HU225417B1 - Non-solvated crystalline form of raloxifene and pharmaceutical containing the same - Google Patents

Non-solvated crystalline form of raloxifene and pharmaceutical containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225417B1
HU225417B1 HU9502721A HU9502721A HU225417B1 HU 225417 B1 HU225417 B1 HU 225417B1 HU 9502721 A HU9502721 A HU 9502721A HU 9502721 A HU9502721 A HU 9502721A HU 225417 B1 HU225417 B1 HU 225417B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzo
benzoyl
hydroxy
crystalline
piperidinoethoxy
Prior art date
Application number
HU9502721A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502721D0 (en
HUT75033A (en
Inventor
Elizabeth Smith Labell
Wayne Douglas Luke
John Mcneill Mcgill Iii
Randal Scot Miller
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225417(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9502721D0 publication Critical patent/HU9502721D0/hu
Publication of HUT75033A publication Critical patent/HUT75033A/hu
Publication of HU225417B1 publication Critical patent/HU225417B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát egy új gyógyszertermék képezi. Részletesebben, a találmány tárgyát a 2-aril6-hidroxi-3-[4-(2-amino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-származékok egy új, nem szolvatált, kristályos formája képezi.
A 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a raloxifen-hidroklorid néven ismert 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidrokloridot, amelyről kimutatták, hogy különösen ígéretes gyógyászati hatóanyag. Sajnálatos módon kiderült, hogy e vegyületet rendkívül nehéz megtisztítani. Különösen azáltal merültek fel problémák, hogy a terméket oldószer szennyezi, (gy például a raloxifen előállítására a Journal of Medicinái Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984) alatti közleményben ismertetett eljárásnak az a komoly hátránya, hogy klór-benzollal, egy ismert rákkeltő anyaggal szennyezett, szolvatált terméket szolgáltat. Ezenkívül az irodalomban leírt egyéb eljárások a klasszikus, alumínlum-kloriddal katalizált Friedel-Crafts-acilezést alkalmazták. Az ezen eljárásokban nyert termék alumínium- és különféle tioészter-melléktermékeket tartalmaz, amelyeket nehéz eltávolítani. Továbbá az említett irodalmi eljárásokban előállított terméknek kellemetlen tiol- vagy szulfidszaga van.
A jelen találmány értelmében a bejelentő felfedezte, hogy egy eddig nem ismert szintetikus eljárás alkalmazásával elő lehet állítani a raloxifennek egy új, nem szolvatált, kristályos formáját, amely mentes például a klórbenzoltól és az alumínlumtartalmú szennyezésektől.
A jelen találmány szerinti új kristályforma röntgendiffrakciós spektrumának a vonalai lényegében az alábbi 1. táblázatban bemutatott eloszlást mutatják.
1. táblázat
A nem szolvatált kristályforma röntgendiffrakciós spektrumának vonaleloszlása
d-vonalak távolsága (angström) l/«o (*100)
13,3864 71,31
9,3598 33,16
8,4625 2,08
7,3888 7,57
6,9907 5,80
6,6346 51,04
6,1717 29,57
5,9975 5,67
5,9135 9,87
5,6467 38,47
5,4773 10,54
5,2994 4,74
4,8680 4,03
4,7910 5,98
4,6614 57,50
d-vonalak távolsága (angström) l/l0 (X100)
4,5052 5,75
4,3701 9,03
4,2516 69,99
4,2059 57,64
4,1740 65,07
4,0819 12,44
3,9673 22,53
3,9318 100,00
3,8775 9,07
3,7096 33,38
3,6561 21,65
3,5576 3,36
3,5037 7,97
3,4522 18,02
3,4138 4,65
3,2738 10,23
3,1857 8,90
3,1333 6,24
3,0831 9,43
3,0025 12,13
2,9437 4,96
2,8642 7,70
2,7904 11,95
2,7246 3,05
2,6652 3,32
2,5882 7,30
Előnyösen a raloxifen-hidroklorid új, nem szolvatált formájában a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid mennyisége előnyösen legalább 95 tömeg%, és előnyösen legalább 98 tömeg%, és még előnyösebben legalább 99 tömeg%. Még közelebbről, ez az előnyös forma lényegében klór-benzol-mentes. Továbbá ez az előnyös forma lényegében mentes az alumíniumsóktól és a szerves alumíniumvegyületektől mint szennyezésektől. Ezenkívül ez az előnyös forma lényegében szagtalan.
A jelen leírásban a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid nem szolvatált kristályos formájával kapcsolatban használt „lényegében klór-benzol-mentes” kifejezés olyan terméket jelent, amely 5 tömeg%-nál kevesebb klór-benzolt tartalmaz. Előnyösen a klór-benzol mennyisége kevesebb mint 2 tömeg%, és még előnyösebben kevesebb mint 1 tömeg%. Legelőnyösebben a nem szolvatált kristályos anyagban a klór-benzol mennyisége kevesebb mint 0,6 tömeg%.
A jelen leírásban a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid nem szolvatált kristályos formájával kapcsolatban használt „lényegében mentes az alumíniumsóktól vagy
HU 225 417 Β1 szerves alumíniumvegyületektől mint szennyezésektől kifejezés olyan kristályos termékre utal, amelyik 5%-nál kevesebb alumíniumsót vagy szerves alumíniumvegyületet mint szennyezést tartalmaz. Jellemző alumíniumvegyületek például - de nem kizárólag - az alumínium-hidroxid, alumínium-oxidok és ezek hidratált formái. Jellemző szerves alumíniumvegyületek mint szennyezések például - de nem kizárólag - az alumínium-alkoholátok, az (I) vagy (IV) általános képletű vegyületekhez komplex formájában kötődő, háromértékű alumínium és a tioaluminátok. Az alumíniumsók vagy szerves alumíniumvegyületek mint szennyezések mennyisége előnyösen kevesebb, mint 2 tömeg%, és még előnyösebben kevesebb mint 1 tömeg%.
A jelen leírásban a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid nem szolvatált kristályos formájával kapcsolatban használt „lényegében szagtalan” kifejezés olyan terméket jelöl, amely 3%-nál kevesebb merkaptán vagy szulfid típusú szennyeződést tartalmaz. Előnyösen a merkaptán vagy szulfid típusú szennyeződés mennyisége kevesebb mint 2 tömeg%, és még előnyösebben kevesebb mint 1 tömeg%. Jellemző merkaptán vagy szulfid típusú szennyezések például - de nem kizárólag - az 1-6 szénatomos alkil-tiolok és a metil-(1-6 szénatomos alkil)-szulfidok.
Ez a nem szolvatált kristályos anyag tisztább, mint az irodalomban leírt eljárásokban nyerhető termék. A jelen termék mentes az alumíniumtartalmú szennyezésektől, valamint a klórozott alifás szénhidrogén típusú oldószerektől és aromás oldószerektől. Ez a nem szolvatált kristályos forma különösen előnyösen használható gyógyászati készítmények gyártásához.
A raloxifen-hidroklorid ezen új kristályos formájának előállítására az ad módot, hogy felfedeztünk egy új eljárást, amely abban áll, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzotiofénszármazékot egy BX’3 általános képletű, ahol X' jelentése klóratom vagy brómatom, vegyület jelenlétében egy (III) általános képletű, ahol R6 jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport, HX jelentése sósav vagy bróm-hidrogénsav, és R2 és R3 együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, acilezőszerrel megacilezünk;
b) az a) acilezési lépésben kapott termék fenoléter-csoportját a BX’3 általános képletű, ahol
X' jelentése a fenti, vegyület további mennyiségének segítségével dezalkilezzük;
c) elkülönítjük az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport; és
HX, R2 és R3 jelentése a fenti;
vegyület kristályos szolvátját;
d) az említett kristályos szolvátot metanolban vagy metanol és víz elegyében egy bázis körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk,
e) adott esetben a d) lépésben kapott oldatot egy alifás szénhidrogén típusú oldószerrel kirázzuk,
f) a d) vagy e) lépésben kapott metanolos oldathoz hozzáadunk körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű sósavat, és
g) elkülönítjük a nem szolvatált kristályos vegyületet.
A fentiekben ismertetett eljárásban előnyös, ha az egyes csoportok jelentése az alábbi:
R4 jelentése metoxicsoport,
R5 jelentése metilcsoport,
R6 jelentése klóratom,
HX jelentése sósav,
BX’3 jelentése bór-triklorid, az alifás szénhidrogén típusú oldószer hexán vagy heptán, és a bázis nátrium-hidroxid.
A jelen leírásban a „mólegyenérték” kifejezés a bór-trihalogenid-reagens móljainak számát jelenti, a kiindulási benzotiofénszármazék móljainak számára vonatkoztatva. így például ha 3 mmol bór-trikloridot reagáltatunk 1 mmol benzotiofénszármazékkal, akkor ez azt jelenti, hogy a bór-trikloridot 3 mól egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk.
A „szolvát” kifejezés egy olyan együttest jelent, amelyben egy vagy több molekula oldott anyag, például (I) általános képletű vegyület van jelen 1 molekula oldószerrel együtt. Jellemző szolvátok a klór-benzollal és az 1,2-diklór-etánnal képzett szolvátok.
A jelen találmány szerinti új kristályforma előállításához használt új eljárás acilezőkatalizátorként a raloxifen előállítására az irodalomban leírt eljárásokban alkalmazott alumínium-klorid helyett bór-tribromidot vagy bór-trikloridot használ. Az alumínium-kloridot nehéz kezelni, különösen ipari méretekben. Ezenkívül az acilezéshez és a dezalkilezéshez nagy mennyiségű, jellemző módon 6 egyenértéknyi mennyiségű alumínium-kloridra van szükség. Az alumínium-klorid alkalmazása során nagy mennyiségű alumíniumtartalmú melléktermék keletkezik, amely a termék kicsapása során a termékkel együtt válik ki, és ezután már nehéz e melléktermékeket eltávolítani a gyógyászatilag hatásos 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-amino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-származékok mellől. Az alumínium-kloriddal katalizált reakciók általában heterogén elegyekben játszódnak le. Az itt leírt eljárás ezzel szemben homogén oldatban megy végbe, és a bórtartalmú melléktermékek oldhatók a reakcióelegy feldolgozásához használt oldószerekben. Ezenkívül ha a dezalkilezést alumínium-kloriddal katalizáljuk, akkor az alkil-arii-éter elhasításához merkaptánt vagy szulfidot is kell használni, ezáltal dialkil-szulfidok keletkeznek, amelyeknek kellemetlen szaguk van. A merkaptánokat vagy szulfidokat átkristályosítással el lehet távolítani, ekkor azonban a kellemetlen szagú szennyezéseket tartalmazó kristályosítási anyalúgokat kapunk. Az új eljárás révén ki lehet küszöbölni az alumínium és a kellemetlen szagú merkaptánok és szulfidok használatát. A korábban ismert eljárásokban nagy mennyiségű rokon szerkezetű anyag keletkezett, és a végtermék sok maradék alumíniumsót tartalmazott. Jellemző rokon szerkezetű ve3
HU 225 417 Β1 gyületek például a 6-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén, 2-(4-hidroxi-fenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén, 6-hidroxi-3-(4-hidroxi-benzoil)-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén, 4-(2-piperidino-etoxi)-tiobenzoesav-propil-észter, 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-metil-észter, 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-5-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén és a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-7-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén. A bórtartalmú melléktermékeket könnyen el lehet távolítani a végtermékből. Továbbá az új eljárás révén nem kell gondoskodnunk az alumíniumtartalmú hulladék elhelyezéséről. Ha a reakciót 1,2-diklór-etánban hajtjuk végre, akkor a reakcióelegy homogén, így a reagenseket nagyobb koncentrációkban használhatjuk, és könnyen elkülöníthető kristályos szolvátokat kapunk.
A (II) és (lll) általános képletű vegyületeket, a jelen találmány szerinti termék előállításához használt kiindulási vegyületeket a szokásos, önmagában ismert szintetikus szerveskémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk az alábbi 1. példával szemléltetett, és az A reakcióvázlaton bemutatott szintézisúton. Eszerint az R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és az R5 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy először egy 3-alkoxi-fenil-tiolt egy erős bázis jelenlétében egy 4’-alkoxi-fenacil-bromiddal reagáltatunk. Az ezen átalakításhoz használható, alkalmas bázisok például - de nem kizárólag - a kálium-hidroxid és nátrium-hidroxid. A reakciót jellemző módon etanolban vagy víz és etanol elegyében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A következő lépés a 3-alkoxi-fenil-fenacil-szulfid gyűrűzárása. A gyürűzárást egyszerűen végrehajthatjuk oly módon, hogy a 3-alkoxi-fenil-fenacil-szulfidot polifoszforsavban melegítjük. A gyűrűzárást jellemző módon körülbelül 80 °C és körülbelül 120 °C közötti, és előnyösen 85 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű benzotiofént jellemző módon átkristályosítással tisztítjuk meg. így például ha R4 jelentése metoxicsoport, és
R5 jelentése metilcsoport, akkor ezen (II) általános képletű vegyületet etil-acetátból kristályosíthatjuk át.
A jelen találmány szerinti termék előállításához használt acilezőszereket, a (lll) általános képletű vegyületeket a B reakcióvázlattal szemléltetett szintézisúton állíthatjuk elő, ahol a B reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R2, R3, R6 és HX jelentése a fenti, és
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Általában úgy járunk el, hogy egy 4-hidroxibenzoesav-(1-4 szénatomos alkil)-észtert egy szervetlen bázis jelenlétében 1-(2-klór-etil)-piperidinnel alkilezünk, majd az észtercsoportot elhidrolizálva olyan (lll) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R6 jelentése hidroxilcsoport.
Az ezen alkilezéshez használható, alkalmas szervetlen bázisok például a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát. Alkalmas oldószerek a nem reakcióképes, poláros szerves oldószerek, mint például a metil-etil-keton és a dimetil-formamid. Az észtercsoportot a szokásos, önmagában ismert szintetikus kémiai módszerekkel hidrolizáljuk el, például úgy, hogy az alkilezett köztiterméket egy vizes savval vagy bázissal reagáltatjuk. így például az etil-észtert könnyen elhidrolizálhatjuk egy vízzel elegyíthető szerves oldószerben, például metanolban, 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal való reakció útján. Az elegyet tömény sósavval megsavanyítva a (lll) általános képletű, ahol
R6 jelentése hidroxilcsoport, vegyületet kapjuk, sósavas sója formájában.
Az R6 helyén klóratomot vagy brómatomot tartalmazó (lll) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (lll) általános képletű vegyületeket halogénezzük. Alkalmas halogénezőszerek például az oxalil-klorid, tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-tribromid, trifoszgén és a foszgén. R6 jelentése előnyösen klóratom. Az ezen reakcióhoz használható, alkalmas oldószerek például a diklór-metán, 1,2-diklór-benzol, klór-benzol és az
1,2-diklór-etán. A halogénezési reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre, mint a következő acilezési reakciót. A klórozó reakcióelegyhez hozzáadunk katalitikus mennyiségű, körülbelül 0,05 egyenérték és körülbelül 0,25 egyenérték közötti mennyiségű dimetil-formamidot. Ha a reakciót 1,2-diklór-etánban végezzük, akkor a reakció körülbelül 47 °C hőmérsékleten körülbelül 2-5 óra alatt teljesen lejátszódik. A (lll) általános képletű, ahol
R6 jelentése klóratom, vegyületeket szilárd formában, vagy pedig diklór-metánnal, 1,2-diklór-benzollal, klór-benzollal vagy 1,2-diklór-etánnal készült oldataik vagy elegyeik formájában tárolhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a klórozási reakciót és az acilezési reakciót egymás után, ugyanabban a reakcióedényben végezzük el.
A 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-amino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén-származékokat előállíthatjuk két lépésben, acilezéssel, majd ezt követően a fenol-éter-csoport dezalkilezésével, vagy pedig elvégezhetjük e két reakciót egymás után, ugyanabban a reakcióedényben. Az alábbi bekezdésekben a lépésenként! szintézist ismertetjük. A (IV) általános képletű acilezett benzotiofénszármazékokat mint köztitermékeket a C reakcióvázlattal szemléltetett úton állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R2, R3, R4, R5, R6 és HX jelentése a fenti.
Általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű benzotiofénszármazékot mint köztiterméket - acilezőkatalizátorként bór-trikloridot vagy bór-tribromidot használva - egy (lll) általános képletű vegyülettel acilezzük. A reakciót valamely szerves oldószerben, például klór-benzolban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, 1,2-diklór-benzolban, bróm-benzolban, kloroformban, 1,1,2,2-tetraklór-etánban, 1,2,3-triklór-propánban
HU 225 417 Β1 vagy fluor-benzolban hajtjuk végre. Az acilezést előnyösen diklór-metánban, klór-benzolban vagy 1,2-diklór-etánban végezzük. Még előnyösebben az acilezést diklór-metánban végezzük. A (II) általános képletű vegyületek acilezési reakciójának sebessége és a (II) és (IV) általános képletű fenol-éterek dezalkilezési reakciójának sebessége az oldószer megválasztásától, a reakció hőmérsékletétől és a bór-trihalogenid megválasztásától függ. Miután az egy vagy több nem védett fenolos csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket ilyen körülmények között nem lehet könnyen acilezni, a lehető legcsekélyebb mértékűre kell visszaszorítani a dezalkilezést. Miután a fenol-éterek dezalkilezéséhez előnyösebb a bór-tribromid, az acilezés katalizálásához előnyösebb bór-trihalogenid a bór-triklorid. Ha bór-trikloriddal katalizált reakciót végzünk diklór-metánban, akkor az acilezést szobahőmérsékleten végre tudjuk hajtani, és eközben a (II) és (IV) általános képletű vegyületek csak igen csekély mértékben dezalkileződnek. Más oldószerekben az acilezést alacsonyabb hőmérsékleteken, például -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, hogy ezáltal csökkentsük a reakció kiindulási vegyületének és termékének dezalkilezését. Abban az esetben, ha R6 jelentése klóratom, akkor az acilezéshez legalább 2 mól egyenértéknyi bór-trihalogenid szükséges. Ha acilezőszerként az R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó benzoesavat alkalmazunk, akkor jellemző módon 5 egyenértéknyi mennyiségű bór-trihalogenidet használunk. A (IV) általános képletű vegyületeket hidrokloridjuk vagy hidrobromidjuk formájában, vagy pedig szabad bázis formájában különíthetjük el.
A kétlépéses eljárásban a (IV) általános képletű acilezett köztiterméket a D reakcióvázlattal szemléltetett módon dezalkilezzük, és így jutunk az (I) általános képletű vegyületekhez, ahol az említett általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5 és HX jelentése a fenti.
Eszerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyület sósavas vagy bróm-hidrogénsavas sóját bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal reagáltatjuk. A dezalkilezéshez előnyösen használt bór-trihalogenid a bór-tribromid. Ezt a dezalkilezési reakciót számos szerves oldószerben elvégezhetjük, ilyen oldószerek például a diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, 1,1,2,2-tetraklór-etán, 1,2,3-triklór-propán, 1,2-diklór-benzol és a fluor-benzol. Az előnyös oldószer az 1,2-diklór-etán. Ha kiindulási vegyületként savaddíciós sót használunk, akkor ezzel igen csekély mértékűre csökkenthetjük az amino-etil-csoport dezalkilezéséből származó melléktermék mennyiségét. Ha oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, a Portartalmú reagens bór-triklorid, akkor a reakciót általában körülbelül 55 °C és körülbelül 75 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk; eközben az amino-etil-csoport nem hasad kimutatható mértékben. Más oldószerekben, például kloroformban, 1,2-diklór-etánban, 1,2-diklór-benzolban vagy fluorbenzolban a dezalkilezés már szobahőmérsékleten könnyen lejátszódik. így például ha oldószerként
1,2-diklór-etánt használunk, akkor a reakciót általában 25 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ebben az esetben sem következik be az amino-etil-csoport kimutatható mértékű hasadása. Ahhoz, hogy a reakció elfogadható hosszúságú idő alatt teljesen lejátszódjon, jellemző módon legalább 4 egyenértéknyi mennyiségű bór-trihalogenid-reagenst használunk.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, ugyanazon reakcióelegyben állítjuk elő, amint ezt az E reakcióvázlat szemlélteti. Az említett reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és HX jelentése a fenti.
Eszerint a (II) általános képletű benzotiofénszármazékot bór-triklorid vagy bór-tribromid jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel acilezzük; ha a két reakciót ugyanazon reakcióelegyben végezzük, akkor előnyösen bór-trikloridot használunk. A reakciót többféle oldószerben elvégezhetjük, ilyen oldószerek például a kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,2,3-triklórpropán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, 1,2-diklór-benzol és a fluor-benzol. E szintézishez előnyösen 1,2-diklór-etánt használunk oldószerként. A reakciót körülbelül -10 °C és körülbelül 25 °C közötti, és előnyösen 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű benzotiofénszármazék koncentrációja körülbelül 0,2 mólos és körülbelül 1,0 mólos között van. Az acilezési reakció általában körülbelül
2-8 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik.
Ezután a (IV) általános képletű vegyületet, az acilezett benzotiofénszármazékot elkülönítés nélkül alakítjuk át az (I) általános képletű vegyületté. Ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy az elegyhez a bór-trihalogenid további mennyiségét adjuk, és a reakcióelegyet melegítjük. A reakcióelegyhez előnyösen 2-5 mól egyenértéknyi, és legelőnyösebben 3 mól egyenértéknyi bór-trikloridot adunk. A reakciót körülbelül 25 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen 35 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 4-48 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. Az acilezési/dezalkilezési reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez egy alkoholt vagy alkoholok elegyét adjuk. A reakció befagyasztásához használható, alkalmas alkoholok például a metanol, etanol és az izopropanol. Előnyösen úgy járunk el, hogy az acilezési/dezalkilezési reakcióelegyet hozzáadjuk etanol és metanol 95:5 arányú elegyéhez. Az etanol lehet szoba-hőmérsékletű, vagy felmelegíthetjük forrásig, előnyösen forrásig melegítjük. Ha a reakció befagyasztását így végezzük, akkor az (I) általános képletű vegyület kedvező módon kikristályosodik a kapott alkoholos elegyből. Általában a kiindulási benzotiofénszármazékra számítva millimólonként 1,25-3,75 ml alkoholt használunk.
Ezen, ugyanabban a reakcióedényben elvégzett eljárásban, ha bór-trikloridot használunk, a kristályos terméket a sósavas só szolvátja formájában különítjük el. Az ilyen kristályos szolvátokat különféle körülmények között kaphatjuk. A jelen eljárásban előállítható termék
HU 225 411 Β1 formája általában az acilezési/dezalkilezési reakció oldószerének megválasztásától, a bór-trihalogenid megválasztásától és a reakcióelegy feldolgozásának körülményeitől függ. így például ha az acilezési/dezalkilezési reakcióhoz használt oldószer 1,2-diklór-etán, 1,2,3-triklór-propán vagy fluor-benzol, akkor az elkülönített termék 1,2-diklór-etánt, 1,2,3-triklór-propánt vagy fluor-benzolt tartalmazó, kristályos szolvát.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy különösen jól használható szolvátja az 1,2-diklór-etánnal képzett szolvát. Ezt a szolvátot úgy állítjuk elő, hogy az ugyanazon reakcióedényben kivitelezett acilezési/dezalkilezési eljárást 1,2-diklór-etánban hajtjuk végre. Abban az esetben, ha
R1 jelentése hidroxilcsoport,
R2 és R3 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, és
HX jelentése sósav, akkor az 1,2-diklór-etánnal képzett szolvát két különböző formában létezhet. Az egyik, I. kristályformának nevezett kristályos szolvátformát úgy állítjuk elő, hogy a bór-trikloriddal katalizált acilezési/dezalkilezési reakcióelegyet etanollal fagyasztjuk be. E kristályforma előállításához előnyösen etanol és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ezt a meghatározott kristályformát a II. táblázatban bemutatott röntgendiffrakciós vonaleloszlással jellemezzük.
2. táblázat
Az I. kristályforma röntgendiffrakciós vonaleloszlása
d-vonalak távolsága (angström) l/l0 (*100)
16,1265 3,80
10,3744 8,63
8,3746 5,29
7,9883 36,71
7,2701 5,06
6,5567 70,77
6,2531 6,79
5,5616 24,05
5,3879 100,00
5,0471 89,64
4,7391 85,96
4,6777 39,36
4,6332 62,60
4,5191 77,56
4,2867 36,82
4,2365 41,66
4,1816 49,60
4,0900 11,28
3,9496 11,85
3,7869 36,25
3,7577 56,16
d-vonalak távolsága (angström) l/l0 (*100)
3,6509 40,62
3,5751 15,65
3,5181 21,52
3,4964 18,53
3,4361 33,60
3,3610 6,21
3,3115 4,95
3,2564 7,36
3,2002 3,80
3,1199 15,77
3,0347 14,84
2,8744 9,67
2,8164 10,82
2,7363 11,51
A kristályos anyagban az alábbiakban leírt nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid mennyisége körülbelül 87,1%. A kristályos anyagban az 1H-NMR-spektroszkópiai vizsgálat szerint az 1,2-diklór-etán mennyisége körülbelül 0,55 mól egyenérték.
Az egykristállyal végzett röntgendiffrakciós vizsgálat céljára elkészítünk az I. kristály formájú, 1,2-diklór-etánnal készült szolvátból egy nagyméretű, analitikailag tiszta egykristályt. Ezt az egykristályt úgy állítjuk elő, hogy a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid telített metanolos oldatát 1,2-diklór-etánnal telített atmoszférába helyezzük (lásd a 10. példát). A vizsgálat során a 2Θ<116° tartományban 8419 reflexiót (visszaverődést) észlelünk, és ezek segítségével határozzuk meg a szerkezetet. A röntgendiffrakciós módszerrel meghatározott szerkezet világosan mutatja, hogy a kristályos anyag az 1,2-diklór-etánnal készült, olyan szolvát, amelyben az oldószer és az oldott anyag mólaránya 1:2. Az egykristállyal végzett röntgendiffrakciós vizsgálati adatokból a por alakú mintára számított, elméleti röntgendiffrakciós spektrum azonos a 2. táblázatban megadott spektrummal, jelezve, hogy e két szolvátforma azonos.
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid új, nem szolvatált kristályos formája előnyösen alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához, miután nem tartalmaz olyan oldószert, amely káros hatást gyakorolhatna a kezelt betegre. Ezt a kristályos formát úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiekben leírt, bór-trikloriddal katalizált acilezési/dezalkilezési reakcióval előállított, szolvatált hidrokloridsót átkristályosítjuk. Általában úgy járunk el, hogy a szolvatált hidrokloridsót hozzáadjuk nátrium-hidroxid metanollal vagy metanol és víz elegyével készült oldatához. A feloldáshoz legalább
HU 225 417 Β1 egyenértéknyi mennyiségű bázist használunk, ezáltal biztosítjuk a hidrokloridsó szabad bázissá való átalakítását. Adott esetben a kapott oldathoz aktív szenet adunk, hogy így megkönnyítsük a szennyezések eltávolítását. Ezután az elegyet megszűrjük, hogy így eltávolítsuk az adott esetben jelen levő aktív szenet, valamint az oldhatatlan szennyezéseket. A szűrletet adott esetben egy alifás szénhidrogén típusú oldószerrel, például hexánnal vagy heptánnal kirázzuk, így távolítjuk el az acilezési/dezalkilezési reakcióban használt egyes oldószerek maradékát. Erre a kirázási műveletre akkor van szükség, ha az acilezési/dezalkilezési reakciót valamely aromás oldószerben, például o-diklórbenzolban hajtjuk végre. Ezután a metanolos oldatot sósavval, például gáz alakú vagy vizes sósavval megsavanyítjuk, ennek hatására a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén nem szolvatált hidrokloridsó formájában kikristályosodik. A kapott kristályos szuszpenziót előnyösen körülbelül 1 óra és körülbelül 2 óra közötti ideig szobahőmérsékleten keverjük, ezáltal biztosítjuk a teljes kikristályosodást. A nem szolvatált kristályos formát úgy különítjük el, hogy kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk.
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid új, nem szolvatált kristályos formáját elkészíthetjük a 6-hidroxi-2(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén-hidrokloridnak a jelen leírásban ismertetett, bór-trikloriddal katalizált acilezési/dezalkilezési eljárásban kapott, bizonyos szolvatált formáiból kiindulva, egy másik átkristályosítási módszerrel is. Általában úgy járunk el, hogy a szolvatált hidrokloridsót feloldjuk metanol és víz forró, körülbelül 50 °C és körülbelül az elegy forrpontja közötti hőmérsékletű elegyében, ahol a víz a teljes elegy térfogatának körülbelül 3% és körülbelül 10% közötti részét teszi ki. A kapott oldatot az oldhatatlan szennyeződések eltávolítása céljából megszűrhetjük. Ezután az oldatról vagy szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, így kapjuk a nem szolvatált kristályos anyagot. Ezt a nem szolvatált kristályos anyagot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például szűrés és szárítás útján különítjük el. A nem szolvatált kristályos forma előállításához felhasználhatjuk ezt a metanol és víz forró elegyéből való kristályosítási eljárást, bizonyos olyan kristályos szolvátokból kiindulva, ahol a szolvátban jelen levő oldószer forrpontja körülbelül 85 °C alatt van.
Ez a második átkristályosítási eljárás a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén-hidroklorid új, nem szolvatált kristályos formáját nagyméretű négyszögletes kristályok formájában szolgáltatja. Ez a kristályforma különösen előnyös e gyógyászatilag hasznos vegyület üzemi méretű gyártása szempontjából. Például e nagyméretű, négyszögletes kristályokat könnyű elkülöníteni és elválasztani az átkristályosítás közegétől, könnyű az oldószer maradványainak eltávolítása céljából valamely oldószerrel kimosni, és könnyű a szárítási folyamatban kezelni. E nagyméretű kristályok részecskeméretét lézer-fénydiffrakciós módszerrel megbecsülve az átlagos részecskeméret 100 μ-nál nagyobbnak adódik.
A jelen találmányt a továbbiakban, a találmány oltalmi körének mindennemű szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Valamennyi acilezési és dezalkilezési kísérletet pozitív nyomású száraznitrogén alatt végezzük. Valamennyi oldószert és reagenst a kereskedelemben kapható formájában használjuk. A százalékos arányokat általában tömegalapon számítjuk, kivéve a nagy felbontású folyadékkromatográfiás műveletekhez használt oldószereket, amelyeket térfogatszázalék formájában adunk meg. A proton mágneses magrezonancia (1H-NMR) spektrumokat egy Bruker AC-300 FTNMR spektrométeren mérjük, 300,135 MHz térerősség mellett. Az olvadáspontokat differenciális pásztázókalorimetriával (differential scanning calorimetry, DSC) határozzuk meg, egy TA DCS 2920 típusú készüléken, zárt cellában, 2 °C/perc fűtési sebesség mellett. A röntgen-pordiffrakciós spektrumokat egy Siemens D5000 típusú röntgen-pordiffraktométeren vesszük fel, rézsugárzást és Si(LI)-detektort használva.
A reakciók előrehaladását általában nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel követjük. A savklorid, vagyis azon (III) általános képletű vegyület, ahol R6 jelentése klóratom, előállítására szolgáló reakciót egy Zorbax RX-C8 oszlopon (méretei: 25 cmx4,6 mm belső átmérő, részecskeméret: 5 μ) követjük, eluensként 60 mmol foszfátot (kálium-dihidrogén-foszfátot) és 10 mmol oktánszulfonátot tartalmazó vizes oldat (pH=2,0) és acetonitril 60:40 arányú elegyét használjuk. A (III) általános képletű vegyületből metanollal származékot készítünk, és a metil-észter mint összehasonlító standard alkalmazásával határozzuk meg. A reakciót úgy követjük, hogy a savklorid oldatának körülbelül 0,3 ml térfogatú részletét hozzáadjuk 1 ml, nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő tisztaságú metanolhoz. A kapott elegyet erélyesen rázzuk, és hagyjuk, hogy a származék kialakuljon. 30 perc múlva a mintához hozzáadunk 6 ml acetonitrilt, majd a fent leírt eluenssel 100 ml térfogatra hígítjuk.
Az acilezési, dezalkilezési, vagy pedig acilezési/dezalkilezési reakciók előrehaladását szintén nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakcióelegy egy mintáját egy Zorbax RX-C8 oszlopon (mérete: 25 cmx4,6 mm belső átmérő, részecskeméret: 5 μ) vizsgáljuk, e célból az alábbi táblázatban megadott összetételű oldószerelegyekkel gradienselúciót végzünk.
Gradlenselúció oldószerelegye
Idő (perc) A (%) B (%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55
HU 225 417 Β1
Táblázat (folytatás)
Idő (perc) A(%) B (%)
32 45 55
37 60 40
42 60 40
A: 0,05 mólos perklórsavoldat (pH=2,0) B: acetonitril
A reakcióelegyet úgy vizsgáljuk, hogy egy 0,1-0,2 ml térfogatú mintáját az A/B oldószerek 60:40 arányú elegyével 50 ml térfogatra hígítjuk. Továbbá az átkristályosítások anyalúgjaiból is hasonló módon készítjük el a vizsgálati mintát.
A kristályos anyagban a 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperídino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid százalékos arányát (tisztaságát) az alábbi módon határozzuk meg. A kristályos szilárd anyag 5 mg tömegű mintáját bemérjük egy 100 ml térfogatú mérőlombikba, és feloldjuk 75 mmol kálium-foszfát-puffert (pH=2,0) és acetonitrilt 70:30 térfogatarányban tartalmazó elegyben. A kapott oldat 10 μΙ térfogatú részletét nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, ehhez egy Zorbax
RX-C8 oszlopot (méretei: 25 cm*4,6 mm belső átmérő, részecskeméret: 5 μ) és ultraibolya-detektálást (280 nm) használunk. A vizsgálathoz az alábbi táblázatban megadott összetételű oldószerelegyekkel gra5 dienselúciót végzünk.
Gradienselúció oldószerelegye (a tisztaság meghatározásához)
Idő (perc) A(%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: 75 mmol-os kálium-dihidrogén-foszfát-puffer (pH=2,0) B: acetonitril
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidrokloridnak a mintában jelen levő százalékos mennyiségét a csúcs alatti területből, valamint a kalibrációs görbe meredekségé25 bői (m) és tengelymetszetéből (b), az alábbi képlettel számítjuk ki:
csúcs alatti terület-b a minta térfogata (ml) %-os tisztaság=-* m a minta tömege (mg)
A kristályos anyagban jelen levő oldószer, például metanol, etanol vagy 1,2-diklór-etán százalékos mennyiségét gázkromatográfiás módszerrel határozzuk meg. E célból a kristályos szilárd anyag egy 50 mg tömegű mintáját bemérjük egy 10 ml térfogatú mérőlombikba, és feloldjuk 2-butanol 0,025 mg/ml koncentrációjú, dimetil-szulfoxiddal készült oldatában. A kapott oldat egy mintáját gázkromatográfban vizsgáljuk, e célra egy DB Wax oszlopot használunk (méretei: 30 m*0,53 mm belső átmérő, részecskeméret: 1 μ), az áramlási sebesség 10 ml/perc, a készülék lángionizációs detektorral működik. Az oszlop hőmérsékletét 12 perc alatt 35 °C-ról 230 °C-ra emeljük. Az oldószer mennyiségét a belső standardhoz (2-butanol) hasonlítva az alábbi képletből számítjuk ki:
CÉG oldószer %= — * — * — * I, ahol D F H
C= az oldószer csúcsaránya a mintában
D= a standard átlagos csúcsaránya az adott oldószerre nézve
E= a standard átlagos tömege
F= a minta tömege (mg)
G= a minta térfogata (10 ml)
H= a standard oldat térfogata (10,000 ml) l= a standard tisztasága (%).
1. példa
6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén
750 ml denaturált etanolhoz hozzáadjuk 100 g
3-metoxi-fenil-tiol és 39,1 g kálium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatát, és a kapott elegyet körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez kis részletek40 ben hozzáadagolunk 164 g 4’-metoxi-fenacil-bromidot. Az adagolás befejezése után az elegyet további 10 percig hűtjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk
200 ml vizet. A kapott elegyet etil-acetáttal összerázzuk, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt kétszer vízzel, majd kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 202 g a-(3-metoxi-fenil-tio)-4-metoxi-acetofenont kapunk. Ezt a nyersterméket metanolból kristályosítjuk, és hexánnal mossuk. Ily módon 158 g terméket kapunk, olvadáspont: 53 °C.
930 g polifoszforsavat 85 °C hőmérsékletre melegítünk, majd kis részletekben, 30 perc alatt hozzáadagolunk 124 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott köztiterméket. Az adagolás befejeztével az elegyet 45 percig 90 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Utána darabos jeget adunk
HU 225 417 Β1 hozzá, miközben jeges fürdőben hűtjük. A kapott elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, ennek hatására világos rózsaszínű csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Így 119 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofént kapunk. Ezt a nyersterméket forró metanolban szuszpendáljuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és lehűtött metanollal mossuk. A kapott szilárd anyagot 4 I etil-acetátból átkristályosítjuk, majd kiszűrjük, hexánnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 68 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 187-190,5 °C.
2. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-etil-észter 8,31 g 4-hidroxi-benzoesav-etil-észter, 10,13 g 1(2-klór-etil)-piperidin-monohidroklorid, 16,59 g kálium-karbonát és 60 ml metil-etil-keton elegyét 80 °C hőmérsékletre melegítjük. 1 óra múlva az elegyet körülbelül 55 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk további 0,92 g 1-(2-klór-etil)-piperidin-monohidrokloridot. A kapott elegyet 80 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. E célra szilikagél lemezeket, eluensként pedig etil-acetát, acetonitril és trietil-amin 10:6:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A reakcióelegyhez az 1-(2-klór-etil)-piperidin-hidroklorid újabb és újabb részleteit adjuk, mindaddig, míg a kiindulási 4-hidroxi-benzoesav-észter el nem fogy. A reakció befejeződése után az elegyhez 60 ml vizet adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A vizes részt elválasztjuk és elöntjük, és a szerves részről az oldószert 40 °C hőmérsékleten, csökkentett (5,3-103 Pa) nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
3. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid Körülbelül 13,87 g, a 2. példában leírt módon előállított vegyület 3 0 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 4,5 óra múlva hozzáadunk 40 ml vizet, majd a kapott elegyet 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 18 ml tömény sósavat. A savanyítás során a cím szerinti vegyület kikristályosodik az elegyből. Ezt a kristályos terméket kiszűrjük, és 40-50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 83%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 270-271 °C.
4. példa
4-(2-Piperidino-etoxl)-benzoil-klorid-hidroklorid 30,01 g, a 3. példában leírt módon előállított vegyület és 2 ml dimetil-formamid 500 ml diklór-metánnal készült oldatához 30-35 perc alatt hozzáadunk 10,5 ml oxalil-kloridot. Az elegyet körülbelül 18 órán át keverjük, majd nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott-e. Ha az elegyben még kiindulási karbonsav van jelen, akkor további oxalil-kloridot adhatunk hozzá. A reakció lejátszódása után a kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és a kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk. Ezt az oldási/bepárlási műveletet addig ismételjük, míg a cím szerinti vegyületet szilárd formában nem kapjuk. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, vagy 0,2 mólos, diklór-metánnal készült oldata (500 ml) formájában tárolhatjuk.
5. példa
6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid
8,46 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyület és 10,0 g, a 4. példában leírt módon előállított savklorid 350 ml diklór-metánnal készült elegyét körülbelül 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, a lehűtött elegyhez hozzáadunk 2,6 ml bór-trikloridot, és kapott elegyet mechanikusan keverjük. A reakció előrehaladását a fentiekben leírt nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük. 85 perc múlva a reakcióelegyben a nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék hozama a standard 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzojbjtiofénre vonatkoztatva 88%.
6. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,2-diklór-etánt tartalmazó szolvátja (I. kristályforma)
2,0 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 20 ml
1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 2,0 ml bór-trikloridot. A kapott elegyet körülbelül 18 órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet hozzáadjuk etanol és metanol 95:5 arányú elegyéhez (10 ml), ennek hatására az alkoholos elegy felforr. A beadagolás befejeződése után a kapott kristályos szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten keverjük. 1 óra múlva a kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml lehűtött etanollal mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,78 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék röntgen-pordiffrakciós spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal. Olvadáspont: 255 °C, tisztaság: 80,2%, 1,2-diklór-etán: 7,5% (gázkromatográfiás módszerrel meghatározva).
7. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperídinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,2-diklór-etánt tartalmazó szolvátja (I. kristályforma) g, a 3. példában leírt módon előállított vegyület és 0,2 ml dimetil-formamid 250 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Egy lehűtött, hütőköpennyel ellátott adagolótölcsérbe -10 °C hőmérsékleten 8,25 ml foszgént kondenzálunk, majd 2 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött reakcióelegyhez. A kapott elegyet körülbelül 47 °C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2,5 óra múlva nagy felbontású folyadékkro9
HU 225 417 Β1 matográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy a reakció lejátszódott-e. Szükség esetén a reakció teljessé tétele érdekében az elegyhez foszgén további mennyiségét adhatjuk. A foszgén fölöslegét 30-32 °C hőmérsékleten, csökkentett (1,40-1,47-104 Pa) nyomáson ledesztilláljuk.
Körülbelül 3-4 óra múlva az oldat formájú reakcióelegyhez hozzáadunk 13,52 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyületet. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, egy térfogatbeosztással ellátott mérőedénybe 12,8 ml bór-trikloridot kondenzálunk, majd ezt hozzáadjuk a lehűtött reakcióelegyhez. Az elegyet 8 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd további
12.8 ml bór-trikloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 15 óra múlva nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott-e.
Etanol és metanol 95:5 arányú elegyét (125 ml) felforraljuk, majd 60 perc alatt hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott reakcióelegyet. A beadagolás befejeztével az acilezési/demetilezési reakcióhoz használt lombikot 30 ml etanollal bemossuk. Ezután hagyjuk a kapott szuszpenziót keverés közben szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályos terméket kiszűrjük, 75 ml etanollal mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 25,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék röntgen-pordiffrakciós spektrumát az 1. táblázatban adjuk meg. Olvadáspont: 261 °C, tisztaság: 87,1%, 1,2-diklór-etán: 0,55 mól egyenérték (1H-NMR-spektroszkópiai vizsgálattal meghatározva).
8. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,2-diklór-etánt tartalmazó szolvátja (II. kristályforma) 2,92 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyület, 3,45 g, a 4. példában leírt módon előállított vegyület és 52 ml 1,2-diklór-etán elegyét körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Egy térfogatbeosztással ellátott mérőedénybe 2,8 ml bór-trikloridot kondenzálunk, és hozzáadjuk a fent leírt, lehűtött elegyhez. A reakcióelegyet 8 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd további
2.8 ml bór-trikloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 35 °C hőmérsékletre melegítjük, 16 óra múlva a reakció befejeződik.
ml metanolhoz 20 perc alatt hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott reakcióelegyet, ennek hatására a metanol forrásig melegszik. A kapott szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten keverjük. 1 óra múlva a kristályos terméket kiszűrjük, 8 ml lehűtött metanollal mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. A reakcióelegy feldolgozásában bevezetett eltérések miatt a kristályos szolvát nem azonos a 7. példában leírt módon kapott szolváttal. Olvadáspont: 225 °C, tisztaság: 86,8%, 1,2-diklór-etán: 6,5% (gázkromatográfiás módszerrel meghatározva).
9. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid
4,0 g, a 7. példában leírt módon előállított vegyületet szobahőmérsékleten 3 0 ml metanolban szuszpendálunk. A kapott elegyhez hozzáadjuk 0,313 g nátrium-hidroxid 10 ml metanollal készült oldatát. Teljes oldódás után az oldathoz hozzáadunk 0,4 g aktív szenet (Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, Wl). 30 perc múlva az elegyet egy diatómafölddel (Hyflo Super CelR, Aldrich Chem. Co.) bevont, Whatman #1 szűrőpapíron leszűrjük, és a szűrőréteget 10 ml metanollal átmossuk. Az egyesített szűrlethez hozzácsepegtetünk 4 ml 2 normál sósavat, a kapott szuszpenziót 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. A szilárd anyagot 14 ml 0 °C hőmérsékletre lehűtött metanollal átmossuk, majd 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson körülbelül 18 órán át szárítjuk. Ily módon 3,00 g majdnem fehér színű, könnyen önthető, porszerű anyagot kapunk. Olvadáspont: 262 °C. A termék röntgen-pordiffrakciós spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal. Tisztaság: 99,1%, rokon szerkezetű anyagok: 0,85%.
10. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,2-diklór-etánt tartalmazó szolvátja (I. kristályforma)
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid telített oldatát úgy készítjük el, hogy a 9. példában leírt módon előállított vegyület metanollal készült szuszpenzióját éjszakán át keverjük. Utána az oldatlan részeket egy Whatman #1 szűrőpapíron kiszűrjük, és a szűrlet egy 20-25 ml térfogatú részletét beleöntjük egy 50 ml térfogatú Erlenmeyer-lombikba. Ezt a lombikot beletesszük egy 8,9 cm*10,2 cm méretű üvegpohárba, amely körülbelül 10 ml 1,2-diklór-etánt tartalmaz. Az üvegpoharat lezárjuk, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ennek során a metanolos oldatból egykristályok válnak ki. E kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk, olvadáspont: 273 °C. A kapott egykristályok kristályszerkezetét Siemens R3m/V típusú, automatizált négykörös röntgendiffraktométerrel határozzuk meg, monokromatikus rézsugárzást (lambda=1,54178A) használva. A kristályszerkezetet a SHELXTL PLUS programkönyvtár TREF közvetlen rutinmódszereivel határozzuk meg. Az adatok teljes mátrixot alkalmazó, a legkisebb négyzetek módszerével végzett finomítását anizotrop hőmérsékleti faktorokkal végezzük el az összes atomra nézve, kivéve a hidrogénatomokat, amelyeket viszont izotrop hőmérsékleti faktorokkal kiszámított helyekre illesztünk be. A végső R-faktor: 8,02%. A kristályszerkezeti adatokat az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Kristályszerkezeti adatok Pontcsoport C2/C
Elemi cella méretei a=20,720(7)A b=9,492(2)A
HU 225 417 Β1 c=26,711(4)A β=96,50(2)°
Térfogat 5610(2)A3
Sűrűség (számított) 1,409 mg/m3
Abszorpciós koefficiens 3,951 mm-1 A röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezet egyértelműen azt mutatja, hogy a kristályos anyag olyan, 1,2-diklór-etánt tartalmazó szolvát, amelyben az
1,2-diklór-etán és a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid mólaránya 1:2.
11. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid
0,313 g nátrium-hidroxid 10 ml metanollal készült oldatát 50 ml metanollal hígítjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 4,0 g, a 8. példában leírt módon előállított vegyületet. Az elegyet 4 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket egy Whatman #1 szűrőpapíron kiszűrjük, és a szűrőréteget 3 ml metanollal kimossuk. A szűrlethez hozzáadunk 4 ml 2 normál sósavat, így kristályos szuszpenziót kapunk. Másfél óra múlva a kristályos terméket kiszűrjük, 5 ml metanollal mossuk, és 45-50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 2,103 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék röntgen-pordiffrakciós spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal. Olvadáspont: 261 °C, tisztasága: 96,5%.
12. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperídinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidrokloríd g, a 7. példában leírt módon előállított vegyület,
1125 ml metanol és 60 ml víz elegyét teljes oldódásig forraljuk. A forró oldatot Whatman #1 szűrőpapíron átszűrjük, és a kiszűrt anyagot 200 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, ennek során 1207 ml desztillátumot szedünk. A desztilláció során az elegyből kristályos anyag válik ki. A kapott szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a kristályos anyagot kiszűrjük, 170 ml, 0 °C hőmérsékletre lehűtött metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten, körülbelül 18 órán át enyhe nitrogénáramban szárítjuk. Ily módon 38,79 g világosbarna színű, könnyen önthető, szilárd anyagot kapunk. E vegyület röntgendiffrakciós spektrumának vonaleloszlása azonos az 1. táblázatban megadottal. Olvadáspont: 275,6 °C, tisztaság 99,4%, maradék metanol: <0,6% (gázkromatográfiás módszerrel meghatározva), rokon szerkezetű vegyületek: 0,51% (nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva).

Claims (7)

1. Nem szolvatált kristályos 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid, amelynek a rézsugárzással felvett röntgendiffrakciós spektrumának a vonalai lényegében az alábbi eloszlást mutatják:
d-vonalak távolsága (angström) l/l0 (*100) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30
HU 225 417 Β1
2. Az 1. igénypont szerinti kristályos 6-hidroxi-2(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén-hidroklorid, amelyben a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofén-hidroklorid mennyisége legalább 95 tömeg0/,.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid, amely lényegében mentes a klór-benzoltól.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kristályos 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid, amely lényegében mentes az alumíniumsóktól és a szerves alumíniumvegyületektől mint szennyezésektől.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kristályos 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-eto5 xi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid, amely lényegében szagtalan.
6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos vegyületet tartalmaz, egy vagy
10 több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag kíséretében.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos vegyület gyógyszertermékként való alkalmazásra.
HU9502721A 1994-09-19 1995-09-18 Non-solvated crystalline form of raloxifene and pharmaceutical containing the same HU225417B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502721D0 HU9502721D0 (en) 1995-11-28
HUT75033A HUT75033A (en) 1997-03-28
HU225417B1 true HU225417B1 (en) 2006-11-28

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502721A HU225417B1 (en) 1994-09-19 1995-09-18 Non-solvated crystalline form of raloxifene and pharmaceutical containing the same
HU9502723A HU227683B1 (en) 1994-09-19 1995-09-18 Process for producing 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophenes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502723A HU227683B1 (en) 1994-09-19 1995-09-18 Process for producing 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophenes

Country Status (51)

Country Link
US (4) US6472531B1 (hu)
JP (2) JP2860071B2 (hu)
KR (2) KR100367376B1 (hu)
CN (2) CN1075069C (hu)
AP (1) AP754A (hu)
AT (2) AT407988B (hu)
AU (3) AU691955B2 (hu)
BE (2) BE1009625A3 (hu)
BG (1) BG62793B1 (hu)
BR (2) BR9504060A (hu)
CA (2) CA2158400C (hu)
CH (3) CH691594A5 (hu)
CO (2) CO4410190A1 (hu)
CZ (2) CZ292007B6 (hu)
DE (3) DE19534745B4 (hu)
DK (4) DK175903B1 (hu)
EE (1) EE03386B1 (hu)
EG (1) EG23763A (hu)
ES (2) ES2109882B1 (hu)
FI (2) FI112226B (hu)
FR (2) FR2732020B1 (hu)
GB (2) GB2293602B (hu)
GE (1) GEP19991821B (hu)
GR (2) GR1002709B (hu)
HK (1) HK1019009A1 (hu)
HR (2) HRP950483B1 (hu)
HU (2) HU225417B1 (hu)
IE (2) IE80883B1 (hu)
IL (3) IL115314A (hu)
IS (1) IS1788B (hu)
IT (2) IT1277601B1 (hu)
LU (2) LU88660A1 (hu)
LV (2) LV11177B (hu)
MY (1) MY116371A (hu)
NL (2) NL1001196C2 (hu)
NO (2) NO308107B1 (hu)
NZ (2) NZ280027A (hu)
OA (1) OA10406A (hu)
PE (2) PE14796A1 (hu)
PL (2) PL187686B1 (hu)
PT (2) PT101771B (hu)
RO (2) RO115260B1 (hu)
RS (2) RS49513B (hu)
SE (2) SE520721C2 (hu)
SI (2) SI9500292A (hu)
SK (1) SK283502B6 (hu)
TR (1) TR199501136A2 (hu)
TW (1) TW412534B (hu)
UA (2) UA42716C2 (hu)
UY (1) UY24040A1 (hu)
WO (1) WO1996009045A1 (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
ES2341399T3 (es) * 1996-03-26 2010-06-18 Eli Lilly And Company Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
RU2203060C2 (ru) 1996-10-30 2003-04-27 Эли Лилли Энд Компани Способ профилактики рака молочной железы
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
ES2246234T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Strakan International Limited Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.
WO2002042289A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003266940B2 (en) * 2002-09-30 2007-02-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ553804A (en) 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
GB2456096B (en) * 2006-10-17 2011-08-17 Cipla Ltd Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US20090023799A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 George Laurence CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
CL2008003799A1 (es) * 2007-12-21 2009-12-18 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende raloxifeno en forma de tableta de liberacion inmediata; util para el tratamiento y/o prevencion de la osteoporosis.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009150669A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Erregierre S.P.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2011000581A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Synthon B.V. Raloxifene composition
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
NZ200204A (en) 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
IL110052A (en) * 1993-06-24 2001-04-30 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzothiophene used as hypoglycemic compounds
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
GR1002709B (el) 1997-06-04
PL310518A1 (en) 1996-04-01
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
SI9500293A (en) 1996-06-30
NZ280028A (en) 1997-05-26
EG23763A (en) 2007-08-08
IS1788B (is) 2001-11-28
NO953657D0 (no) 1995-09-15
DK102895A (da) 1996-03-20
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
AT502957A1 (de) 2007-06-15
BR9504060A (pt) 1996-09-24
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
GB2293382B (en) 1998-08-19
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
DK175897B1 (da) 2005-05-30
HU227683B1 (en) 2011-11-28
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
PT101770A (pt) 1996-04-30
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
FI954403A (fi) 1996-03-20
BR9504059A (pt) 1996-09-24
EE03386B1 (et) 2001-04-16
AP754A (en) 1999-07-22
CH691478A5 (de) 2001-07-31
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
DK175903B1 (da) 2005-06-06
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
FI112226B (fi) 2003-11-14
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
IL125283A (en) 2001-06-14
PT101771A (pt) 1996-04-30
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
DK102795A (da) 1996-03-20
SE9503213L (sv) 1996-03-20
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
GB2293602B (en) 1998-05-06
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
YU61495A (sh) 1998-05-15
SK23397A3 (en) 1997-08-06
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
DK175887B1 (da) 2005-05-23
YU61395A (sh) 1998-09-18
FI121424B (fi) 2010-11-15
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
GR1002697B (el) 1997-05-22
PL310517A1 (en) 1996-04-01
KR960010634A (ko) 1996-04-20
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
HUT75033A (en) 1997-03-28
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
CN1127253A (zh) 1996-07-24
CA2158400C (en) 2006-10-24
US5731327A (en) 1998-03-24
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
FI954402A (fi) 1996-03-20
NZ280027A (en) 1997-05-26
IE80883B1 (en) 1999-05-19
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
CN1075069C (zh) 2001-11-21
AT407988B (de) 2001-07-25
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
TW412534B (en) 2000-11-21
PT101770B (pt) 1997-04-30
DK2797A (da) 1997-01-09
NO308107B1 (no) 2000-07-24
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
NO953658D0 (no) 1995-09-15
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
EE9700055A (et) 1997-08-15
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
DK175886B1 (da) 2005-05-23
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
AU692907B2 (en) 1998-06-18
LV11177B (en) 1996-08-20
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
KR960010637A (ko) 1996-04-20
CN1068324C (zh) 2001-07-11
DK2897A (da) 1997-01-09
US6399778B1 (en) 2002-06-04
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
PE32796A1 (es) 1996-08-07
SE9503214L (sv) 1996-03-20
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
AU3173095A (en) 1996-04-04
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
AU3173195A (en) 1996-04-04
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
IE950722A1 (en) 1996-03-20
RS49513B (sr) 2006-10-27
ATA154295A (de) 2000-12-15
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
CH691125A5 (de) 2001-04-30
US6472531B1 (en) 2002-10-29
RS49578B (sr) 2007-04-10
CN1132205A (zh) 1996-10-02
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IS4446A (is) 1997-03-18
GB2293382A (en) 1996-03-27
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
IL115315A (en) 1999-09-22
NO953658L (no) 1996-03-20
MY116371A (en) 2004-01-31
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
PT101771B (pt) 1997-04-30
NO313996B1 (no) 2003-01-13
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
SI9500292A (en) 1996-06-30
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
LV11178A (lv) 1996-04-20
LV11178B (en) 1996-08-20
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
NO953657L (no) 1996-03-20
GB2293602A (en) 1996-04-03
BG101242A (en) 1998-03-31
OA10406A (en) 2001-12-05
IL115315A0 (en) 1995-12-31
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
LV11177A (lv) 1996-04-20
PE14796A1 (es) 1996-05-19
UY24040A1 (es) 1996-03-07
CH691594A5 (de) 2001-08-31
HUT74178A (en) 1996-11-28
IL115314A0 (en) 1996-05-14
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
IL115314A (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225417B1 (en) Non-solvated crystalline form of raloxifene and pharmaceutical containing the same
US5629425A (en) Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees