DE19534745A1

DE19534745A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-[4-(2-Aminoethoxy)benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophenen

Info

Publication number: DE19534745A1
Application number: DE19534745A
Authority: DE
Inventors: Labell Elizabeth Smith; Wayne Douglas Luke; Mcgill Iii John Mcneill; Randal Scot Miller
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: AU3173095A; HUT74178A; PL310517A1; EE03386B1; GB2293382B; EG23763A; IS1788B; IT1277601B1; FI954403A0; GB2293602A; GEP19991821B; LV11177B; CZ240395A3; DK2797A; RS49578B; AU692907B2; HRP950482A2; NZ280027A; MY116371A; NL1001196C2

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verfahren zur Her stellung von 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo- [b]thiophenen.

Die Synthese aromatischer Ketone wird zusammenfassend von Gore in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Band 3, Teil 1, Kapitel XXXI (1964) beschrieben. Im allgemeinen wird hierbei eine Acylkomponente und ein aromatisches Substrat in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators umgesetzt, wodurch das aromatische Keton entsteht. Zu Lewis-Säure-Katalysatoren, die sich für diese Reaktionsart eignen, gehören Metallhalogenide, wie Aluminium chlorid, Aluminiumbromid, Eisentrichlorid, Eisentribromid und Bortrifluorid. Siehe Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Band 1, Kapitel II, III und IV (1963).

Die Verbindungsklasse, die durch das vorliegende Verfah ren hergestellt wird, wird erstmals in US-A 4 133 814 beschrie ben. In diesem Patent wird eine Reihe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen unter Einschluß der Acylierung geeignet ge schützter 2-Arylbenzothiophene beschrieben, wobei zum Schutz der phenolischen Hydroxlgruppen Phenacyl-, Halogenphenacyl- und Arylgruppen verwendet werden. Die Alkylschutzgruppen werden durch Behandlung der phenolischen Ether mit Pyridinhydrochlorid ent fernt. Es wird auch ausgeführt, daß sich die phenolischen Methyl ether ohne Beeinflussung der 3-Aroylalkoxygruppe durch Umsetzung mit Bortribromid spalten lassen, wobei die Ausbeute an der ge wünschten 3-Aroylalkoxy-substituierten Verbindung jedoch gering ist.

In US-A 4 358 593 wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo- [b]thiophenen unter Verwendung besonders vorteilhafter Schutz gruppen beschrieben. Diese Schutzgruppen sind Acetyl-, substitu iertes Acetyl-, Benzoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppen. Bei der darin beschriebenen Acylierung des geschützten 2-(4- Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiophens werden klassische Frie del-Crafts-Katalysatoren unter Einschluß von Metallhalogeniden verwendet, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Bortribromid, Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid, Wismuttrichlorid und Eisen trichlorid. Nach erfolgter Acylierung wird die Schutzgruppe im allgemeinen unter basischen Bedingungen entfernt.

Eine besonders brauchbare Verbindung aus dieser Reihe von 2-Aryl-3-[4-(2-amirioethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen ist 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]ben zo[b]thiophen. Diese Verbindung wird einschließlich Verfahren zu ihrer Herstellung erstmals in US-A 4 418 068 beschrieben. Bei ihr handelt es sich um ein nicht steroidales Antiestrogen, das sich zur Linderung und Abschwächung eines estrogenabhängigen patholo gischen Zustands bei einem endokrinen Zielorgan verwenden läßt.

In US-A 4 380 635 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoeth oxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen beschrieben. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Di-O- methyl-geschützten Benzo[b]thiophens unter Verwendung von Alumi niumchlorid als Katalysator. Das bei dieser Acylierung erhaltene Zwischenprodukt wird durch Behandlung des Acylierungsreaktionsge misches mit einer Schwefelverbindung, wie Methanthiol, Ethan thiol, Diethylsulfid und Methionin, demethyliert. Dieses Produkt enthält jedoch eine Reihe unerwünschter Verunreinigungen, die vom Benzothiophen nur schwer abzutrennen sind, wozu unter anderem Aluminiumsalze und verschiedene Thioester als Nebenprodukte gehö ren. Ferner riecht dieses Produkt unangenehm nach restlichem Thiol oder Sulfid.

Zur Spaltung von Arylmethylethern eignen sich Borhaloge nide, wie Bortrichlorid und Bortribromid, wozu auf Bahtt und Kul karni, Synthesis 249 bis 282 (1983) verwiesen wird. Bortribromid wurde bereits zur Spaltung von Arylmethylethern unter Bildung von Benzothiophenverbindungen verwendet, wie dies aus DE-A 41 17 512 hervorgeht.

Erfindungsgemäß wurde nun ein neues Verfahren zur Her stellung von 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo- [b]thiophenen gefunden. Dieses Verfahren hat gegenüber den in der Literatur beschriebenen Verfahren des Standes der Technik mehrere Vorteile. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird anstelle von Alu miniumchlorid als Acylierungskatalysator Bortribromid oder Bor trichlorid verwendet. Aluminiumchlorid ist nämlich schwierig zu handhaben, und zwar insbesondere in einem technischen Maßstab. Weiter ist zur Acylierung und Dealkylierung ein großer Überschuß an Aluminiumchlorid, nämlich gewöhnlich eine Menge von 6 Äquiva lenten, notwendig. Eine solche Menge an Aluminiumchlorid gibt ei nen großen Überschuß an Aluminiumnebenprodukten, die in den zur Aufarbeitung benötigten Lösemitteln unlöslich sind und die sich nur schwer von den pharmazeutisch wirksamen 2-Aryl-6-hydroxy-3- [4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen abtrennen lassen. Die mit Aluminiumchlorid katalysierten Reaktionen stellen im all gemeinen ein heterogenes Gemisch dar. Das erfindungsgemäße Ver fahren ist dagegen typischerweise homogen, und die Bornebenpro dukte sind in den zur Aufarbeitung verwendeten Lösemitteln lös lich. Weiter erfordert die durch Aluminiumchlorid katalysierte Dealkylierung zur Spaltung der Alkylarylether ein Mercaptan oder Sulfid, wodurch Dialkylsulfide gebildet werden, die unangenehm riechen. Diese Mercaptane oder Sulfide können zwar durch Umkri stallisation abgetrennt werden, doch enthält das dabei benötigte Lösemittel dann unangenehm riechende Verunreinigungen. Beim er findungsgemäßen Verfahren wird dagegen die Verwendung von Alumi nium und der Einsatz unangenehm riechender Mercaptane und Sulfide vermieden. Bei den bekannten Verfahren werden gewöhnlich große Mengen an verwandten Substanzen und an restlichen Aluminiumsalzen im Endprodukt gebildet. Zu Beispielen für solche verwandte Sub stanzen gehören 6-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidino ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-3-(4- hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen, Propyl-4-(2- piperidinoethoxy) thiobenzoat, Methyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzo at, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)ben zoyl] -5- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hy droxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-7-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Demgegenüber lassen sich die Bornebenprodukte ohne weiteres vom Endprodukt entfernen. Ferner wird beim vorliegenden Verfahren die Entsorgung von Alumi niumabfall vermieden. Wird die Umsetzung in 1,2-Dichlormethan durchgeführt, dann sind die Reaktionen homogen und erlauben die Anwendung höherer Konzentrationen, wobei leicht isolierbare kri stalline Solvate gebildet werden.

Gegenstand der Erfindung ist nun, wie bereits erwähnt, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-6-hydroxy- 3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyloyl]benzo[b]thiophenen, das darin be steht, daß eine geeignet geschützte Ausgangsverbindung acyliert und die geschützten Phenolgruppen des dabei erhaltenen Acylie rungsprodukts dealkyliert werden, wodurch sich das gewünschte Produkt ergibt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens werden die Stufen der Acylierung und Dealkylierung der Reihe nach in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I

worin R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R² und R³ unabhängig C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der aus Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino und Morpholino bestehenden Gruppe, und HX für HCl oder HBr steht, gekennzeichnet durch
(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II

worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkoxy ist und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht,
mit einem Acylierungsmittel der Formel III

worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist und HX, R² und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart von BX′₃,
worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung einer oder mehrerer phenolischer Grup pen durch Umsetzung mit weiterem BX′₃, worin X′ wie oben defi niert ist, und
(c) Isolierung des kristallinen Solvats.

Zur Erfindung gehören auch kristalline Solvate von 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]- benzo[b]thiophenhydrochlorid, welche die durch das erfindungsge mäße Verfahren erhältlichen neuen Produkte sind.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein neues Verfahren zur Herstellung einer nicht solvatisierten kristallinen Form von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxypenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]- benzo[b]thiophenhydrochlorid, gekennzeichnet durch
(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II

worin R⁴ für C₁-C₄-Alkoxy steht und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III

worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist, HX für HCl oder HBr steht und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden,
in Gegenwart von BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylie rungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem Bx₃′, worin XX wie oben definiert ist,
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbin dung der Formel I

worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Umsetzung dieses kristallinen Solvats in Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser mit etwa 1 Äquiva lent einer Base,
(e) gegebenenfalls Extraktion der Lösung der Stufe (d) mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösemittel,
(f) Zugabe von etwa 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure zur methanolischen Lösung der Stufe (d) oder (e) und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Ver bindung.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Variablen bei den obigen Verfahren wie folgt definiert: R⁴ ist Methoxy, R⁵ ist Methyl, R⁶ ist Chlor, HX ist HCl, BX′₃ ist BCl₃, das aliphatische Kohlenwasserstofflösemittel ist Hexan oder Heptan und die Base ist Natriumhydroxid.

Zur Erfindung gehört auch ein zweites Verfahren zur Her stellung einer nicht solvatisierten kristallinen Form eines 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo[b]thiophenhydrochlorids, gekennzeichnet durch
(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II

worin R⁴ für C₁-C₄₇Alkoxy steht und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III

worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist, HX für HCl oder HBr steht und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden,
in Gegenwart von BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylie rungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem BX′₃, worin X¹ wie oben definiert ist,
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbin dung der Formel I

worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Auflösung dieses kristallinen Solvats in einer Metha nol und Wasser enthaltenden heißen Lösung,
(e) gegebenenfalls Filtration der Lösung der Stufe (d),
(f) Konzentration der Lösung der Stufe (d) oder (e) durch Destillation und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Ver bindung.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Variablen beim obigen Verfahren wie folgt definiert: R⁴ ist Methoxy, R⁵ ist Methyl, R⁶ ist Chlor, HX ist HCl und BX′₃ ist BCl₃.

In den obigen Formeln bedeutet C₁-C₄-Alkyl eine geradket tige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu typischen der artigen C₁-C₄-Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl und n- Butyl. Unter der Angabe C₁-C₄-Alkoxy werden Gruppen verstanden, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und n-Butoxy. Die bevorzugte C₁-C₄- Alkoxygruppe ist Methoxy.

Die hierin verwendete Angabe Moläquivalent bezieht sich auf die Anzahl an Molen des Bortrihalogenidreagenz im Verhältnis zur Anzahl an Molen der Benzothiophenausgangsverbindung. Die Um setzung von 3 mmol Bortrichlorid mit 1 mmol der Benzothiophenver bindung stellt beispielsweise 3 Moläquivalente an Bortrichlorid dar.

Unter einem Solvant wird vorliegend ein Aggregat verstan den, das ein oder mehr Moleküle des gelösten Stoffes enthält, wie eine Verbindung der Formel I mit einem Molekül an Lösemittel. Ty pische derartige Solvate werden mit Methylenchlorid, 1,2-Dichlor ethan, Chloroform und 1,2,3-Trichlorpropan gebildet.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstel lung einer Reihe von Verbindungen, die antiestrogen und antian drogen wirksam sind, wozu auf US-A 4 418 068 und US-A 4 133 814 verwiesen wird. Zu Beispielen für solche Verbindungen der Formel I, nämlich für die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, ge hören 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]ben zo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylami noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-di ethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydro xyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6- Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)benzoyl]benzoyl)benz-o[b] thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-diisopropylamino ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-di-n- butylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydro xyphenyl)-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoeth oxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-piperi dinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphe nyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydro xy-2-phenyl-3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-hexamethylenimi noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2- morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hy droxyphenyl)-3-[4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.

Die bevorzugten Produkte der erfindungsgemäßen Verfahren sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Hydroxy steht und R² sowie R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden. Zu Beispielen für diese bevorzugte Produktgruppe gehören 6-Hydroxy- 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoeth oxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- [4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Stärker bevorzugte Produkte der vorliegenden Erfindung sind die Verbin dungen der Formel I, worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden. Zu Vertretern dieser stärker bevorzugten Produktgruppe gehören 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl] benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pipe ridinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Das am meisten bevorzugte Produkt der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R¹ für Hydroxy steht und R² sowie R³ zusammen mit dem be nachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden. Dieses am meisten bevorzugte Produkt ist 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.

Die Verbindungen der Formeln II und III, nämlich die Aus gangsmaterialien für die vorliegende Erfindung, können unter An wendung üblicher organischer Syntheseverfahren hergestellt wer den. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können ohne weiteres durch eine Synthese erhalten werden, wie sie beispielsweise in der späteren Herstellung I beschrieben und im folgenden Reakti onsschema I gezeigt ist.

Reaktionsschema I

Die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, können dadurch hergestellt werden, daß zuerst ein 3-Alkoxybenzolthiol mit Phenylacylbromid oder 4′-Alkoxyphenyl acylbromid in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird. Zu für diese Transformation geeigneten Basen gehören unter anderem Kali umhydroxid und Natriumhyrdroxid. Die Reaktion wird typischerweise in Ethanol oder einem Gemisch aus Wasser und Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C durchgeführt. Die nächste Stufe ist eine Cyclisierung des erhaltenen Arylphenylacylsulfids. Diese Cyclisierung läßt sich bequem durch Erhitzen des Arylphe nylacylsulfids in Polyphosphorsäure durchführen. Die Cyclisierung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 120°C, vorzugsweise zwischen 85°C und 90°C, vorgenommen. Hierauf wird das erhaltene Benzothiophen der Formel II gewöhnlich durch Umkristallisation gereinigt. Ist R⁴ Methoxy und steht R⁵ für Me thyl, dann kann diese Verbindung der Formel II beispielsweise aus Ethylacetat umkristallisiert werden.

Das Acylierungsmittel für das vorliegende Verfahren, näm lich eine Verbindung der Formel III, kann hergestellt werden, wie dies im folgenden Reaktionsschema II gezeigt ist, worin die Va riablen R², R³ und R⁶ und HX wie oben definiert sind und R für C₁- C₄-Alkyl steht.

Reaktionsschema II

Im allgemeinen wird hierbei ein C₁-C₄-Alkyl-4-hydroxy benzoat mit einem Chlorethylamin in Gegenwart einer anorganischen Base alkyliert und die Estergruppe unter Bildung der Verbindungen der Formel III hydrolysiert, worin R⁶ für Hydroxy steht. Beispie le für Chlorethylamine, die sich zur Herstellung der Verbindung der Formel I eignen, sind 1-(2-Chlorethyl)piperidin, 4-(2-Chlor ethyl)morpholin und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin. Zu für diese Al kylierung geeigneten anorganischen Basen gehören Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Für diese Alkylierung geeignete Lösemittel sind nichtreaktive polare organische Lösemittel, wie Methylethyl keton und Dimethylformamid. Der Ester wird unter Anwendung übli cher Syntheseverfahren hydrolysiert, wie durch Umsetzung des al kylierten Zwischenprodukts mit einer wäßrigen Säure oder Base. Hiernach wird beispielsweise der Ethylester ohne weiteres durch Umsetzung mit 5n Natriumhydroxid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel, wie Methanol, hydrolysiert. Durch Ansäu ern der Reaktion mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ent steht die Verbindung der Formel III, worin R⁶ Hydroxy ist, in Form des Hydrochloridsalzes.

Die Verbindungen der Formel III, worin R⁶ Chlor oder Brom ist, können durch Halogenierung der Verbindungen der Formel III, worin R für Hydroxy steht, hergestellt werden. Zu hierfür geeig neten Halogenierungsmitteln gehören Oxalylchlorid, Thionylchlo rid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Triphosgen und Phosgen. Vorzugsweise ist R⁶ Chlor. Zu für diese Reaktion geeigneten orga nischen Lösemitteln gehören Methylenchlorid, 1,2-Dichlorbenzol und 1,2-Dichlorethan. Vorzugsweise wird diese Halogenierungsreak tion im gleichen Lösemittel wie die anschließende Acylierungsre aktion durchgeführt. Die Chlorierungsreaktion wird mit einer ka talytischen Menge Dimethylformamid von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Äquivalenten versetzt. Wird diese Reaktion in 1,2-Dichlorethan durchgeführt, dann ist sie nach etwa 2 bis 5 Stunden bei etwa 47°C beendet. Die Verbindungen der Formel III, worin R⁶ Chlor ist, können als Feststoff oder in Form einer Lösung oder eines Gemisches in Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan aufbewahrt werden. Vorzugsweise führt man die Chlorierungsreaktion und die Acylierungsreaktion der Reihe nach im gleichen Reaktionsgefäß durch.

Die 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl[b]thio phene können durch Acylierung und anschließende Dealkylierung der phenolischen Gruppen in zwei getrennten Stufen oder der Reihe nach in einer Eintopfreaktion hergestellt werden. Die stufenweise Synthese wird in den folgenden Abschnitten beschrieben. Das acy lierte Benzothiophenzwischenprodukt, bei dem es sich um eine Ver bindung der Formel IV handelt, wird wie im folgenden Reaktions schema III gezeigt hergestellt, worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und HX wie oben definiert sind.

Reaktionsschema III

Im allgemeinen wird ein Benzothiophenzwischenprodukt der Formel II mit einer Verbindung der Formel III unter Verwendung von Bortrichlorid oder Bortribromid als Acylierungskatalysator acyliert. Die Reaktion wird in einem organischen Lösemittel durchgeführt, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Di chlorbenzol, Brombenzol, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan und Fluorbenzol. Vorzugsweise wird die Acy lierung in Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan vorgenommen. Am meisten bevorzugt wird die Acylierungsstufe in Methylenchlorid durchgeführt. Das Ausmaß der Acylierung der Verbindung der Formel II und das Ausmaß der Dealkylierung der Phenoletherverbindungen der Formeln II und IV schwankt je nach Auswahl des Lösemittels, der Reaktionstemperatur und der Art an Bortrihalogenid. Die Ver bindungen der Formel II haben eine oder mehrere ungeschützte phe nolische Gruppen und acylieren unter diesen Bedingungen daher nicht leicht, so daß das Ausmaß an Dealkylierung minimal gehalten werden muß. Bortribromid ist für eine Dealkylierung phenolischer Ether stärker bevorzugt, so daß das zur Katalyse der Acylierung bevorzugte Bortrihalogenid Bortrichlorid ist. Bei mit Bortrichlo rid katalysierten Reaktionen in Methylenchlorid kann die Acylie rungsreaktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei es zu einer nur minimalen Dealkylierung der Verbindungen der Formeln II und IV kommt. In anderen Lösemitteln wird die Acylierungsreaktion bei niedrigeren Temperaturen vorgenommen, wie bei Temperaturen von -10°C bis +10°C, um hierdurch die Menge an Dealkylierung so wohl des Ausgangsmaterials als auch des Reaktionsprodukts minimal zu halten. Steht R⁶ für Chlor, dann erfordert die Acylierungsre aktion wenigstens 2 Moläquivalente an Bortrihalogenidreagenz. Wird als Acylierungsmittel Benzoesäure (R⁶ = OH) verwendet, dann werden typischerweise 5 Äquivalente an Bortrihalogenid angewandt. Die Verbindung der Formel IV kann als Hydrochloridsalz oder Hy drobromidsalz oder auch in Form der freien Base isoliert werden.

Beim stufenweisen Verfahren wird das acylierte Zwischen produkt (eine Verbindung der Formel IV) durch Dealkylierung in eine Verbindung der Formel I überführt, wie dies im folgenden Re aktionsschema IV gezeigt ist, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und HX wie oben definiert sind.

Reaktionsschema IV

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung des Hydrochloridsalzes oder Hydrobromidsalzes der Verbindung der Formel IV mit Bortribromid oder Bortrichlorid. Das zur Dealkylierung bevorzugte Bortrihalogenid ist Bortribromid. Diese Dealkylierungsreaktion kann in einer Reihe organischer Lö semittel durchgeführt werden, wie Methylenchlorid, 1,2-Di chlorethan, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlor propan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol. Das bevorzugte Löse mittel ist 1,2-Dichlorethan. Wird das Säureadditionssalz als Aus gangsmaterial verwendet, dann ist die Menge an Nebenprodukt, das durch Dealkylierung der Aminoethylgruppe gebildet wird, minimal. Wird Methylenchlorid als Lösemittel und Bortrichlorid als Borrea genz verwendet, dann wird die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 55°C bis etwa 75°C durchgeführt, wodurch die Verbindung der Formel I ohne nachweisbare Spaltung der Amino ethylgruppe gebildet wird. In anderen Lösemitteln, wie Chloro form, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol, kommt es bei Umgebungstemperaturen leicht zu einer Dealkylierung. Wird als Lösemittel beispielsweise 1,2-Dichlorethan angewandt, dann kann die Reaktion im allgemeinen bei 25°C bis 35°C durchgeführt werden, ohne daß es dabei zu einer feststellbaren Spaltung der Aminoethylgruppe kommt. Bei Anwendung von wenigstens 4 Äquivalen ten des Bortrihalogenidreagenzes ist die Reaktion typischerweise innerhalb einer vernünftigen Zeit beendet.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I durch ein Eintopfverfahren aus Verbindungen der Formeln II und III her gestellt, wie dies im folgenden Reaktionsschema V gezeigt ist, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und HX wie oben definiert sind.

Reaktionsschema V

Die Benzothiophenverbindung der Formel II wird mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart von Bortrichlorid oder Bortribromid acyliert, wobei für das Eintopfverfahren Bortrichlo rid bevorzugt ist. Die Reaktion kann in einer Vielfalt an organi schen Lösemitteln durchgeführt werden, wie Chloroform, Methylen chlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetra chlorethan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol. Das für diese Syn these bevorzugte Lösemittel ist 1,2-Dichlorethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -10°C bis etwa 25°C, vorzugs weise bei 0°C, durchgeführt. Am besten wird diese Reaktion bei einer Konzentration der Benzothiophenverbindung der Formel II von etwa 0,2 mol bis etwa 1,0 mol durchgeführt. Die Acylierungsreak tion ist im allgemeinen nach etwa 2 bis etwa 8 Stunden beendet.

Das acylierte Benzothiophen, nämlich die jeweilige Ver bindung der Formel IV, wird ohne Isolierung zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt durch Zugabe von weiterem Bortrihalogenid und Erhitzen des Reaktionsgemisches.

Hierzu wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit 2 bis 5 Mol äquivalenten Bortrichlorid, und insbesondere mit 3 Moläquivalen ten Bortrichlorid, versetzt. Die Reaktion wird bei einer Tempera tur von etwa 25°C bis etwa 40°C, vorzugsweise von 35°C, durchge führt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 4 bis 48 Stun den beendet. Die Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion wird mit ei nem Alkohol oder einem Gemisch von Alkoholen gestoppt. Zu für dieses Stoppen der Reaktion geeigneten Alkoholen gehören Metha nol, Ethanol und Isopropanol. Vorzugsweise wird das Acylierungs/- Dealkylierungs-Reaktionsgemisch mit einem 95 : 5-Gemisch aus Etha nol und Methanol (3A) versetzt. Das 3A Ethanol kann Raumtempera tur oder Rückflußtemperatur haben, wobei ein Erhitzen auf Rück flußtemperatur bevorzugt ist. Wird die Reaktion auf diese Weise gestoppt, dann kristallisiert die Verbindung der Formel I einfach aus dem erhaltenen alkoholischen Gemisch aus. Im allgemeinen wer den hierbei 1,25 bis 3,75 ml Alkohol pro mmol des als Ausgangsma terial verwendeten Benzothiophens angewandt.

Das bei diesem Eintopfverfahren erhaltene kristalline Produkt wird im Falle der Verwendung von BCl₃ in Form des Solvats des Hydrochloridsalzes isoliert. Diese kristallinen Solvate wer den unter den verschiedensten Bedingungen erhalten. Die Herstel lung eines Solvats der Verbindung der Formel I, worin R¹ Hydroxy ist, HX für HCl steht und R² sowie R³ zusammen mit dem benachbar ten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, ist von Jones et al. bereits in j. Med. Chem. 27, 1057 (1984) beschrieben worden. Die Form des Produkts des vorliegenden Verfahrens wird im allge meinen von der Wahl des Acylierungs/Dealkylierungs-Lösemittels, des Bortrihalogenids und der Aufarbeitungsbedingungen bestimmt.

Ein besonders brauchbares Solvat einer Verbindung der Formel I ist das 1,2-Dichlorethansolvat. Dieses Solvat wird da durch hergestellt, daß die als Eintopfverfahren ablaufende Acy lierung/Dealkylierung in 1,2-Dichlorethan durchgeführt wird. Ist R¹ Hydroxy, bilden R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stick stoffatom eine Piperidinogruppe und steht HX für HCl, dann kann das 1,2-Dichlorethansolvat in zwei distinkten Formen vorkommen. Eine kristalline Solvatform, die als Kristallform I bezeichnet wird, wird hergestellt durch Abschrecken (Stoppen) der mit Bortrichlorid katalysierten Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion mit Ethanol. Zur Herstellung dieser Kristallform wird vorzugswei se ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (95 : 5) verwendet. Diese besondere Kristallform weist das in der folgenden Tabelle 1 ge zeigte Röntgenbeugungsmuster auf.

Tabelle 1

Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform I

Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 87,1%, und zwar be stimmt unter Anwendung des später beschriebenen Hochleistungs flüssigkeitschromatographie-Verfahrens (HPLC). Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 1,2-Dichlorethan macht etwa 0,55 Moläquivalente aus, und zwar bestimmt durch protonenkernmag netische Resonanzspektroskopie.

Ein großer analytisch reiner Einkristall des 1,2-Di chlorethansolvats der Form I wird für eine Röntgenanalyse mit ei nem Einkristall hergestellt. Dieser Einkristall wird dadurch her gestellt, daß eine gesättigte methanolische Lösung von 6-Hydroxy- 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiophenhydrochlorid in eine mit 1,2-Dichlorethan gesättigte At mosphäre gebracht wird (siehe Beispiel 8). Es werden insgesamt 8419 Reflrexionen mit 2θ von weniger als 116° gesammelt und zum Lösen der Struktur verwendet. Die Röntgenstruktur zeigt deutlich, daß das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethansolvat ist, des sen Verhältnis von Lösemittelmolekülen zu Molekülen an gelöstem Stoff 1 : 2 beträgt. Das theoretische Röntgenbeugungsmuster in Pul verform, berechnet aus den Röntgendaten des Einkristalls, ist mit dem in der obigen Tabelle 1 angegebenen Muster identisch, was zeigt, daß beide Solvate identisch sind.

Eine zweite kristalline Solvatform, die als Kristallform II bezeichnet wird, ist mit der Kristallform I ähnlich. Diese zweite Kristallform wird dadurch hergestellt, daß die mit Bor trichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion, wel che in 1,2-Dichlorethan durchgeführt wird, mit Methanol gestoppt wird. Alternativ dazu ergibt sich durch die mit Bortrichlorid ka talysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion unter Verwendung von 1,2,3-Trichlorpropan als Lösemittel ein 1,2,3-Trichlorpropan solvat dieser zweiten Kristallform. Das Röntgenbeugungsmuster dieser besonderen zweiten Kristallform geht aus der folgenden Ta belle 2 hervor.

Tabelle 2

Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform II

Die in diesem kristallinen Material vorhandene Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzo yl]benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 86,8%. Die im kri stallinen Material vorhandene Menge an 1,2-Dichlorethan macht et wa 6,5% aus, und zwar bestimmt durch Gaschromatographie.

Eine weitere kristalline Solvatform wird als Kristallform III bezeichnet. Diese besondere Kristallform wird durch das mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahren unter Verwendung von Methylenchlorid oder Chloroform als Lösemit tel hergestellt. Diese besondere weitere Kristallform hat ein Röntgenbeugungsmuster, wie es in der folgenden Tabelle 3 gezeigt ist.

Tabelle 3

Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform III

Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]ben zo(b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 80,4%, und zwar bestimmt durch HPLC-Analyse. Die Menge an im kristallinen Material vorhan denem Chloroform macht etwa 0,42 Moläquivalente aus, und zwar be stimmt durch protonenkernmagnetische Resonanzspektroskopie.

Eine bevorzugte Kristallform von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydro chlorid ist eine nicht solvatisierte Kristallform. Diese besonde re Form ist zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen bevorzugt, da sie kein Lösemittel enthält, das den Patienten beeinflussen könnte. Diese besondere Kristallform kann dadurch hergestellt werden, daß das durch das mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahren hergestellte solvatisierte Hydrochloridsalz umkristallisiert wird. Bei einem bevorzugten Umkristallisationsverfahren wird das solvatisierte Hydrochloridsalz zu einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gegeben. Zum Auflö sen wird wenigstens 1 Moläquivalent an Base verwendet, um zu gleich sicherzustellen, daß das Hydrochloridsalz in die freie Ba se umgewandelt wird. Gegebenenfalls wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle versetzt, um die Entfernung von Verunreinigungen zu erleichtern. Dieses Gemisch wird zur Entfernung eventuell vorhan dener Aktivkohle und sonstiger unlöslicher Verunreinigungen gege benenfalls filtriert. Filtrat wird gegebenenfalls mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösemittel, wie Hexan oder Heptan, extrahiert, um das bei der Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion verwendete organische Lösemittel zu entfernen. Diese Extraktions stufe ist dann erforderlich, wenn die Acylierungs/Dealkylierungs- Reaktion in aromatischen Lösemitteln durchgeführt wird, wie Fluorbenzol, Brombenzol und o-Dichlorbenzol. Die Methanollösung wird mit Chlorwasserstoffsäure, wie gasförmiger oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure, angesäuert, wodurch es zu einer Auskri stallisation von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidi noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen als das nicht solvatisierte Hy drochloridsalz kommt. Die entstehende kristalline Aufschlämmung wird zur Vervollständigung der Kristallisation vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die nicht solvatisierte Kristallform wird durch Filtration isoliert und dann unter Vakuum getrocknet. Diese besondere Kristallform hat das in der folgenden Tabelle 4 gezeigte Röntgenbeugungsmuster.

Tabelle 4

Röntgenbeugungsmuster für die nicht solvatisierte Kristallform

Die Menge an in dem kristallinen Material vorhandenen 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]ben zo[b]thiophenhydrochlorid beträgt wenigstens 95%.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung des nicht solvati sierten kristallinen Materials besteht in einer Umkristallisation bestimmter solvatisierter Formen von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphe nyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlo rid. Im allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochloridsalz hier zu in einer Methanol und Wasser enthaltenden heißen Lösung bei etwa 50°C bis etwa Rückflußtemperatur gelöst, in welcher das Was ser etwa 3 bis etwa 10 Vol.-% ausmacht. Die erhaltene Lösung kann zur Entfernung unlöslicher Verunreinigungen filtriert werden. Durch anschließende Kristallisation der Lösung oder des Filtrats unter Verdampfung des Lösemittels wird das nicht solvatisierte kristalline Material gebildet. Dieses nicht solvatisierte kri stalline Material wird unter Anwendung üblicher Techniken iso liert, wie durch Filtration und Trocknung. Dieses unter Erwärmen durchgeführte Kristallisationsverfahren aus Methanol und Wasser kann zur Herstellung der nicht solvatisierten Kristallform aus bestimmten kristallinen Solvaten verwendet werden, bei denen der Siedepunkt des Lösemittels des Solvats unter etwa 85°C liegt.

Das nicht solvatisierte kristalline Material ist reiner als das nach dem Verfahren der oben erwähnten Patente hergestell te Material. Das vorliegende Material ist frei von Aluminiumver unreinigungen und auch von chlorierten aliphatischen Kohlenwas serstofflösemitteln und aromatischen Lösemitteln. Diese nicht solvatisierte Kristallform ist vor allem zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bevorzugt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Durch diese Beispiele soll der Schutzumfang der Erfin dung jedoch in keiner Weiser beschränkt werden. Alle Versuche wer den unter einem positiven Druck von trockenem Stickstoff durchge führt. Alle Lösemittel und Reagenzien werden so verwendet, wie sie erhältlich sind. Die Prozentangaben sind im allgemeinen auf einer Gewichtsbasis (W/W) berechnet, mit Ausnahme der zur HPLC- Analyse verwendeten Lösemittel, die auf einer Volumenbasis (V/V) berechnet sind. Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) werden auf einem Bruker AC-300 FTNMR-Spektrometer bei 300,135 MHz erhalten. Die Schmelzpunkte werden durch Differenti al-Abtastkalorimetrie (DSC) in einem TA-Gerät DCS 2920 unter Ver wendung einer geschlossenen Zelle und Erhitzen mit einer Ge schwindigkeit von 2°C/min erhalten. Die Röntgenbeugungsspektren werden in einem Pulver-Röntgendiffraktometer D 5000 von Siemens unter Verwendung einer Kupferstrahlung und eines Si(Li)-Detektors erhalten.

Die Reaktionen werden bezüglich ihrer Beendigung im all gemeinen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) überwacht. Die das Säurechlorid bildende Reaktion, nämlich eine Verbindung der Formel III, worin R⁶ Chlor ist, wird unter Verwen dung einer Zorbax RX-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5 µm) überwacht, wobei zur Elution ein Gemisch aus 60 mmol Phosphat (KH₂PO₄) und 10 mmol Octansulfonat (pH-Wert 2,0) und Acetonitril (60 : 40) verwendet wird. Die Verbindung der Formel III wird mit Methanol derivatisiert und unter Verwendung von Methylester als Bezugsstandard analysiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von etwa 0,3 ml der Lösung des Säurechlorids zu 1 ml HPLC-reinem Methanol überwacht. Das erhaltene Gemisch wird kräf tig geschüttelt und zur Derivatisierung stehengelassen. Nach 30 Minuten wird Acetonitril (6 ml) zugegeben und dann mit dem oben beschriebenen Elutionsmittel auf insgesamt 100 ml verdünnt.

Die Acylierungs-, Dealkylierungs- oder Acylie rungs/Dealkylierungs-Reaktionen werden auf ihre Vollständigkeit hin durch HPLC-Analyse überwacht. Eine Probe des Reaktionsgemi sches wird unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5um) unter Elution mit einem Gradienten wie folgt geprüft:

Gradientenlösemittelsystem

Das Reaktionsgemisch wird durch Verdünnung einer Probe von 0,1 ml bis 0,2 ml auf 50 ml mit einem 60 : 40-Gemisch aus A und B analysiert. In ähnlicher Weise wird auch die Mutterlauge der Umkristallisationen gesammelt.

Die im kristallinen Material vorhandene Menge (%) an 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]ben zo[b]thiophenhydrochlorid (Reinheit) wird durch die folgende Me thode bestimmt. Eine Probe des kristallinen Feststoffs (5 mg) wird in einen 100 ml fassenden Meßkolben eingewogen und in einem 70 : 30-Gemisch (V/V) von 75 mmol Kaliumphosphatpuffer (pH = 2,0) und Acetonitril gelöst. Eine Teilmenge dieser Lösung (10 µl) wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer Zorbax Rx-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5 µm) und durch UV-Detektion (280 nm) geprüft. Hier zu wird das folgende Gradientenlösemittelsystem angewandt:

Gradientenlösemittelsystem (Reinheit)

Die prozentuale Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- [4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid in der Probe wird aus der Peakfläche, der Neigung (m) und dem Ach senabschnitt (b) der Eichkurve gemäß folgender Gleichung berech net:

Die im kristallinen Material vorhandene Menge (in %) an Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder 1,2-Dichlorethan, kann durch Gaschromatographie bestimmt werden. Hierzu wird eine Probe des kristallinen Feststoffs (50 mg) in einen 10 ml fassenden Meß kolben eingewogen und in einem Lösemittelgemisch aus 2-Butanol (0,025 mg/ml) in Dimethylsulfoxid gelöst. Eine Probe dieser Lö sung wird durch Gaschromatographie unter Verwendung einer DB Wax Säule (Länge 30 cm, Innendurchmesser 0,53 mm, Teilchengröße 1 µm) unter einem Säulenfluß von 10 ml/min und mittels Flammenionisati on zur Detektion analysiert. Die Temperatur der Säule wird inner halb einer Zeitdauer von 12 Minuten von 35°C auf 230°C angehoben. Die Menge an Lösemittel wird durch Vergleich mit dem internen Standard (2-Butanol) gemäß folgender Gleichung bestimmt:

worin die angegebenen Buchstaben folgende Bedeutungen haben:

C = Lösemittelverhältnis in der Probe
D = Mittleres Verhältnis des Standards für das besondere Lösemittel
E = Mittleres Gewicht des Standards
F = Gewicht der Probe (mg)
G = Volumen der Probe (10 ml)
H = Volumen des Standards (10 000 ml)
I = Reinheit des Standards (%)

Herstellung 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen

Eine Lösung von 3-Methoxybenzolthiol (100 g) und Kalium hydroxid (39,1g) in Wasser (300 ml) wird zu denaturiertem Etha nol (750 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf etwa 0°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit 4′-Methoxyphenacylbromid (164 g) in mehreren kleinen Anteilen behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gekühlt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (200 ml) be handelt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat behandelt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (2×), Natriumbicarbonatlösung (2×) und Natrium chloridlösung (2×) gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Troc kene eingedampft, wodurch man 202 g α-(3-Methoxyphenylthio)-4- methoxyacetophenon erhält. Dieses Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert und mit Hexan gewaschen, wodurch man 158 g der ge wünschten Verbindung erhält, die einen Schmelzpunkt von 53°C hat.

Man erhitzt Polyphosphorsäure (930 g) auf 85°C und behan delt diese in kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 30 Minu ten mit dem oben erhaltenen Zwischenprodukt (124 g). Nach beende ter Zugabe wird das erhaltene Gemisch bei 90°C gerührt. Nach wei teren 45 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Gemisch wird mit zerkleinertem Eis unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (100 ml) behandelt, wodurch ein schwach pinkfarbener Niederschlag ent steht. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Was ser und Methanol gewaschen rund unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 119 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen erhält. Dieses Rohprodukt wird in heißem Methanol aufgeschlämmt, worauf man die Aufschlämmung filtriert und mit kaltem Methanol wäscht. Das erhaltene feste Material wird aus Ethylacetat (4 l) umkristallisiert, und die Kristalle werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 68 g der Ti telverbindung erhält, die bei 187-190,5°C schmilzt.

Herstellung 2 Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat

Ein Gemisch aus Ethyl-4-hydroxybenzoat (8,31 g), 1-(2- Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (10,13 g), Kaliumcarbonat (16,59 g) und Methylethylketon (60 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf etwa 55°C abgekühlt und mit weiterem 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (0,92 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird wieder auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Ver wendung von Silicagelplatten und Ethylacetat : Acetonitril : Tri ethylamin (10 : 6 : 1, V/V) überwacht. Hierauf werden weitere Anteile an 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid solange zugesetzt, bis der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxybenzoatester verbraucht ist. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsge misch mit Wasser (60 ml) behandelt und auf Raumtemperatur abküh len gelassen. Die wäßrige Schicht wird verworfen, und die organi sche Schicht wird unter Vakuum von 35 mbar (40 mm Hg) bei 40°C eingeengt. Das erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Herstellung 3 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäurehydrochlorid

Eine Lösung der gemäß obiger Herstellung 2 erhaltenen Verbindung (etwa 13,87 g) in Methanol (30 ml) wird mit 5n Natri umhydroxid (15 ml) behandelt und auf 40°C erwärmt. Nach 4,5 Stun den wird Wasser (40 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 5°C bis 10°C gekühlt und langsam mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure (18 ml) versetzt. Während dieser Ansäuerung kristalli siert die Titelverbindung aus. Dieses kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 40 bis 50°C ge trocknet, wodurch sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83% mit einem Schmelzpunkt von 270-271°C ergibt.

Herstellung 4 4-(2-Piperidinoethoxy) benzoylchloridhydrochlorid

Eine Lösung aus der gemäß obiger Herstellung 3 erhaltenen Verbindung (30,01 g) und Dimethylformamid (2 ml) in Methylenchlo rid (500 ml) wird mit Oxalylchlorid (10,5 ml) während 30 bis 35 Minuten behandelt. Nach etwa 18-stündigem Rühren wird die Reakti on durch HPLC-Analyse hinsichtlich ihrer Vollständigkeit geprüft. Ist dabei noch die als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure vorhanden, dann wird die Reaktion mit weiterem Oxalylchlorid ver setzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylen chlorid (200 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird zur Troc kene eingedampft. Das Auflösungs/Eindampfungs-Verfahren wird wie derholt, wodurch sich die Titelverbindung als Feststoff ergibt. Die Titelverbindung kann als Feststoff oder in Form einer 0,2 m Lösung in Methylenchlorid (500 ml) aufbewahrt werden.

Beispiel 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid

Ein Gemisch aus der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Ver bindung (8,46 g) und dem gemäß Herstellung 4 erhaltenen Säu rechlorid (10,0 g) in Methylenchlorid (350 ml) wird auf etwa 20 bis 25°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit Bortrichlorid (2,6 ml) behandelt und mechanisch gerührt. Die Reaktion wird durch HPLC unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens überwacht. Nach 85 Minuten beträgt die in situ durch HPLC be stimmte Ausbeute 88%, und zwar bezogen auf einen 6-Methoxy-2-(4- methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen- Standard.

Beispiel 2 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)

Eine Lösung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid (2,0 g) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wird mit Bortrichlorid (2,0 ml) behan delt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 18 Stunden bei 35°C ge rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethanol und Methanol (10 ml, 95 : 5, 3A) behandelt, wodurch sich dieses alkoholische Gemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene kristalline Aufschlämmung bei 25°C gerührt. Nach einer Stunde wird das kristalline Produkt ab filtriert, mit kaltem Ethanol (10 ml) gewaschen und bei 40°C un ter Vakuum getrocknet, wodurch man 1,78 g der Titelverbindung er hält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der obigen Tabelle 1 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 255°C, weist eine Reinheit von 80,2% auf und enthält 7,5% 1,2- Dichlorethan (Gaschromatographie).

Beispiel 3 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - Methylenchloridsolvat (Kristallform III)

Ein Gemisch aus der gemäß obiger Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (7,54 g) in Methylenchlorid (10 ml) und dem gemäß obi ger Herstellung 4 erhaltenen Säurechlorid (140 ml, 0,21 m Lösung in Methylenchlorid) wird in ein verschlossenes Reaktionsgefäß (Hastalloy Parr) gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit Bortrichlorid (7,2 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktion über einen Zeitraum von 10 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer zweiten Menge an Bortrichlorid (4,8 ml) versetzt und auf 75°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf etwa 15°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit Tetrahydrofuran (15 ml) und Methanol (45 ml) behandelt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 18°C gerührt, wodurch ein kri stalliner Feststoff entsteht. Der kristalline Feststoff wird durch Filtration entfernt, mit kaltem Methanol (45 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C während 18 Stunden getrocknet, wodurch man 12,5 g der Titelverbindung erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der obigen Tabelle 3 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 207°C, weist eine Reinheit von 81,8% auf und enthält 0,4 Moläquivalente Methylenchlorid (¹H NMR).

Beispiel 4 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)

Ein Gemisch aus der gemäß obiger Herstellung 3 erhaltenen Verbindung (15 g) und Dimethylformamid (0,2 ml) in 1,2-Dichlor ethan (250 ml) wird auf 0°G gekühlt. In einem gekühlten und mit einem Mantel versehenen Tropftrichter (-10°G) wird Phosgen (8,25 ml) kondensiert und während einer Zeitdauer von 2 Minuten zum ge kühlten Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 47°C erhitzt. Nach etwa 2,5 Stunden wird die Reaktion durch HPLC be züglich ihrer Vollständigkeit geprüft. Zur Beendigung der Reak tion wird gegebenenfalls weiteres Phosgen zugesetzt. Das über schüssige Phosgen wird durch Vakuumdestillation bei 30 bis 32°C und einem Druck von 350 bis 365 mbar (105 bis 110 mm Hg) ent fernt.

Nach etwa 3 bis 4 Stunden wird die Reaktionslösung mit der gemäß obiger Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (13,52 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt. In einen Meßkolben wird Bortrichlorid (12,8 ml) kondensiert und zum ge kühlten Reaktionsgemisch gegeben. Nach 8 Stunden bei 0°C wird die Reaktionslösung mit weiterem Bortrichlorid (12,8 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 30°C erwärmt. Nach 15 Stunden wird die Reaktion bezüglich ihrer Vollständigkeit durch HPLG über prüft.

Ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (125 ml, 95 : 5, 3A) wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und während einer Zeitdauer von 60 Minuten mit der obigen Reaktionslösung behandelt. Nach be endeter Zugabe wird der für die Acylierungs/Demethylierungs- Reaktion verwendete Kolben mit weiterem 3A Ethanol (30 ml) ge spült. Die erhaltene Aufschlämmung wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das nach einstündiger Behand lung bei Raumtemperatur erhaltene kristalline Produkt wird abfil triert, mit 3A Ethanol (75 ml) gewaschen und bei 40°C unter Vaku um getrocknet, wodurch man 25,9 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der vorherigen Tabelle 1 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 261°C, weist eine Rein heit von 87,1% auf und enthält 0,55 Moläquivalente 1,2-Dichlor ethan (¹H NMR).

Beispiel 5 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform II)

Ein Gemisch aus der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Ver bindung (2,92 g), der nach Herstellung 4 erhaltenen Verbindung (3,45 g) und 1,2-Dichlorethan (52 ml) wird auf etwa 0°C gekühlt. In einen gekühlten Meßkolben wird Bortrichloridgas (2,8 ml) kon densiert und zum oben beschriebenen kalten Gemisch gegeben. Nach 8 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Bor trichlorid (2,8 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 35°C erwärmt. Nach 16 Stunden ist die Umsetzung beendet.

Mit dem obigen Reaktionsgemisch wird dann Methanol (30 ml) während einer Zeitdauer von 20 Minuten behandelt, wodurch das Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Die erhaltene Auf schlämmung wird bei 25°C gerührt. Nach einer Stunde wird das kri stalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Methanol (8 ml) gewa schen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 5,14 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster die ser Verbindung ist mit dem in Tabelle 2 angegebenen Röntgenbeu gungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 225°C, weist eine Reinheit von 86,8% auf und enthält 6,5% 1,2- Dichlorethan (Gaschromatographie).

Beispiel 6 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid

Die nach Beispiel 4 erhaltene Verbindung (4,0 g) wird bei Raumtemperatur in Methanol (30 ml) aufgeschlämmt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,313 g) in Methanol (10 ml) behandelt. Nach beendeter Auflösung wird die Lö sung mit Aktivkohle (0,4 g), (Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI, USA) versetzt. Nach 30 Minuten wird die Auf schlämmung durch ein Filterpapier Nr. 1 von Whatman filtriert, das mit Diatomeenerde (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co. Inc.) vorbeschichtet ist. Der Filterkuchen wird mit Methanol (10 ml) gespült. Die vereinigten Filtrate werden (tropfenweise) mit 2n Chlorwasserstoffsäure (4 ml) behandelt. Die erhaltene Aufschläm mung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann fil triert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Methanol (14 ml, 0°C) gespült, und die Kristalle werden dann unter Vakuum etwa 18 Stun den bei 60°C getrocknet, wodurch man 3,00 g eines weißlichen frei fließenden Pulvers erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieses Pul vers ist mit dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 262°C, weist eine Reinheit von 99,1% auf und enthält 0,85% verwandte Substanzen.

Beispiel 7 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)

Eine gesättigte Lösung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid wird hergestellt, indem eine Aufschlämmung der nach Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wird. Das Gemisch wird filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman). Ein Teil des Filtrats (20 bis 25 ml) wird in einen 50 ml fassenden Erlenmeyerkolben gegeben. Der Kolben wird in einen Glaszylinder (8 × 10 cm) gestellt, der 1,2-Dichlorethan (etwa 10 ml) enthält. Der Glaszylinder wird verschlossen, und die Kombina tion wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24 Stunden sind aus der Methanollösung Einkristalle auskristallisiert. Diese Kri stalle werden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Sie haben einen Schmelzpunkt von 273°C. Die Kristallstruktur wird mit einem automatischen Vierkreisdiffraktometer von Siemens R3m/V unter An wendung einer monochromatischen Kupferstrahlung (λ = 0,154178 nm) bestimmt. Die Kristallstruktur wird unter Anwendung des direkten Routineverfahrens TREF der Programmbibliothek SHELXTL PLUS aufge klärt. Die Aufklärung wird über die volle Matrix der kleinsten Quadrate (Fehlerquadrate) mit anisotropen Temperaturfaktoren für alle Atome mit Ausnahme der Wasserstoffatome durchgeführt, die an berechneten Positionen mit isotropen Temperaturfaktoren einge schlossen sind. Der schließlich erhaltene R-Faktor beträgt 8,02%. Die Kristalldaten gehen aus der folgenden Aufstellung hervor.

Kristalldaten

Die Röntgenstruktur belegt, daß das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethansolvat ist, bei dem das Verhältnis der Mole küle an 1,2-Dichlorethan zu den Molekülen an 6-Hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thio phenhydrochlorid 1 : 2 beträgt.

Beispiel 8 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid - 1,2,3-Trichlorpropansolvat (Kristallform II)

Ein Gemisch der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (2,7 g), der nach der Herstellung 4 erhaltenen Verbindung (3,60 g) und 1,2,3-Trichlorpropan (50 ml) wird mit Bortrichlorid (2,6 ml) behandelt. Nach 3-stündiger Behandlung bei 20 bis 25°G wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Bortrichlorid (2,6 ml) behan delt. Nach etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahy drofuran (15 ml) behandelt und dann langsam mit Methanol (15 ml) versetzt. Nach Beendigung dieser Zugaben wird das erhaltene Ge misch bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wird der kri stalline Feststoff durch; Filtration gesammelt, mit kaltem Metha nol (10 ml) gewaschen und bei 50°G unter Vakuum getrocknet, wo durch man 4,13 g der Titelverbindung erhält. Das Röntgenbeugungs spektrum dieser Verbindung ist mit dem in Tabelle 2 angegebenen Röntgenbeugungsspektrum identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 236°G, weist eine Reinheit von 78,9% auf und enthält 0,5 Moläquivalente 1,2,3-Trichlorpropan (¹H NMR).

Beispiel 9 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid- Chloroformsolvat (Kristallform III)

Die im Titel genannte Verbindung (4,42 g) wird unter An wendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens mit der Aus nahme hergestellte daß hier als Reaktionslösemittel Chloroform (50 ml) verwendet wird. Das Röntgenbeugungsmuster dieser Verbin dung ist mit dem in der Tabelle 3 angegebenen Röntgenbeugungsmu ster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 258°C, weist eine Reinheit von 80,4% auf und enthält 0,42 Moläquivalente Chloroform (¹H NMR).

Beispiel 10 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid

Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,313 g) in Methanol (10 ml) wird mit weiterem Methanol (50 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (4,0 g) behandelt. Nach 45-minütiger Behandlung bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman) und das Filterpapier mit Methanol (3 ml) gespült. Das Filtrat wird mit 2n Chlorwas serstoffsäure (4 ml) behandelt, wodurch sich eine kristalline Aufschlämmung ergibt. Nach 1,5 Stunden wird dieses kristalline Produkt abfiltriert, mit Methanol (5 ml) gewaschen und bei 45 bis 50°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 2,103 g der Titelver bindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbin dung ist mit dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 261°C und weist eine Reinheit von 96,5% auf.

Beispiel 11 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid

Ein Gemisch aus der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbin dung (50 g) in Methanol (1125 ml) und Wasser (60 ml) wird bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman), und der Rückstand wird mit Methanol (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden durch Destillation eingeengt, wobei 1207 ml De stillat entfernt werden. Während der Destillation kommt es zu ei ner Kristallisation. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf Raum temperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Das kristalline Material wird mit kaltem (0°G) Methanol (170 ml) gewaschen. Die ses Material wird dann unter Vakuum bei 60°C während etwa 18 Stunden unter Spülen mit einem schwachen Stickstoffstrom getrock net, wodurch man 38,79 g eines lohfarbenen frei fließenden Fest stoffs erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieses Feststoffs ent spricht dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster. Der Feststoff hat einen Schmelzpunkt von 275,6°G, weist eine Reinheit von 99,4% auf, verfügt über einen restlichen Methanolgehalt von weniger als 0,6% (GC) und enthält 0,51% (HPLC) an verwandten Sub stanzen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I worin R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R² und R³ unabhängig C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der aus Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino und Morpholino bestehenden Gruppe, und HX für HGl oder HBr steht, gekennzeichnet durch

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II worin R⁴ Wasserstoff oder G₁-C₄-Alkoxy ist und R⁵ für G₁-G₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist und HX, R² und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart von BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung einer oder mehrerer phenolischer Grup pen durch Umsetzung mit weiterem BX′3, worin X′ wie oben defi niert ist, und
(c) Isolierung des kristallinen Solvats.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ Hydroxy ist, R² und R³ zu sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, R⁴ Methoxy ist, R⁵ Methyl ist, R⁶ Chlor ist, HX für HCl steht und X′ Chlor ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I worin R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R² und R³ unabhängig C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der aus Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino und Morpholino bestehenden Gruppe, und HX für HCl oder HBr steht, gekennzeichnet durch

(a) Dealkylierung einer oder mehrerer phenolischer Grup pen einer Verbindung der Formel IV worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkoxy ist, R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist, und
(b) Isolierung des kristallinen Solvats.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist, R² und R³ zu sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, R⁴ Methoxy ist, R⁵ Methyl ist, HX für HCl steht und X′ Chlor ist.

5. Kristallines Solvat von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, das das folgende, mit einer Kupferstrahlung erhaltene Röntgenbeugungsmu ster aufweist:

6. Kristallines Solvat nach Anspruch 5, das ein 1,2- Dichlorethansolvat oder ein 1,2,3-Trichlorpropansolvat ist.

7. Kristallines Solvat von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, das das folgende, mit einer Kupferstrahlung erhaltene Röntgenbeugungsmu ster aufweist.

8. Kristallines Solvat nach Anspruch 7, das ein 1,2- Dichlorethansolvat ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines nicht solvatisierten kri stallinen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoeth oxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorids, das das im wesentli chen folgende, mit einer Kupferstrahlung erhaltene Röntgenbeu gungsmuster aufweist: gekennzeichnet durch:

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkoxy ist und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist, R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyridinogruppe bilden, HX für HCl oder HBr steht und in Gegenwart von BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylie rungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem BX′₃, worin X′ wie oben definiert ist, und
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbin dung der Formel I worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Umsetzung dieses kristallinen Solvats in Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser mit etwa 1 Äquiva lent einer Base,
(e) gegebenenfalls Extraktion der Lösung der Stufe (d) mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösemittel,
(f) Zugabe von etwa 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure zur methanolischen Lösung der Stufe (d) oder (e) und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Ver bindung.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin R⁴ Methoxy ist, R⁵ Methyl ist, R⁶ Chlor ist, HX für HCl steht, BX′₃ für BCl₃ steht, das ali phatische Kohlenwasserstofflösemittel Hexan oder Heptan ist und die Base Natriumhydroxid ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines nicht solvatisierten kri stallinen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoeth oxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorids, das im wesentlichen das folgende, mit einer Kupferstrahlung erhaltene Röntgenbeu gungsmuster aufweist: gekennzeichnet durch:

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkoxy ist und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, HX für HCl oder HBr steht und in Gegenwart von BX′₃, worin X′ Chlor oder Brom ist,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylie rungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem BX′₃, worin X′ wie oben definiert ist, und
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbin dung der Formel I worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Auflösung des kristallinen Solvats in einer Methanol und Wasser enthaltenden heißen Lösung,
(e) gegebenenfalls Filtration der Lösung von Stufe (d),
(f) Konzentration der Lösung von Stufe (d) oder (e) durch Destillation und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Ver bindung.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin R⁴ Methoxy ist, R⁵ Methyl ist, R⁶ Chlor ist, HX für HCl steht und BX′₃ für BCl₃ steht.