RO115260B1

RO115260B1 - CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, SOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA

Info

Publication number: RO115260B1
Application number: RO95-01620A
Authority: RO
Inventors: Labell Elisabeth Smith; Wayne Douglas Luke; John Mcneill Mcgill; Randal Scot Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1999-12-30
Also published as: PL182450B1; SI9500293A; ITMI951936A0; PT101770B; UY24040A1; ITMI951935A1; FI954402A; FR2724655A1; HUT75033A; GEP19991821B; HRP950482A2; FI954403A0; US6399778B1; NL1001196C2; CH691125A5; NZ280028A; SE520721C2; CO4410190A1; ES2109882A1; NL1001194A1

Description

Prezenta invenție se referă la clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, utilizat ca antiestrogen nesteroidic, pentru atenuarea afecțiunilor patologice, dependente de estrogen a unor organe endocrine și la un procedeu pentru prepararea acestuia, specific pentru 2-aril-6hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofeni.

Sinteza cetonelor aromatice este cunoscută din Olah, Friedel-Craftes and Related Reacționa, voi. 3, partea 1, capitol XXXI (1964). In general, se supun reacției un component acil și un substrat aromatic, în prezența unui catalizator acid, Lewis, pentru a se produce astfel, cetone aromatice. Catalizatorii acizi Lewis, adecvați pentru acest tip de reacție, includ halogenuri metalice cum ar fi clorură de aluminiu, bromură de aluminiu, clorură ferică, bromură ferică și trifluorură de bor (vezi Olah, FriedelCraftes and Related Reactions, voi. 1, cap. II, III și IV (1963)).

Această clasă de compuși este cunoscută, precum și prepararea lor, incluzând acilarea 2-arilbenzotiofenilor, corespunzător (US 4 133 814). Grupările protectoare alchil sunt îndepărtate prin tratarea eterilor fenolici cu clorhidrat de piridină. De asemenea, butileterii fenolici pot fi scindați fără afectarea grupării 3-aroilalcoxi, prin reacția cu tribromură de bor; totuși randamentul de compus 3-aroilalcoxi substituit este scăzut.

Se cunoaște utilizarea de grupări protectoare, deosebit de avantajoase pentru prepararea 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofenilor (US 4 358 593). Aceste grupări protectoare avantajoase sunt grupări acetil, acetil substituit, benzoil, alchilsulfonil și arilsulfonil. Tot aici este descrisă utilizarea catalizatorilor Friedel-Crafts clasici pentru acilarea de 2-(4-hidroxifenil]-6-hidroxibenzo[b]tiofen, incluzând halogenuri metalice, cum ar fi clorură de aluminiu, bromură de aluminiu, clorură de zinc, trifluorură de bor, tribromură de bor, tetraclorură de titan, tetrabromură de titan, clorură stanică, bromură stanică, triclorură de bismut și clorură ferică. Ulterior acilării, gruparea protectoare este îndepărtată, în general, în condiții bazice.

Un compus deosebit de util din această serie de 2-aril-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo(b]tiofeni este 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen (US 4 418 068), utilizat ca antiestrogen nesteroidic, pentru atenuarea afecțiunilor patologice, dependente de estrogen, ale unor organe endocrine.

Este cunoscut un procedeu îmbunătățit pentru sinteza 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofenilor (US 4 380 635). Acești compuși au fost preparați prin acilarea Friedel-Crafts, utilizând clorură de aluminiu drept catalizator, a unui c/ÂO-dimetil-protejat benzo[b]tiofen. Produsul intermediar de acilare este demetilet prin tratarea amestecului reacției de acilare cu un compus cu sulf, cum ar fi metantiol, etantiol, dietilsulfură și metionină. Insă, este dezavantajos faptul că produsul din această conține un număr de impurități nedorite, dar fără a se limita la săruri de aluminiu și diverși tioesteri, produși secundari. De asemenea, produsul are un miros rezidual, neplăcut, de tiol sau sulfură.

Pentru scindarea arilmetil eterilor sunt utile halogenurile de bor, cum ar fi triclorură de bor și tribromură de bor (Bahtt și Kulkarni, Synthesis, 249...282 (1983)). Este cunoscută utilizarea tribromurii de bor pentru a scinda arilmetileterii în compușii benztiofenici (DE 4117512A1).

Invenția constă într-un nou compus, clorhidrat de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, care prezintă următorul model al difracției cu raze X, obținut cu radiația cuprului:

RO 115260 Bl

Spațiul liniei d	l/lo
o A	(x 100]
10,4311	22,64	50
8,9173	10,73
8,4765	5,31
8,0095	50,39
7,3068	4,23
6,6094	79,23	55
5,6196	22,34
5,4223	89,86
5,1959	11,81
5,0746	74,90
4,8017	100,00	60
4,7262	57,97
4,6569	53,35
4,5378	96,75
4,4376	10,83
4,3397	56,89	65
4,2782	48,23
4,2129	40,94
4,1037	12,80
3,9880	14,76
3,8863	8,17	70
3,7999	42,13
3,7662	57,09
3,6738	38,58
3,5701	18,50
3,5393	19,00	75
3,4622	39,57
3,3867	5,02
3,3321	4,33
3,2686	6,79
3,1535	14,86	80
3,0450	13,58
2,9028	12,30
2,8302	19,59
2,7544	12,30
2,6366	6,89	85

Invenția constă și într-un clorhidrat de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi]-benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, care prezintă următorul model al difracției cu raze X, obținut cu radiația cuprului :

Spațiul liniei d	ι/L
o A	(x 100]
16,1265	3,80
10,3744	8,63
8,3746	5,29
7,9883	36,71

RO 115260 Bl

Spațiul liniei d	l/i₀
o A	(x 100)
7,2701	5,06
6,5567	70,77
6,2531	6,79
5,5616	24,05
5,3879	100,00
5,0471	89,64
4,7391	85,96
4,6777	39,36
4,6332	62,60
4,5191	77,56
4,2867	36,82
4,2365	41,66
4,1816	49,60
4,0900	11,28
3,9496	11,85
3,7869	36,25
3,7577	56,16
3,6509	40,62
3,5751	15,65
3,5181	21,52
3,4964	18,53
3,4361	33,60
3,3610	6,21
3,3115	4,95
3,2564	7,36
3,2002	3,80
3,1199	15,77
3,0347	14,84
2,8744	9,67
2,8174	10,82
2,7363	11,51

Invenția constă și într-un procedeu de preparare a clorhidratului cristalin definit mai sus care constă în : (a) acilarea benzotiofenului cu formula generală II :

(II) în care R⁴ este hidrogen sau alcoxi C1 -C4 și R⁵ este alchil 0., -C4, cu un agent de acilare cu formula III :

o

(III)

RO 115260 Bl

150 în care R⁶ este clor, brom sau hidroxil și HX, R² și R³ sunt definiți mai sus, în prezență de BX’₃, în care X este clor sau brom;

(b) dealchilarea uneia sau mai multor grupări fenolice din produsul de acilare de la faza (a) prin reacționarea cu BX’₃ în care X este definit mai sus și (c) izolarea solvatului cristalin.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se înlocuiește clorură de aluminiu, care este dificil de manipulat și produce o cantitate mare de produși secundari, și se realizează un procedeu omogen, cu obținerea de solvați cristalini, ușor de izolat.

Față de procedeele cunoscute, procedeul conform invenției utilizează tribromură de bor sau triclorură de bor, drept catalizator de acilare în locul clorurii de aluminiu. Clorură de aluminiu este dificil de manipulat, în special pe scară comercială. De asemenea, pentru acilare și dealchilare este necesară o cantitate mare de clorură de aluminiu, în mod obișnuit 6 echivalenți. Clorură de aluminiu produce o cantitate mare de produși secundari cu aluminiu, care sunt insolubili în solvenții de prelucrare și dificil de îndepărtat din acesta 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeni activi din punct de vedere farmaceutic. Reacțiile catalizate cu clorură de aluminiu sunt, în general, în amestec heterogen. Procedeul conform invenției, este omogen și produșii secundari ai borului sunt solubili în solvenții de prelucrare. In plus, dealchilarea catalizată de clorură de aluminiu necesită adăugarea unui mercaptan sau a unei sulfuri pentru scindarea alchil arii eterilor, producând sulfuri de dialchil care degajă mirosuri neplăcute. Acești mercaptani sau sulfuri pot fi îndepărtați cu ajutorul unui solvent de recristalizare, acest lucru face ca solventul de recristalizare să aibă impurități odorante. In mod tipic, procedeele cunoscute produc o cantitate mare de substanțe înrudite și niveluri mari de săruri de aluminiu înrudite cu produsul final. Substanțele înrudite reprezentative includ 6-hidroxi-2-[4-metoxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen, 4-(2-piperidinoetoxi)tiobenzoat de propil, 4-(2-piperidinoetoxi)benzoat de metil, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen și 6-hidroxi-2-(4hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil-7-4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen. Produșii secundari ai borului sunt îndepărtați cu ușurință din produsul final. De asemenea, procedeul, conform invenției, evită descărcarea reziduurilor de aluminiu. Când reacția este realizată în 1,2-dicloretan, reacțiile sunt omogene, permițând utilizarea unor concentrații mai mari și se produc solvați cristalini, care sunt ușor de izolat.

Invenția constă într-o sinteză îmbunătățită a unor 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen, din care face parte compusul din titlu, care cuprinde acilarea unui compus de plecare protejat în mod adecvat și dealchilarea grupărilor fenolice protejate pentru a se obține produsul dorit. Conform cu un mod de realizare preferat al prezentei invenții, etapele de acilare și dealchilare sunt realizate succesiv, într-un singur vas de reacție. Mai specific, conform invenției, se realizează un procedeu pentru prepararea unui solvat cristalin al unui compus cu formula:

155

160

165

170

175

180

185

190 (I)

RO 115260 Bl în care R¹ este hidrogen sau hidroxil; R^a și R³ sunt, în mod independent alchil C_q -C₄sau R² și R³ împreună cu atomul de azot adiacent formează un heterociclu ales din grupa constând din pirolidino, piperidino, hexametilenimino și morfolino și HX este HCI sau HBr; cuprinzând etapele de a] acilare a unui benzotiofen cu formula:

în care R⁴ este hidrogen sau alcoxi C1 -C4 și R⁵ este alchil Cq -C₄, cu un agent de acilare cu formula:

O

(III) în care R⁶ este clor, brom sau hidroxil și HX, R^a și R³ sunt definiți ca mai sus, în prezență de BX'₃, în care X' este clor sau brom;

b) dealchilarea uneia sau mai multor grupări fenolice prin reacția cu BX'₃, adițional, în care X’ este definit mai sus și

c) izolarea solvatului cristalin.

Alte aspecte ale prezentei invenții sunt solvații cristalini de clorhidrat de 6hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, care sunt noii produși ai prezentei invenții.

Forma cristalină nesolvată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi]benzoil]benzo[b]tiofen se obține prin următoarele etape :

(a) acilarea unui benzotiofen cu formula II :

di) în care R⁴ este alcoxi C1 -C4 și R⁵ este alchil C, -C4 cu un agent de acilare cu formula III:

(III) în care R⁶ este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R² și R³ împreună cu atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino; în prezență de BX’₃, în care X’ este clor sau brom;

RO 115260 Bl

245 (b) dealchilarea grupărilor fenolice ale produsului de acilare din etapa (a) prin reacția cu BX’₃ adițional, în care X’ este definit mai sus, (c) izolarea solvatului cristalin al compusului cu formula I:

250 în care R¹ este hidroxil și HX, R² și R³ sunt definiți mai sus;

(d) reacționarea solvatului cristalin în metanol sau amestec de metanol și apă cu circa 1 echivalent de bază;

(e) extragerea opțională a soluției din etapa (d) cu un solvent hidrocarbonat alifatic, (f) adăugarea a circa 1 echivalent de acid clorhidric la soluția metanolică din etapa (d) sau (e) și (g) izolarea compusului cristalin nesolvat.

In procedeul descris mai sus, este preferat ca semnificațiile substituenților să fie următoarele: R⁴ este metoxi, R⁵ este metil, R⁶ este clor, iar HX este HCI, BX'₃ este BCI₃, solventul hidrocarbonat alifatic este hexan sau heptan și baza este hidroxid de sodiu.

255

260

Printr-un al doilea procedeu, clorhidratul de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, nesolvat, se obține prin etapele de .

(a) acilarea benzotiofenului cu formula II:

265

270 (II)

cu un agent de acilare cu formula

275

R³

HX

R² (III) în care R⁶ este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R² și R³ împreună cu atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino; în prezență de BX’₃, în care X este clor sau brom;

(b) dealchilarea grupărilor fenolice ale produsului de acilare din etapa (a) prin reacția cu BX’g adițional, în care X este definit mai sus, (c) izolarea solvatului cristalin al compusului cu formula I:

280

285

290 (i)

RO 115260 Bl în care R¹ este hidroxil și HX, R² și R³ sunt definiți mai sus;

(d) dizolvarea respectivului solvat cristalin într-o soluție fierbinte conținând metanol și apă;

(e) filtrarea opțională a soluției din etapa (d);

(f) concentrarea soluției din etapa (d) sau (e) prin distilare și (g) izolarea compusului cristalin nesolvat.

într-un aspect preferat al prezentei invenții, R⁴ este metoxi, R⁵ este metil, R⁶este clor, HX este HCI și BX’₃ este BCI₃ .

Termenul alchil C₁ -C₄ reprezintă o catenă alchil lineară, având de la 1 la 4 atomi de carbon. In mod tipic, grupările alchil -C₄ includ metil, etil, n-propil și n-butil. Termenul alcoxi C_q -C₄ reprezintă grupări cum ar fi metoxi, etoxi, n-propoxi și nbutoxi. Dintre grupările alcoxi C₁ -C₄ este preferată gruparea metoxi.

Termenul echivalenți molari, așa cum este utilizat aici, se referă la numărul de moli de reactiv de trihalogenură de bor în legătură cu numărul de moli de compus benzotiofen materie primă. De exemplu, 3 milimoli de triclorură de bor reacționați cu 1 milimol de compus benzotiofen vor reprezenta 3 echivalenți molari de triclorură de bor.

Termenul solvat reprezintă un agregat care cuprinde una sau mai multe molecule de substanță dizolvată, cum ar fi un compus de formula I, cu o moleculă de solvent. Solvați reprezentativi se formează cu clorură de metilen, 1,2-dicloretan, cloroform și 1,2,3-triclorpropan.

Procedeul prezentei invenții este util și pentru prepararea unei serii de compuși ce prezintă activitate antiestrogenică și antiandrogenică [ vezi brevetele US 4 418 068 și 4 133 814). Compușii reprezentativi includ următorii: 6-hidroxi-2-fenil3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2dimetilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-dietilaminoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-dietilaminoetoxi)-benzoil]benzo [b] tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-diizopropilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-diizopropilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4(2-d/-/7-butilaminoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-pirolidinoetoxi) benzoil) benzo [b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-hexametileniminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-hexametileniminoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-morfolinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-morfolinoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofen.

Produșii preferați, preparați, sunt compușii cu formula I în care R¹ este hidroxil și R² și R³ împreună cu atomul adiacent de azot formează o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimino. Produșii reprezentativi din această grupă preferată includ 6hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroxi-2-(4hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen și 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3[4-(2-hexametileniminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen. Mai preferabil, produșii din prezenta invenție sunt compuși cu formula I în care R² și R^3, împreună cu atomul adiacent de azot, formează o grupă pirolidino sau piperidino. Produșii reprezentativi din această grupă mai preferată includ 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirolidinoetoxi) benzoil) benzo[b]tiofen și 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofen. Mai ales, produsul din prezenta invenție este compusul cu formula I în care R¹ este hidroxil și R^s și R³ împreună cu atomul adiacent de azot formează o grupare piperidino.

RO 115260 Bl

Cel mai preferat compus este 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen.

Compușii cu formulele II și III, materii prime din prezenta invenție, pot fi preparați utilizând metode de sinteză organică convenționale. Compusul de pornire cu for- 345 mula II poate fi obținut cu ușurință printr-o sinteză care este exemplificată mai jos în Exemplul de prepararea I și reprezentată în schema I .

Schema I

350

355

360 (II)

Compușii cu formula II, în care R⁴ este alcoxi Cn -C4 și R⁵ este alchil C., -C4, pot fi preparați reacționând mai întâi un 3-alcoxibenzentiol cu o bromură de 4'-alcoxifenacil, în prezența unei baze puternice. Bazele adecvate pentru această transformare 365 includ, dar nu se limitează la, hidroxid de potasiu și hidroxid de sodiu. In mod obișnuit, reacția este realizată în etanol sau un amestec de apă și etanol, la o temperatură de circa O°C, la circa 5O°C. Etapa următoare este ciclizarea sulfurii de 3-alcoxifenil fenacil. Ciclizarea este condusă în mod convenabil prin încălzirea sulfurii de 3-alcoxifenil fenacil în acid polifosforic. Ciclizarea este realizată în mod obișnuit la o temperatură 370 de circa 80°C până la circa 120°C, preferabil între 85 și 9O°C. Benzotiofenul cu formula II este purificat în mod tipic prin recristalizare. De exemplu, când R⁴ este metoxi și R⁵ este metil, compusul cu formula II poate fi recristalizat din acetat de etil.

Agentul de acilare pentru procedeul de față, un compus cu formula III, poate fi preparat așa cum se arată în schema II, în care R², R³, R⁶ și HX sunt definiți mai 375 sus și R este alchil C₁ -C₄ .

Schema II

0

380

385 (III)

390

RO 115260 Bl

In general, un 4-hidroxibenzoat de alchil C₁ -C₄ este alchilat cu o cloretilamină, în prezența unei baze anorganice și gruparea esterică este hidrolizată pentru a se produce compușii cu formula III, în care R⁶ este hidrolizat. Exemple de cloretilamine care sunt utile pentru prepararea compușilor cu formula I sunt 1-(2-cloretil]piperidină, 4-(2cloretiljmorfolină și 1-(2-cloretil)pirolidină. Bazele anorganice adecvate pentru această alchilare includ carbonat de potasiu și carbonat de sodiu. Solvenții corespunzători pentru această alchilare sunt solvenți organici polari, nereactivi, cum ar fi metiletilcetona și dimetilformamida. Esterul este hidrolizat utilizând metode convenționale de sinteză, cum ar fi prin reacția intermediarului alchilat cu un acid sau o bază apoasă. De exemplu, esterul etilic este hidrolizat cu ușurință prin reacția cu soluție 5N de hidroxid de sodiu, într-un solvent organic, miscibil cu apa, cum ar fi metanol. Acidularea reacției cu soluție concentrată de acid clorhidric produce compusul cu formula III, în care R⁶ este hidroxil, sub formă de sare clorhidrat.

Compușii cu formula III, în care R⁶ este clor sau brom, pot fi preparați prin halogenarea compușilor cu formula III în care R⁶ este hidroxil. Agenții adecvați de halogenare includ clorură de oxalil, clorură de tionil, bromura de tionil, tribromură de fosfor, trifosgen și fosgen.

Preferabil, R⁶ este clor. Solvenții adecvați pentru această reacție includ clorură de metilen, 1,2-diclorbenzenul, clorbenzenul și 1,2-dicloretanul. Preferabil, reacția de halogenare este realizată în același solvent ca și reacția ulterioară de acilare. La reacția de clorurare se adaugă o cantitate catalitică de dimetilformamidă, de la circa 0,05 la circa 0,25 echivalenți. Atunci când reacția este realizată în 1,2-dicloretan, reacția este completă după circa 2 la 5 h, la circa 47°C. Compușii cu formula III, în care R⁶ este clor, pot fi obținuți sub formă de solid sau sub formă de soluție sau amestec în clorură de metilen, clorbenzen, 1,2-diclorbenzen sau 1,2-dicloretan. Preferabil, reacția de clorurare și reacția de acilare sunt realizate succesiv, în același vas de reacție.

2-Aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi]benzoil[b]tiofenii pot fi preparați prin acilare și dealchilare ulterioară a grupărilor fenolice în două etape distincte sau secvențial întro reacție într-un singur vas. Sinteza în două etape este descrisă în continuare. Intermediarul acilat de benzotiofen, un compus cu formula IV poate fi preparat așa cum se arată în schema III, în care R², R³, R⁴, R⁵, R^B și HX sunt definiți mai sus. Schema III

In general, intermediarul benzotiofen II este acilat cu un compus cu formula III, utilizând triclorură de bor sau tribromură de bor, drept catalizator de acilare.

RO 115260 Bl

440

Reacția este realizată într-un solvent organic, cum ar fi clorbenzen, clorură de metilen,

1,2-dicloretan, 1,2-diclorbenzen, brombenzen, cloroform, 1,1,2,2-tetracloretan, 1,2,3-triclorpropan sau fluorbenzen. Preferabil, acilarea este realizată în clorură de metilen sau 1,2-dicloretan. Cel mai preferat, etapa de acilare este realizată în special în clorură de metilen. Viteza acilării compusului cu formula II și viteza dealchilării eterilor fenolici cu formula II și IV variază în funcție de alegerea solventului, a temperaturii de reacție și de alegerea trihalogenurii de bor. Deoarece compușii cu formula II care au una sau mai multe grupări fenolice neprotejate nu se vor acila cu ușurință în aceste condiții, cantitatea de dealchilare trebuie micșorată. Din cauză că tribromura de bor este preferată pentru dealchilarea eterilor fenolici, trihalogenura de bor preferată pentru catalizarea acilării este triclorura de bor. Pentru reacțiile catalizate cu triclorură de bor în clorură de metilen, reacția de acilare poate fi realizată la temperatura camerei, cu o minimă dealchilare a compușilor cu formula II și IV. In alți solvenți, reacția de acilare este condusă la temperaturi scăzute cum ar fi -10°C până la 10°C, pentru a micșora dealchilarea materiei prime și a produsului de reacție. Când R⁶ este clor, pentru acilare sunt necesari cel puțin 2 echivalenți molari de reactiv de trihalogenură de bor. Atunci când ca agent de acilare este utilizat acidul benzoic (R⁶= QH), în mod obișnuit sunt utilizați 5 echivalenți de trihlogenură de bor. Compusul cu formula IV poate fi izolat sub formă de sare clorhidrat sau bromhidrat sau sub formă de bază liberă.

In procedeul în etape, intermediarul acilat (compusul cu formula IV) este dealchilat pentru a se produce compusul cu formula I, așa cum se arată în schema IV, în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵ și HX sunt definiți ca mai sus.

Schema IV

445

450

455

460

465

470

HX (i)

475

Compusul cu formula I poate fi produs prin reacționarea sării clorhidrat sau bromhidrat a compusului cu formula IV cu tribromură de bor sau triclorură de bor. Această reacție de dealchilare poate fi realizată în diverși solvenți organici, cum ar fi clorură de metilen, 1,2-dicloretan, cloroform, 1,1,2,2-tetracloretan, 1,2,3-triclorpropan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen. Solventul preferat este 1,2-dicloretan. Când ca materie primă se utilizează sarea de adiție cu acid, cantitatea de produs secundar care rezultă din dealchilarea grupării aminoetil este micșorată. Când se utilizează drept solvent clorură de metilen și reactivul cu bor este triclorura de bor, reacția este realizată, în general, la o temperatură de circa 55°C până la circa 75°C, obținându-se compusul cu formula I, fără scindare detectabilă a grupării aminoetil. In alți solvenți,

480

485

RO 115260 Bl cum ar fi cloroform, 1,2-dicloretan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen, dealchilarea are loc rapid la temperaturi ambiante. De exemplu, atunci când 1,2-dicloretanul este solvent, reacția este realizată, în general, la 25°C până la 35°C, fără scindare detectabilă a grupării aminoetil. In mod obișnuit, se utilizează cel puțin 4 echivalenți de reactiv trihalogenură de bor, pentru ca reacția să fie completă, într-un timp rezonabil.

Preferabil, compușii cu formula I sunt preparați printr-o sinteză într-un singur vas, din compușii cu formula II și III, așa cum se arată în schema V, în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵ și HX sunt definiți ca mai sus.

Schema V

Compusul benzotiofen cu formula II este acilat cu compusul cu formula III în prezență de triclorură de bor sau tribromură de bor; triclorura de bor este preferată pentru procedeul într-o etapă. Reacția poate fi realizată într-o gamă largă de solvenți organici, cum ar cloroform, clorură de metilen, 1,2-dicloretan, 1,2,3-triclorpropan,

1,1,2,2-tetracloretan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen. Solventul preferat pentru această sinteză este 1,2-dicloretan.

Reacția se realizează la o temperatură de la circa -1D°C la circa 25 °C, preferabil la 0°. Reacția este realizată cel mai bine la o concentrație a compusului benzotiofen cu formula li de circa 0,2M până la circa 1,0M. Reacția de acilare este completă, în general, după circa 2 h până la circa 8 h.

Benzotiofenul acilat, compusul cu formula IV, este transformat, fără izolare, într-un compus cu formula I. Această transformare este realizată prin adăugarea de trihalogenură de bor suplimentar și încălzirea amestecului de reacție. Preferabil, se adaugă 2 până la 5 echivalenți molari de triclorură de bor la amestecul de reacție, de preferință 3 echivalenți molari. Această reacție este realizată la o temperatură de circa 25°C până la circa 40°C, preferabil la 35°C. Reacția este terminată, în general, după circa 4 până la 48 h. Reacția de acilare/ dealchilare este stinsă cu un alcool sau un amestec de alcooli. Alcoolii potriviți pentru utilizare la stingerea reacției includ metanol, etanol și izopropanol. Preferabil, amestecul de reacție de acilare/dealchilare este adăugat la un amestec 95 : 5 de etanol și metanol (3A]. Etanolul 3A poate fi la temperatura camerei sau încălzit la reflux, preferabil la reflux. Atunci când stoparea se face în acest mod, compusul cu formula I cristalizează convenabil din amestecul alcoolic rezultat. In general, se utilzează 1,25...3,75 ml alcool pentru 1 mmol de materie primă benzotiofen.

Produsul de cristalizare din acest procedeu într-o etapă, atunci când se

RO 115260 Bl utilizează BCI₃, este izolat sub formă de solvat al sării clorhidrat. Acești solvați cristalini se obțin într-o diversitate de condiții. Prepararea solvatului compusului cu formula I, în care R¹ este hidroxil, HX este HCI și R² și R³, împreună cu atomul 540 adiacent de azot, formează o grupare piperidino, este cunoscută din Jones ș.a., J.Med.Chem., 27, 1057 (1984). In general, forma produsului din prezentul procedeu este determinată de alegerea solventului de acilare/ dealchilare, a trihalogenurii de bor și a condițiilor de prelucrare.

Un solvat al compusului cu formula I deosebit de util este solvatul cu 1,2- 545 dicloretan. Acest solvat este preparat conducând procedeul de acilare/ dealchilare într-o etapă în 1,2-dicloretan. Atunci când R¹ este hidroxi, R^a și R³ împreună cu azotul adiacent formează o grupare piperidino și HX este HCI, solvatul 1,2-dicloretan poate exista în două forme distincte. □ formă cristalină de solvat denumită forma I de cristal, este preparată oprind reacția de acilare/ dealchilare catalizată de triclorură de bor, 550 cu etanol. Preferabil, la prepararea acestei forme de cristal se utilizează un amestec de etanol și metanol 95 : 5. această formă particulară de cristal este caracterizată prin modelul de difracție cu raze X arătat în tabelul 1.

Tabelul 1

Modelul difracției cu raze X pentru Forma 1 de cristal	555
Spațiul liniei d	l/lo
Â	(x 100)
16,1265	3,80
10,3744	8,63
8,3746	5,29	560
7,9883	36,71
7,2701	5,06
6,5567	70,77
6,2531	6,79
5,5616	24,05	565
5,3879	100,00
5,0471	89,64
4,7391	85,96
4,6777	39,36
4,6332	62,60	570
4,5191	77,56
4,2867	36,82
4,2365	41,66
4,1816	49,60
4,0900	11,28	575
3,9496	11,85
3,7869	36,25
3,7577	56,16
3,6509	40,62
3,5751	15,65	580
3,5181	21,52
3,4964	18,53
3,4361	33,60
3,3610	6,21
3,3115	4,95	585
3,2564	7,36

RO 115260 Bl

Spațiul liniei d

A

3,2002

3,1199

3,0347

2,8744

2,8174

2,7363

Tabelul 1 [continuare)

I/Io (x 100)

3,80

15,77

14,84

9,67

10,82

11,51

Cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]-benzo[b]tiofen prezentă în materialul cristalin este de circa 87,1%, așa cum s-a determinat utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC), descrisă mai jos. Cantitatea de 1,2-dicloretan prezentă în materialul cristalin este de circa 0,55 echivalenți molari, după cum s-a determinat prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară a protonului.

Un cristal unic, mare, al formei cristaline I, pură din punct de vedere analitic, solvat cu 1,2-dicloretan a fost preparat pentru analiza cu raze X . Acest unic cristal a fost preparat plasând o soluție metanolică saturată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen într-o atmosferă saturată cu

1,2-dicloretan (vezi exemplul 8). S-a colectat un total de 8419 reflecții cu 20 mai puțin de 116° și s-au utilizat pentru a solvă structura. Structura cu raze X arată în mod clar că materialul cristalin este solvat cu 1,2-dicloretan având un raport de 1:2 solvent la compusul din soluție. Spectrul teoretic al modelului difracției cu raze X al pulberii, calculat din datele cu raze X de la cristalul unic, este identic cu cel din tabelul 1, indicând că ambii solvați sunt identici.

O a doua formă cristalină de solvat, denumită forma II de cristal, este similară cu forma I de cristal. Această a foua formă este preparată prin stoparea reacției de acilare/dealchilare catalizată de triclorura de bor și realizată în 1,2-dicloretan cu metanol. In mod alternativ, reacția de acilare/dealchilare catalizată de de triclorura de bor care utilizează ca solvent 1,2,3-triclorpropan, produce solvatul cu 1,2,3-triclorpropan al acestei forme. Această formă particulară de cristal este caracterizată prin modelul difracției cu raze X, arătat în tabelul 2.

Tabelul 2 Modelul difracției cu raze X pentru forma II de cristal

Spațiul liniei -d	l/lo
Â	(X 100)
10,4311	22,64
8,9173	10,73
8,4765	5,31
8,0095	50,39
7,3068	4,23
6,6094	79,23
5,6196	22,34
5,4223	89,86
5,1959	11,81
5,0746	74,90
4,8017	100,00
4,7262	57,97

RO 115260 Bl

640

Spațiul liniei -d	Tabelul 2 (continuare] l/l₀
o A	(X 100)
4,6569	53,35
4,5378	96,75
4,4376	10,83
4,3397	56,89
4,2782	48,23
4,2129	40,94
4,1037	12,80
3,9880	14,76
3,8863	8,17
3,7999	42,13
3,7662	57,09
3,6738	38,58
3,5701	18,50
3,5393	19,00
3,4622	39,57
3,3867	5,02
3,3321	4,33
3,2686	6,79
3,1535	14,86
3,0450	13,58
2,9028	12,30
2,8302	19,59
2,7544	12,30
2,6366	6,89

645

650

655

660

Cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen prezentă în materialul cristalin este de circa 86,8%. Cantitatea de 1,2-dicloretan prezentă în materialul cristalin este de circa 6,5%, așa după cum s-a determinat prin cromatografia gazoasă.

□ altă formă cristalină de solvat este denumită forma III de cristal. Această formă particulară este preparată prin procedeul de acilare /dealchilare catalizat de triclorură de bor utilizând clorură de metilen sau cloroformul ca solvent. Această formă particulară de cristal este caracterizată prin modelul difracției cu raze x arătat în tabelul 3.

Tabelul 3 Modelul difracției cu raze X pentru forma III de cristal

665

670

Spațiul liniei -d	l/lo
o A	(X 100)
10,3696	14,40
8,9032	10,19
8,3125	7,61
7,9818	41,03
7,2036	7,34
6,5411	74,18
6,2367	6,39
5,5539	20,11

675

680

RO 115260 Bl

Tabelul 3 [continuare)

Spațiul liniei -d	I/I_o
Â	(X 100)
5,3689	100,00
5,0272	95,92
4,7085	89,13
4,6406	73,37
4,6199	77,58
4,5347	69,70
4,4818	49,86
4,2589	47,69
4,2067	44,43
4,1659	44,16
4,0957	11,96
3,9347	11,28
3,7818	40,90
3,7614	53,53
3,6375	36,68
3,5773	20,11
3,5037	25,14
3,4409	32,34
3,4270	39,54
3,3088	12,64
3,2611	9,65
3,1046	12,77
3,0263	17,53
2,8536	8,29
2,8131	12,09
2,7309	8,97

Cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen prezentă în materialul cristalin este de circa 80,4% așa după cum s-a determinat prin HPLC.

Cantitatea de cloroform prezentă în materialul cristalin este de circa 0,42 echivalenți molari, așa cum s-a determinat prin spectroscopie de rezonanță magnetică a protonului. O formă cristalină nesolvată a clorhidratului de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, este preferată pentru utilizarea în formulările farmaceutice din cauza absenței solventului care ar putea afecta în mod afectiv pacientul. Această formă de cristal poate fi preparată prin recristalizarea sării clorhidrat solvate, produse prin procedeul de acilare/dealchilare catalizat de triclorura de bor, descris mai sus. In general, în procedeul preferat de recristalizare, sarea clorhidrat solvată se adaugă la o soluție de hidroxid de sodiu în metanol sau într-un amestec de metanol și apă. Pentru dizolvare și pentru a asigura transformarea sării clorhidrat în bază liberă, se utilizează cel puțin un echivalent de bază. La soluția rezultată se adaugă opțional cărbune activat pentru a ușura îndepărtarea impurităților. Amestecul este filtrat opțional pentru a îndepărta cărbunele activat, dacă este prezent și orice alte impurități insolubile. Filtratul este extras în mod opțional cu solvent hidrocarbonat alifatic, cum ar fi hexan sau heptan, pentru a îndepărta solventul organic utilizat în reacția de acilare/dealchilare . Etapa de extracție este necesară atunci

RO 115260 Bl când reacția de acilare/dealchilare este realizată într-un solvent aromatic, cum ar fi fluorbenzen, brombenzen și o-diclorbenzen. Soluția de metanol este acidulată cu acid 735 clorhidric, cum ar fi acid clorhidric gazos sau în soluție apoasă, provocând cristalizarea de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil)-benzo[b]tiofen, sub formă de sare clorhidrat nesolvată. Suspensia cristalină rezultată este agitată, de preferință, la temperatura ambiantă, timp de circa 1 până la 2 h, pentru a asigura cristalizarea completă. Forma cristalină nesolvată este izolată pentru filtrare, urmată de uscare la 740 vid. Această formă particulară de cristal este caracterizată prin modelul difracției cu raze X arătat în tabelul 4.

Tabelul 4

Modelul difracției cu raze X pentru forma cristalină nesolvată

Spațiul liniei -d	l/l₀	745
Â	(X 100)
13,3864	71,31
9,3598	33,16
8,4625	2,08
7,3888	7,57	750
6,9907	5,80
6,6346	51,04
6,1717	29,57
5,9975	5,67
5,9135	9,87	755
5,6467	38,47
5,4773	10,54
5,2994	4,74
4,8680	4,03
4,7910	5,98	760
4,6614	57,50
4,5052	5,75
4,3701	9,03
4,2516	69,99
4,2059	57,64	765
4,1740	65,07
4,0819	12,44
3,9673	22,53
3,9318	100,00
3,8775	9,07	770
3,7096	33,38
3,6561	21,65
3,5576	3,36
3,5037	7,97
3,4522	18,02	775
3,4138	4,65
3,2738	10,23
3,1857	8,90
3,1333	6,24
3,0831	9,43	780
3,0025	12,13
2,9437	4,96

RO 115260 Bl

785

790

Spațiul liniei -d o

A

2,8642

2,7904

2,7246

2,6652

2,5882

Tabelul 4 [continuare) i/i₀ (X 100)

7,70

11,95

3,05

3,32

7,30

795

800

805

810

815

820

825

Cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen prezentă în materialul cristalin este de cel puțin 95%.

Un al doilea procedeu de preparare a materialului cristalin, nesolvat este cristalizarea anumitor forme solvate de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidinoetoxi)benzoil)benzo[b)tiofen. In general, sarea clorhidrat solvată se dizolvă într-o soluție fierbinte, de la circa 50°C, la aproximativ temperatura de reflux, cuprinzând metanol și apă, în care apa este de circa 3% până la circa 10% în volum. Soluția rezultată poate fi filtrată pentru a îndepărta impuritățile insolubile. Soluția sau filtratul se concentrează prin distilarea solventului, producând materialul cristalin, nesolvat. Acest material cristalin, nesolvat este izolat utilizând metode standard, cum ar fi prin filtrare și uscare. Acest procedeu de cristalizare din metanol/apă poate fi utilizat pentru prepararea formei cristaline nesolvate, din anumiți solvați cristalini, în care punctul de fierbere al solventului din solvat este mai mic de circa 85 °C.

Materialul cristalin nesolvat este mai pur decât materialul produs prin procedeele cunoscute, fiind lipsit de impurități cu aluminiu, precum și de solvenți hidrocarbonați alifatici și aromatici, clorurați. Această formă cristalină nesolvată este deosebit de preferată pentru utilizarea la fabricarea compozițiilor farmaceutice.

In exemplele de mai jos, care nu limitează domeniul invenției, toate experimentele de acilare și dealchilare au fost conduse sub presiune pozitivă de azot anhidru. Toți solvenții și reactivii au fost utilizați așa cum au fost obținuți. In general, procentele sunt calulate în greutate (g/g), excepție fac solvenții HPLC care sunt calculați în volume (v/v). Spectrele de rezonanță magnetică nucleară a protonului (¹H RMN) au fost obținute pe un spectometru Bruker AC - 300 FTRMN la 300, 135 MHz. Punctele de topire au fost determinate prin calorimetrie cu scanare diferențiată (DSC) pe TA Instrument DCS 2920, utilizând o celulă închisă și o viteză de încălzire de 2°/min. Spectrele de difracție cu raze X ale pulberii s-au obținut pe Siemens D5000 X-Ray Powder Diffraktometer, utilizând radiația cuprului și un detector Si(Li).

In general, reacțiile au fost monitorizate pentru determinarea evoluției, utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC). Reacția care produce acid clorhidric, compusul de formula III în care R⁶ este clor, a fost monitorizată utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5p), eluând cu un amestec de fosfat de 60 mM (KH₂P0₄) și sulfonat de octan 10 nM [pH 2,0): acetonitril [60 :40). Compusul de formula III a fost derivatizat cu metanol și analizat utilizând un standard de referință ester metilic. Reacția a fost monitorizată prin adăugarea a circa 0,3 ml de soluție de acid clorhidric la 1 ml de metanol calitate HPLC. Amestecul rezultat s-a agitat viguros și a fost lăsat să derivatizeze. După 30 min, s-au adăugat 6 ml acetonitril urmat de diluare la 100 ml, cu eluentul descris mai jos.

Reacțiile de acilare, dealchilare sau acilare / dealchilare au fost, de asemenea, monitorizate pentru determinarea completării prin HPLC. O probă a amestecului de reacție a fost analizată utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5p],

830

RO 115260 Bl

835 eluând cu un gradient așa cum se arată mai jos :

SISTEM GRADIENT DE SOLVENT

Timp (min)	A (%)	B (%)
0	60	40
5	60	40
10	45	55
20	38	62
25	45	55
32	45	55
37	60	40
42	60	40

840

845

A : HCI0₄ [pH = 2,0) : acetonitril

Amestecul de reacție a fost analizat prin diluarea unei probe de 0,1 până la □,2 ml la 50 ml cu un amestec 60 : 40 de A/B. In mod similar, soluția mumă de la recristalizări a fost probată în mod asemănător.

Cantitatea (în procente) de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofen din materialul cristalin (puritate) s-a determinat prin următoarea metodă: o probă de 5 mg din produsul solid, cristalin a fost cântărită într-un balon de volum 100 ml și a fost dizolvată într-un amestec 70/30 (v/v) de soluție tampon fosfat de potasiu 75 mM (pH 2,0) și acetonitril. Un alicot de 10 pl din această soluție a fost analizat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță, utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5μ) și detectare UV (280 nm). S-a utilizat următorul gradient de solvent:

850

855

860

SISTEM GRADIENT DE SOLVENT (PURITATE]

Timp (min)	A (%)	B (%)
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

865

A : soluție tampon KH₂P0₄ 75 mM (pH 2,0)

B : acetonitril

Procentul de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxiJbenzoil]-benzo[b]tiofen din probă a fost calculat utilizând zona de pic, panta (m) și interceptul (b) al curbei de calibrare cu următoarea ecuație:

870

RO 115260 Bl zonă de pic - b puritate % = ------------m volum probă (ml) x -----------------greutate probă (mg)

Cantitatea (procentuală) de solvent, cum ar fi metanol, etanol sau 1,2dicloretan, prezentă în materialul cristalin este determinată prin cromatografie gazoasă. O probă de 50 mg solid cristalin se cântărește într-un balon de volum 10 ml și se dizolvă într-o soluție de 0,025 mg/ml 2-butanol în dimetilsulfoxid. □ probă din această soluție s-a analizat pe un cromatograf de gaze utilizând o coloană DB Wax (30 x 0,53 mm ID, particulă de 1 μ) cu un flux în coloană de 10 ml/min și detectare cu ionzareîn flacără. Temperatura coloanei a fost ridicată de la 35 la 230°Cîn decurs de 12 min. Cantitatea de solvent s-a determinat în comparație cu standardul intern (2-butanol], utilizând formula următoare:

c	E	G
solvent % = —x	---x	---- X
D	F	H

în care:

C = raport de solvent în probă

D = raport mediu al standardului pentru solvent specific

E = greutate medie standard

F = greutate probă (mg)

G = volum de probă (10 ml)

H = volum de standard (10 000 ml)

I = puritate standard (%)

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a intermediarilor și a compușilor finali.

Exemplul I. 6-Metoxi-2-[4-metoxifenil]benzo[b]tiofen

O soluție din 100 g 3-metoxibenzentiol și 39,1 g de hidroxid de potasiu în 300 ml apă se adaugă la 750 ml etanol denaturat și amestecul rezultat se răcește la circa 0°C. Amestecul rece se tratează cu 164 g bromură de 4'-metoxifenacil în mai multe porțiuni mici. După terminarea adăugării, amestecul se mai răcește încă 10 min, apoi este lăsat să se încălzească la temperatura camerei. După 3 h, amestecul se concentrează la vid și reziduul se tratează cu 200 ml apă. Amestecul rezultat se tratează cu acetat de etil și fazele se separă. Faza organică se spală de 2 ori cu apă, de 2 ori cu soluție de bicarbonat de sodiu și de 2 ori cu soluție de clorură de sodiu. Faza organică se usucă apoi peste sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec, sub vid, obținându-se 202 g de a-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenonă. Acest produs brut se cristalizează din metanol și se spală cu hexan, obținându-se 158 g, cu punct topire 53°C.

Se încălzesc 930 g de acid polifosforic la 85°C și se tratează cu o cantitate de 125 g din produsul intermediar de mai sus, în porțiuni mici, în decurs de 30 min. După terminarea adăugării, amestecul rezultat se agită la 90°C. După încă 45 min, amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Acest amestec se tratează cu gheață pisată, în timp ce se răcește pe o baie de gheață. Amestecul de reacție se tratează cu 100 ml apă și se produce un precipitat rozaliu. Precipitatul se izolează prin filtrare, se spală cu apă și cu metanol și se usucă la vid, la 40°C, obținându-se 119 g de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen. Acest produs brut se suspendă în metanol cald, se filtrează și se spală cu metanol rece. Produsul solid

RO 115260 Bl rezultat se recristalizează din 4 I de acetat de etil, se filtrează, se spală cu hexan și se usucă la vid, pentru a da 68 g de compus din titlu, cu punct de topire 187...19O,5°C.

Exemplul II. 4-(2-Piperidinoetoxi)benzoat de etil

Un amestec format din 8,31 g de 4-hidroxibenzoat de etil, 10,13 g monoclorhidrat de 1-(2-cloretil)piperidină, 16,59 g carbonat de potasiu și 60 ml metiletilcetonă se încălzește la 8O°C. După 1 h, amesecul se răcește la circa 55 °C și se tratează cu încă 0,92 g monoclorhidrat de 1 -(2-cloretil]piperidină. Amestecul rezultat se încălzește la 80°C. Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire (TLC) utilizând plăcuțe cu silicagel și acetat de etil/acetonitril/trietilamină (10:6:1, v/v). Se adaugă porțiuni suplimentare de clorhidrat de 1-(2-cloretil)piperidină, până când esterul 4-hidroxibenzoat, de plecare, este consumat. După terminarea reacției, amestecul de reacție se tratează cu 60 ml apă și este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Stratul apos se descarcă și stratul organic se concentrează la vid, la 40°C și 40 mm Hg. Uleiul rezultat se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Exemplul III. Clorhidrat de acid 4-[2-piperidinoetoxi)benzoic

O soluție de circa 13,87 g compus preparat așa cum s-a descris în Exemplul II, în 30 ml metanol se tratează cu 15 ml hidroxid de sodiu soluție 5N și se încălzește la 40°C. După 4,5 h se adaugă 40 ml apă. Amestecul rezultat se răcește la 5... 10°C și se adaugă lent 18 ml acid clorhidric concentrat. Compusul din titlu de colectează prin filtrare și se usucă la vid, la 4O...5O°C, obținându-se 83% compus din titlu, cu punct topire 270...271 °C.

Exemplul IV. Clorhidrat de clorură de 4-(2-piperidinoetoxi)benzoil

O soluție de 30,01 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul III și 2 ml dimetilformamidă în 500 ml clorură de metilen se tratează cu 10,5 ml clorură de oxalil, în decurs de 30...35 min. După agitare timp de circa 18 h, reacția se analizează pentru determinarea completării reacției, prin analiză HPLC. Se mai poate adăuga suplimentar clorură de oxalil la reacție, dacă este prezent acid carboxilic materie primă. După completare, soluția de reacție se evaporă la sec sub vid. Reziduul se dizolvă în 200 ml clorură de metilen și soluția rezultată se evaporă la sec. Acest procedeu de dizolvare/evaporare se repetă pentru a se obține compusul din titlu, sub formă solidă. Compusul din titlu poate fi depozitat ca solid sau ca soluție 0,2M în 500 ml clorură de metilen.

Exemplul 1. Clorhidrat de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b Jtiofen

Un amestec format din 8,46 g compus preparat în exemplul I și 10,0 g clorură acidă preparată așa cum s-a descris în exemplul IV, în 350 ml clorură de metilen se răcește la circa 2O...25°C. Amestecul răcit se tratează cu 2,6 ml triclorură de bor și amestecul rezultat se agită mecanic. Reacția se monitorizează prin HPLC utilizând analiza descrisă mai sus. După 85 min, HPLC in situ bazat pe un standard de 6metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi]-benzoil]benzo[b]tiofen arată 88%.

Exemplul 2. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-[2-piperidinoetoxi]benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma I de cristal)

O soluție de 2,0 g clorhidrat de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen în 20 ml de 1,2 dicloretan se tratează cu 2,0 ml triclorură de bor. Amestecul rezultat se agită la 35°C, timp de circa 18 h. Se tratează 10 ml amestec 95 : 5 de etanol și metanol (3A) cu amestecul de reacție de mai sus, provocând refluxul amestecului alcoolic. După terminarea adăugării, suspensia

325

930

935

940

945

950

955

960

965

970

RO 115260 Bl cristalină se agită la 25°C. După 1 h, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 10 ml etanol rece și se usucă la 40°C, la vid, obținându-se 1,78 g compus din titlu. Modelul de difracție cu raze X al pulberii este identic cu cel prezentat în Tabelul 1. Punct topire 255°C; puritate 80,2%.

1,2-dicloretan : 7,5% (cromatografie gazoasă)

Exemplul 3. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi]benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu clorură de metilen (Forma III de cristal)

Un amestec din 7,54 g compus preparat ca în Exemplul I, în 10 ml clorură de metilen și 140 ml (soluție 0,21 M în clorură de metilen) clorură acidă preparată așa cum s-a descris în exemplul IV se introduce într-un vas de reacție etanșat (Hastalloy Parr). Soluția se răcește la 0°C și se tratează cu 7,2 ml triclorură de bor. Amestecul de reacție rezultat se agită la temperatura camerei. După 3 h, masa de reacție se răcește pe o baie de gheață timp de 10 min. La amestecul de reacție se adaugă o a doua porțiune de 4,8 ml de triclorură de bor și amestecul se încălzește la 75°C. După

2.5 h, amestecul de reacție se răcește la circa 15°C. Amestecul rece se tratează cu 15 ml tetrahidrofuran și 45 ml metanol. Acest amestec se agită timp de circa 1 h la 18°C, obținându-se un solid cristalin. Solidul cristalin se îndepărtează prin filtrare, se spală cu 45 ml metanol rece și se usucă la vid, la 40°C, timp de 18 h, pentru a da

12.5 g de compus din titlu. Modelul difracției cu raze X al pulberii este identic cu cel prezentat în tabelul 1. Punct de topire 207°C. Puritate : 81,8%

Clorură de metilen : 0,4 echivalenți molari (¹H RMN)

Exemplul 4. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi]benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma / de cristal]

Un amestec format din 15 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul III și 0,2 ml dimetilformamidă în 250 ml de 1,2-dicloretan se răcește la 0°C. Se condensează 8,25 ml fosgen într-o pâlnie de picurare, rece, cu manta (-10°C) și se adaugă la amestecul rece, în decurs de 2 min. Amestecul rezultat se încălzește la circa 47°C. După circa 2,5 h, reacția se analizează pentru determinarea completării, prin HPLC. Se mai poate adăuga fosgen, pentru a conduce reacția până la sfârșit. Excesul de fosgen se îndepărtează prin distilare sub vid, la 3O...32°C și 105...110 mm Hg.

După circa 3 până la 4 h, soluția de reacție se tratează cu 13,52 g din compusul preparat așa cum s-a descris în exemplul I. Soluția rezultată se răcește la 0°C. Se condensează 12,8 ml triclorură de bor într-un cilindru gradat și se adaugă la amestecul răcit de reacție. După 8 h la 0°C, soluția de reacție se tratează cu încă 12,8 ml triclorură de bor. Soluția rezultată se încălzește la 30°C. După 15 h, reacția se monitorizează pentru determinarea terminării reacției prin HPLC.

Se încălzește la reflux 125 ml de amestec de etanol și metanol (95.5, 3A) și se tratează cu soluția de reacție de mai sus, în decurs de 60 min. După terminarea adăugării, balonul de reacție de acilare/dezalchilare se clătește cu încă 30 ml etanol. Suspensia rezultată este lăsată să se răcească la temperatura camerei, cu agitare. După 1 h la temperatura camerei, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 75 ml etanol și se usucă la 40°C, la vid, obținându-se 25,9 g compus din titlu. Modelul difracției cu raze X a pulberii este raportat în tabelul 1. Punct topire 261 °C; puritate: 87,1%

1,2-dicloretan : 0,55 echivalenți molari (¹H RMN]

Exemplul 5. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi]benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma II de cristal)

Un amestec format din 2,92 g compus preparat așa cum s-a descris în

RO 115260 Bl exemplul I, 3,45 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul IV și 52 ml 1,2dicloretan se răcește la circa O°C. Intr-un cilindru gradat, răcit, se condensează 2,8 ml triclorură de bor și se adaugă la amestecul de reacție, răcit, descris mai sus. După 8 h la O°C, amestecul de reacție se tratează cu încă 2,8 ml triclorură de bor. Soluția rezultată se încălzește la 35°C. După 16 h, reacția este completă. 1D25

Se tratează 30 ml metanol cu amestecul de reacție de mai sus, în decurs de min, provocând refluxul metanolului. Suspensia rezultată se agită la 25°C. După 1 h, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 8 ml metanol rece și se usucă la 40°C la vid, obținându-se 5,14 g compus din titlu.Modelul difracției cu raze X al pulberii este prezentat în tabelul 2. Punct topire 225°C; puritate: 86,8% 1030

1,2-dicloretan : 6,5 % (cromatografie gazoasă]

Exemplul 6. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tioferi

Se suspendă 4,0 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul 4 în 30 ml metanol, la temperatura camerei. Amestecul rezultat se tratează cu o soluție de 1035 0,313 g hidroxid de sodiu în 10 ml metanol. După dizolvarea completă în soluție, se adaugă 0,4 g cărbune activ. După 30 min, suspensia se filtrează printr-o hârtie de filtru de # 1 preacoperită cu pământ de diatomee. Turta de filtrare se spală cu 10 ml metanol. Filtratele reunite se tratează, prin picurare, cu 4 ml soluție 2n de acid clorhidric. Suspensia rezultată se agită timp de 60 min la temperatura camerei și se fii- 1040 trează. Precipitatul se spală cu 14 ml metanol rece (O°C) și se usucă la vid, la 60°C, timp de 18 h, obținându-se 3,0 g dintr-o pulbere cu curgere liberă, aproape albă. Punct topire 262°C. Modelul difracției cu raze X a pulberii este același cu cel arătat în tabelul 4.

Puritate: 99,1% 1045

Substanțe înrudite: 0,85 %

Exemplul 7. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-[4-hidroxifenil)-3-[4-[2-plperidinoetoxi]benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan [Forma I de cristal) □ soluție saturată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen se produce prin agitarea unei suspensii de compus așa 1050 cum s-a descris în exemplul 6, în metanol, la temperatura camerei, peste noapte. Acest amestec se filtrează [hârtie de filtru Whatman #1). O porțiune de 20..25 ml filtrat se plasează într-un balon Erlenmeyer de 50 ml. Acest balon se plasează într-un borcan de sticlă (8,9 cm x 10 cm), conținând circa 10 ml 1,2-dicloretan. Borcanul se etanșează și este lăsat la temperatura camerei. După 24 h, din soluția de metanol 1055 au cristalizat cristale unice. Aceste cristale se filtrează și se usucă la vid. Punct topire: 273 °C. Structura cristalului se determină cu un difractometru Siemens R3m/v automat cu 4 cercuri utilizând radiația monocromatică a cuprului (λ = 1,54178 Â) . Structura cristalului este solvată utilizând metodele directe TREF ale programului SHELXTL PLUS. Purificarea prin metoda celor mai mici pătrate cu matrice întreagă 1060 se conduce cu factori de temperatură anizotropici pentru toți atomii, cu excepția atomilor de hidrogen care sunt incluși în poziții calculate cu factorii izotropici de temperatură. Factor R final este 8,02%. Datele analizei cristalului sunt arătate mai jos.

Datele cristalului

Gruparea de spațiu C2/C 1065

Unitatea tuturor dimensiunilor a = 20,720(7)Â b = 9,492(2)Â c = 28,711 (4)Â B = 96,50 (2) Â

RO 115260 Bl

Volum

Densitate (calc.)

Coeficient de absorbție

5610(2)A

1,409 mg/m³

3,951 mm’¹

Structura cu raze X arată cu claritate că materialul cristalin este un solvat cu

1,2-dicloretan, având un raport de 1:2 a moleculelor de 1,2-dicloretan la moleculele de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen.

Exemplul 8. Clorhidrat de B-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2,3-triclorpropan [Forma II de cristal]

Un amestec format din 2,70 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul I, 3,60 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul IV și 50 ml de 1,2,3-triclorpropan se tratează cu 2,6 ml triclorură de bor. După 3 h la 2O...25°C, amestecul dereacție se tratează cu încă 2,6 ml triclorură de bor. După circa 18 h, amestecul de reacție se tratează cu 15 ml tetrahidrofuran urmat de adăugarea lentă a 15 ml metanol. După ce se termină aceste adăugări, amestecul rezultat se agită la temperatura camerei. După 1 h, solidul cristalin se colectează prin filtrare, se spală cu 10 ml metanol rece și se usucă la 50°C la vid, obținându-se 4,13 g de compus din titlu. Modelul difracției cu raze X al pulberii este identic cu cel raportat în tabelul 2. Punct topire: 236°C.

Puritate 78,9%

1,2,3-triclorpropan : 0,5 echivalenți molari (¹H RMN)

Exemplul 9. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu cloroform [Forma III de cristal)

Se prepară 4,42 g de compus din titlu prin procedeul descris în exemplul 8, cu excepția că solventul constă din 50 ml cloroform. Modelul difracției cu raze X al pulberii este identic cu cel raportat în tabelul 3. Punct topire: 258°C.

Puritate 80,4% cloroform : 0,42 echivalenți molari (¹H RMN]

Exemplul 10. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen

O soluție formată din 0,313 h hidroxid de sodiu în 10 ml metanol se diluează cu încă 50 ml metanol. Această soluție se tratează cu 4,0 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul 5. După 45 min la temperatura camerei, soluția se filtrează (hârtie de filtru # 1 Whatman] și hârtia de filtru se spală cu 3 ml metanol. Filtratul se tratează cu 4 ml soluție acid clorhidric 2N, obținându-se o suspensie cristalină. După 1,5 h, acest produs cristalin se filtrează, se spală cu 5 ml metanol și se usucă la vid, 45...50°C și se obțin 2,103 g compus din titlu. Modelul difracției cu raze X al pulberii este identic cu cel raportat în tabelul 4. Punct topire: 261°C. Puritate 96,5%

Exemplul 11. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[bJtiofen

Un amestec format din 50 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul 4, în 1125 ml metanol și 60 ml apă, se încălzește la reflux până la dizolvarea completă. Soluția fierbinte se filtrează (hârtie de filtru Whatman # 1), și reziduul se spală cu 200 ml metanol. Filtratul reunit se concentrează prin distilare, îndepărtând 1207 ml de distilat. In timpul distilării începe cristalizarea. Suspensia rezultată este lăsată să se răcească la temperatura camerei și se filtrează. Materialul cristalin se spală cu 170 ml metanol răcit la 0°C. Acest material se usucă la vid la 60°C, timp de circa 18 h, cu o purjare ușoară de azot, obținându-se 38,79 g de solid colorat, cu curgere liberă. Modelul difracției cu raze X al pulberii este identic cu cel raportat în tabelul 4.

RO 115260 Bl

Punct topire: 275,6°C.

Puritate 99,4% 1120

Metanol rezidual : 0,6 % (GC)

Substanțe înrudite : 0,51% (HPLC)

Claims

Revendicări

1125

1. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, caracterizat prin aceea că prezintă prezintă următorul model al difracției cu raze X, obținut cu radiația cuprului :

Spațiul liniei d Â Ι/k (x 100) 1130 10,4311 22,64 8,9173 10,73 8,4765 5,31 8,0095 50,39 7,3068 4,23 1135 6,6094 79,23 5,6196 22,34 5,4223 89,86 5,1959 11,81 5,0746 74,90 1140 4,8017 100,00 4,7262 57,97 4,6569 53,35 4,5378 96,75 4,4376 10,83 1145 4,3397 56,89 4,2782 48,23 4,2129 40,94 4,1037 12,80 3,9880 14,76 1150 3,8863 8,17 3,7999 42,13 3,7662 57,09 3,6738 38,58 3,5701 18,50 1155 3,5393 19,00 3,4622 39,57 3,3867 5,02 3,3321 4,33 3,2686 6,79 1160 3,1535 14,86 3,0450 13,58 2,9028 12,30 2,8302 19,59 2,7544 12,30 1165 2,6366 6,89

RO 115260 Bl

2. Clorhidrat de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este un solvat cu 1,2-dicloretan sau cu 1,2,3-triclorpropan.

3. Clorhidrat de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, caracterizat prin aceea că prezintă următorul model al difracției cu raze X, obținut cu radiația cuprului :

Spațiul liniei d l/l₀

Â (x 100) 16,1265 3,80 10,3744 8,63 8,3746 5,29 7,9883 36,71 7,2701 5,06 6,5567 70,77 6,2531 6,79 5,5616 24,05 5,3879 100,00 5,0471 89,64 4,7391 85,96 4,6777 39,36 4,6332 62,60 4,5191 77,56 4,2867 36,82 4,2365 41,66 4,1816 49,60 4,0900 11,28 3,9496 11,85 3,7869 36,25 3,7577 56,16 3,6509 40,62 3,5751 15,65 3,5181 21,52 3,4964 18,53 3,4361 33,60 3,3610 6,21 3,3115 4,95 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 2,8744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51

4. Clorhidrat de 6 -hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen cristalin, solvat, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este un solvat cu 1,2-dicloretan.
5. Procedeu de preparare a clorhidratului cristalin, definit în revendicările 1 ...4, compus cu formula I:

RO 115260 Bl

122Q în care : R¹ este hidrogen sau hidroxil, R² și R³ sunt independent alchil C.; -C₄ sau R²și R^3, împreună cu atomul de azot adiacent, formează un inel heterociclic ales din grupul constând din pirolidino, piperidino, hexametilenamino și morfolino și HX este 1225 HCI sau HBr, caracterizat prin aceea că prezintă următoarele faze: (a) acilarea benzotiofenului cu formula generală II:

în care R⁴ este hidrogen sau alcoxi C, -C4 și R⁵ este alchil C., -C4, cu un agent de 1235 acilare cu formula III:

1240 în care R⁶ este clor, brom sau hidroxil și HX, R² și R³ sunt definiți mai sus, în prezență de BX’₃, în care X’ este clor sau brom; 1245 (b) dealchilarea uneia sau mai multor grupări fenolice din produsul de acilare de la faza (a) prin reacționarea cu BX’₃ în care X este definit mai sus și [c] izolarea solvatului cristalin.
6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, R¹ este hidroxil, R² și R³, împreună cu atomul de azot adiacent, formează o grupare 1250 piperidino, R⁴ este metoxi, R⁵ este metil, R⁶ este clor, HX este HCI și X este clor.
7. Procedeu pentru prepararea unui solvat cristalin, cu formula I, definit în revendicările 1...4, caracterizat prin aceea că prezintă următoarele faze:

(a) dealchilarea uneia sau mai multor grupări fenolice ale compusului cu formula IV:

1255 în care R⁴ este hidrogen sau alcoxi C.j -C4 ; R⁵ este alchil Ct -C4 și HX, R² și R³ sunt definiți mai sus, prin reacționarea cu BX’₃ în care X' este clor sau brom, și [b] izolarea solvatului cristalin.

1260

RO 115260 Bl

1265
8. Procedeu conform revendicării 7 caracterizat prin aceea că R¹ este hidroxil, R² și R³, împreună cu atomul de azot adiacent, formează o grupare piperidino, R⁴ este metoxi, R⁵ este metil, HX este HCI și X’ este clor.