantité de 1,2-dichloroéthane présent dans le matériau cristallin est d'environ 0,55 équivalent molaire, tel que déterminé par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire des protons.

Un grand cristal unique analytiquement pur de la forme I de solvate de 1,2-dichloroéthane, a été préparé pour une analyse de cristaux uniques par rayons X. Ce cristal unique a été préparé en plaçant une solution dans le méthanol saturée d’hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène dans une atmosphère saturée par du 1,2-dichloroéthane (voir Exemple 6). Un total de 8.419 réflexions avec 2Θ inférieur à 116° ont été recueillies et utilisées pour résoudre la structure. La structure par rayons X montre clairement que le matériau cristallin est un solvate de 1,2-dichloroéthane présentant un rapport 1 : 2 de molécules de solvant par rapport aux molécules de soluté. Le spectre théorique de motif de diffraction par rayons X de la poudre, calculé à partir des données par rayons X du cristal unique, est identique à celui présenté dans le Tableau 2, indiquant que les deux solvates sont identiques.

La nouvelle forme cristalline non-solvatée de l'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thio-phène fournie par la présente invention est préférée pour l'utilisation dans la préparation de formulations pharmaceutiques à cause de l’absence de solvant qui pourrait affecter négativement le patient. Cette forme cristalline particulière peut être préparée par recristallisation du sel d'hydrochlorure solvaté produit par le procédé d’acylation/désalkylation catalysé par le trichlorure de bore, décrit ci-dessus. En général, le sel d'hydrochlorure solvaté est ajouté à une solution d’hydroxyde de sodium dans le méthanol ou dans un mélange de méthanol et d'eau. Au moins un équivalent de base est utilisé pour la dissolution et pour garantir que le sel hydrochlorure est converti en base libre. Du charbon actif est ajouté facultativement à la solution résultante pour faciliter l'élimination d'impuretés. Le mélange est filtré de façon à éliminer le charbon actif, s'il est présent, et toutes impuretés insolubles. Le filtrat est extrait facultativement avec un solvant hydrocarboné aliphatique, tel que l'hexane ou l’heptane, de façon à éliminer certains solvants résiduels utilisés dans la réaction d’acylation/désalkylation. L'étape d'extraction est nécessaire lorsque la réaction d'acylation/désalkylation est effectuée dans des solvants aromatiques, tels que l'o-dichlorobenzène. La solution dans le méthanol est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, tel que de l'acide chlorhydrique gazeux ou aqueux, provoquant la cristallisation du 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène sous forme du sel hydro-chlorure non-solvaté. La suspension cristalline résultante est de préférence agitée à température ambiante pendant environ 1 à environ 2 heures de façon à garantir une cristallisation complète. La forme cristalline non-solvatée est isolée par filtration, suivie par un séchage sous vide.

La nouvelle forme cristalline non-solvatée d’hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thio- phène peut être préparée par un deuxième procédé de recristallisation de certaines formes solvatées de l’hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène obtenu par le procédé de acylation/déalkylation catalysé par le BCU décrit ci-dessus. Généralement, le sel d’hydrochlorure solvaté est dissout dans une solution chaude d’environ 50°C à environ la température de reflux, comprenant du méthanol et de l’eau, où l’eau occupe d’environ 3% à environ 10% en volume. La solution résultante peut être filtrée pour enlever les impuretés insolubles. La solution, ou le filtrat, est concentré par distillation du solvant, pour obtenir le produit cristallin non-solvaté. Ce produit cristallin non-solvaté est isolé en utilisant des techniques standard tels que la filtration et le séchage. Ce procédé de cristallisation méthanol/eau à chaud peut être utilisé pour la préparation de la forme cristalline non-solvatée à partir de formes cristallines solvatées ou le point d’ébullition du solvant dans le produit solvaté est inférieur à environ 85°C.

Ce deuxième procédé de recristallisation produit la nouvelle hydrochlorure de 6-hydroxy-2-{4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy) -benzoyl]benzo[b]thiophène sous forme de grands cristaux rectangulaires. Ces cristaux sont particulièrement avantageux dans les procédés à échelle de production pour la production industrielle de ce produit pharmaceutiquement utile. Par exemple, les grands cristaux rectangulaires facilitent la séparation et l’isolement du milieu de recristallisation and sont lavées facilement avec du solvant pour enlever les résidus de solvants and sont aisément manipulés lors du séchage. L’utilisation de techniques de diffraction par lumière laser a permis d’établir que la taille moyenne des particules est supérieure à environ 100 microns.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention. Les exemples ne sont pas destinés à limiter l'étendue de la présente invention de quelque façon que ce soit et ne devraient pas être considérés comme tels. Toutes les expériences d'acylation et de désalkylation ont été effectuées sous pression positive d'azote sec. Tous les solvants et tous les réactifs ont été utilisés tels quels. Les pourcentages sont généralement calculés sur une base pondérale (w/w); sauf pour les solvants d'HPLC qui sont calculés sur une base volumique (v/v). Les spectres de résonance magnétique nucléaire des protons (RMN ’H) ont été obtenus sur un spectromètre de type Bruker AC-300 FTNMR à 300,135 MHz. Les points de fusion ont été déterminés par calorimétrie à balayage différentiel (differential scanning calorimetry (DSC)) dans un instrument TA de type DCS 2920 en utilisant une cellule close et un taux de chauffage de 2 °C/min. Les spectres de diffraction par rayons X de poudre ont été obtenus dans un diffractomètre de type Siemens D5000 X-Ray Powder Diffraktometer, en utilisant le rayonnement du cuivre et un détecteur au Si(Li).

Les réactions ont été suivies généralement du point de vue de l'achèvement en utilisant une chromatographie liquide à haute performance (HPLC). La réaction produisant le chlorure acide, le composé répondant à la Formule III dans laquelle R6 représente un atome de chlore, a été suivie en utilisant une colonne de type Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, 5 pparticules), en éluant avec un mélange de phosphate (KH2P04) 60 mM et d'octanesulfonate (pH 2,0) 10 mM/acétonitrile (60:40). Le composé répondant à la Formule III a été dérivé avec du méthanol, et analysé en utilisant un standard de référence d'ester méthylique. La réaction a été suivie par l'addition d'environ 0,3 ml de la solution de chlorure acide à 1 ml de méthanol de qualité d’HPLC. Le mélange résultant a été agité vigoureusement et laissé dériver. Après 30 minutes, de l'acétonitrile (6 ml) a été ajouté suivi par la dilution à 100 ml avec l'éluant décrit ci-dessus.

Les réactions d'acylation, de désalkylation ou d'acylation/-désalkylation ont été suivies du point de vue de l'achèvement par HPLC. Un échantillon du mélange réactionnel a été dosé en utilisant une colonne de type Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, 5 pparticules), en éluant avec un gradient de la manière décrite ci-dessous :

B : acétonitrile

Le mélange réactionnel a été analysé en diluant un échantillon de 0,1 ml à 0,2 ml à 50 ml avec un mélange 60 : 40 de A/B. D'une manière similaire, la liqueur-mère des recristallisations a été échantillonnée d’une manière similaire.

La quantité (pourcentage) d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène dans le matériau cristallin (pureté) a été déterminée par la méthode suivante. Un échantillon du solide cristallin (5 mg) a été pesé dans un ballon volumétrique de 100 ml et dissous dans un mélange 70/30 (v/v) de tampon de phosphate de potassium 75 mM (pH 2,0) et d’acétonitrile. Un aliquote de cette solution (10 μΙ) a été dosé par chromatographie liquide à haute performance, en utilisant une colonne de type Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, 5 pparticules) et par détection UV (280 nm). Le système de gradient de solvant suivant a été utilisé :

A : tampon KH2P04 75 mM (pH 2,0) B : acétonitrile

Le pourcentage d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène dans l'échantillon a été calculé en utilisant la surface du pic, la pente (m) et l’intercepte (b) de la courbe de calibrage avec l'équation suivante :

La quantité (pourcentage) de solvant, tel que le méthanol, l'éthanol ou le 1,2-dichloroéthane, présente dans le matériau cristallin a été déterminée par chromatographie gazeuse. Un échantillon de solide cristallin (50 mg) a été pesé dans un ballon volumétrique de 10 ml, et dissous dans une solution de 2-butanol (0,025 mg/ml) dans le diméthylsulfoxyde. Un échantillon de cette solution a été analysé sur un chromatographe gazeux en utilisant une colonne de type DB Wax (30 m x 0,53 mm DI, 1 pparticule), avec un débit de colonne de 10ml/min et une détection par ionisation de flamme. La température de la colonne a été augmentée de 35 °C à 230 °C pendant une période de 12 minutes. La quantité de solvant a été déterminée par comparaison à un standard interne (2-butanol), en utilisant la formule suivante :

dans laquelle : C = rapport de solvant dans l'échantillon D = rapport moyen du standard pour le solvant spécifique E = masse moyenne du standard F = masse de l'échantillon (mg) G = volume d'échantillon (10 ml) H = volume de standard (10.000 m!) I = pureté du standard (%)

Préparation 1 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzo[b]thiophène

Une solution de 3-méthoxybenzènethiol (100 g) et d'hydroxyde de potassium (39,1 g) dans l'eau (300 ml) a été ajoutée à de l'éthanol dénaturé (750 ml) et le mélange résultant a été refroidi à environ 0 °C. Le mélange froid a été traité avec du bromure de 4'-méthoxyphénacyle (164 g) en plusieurs petites portions. Après l'addition complète, le mélange a été refroidi pendant 10 minutes supplémentaires, ensuite laissé réchauffer jusqu’à température ambiante. Après 3 heures, le mélange a été concentré sous vide et le résidu a été traité avec de l’eau (200 ml). Le mélange résultant a été traité avec de l'acétate d'éthyle et les phases ont été séparées. La phase organique a été lavée avec de l'eau (deux fois), une solution de bicarbonate de sodium (deux fois) et avec une solution de chlorure de sodium (deux fois). La phase organique a ensuite été séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée jusqu'à siccité sous vide de façon à donner 202 g de a-(3-méthoxyphénylthio)-4-méthoxyacétophénone. Ce produit brut a été cristallisé à partir de méthanol et lavé avec de l'hexane de façon à donner 158 g. Point de fusion 53 °C.

De l’acide polyphosphorique (930 g) a été chauffé à 85 °C et traité avec le produit intermédiaire de l'étape ci-dessus (124 g) en petites portions pendant 30 minutes. Après addition complète, le mélange résultant a été agité à 90 °C. Après 45 minutes supplémentaires, le mélange réactionnel a été laissé refroidir à température ambiante. Ce mélange a été traité avec de la glace pilée pendant que le mélange a été refroidi dans un bain de glace. Le mélange résultant a été traité avec de l'eau (100 ml) produisant un précipité rose clair. Le précipité a été isolé par filtration, lavé avec de l'eau et du méthanol, et séché sous vide à 40 °C de façon à donner 119 g de 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzo[b]thiophène. Ce produit brut a été mis en suspension dans du méthanol chaud, filtré et lavé avec du méthanol froid. Le matériau solide résultant a été recristallisé à partir d'acétate d'éthyle (4 I), filtré, lavé avec de l'hexane, et séché sous vide de façon à obtenir 68 g du composé sous rubrique. Point de fusion 187 -190,5 °C.

Préparation 2 4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoate d'éthyle

Un mélange de 4-hydroxybenzoate d'éthyle (8,31 g), de monohydrochlorure de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine (10,13 g), de carbonate de potassium (16,59 g) et de méthyléthylcétone (60 ml) a été chauffé à 80 °C. Après une heure, le mélange a été refroidi à environ 55 °C et traité avec davantage de monohydrochlorure de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine (0,92 g). Le mélange résultant a été chauffé à 80 °C. La réaction a été suivie par chromatographie sur couche mince (TLC), en utilisant des plaques de gel de silice et un mélange d'acétate d'éthyle/acétonitrile/ triéthylamine (10 : 6 : 1, v/v). Des portions supplémentaires d'hydrochlorure de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine ont été ajoutées jusqu'à ce que l'ester 4-hydroxybenzoate de départ ait été consommé. Après l'achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été traité avec de l'eau (60 ml) et laissé refroidir à température ambiante. La phase aqueuse a été écartée et la phase organique a été concentrée sous vide à 40 °C et 40 mm Hg. L'huile résultante a été utilisée dans l'étape ultérieure sans purification supplémentaire.

Préparation 3

Hydrochlorure de l'acide 4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoïque

Une solution du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 2 (environ 13,87 g) dans le méthanol (30 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de sodium 5 N (15 ml) et chauffée à 40 °C. Après 4,5 heures, de l'eau (40 ml) a été ajoutée. Le mélange résultant a été refroidi à 5 à 10 °C, et de l'acide chlorhydrique concentré (18 ml) a été ajouté lentement. Le composé sous rubrique cristallisait pendant l'acidification. Ce produit cristallin a été recueilli par filtration et séché sous vide à 40 à 50 °C de façon à donner un rendement de 83 % du composé sous rubrique. Point de fusion 270 - 271 °C.

Préparation 4

Hydrochlorure du chlorure de 4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyle

Une solution du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 3 (30,01 g) et de diméthylformamide (2 ml) dans le chlorure de méthylène (500 ml) a été traitée avec du chlorure d'oxalyle (10,5 ml) pendant une période de 30 à 35 minutes. Après agitation pendant environ 18 heures, la réaction a été dosée du point de vue de l'achèvement par analyse par HPLC. Du chlorure d’oxalyle supplémentaire peut être ajouté à la réaction si l’acide carboxylique de départ est présent. Après achèvement, la solution de la réaction a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été dissous dans le chlorure de méthylène (200 ml) et la solution résultante a été évaporée jusqu’à siccité. Cette procédure de dissolution/évaporation a été répétée de façon à donner le composé sous rubrique sous forme d'un solide. Le composé sous rubrique peut être stocké sous forme d'un solide ou sous forme d'une solution de 0,2 M dans le chlorure de méthylène (500 ml).

Exemple 1

Hydrochlorure de 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène

Un mélange du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 1 (8,46 g) et du chlorure acide préparé de la manière décrite à la Préparation 3 (10,0 g) dans le chlorure de méthylène (350 ml) a été refroidi à environ 20 - 25 °C. Le mélange froid a été traité avec du trichlorure de bore (2,6 ml) et le mélange résultant a été agité mécaniquement. La réaction a été suivie par HPLC en utilisant le dosage décrit ci-dessus. Après 85 minutes, le rendement par HPLC in situ sur base d'un standard de 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophène était de 88 %.

Exemple 2

Solvate de 1,2-dichloroéthane d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène (Forme

Cristalline I)

Une solution d’hydrochlorure de 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène (2,0 g) dans du 1,2-dichloroéthane (20 ml) a été traitée par du trichlorure de bore (2,0 ml). Le mélange résultant a été agité à 35 °C pendant environ 18 heures. Un mélange d'éthanol et de méthanol (10 ml, 95 : 5, 3A) a été traité avec le mélange réactionnel de l'étape précédente, provoquant le reflux du mélange dans l'alcool. Après la fin de l'addition, la suspension cristalline résultante a été agitée à 25 °C. Après une heure, le produit cristallin a été filtré, lavé avec de l'éthanol froid (10 ml) et séché à 40 °C sous vide de façon à donner 1,78 g du composé sous rubrique. Le motif de diffraction par rayons X de la poudre est identique à celui rapporté dans le Tableau 1. Point de fusion 255 °C.

Pureté : 80,2 % 1,2-dichloroéthane : 7,5 % (chromatographie gazeuse)

Exemple 3

Cristalline I)

Un mélange du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 2 (15 g) et de diméthylformamide (0,2 ml) dans du 1,2-dichloroéthane (250 ml) a été refroidi à 0 °C. Du phosgène (8,25 ml) a été condensé dans un entonnoir d’addition à chemise, froid (-10 °C) et ajouté au mélange froid pendant une période de deux minutes. Le mélange résultant a été chauffé à environ 47 °C. Après environ deux heures et demie, la réaction a été dosée par HPLC du point de vue de l'achèvement. Du phosgène supplémentaire peut être ajouté pour favoriser l'achèvement de la réaction. Le phosgène en excès a été éliminé par distillation sous vide à 30-32 °C et à 105-110 mm Hg.

Après environ trois à quatre heures, la solution de réaction a été traitée avec le composé préparé de la manière décrite à la Préparation 1 (13,52 g). La solution résultante a été refroidie à 0 °C. Du trichlorure de bore (12,8 ml) a été condensé dans un cylindre gradué et ajouté au mélange réactionnel froid. Après 8 heures à 0 °C, la solution réactionnelle a été traitée avec du trichlorure de bore supplémentaire (12,8 ml). La solution résultante a été chauffée à 30 °C. Après 15 heures, la réaction a été suivie par HPLC du point de vue de l’achèvement.

Un mélange d'éthanol et de méthanol (125 ml, 95:5, 3A) a été chauffé à reflux et traité avec la solution réactionnelle de l'étape précédente pendant une période de 60 minutes. Après la fin de l'addition, le ballon de réaction d'acylation/déméthylisation a été rincé avec de l'éthanol supplémentaire (30 ml). La suspension résultante a été laissé refroidir à température ambiante sous agitation. Après une heure à température ambiante, le produit cristallin a été filtré, lavé avec de l'éthanol (75 ml) et séché à 40 °C sous vide de façon à donner 25,9 g du composé sous rubrique. Le motif de diffraction par rayons X de la poudre est rapporté dans le Tableau 1. Point de fusion 261 °C.

Pureté : 87,1 % 1.2- dichloroéthane : 0,55 équivalent molaire (RMN ’H)

Exemple 4

Cristalline II)

Un mélange du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 1 (2,92 g), du composé préparé de la manière décrite à la Préparation 4 (3,45 g) et de 1,2-dichloroéthane (52 ml) a été refroidi à environ 0 °C. Du gaz de trichlorure de bore a été condensé dans un cylindre gradué froid (2,8 ml) et ajouté au mélange froid décrit ci-dessus. Après 8 heures à 0 °C, le mélange réactionnel a été traité avec du trichlorure de bore supplémentaire (2,8 ml). La solution résultante a été chauffée à 35 °C. Après 16 heures, la réaction était complète.

Du méthanol (30 ml) a été traité avec le mélange réactionnel de l'étape précédente pendant une période de 20 minutes, provoquant le reflux du méthanol. La suspension résultante a été agitée à 25 °C. Après une heure, le produit cristallin a été filtré, lavé avec du méthanol froid (8 ml) et séché à 40 °C sous vide de façon à donner 5,14 g du composé sous rubrique. A cause de la différence dans les conditions de traitement, le solvate cristallin diffère de celui obtenu à l'Exemple 3. Point de fusion 225 °C.

Pureté : 86,8 % 1.2- dichloroéthane : 6,5 % (chromatographie gazeuse)

Exemple 5

Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène

Le composé préparé de la manière décrite à l'Exemple 3 (4,0 g) a été mis en suspension dans du méthanol (30 ml) à température ambiante. Le mélange résultant a été traité avec une solution d'hydroxyde de sodium (0,313 g) dans le méthanol (10 ml). Après dissolution complète, du charbon actif (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, Wl) a été ajouté à la solution. Après 30 minutes, la suspension a été filtrée à travers un papier-filtre de type Whatman # 1 prérevêtu de terre de diatomées (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Le gâteau du filtre a été rincé avec du méthanol (10 ml). Le filtrat combiné a été traité (goutte à goutte) avec de l'acide chlorhydrique 2 N (4 ml). La suspension résultante a été agitée pendant 60 minutes à température ambiante, et filtrée. Le gâteau du filtre a été rincé avec du méthanol froid (14 ml, 0 °C) et séché sous vide à 60 eC pendant environ 18 heures de façon à donner 3,00 g d'une poudre fluide blanc cassé. Point de fusion 262 °C. Le motif de diffraction par rayons X de la poudre était le même que celui montré dans le Tableau 1.

Pureté : 99,1 %

Substances apparentées : 0,85 %

Exemple 6

Cristalline I)

Une solution saturée d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène a été produite en agitant une suspension du composé préparé de la manière décrite à l’Exemple 5 dans le méthanol à température ambiante pendant une nuit. Ce mélange a été filtré (papier-filtre de type Whatman #1). Une portion du filtrat (20 - 25 ml) a été placée dans un ballon d'Erlenmeyer de 50 ml. Ce ballon a été placé dans une bouteille en verre (3,5 " x 4 ") contenant du 1,2-dichloroéthane (environ 10 ml). La bouteille a été scellée et on a laissé la combinaison au repos à température ambiante. Après 24 heures, des cristaux séparés avaient cristallisé à partir de la solution de méthanol. Ces cristaux ont été filtrés et séchés sous vide. Point de fusion 273 °C. La structure cristalline a été déterminée au moyen d'un diffractomètre de type Siemens R3m/V automatisé à quatre cercles utilisant le rayonnement monochrome du cuivre (λ = 1,54178 A). La structure cristalline a été résolue en utilisant la routine de méthodes directes TREF de la bibliothèque de programme SHELXTL PLUS. Une amélioration de matrice entière par les moindres carrés a été effectuée avec les facteurs de températures anisotropes pour tous les atomes sauf pour les atomes d'hydrogène, qui ont été inclus aux positions calculées avec les facteurs de températures isotropes. Le facteur final R était de 8,02 %. Les données cristallines sont montrées ci-dessous.

Données cristallines Groupe spatial C2/C

Unité de toutes les dimensions a = 20,720 (7) A

b = 9,492 (2) A c = 28,711 (4) A ß = 96,50 (2)0

Volume 5.610 (2) A3

Densité (calculée) 1,409 mg/m3

Coefficient d'absorption 3,951 mm'1

La structure par rayons X montre clairement que le matériau cristallin est un solvate de 1,2-dichloroéthane présentant un rapport 1 : 2 de molécules de 1,2-dichloroéthane par rapport aux molécules d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo-[b]thiophène.

Exemple 7

Une solution d'hydroxyde de sodium (0,313 g) dans du méthanol (10 ml) a été diluée avec du méthanol supplémentaire (50 ml). Cette solution a été traitée avec le composé préparé de la manière décrite à l'Exemple 4 (4,0 g). Après 45 minutes à température ambiante, la solution a été filtrée (papier-filtre de type Whatman # 1) et le papier-filtre a été rincé avec du méthanol (3 ml). Le filtrat a été traité avec de l'acide chlorhydrique 2 N (4 ml), produisant une suspension cristalline. Après une heure et demie, ce produit cristallin a été filtré, lavé avec du méthanol (5 ml) et séché à 45 - 50 °C sous vide de façon à donner 2,103 g du composé sous rubrique. Le motif de diffraction par rayons X de la poudre était le même que celui rapporté dans le Tableau 1. Point de fusion 261 °C.

Pureté : 96,5 %

Exemple 8

Un mélange du composé préparé selon la méthode décrite dans l’Exemple 3 (50 g) dans du méthanol (1125 ml) et de l’eau (60ml) a été chauffé à reflux jusqu’à dissolution complète. La solution chaude a été filtrée (papier-filtre de type Whatman # 1) et le résidu a été lavé avec du méthanol (200 ml). Le filtrat combiné a été concentré par distillation pour enlever 1207 ml de distillât. Pendant la distillation, la cristallisation a eu lieu. La suspension épaisse résultante a été laissé refroidir jusqu'à température ambiante et filtrée. Le produit cristallin a été lavé avec du méthanol (170 ml) froid (0°C). Ce produit a été séché à 60 C sous vide pendant environ 18 heures avec une faible purge d’azote de façon à donner 38,79 g d’un solide incolore granuleux. Le motif de diffraction par rayons X de la poudre était le même que celui rapporté dans le Tableau 1. Point de fusion 275,6°C.

Pureté : 99,4 % Méthanol résiduel : < 0,6% (GC)

Substances apparentées : 0,51% (HPLC)

Claims

1. Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipé-ridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin non-solvaté présentant essentiellement le motif de diffraction des rayons X suivant, obtenu avec le rayonnement du cuivre :

2. Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéri-dinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin selon la revendication 1, dans lequel la quantité d'hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène présente vaut au moins 95 % en poids.

3. Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéri-dinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, essentiellement exempt de chlorobenzène.

4. Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéri-dinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène cristallin selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, essentiellement exempt de sels d'aluminium ou d'impuretés organoaluminiques.

5. Hydrochlorure de 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-(2-pipéri-dinoéthoxy)beiïzoyl]benzo[b]thiophène cristallin selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, essentiellement inodore.

6. Formulation pharmaceutique comprenant le composé cristallin selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un ou plusieurs supports, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

7. Composé cristallin selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour une utilisation comme produit pharmaceutique.