Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharma kologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch an nehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher je eines der Symbole R, und R2 Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe und das andere Wasserstoff, oder beide zusammen die Methylendi- oxygruppe, und R3 und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als -NR3R4 die 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidinogruppe bedeuten, R5 Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Al- koxygruppe mit höchtens 3 Kohlenstoffatomen und R6 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bin dungsstelle bedeutet.
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organi schen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere anal getische, sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linde rung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behand- lung von Allergien und von gewissen geistigen Störun gen, die der Behandlung mit Tranquillizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstof fen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Me thyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R5 ist als niedere Alkoxygruppe z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und R6 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl- oder 2-Propinylgruppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z. B. des 1-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2-diäthyl-amino)-äthoxy-5,6-methylendioxy- -indols, des 1-Methyl-2-(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino)-äthoxy-5,6-methyldioxy-indols, des 1-Methyl-2 -(p-äthoxy-benzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-me- thylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z: B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G, Lu, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge fest gestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intra- peritoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon be wirkten Syndroms nötig ist. Weiter kann man die anal getische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemei nen Formel I z. B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226,551 (1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengenann ten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z. B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festge stellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man be stimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os. Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleichgrossen oder grösseren Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6%igen wässrigen Dextranlösung intraperito- neal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körper- teile hervorgerufen werden.
120 Minuten nach der Dex- traninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten ampu tiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tieren bestimmt. Durch Ver gleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Versuchs tiergruppen und der Kontrolliergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstan zen bewirkte Schwellungsverminderung in aJo.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisieren- de Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen For mel I, z. B. des 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy]-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z. B. in den Resultaten von ausgewählten Standard versuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z. B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodin. 120, 450 (1959) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I ange gebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel III,
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in welcher R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base um setzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbin dung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, bei denen das freigesetzte Methanol, ge gebenenfalls zusammen mit einem Teil des Reaktions mediums, abdestilliert. Als Reaktionsmedium dient bei spielsweise ein Überschuss an Verbindung der allgemei nen Formel III allein oder in Mischung mit einem iner- ten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol.
Als starke Basen verwendet man beispielsweise Alkalimetalle oder Alkalimetallverbindungen, wie Natrium bzw. Na- triumhydrid, mittels welchen man gegebenenfalls die äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen For mel HI oder einen Bruchteil derselben vor der Umset zung mit dem Indolderivat der allgemeinen Formel II in das entsprechende Alkoholat umwandelt. Angaben über die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen For mel II finden sich weiter unten.
Um zu Indolderivaten der allgemeinen Formel II, Ausgangsstoffen für das Verfahren zu gelangen, führt man zunächst die entsprechend substituierte 2-Benzoyl- -2-hydroxy-indole in ihre Methyläther über, z. B. durch Umsetzung der Monoatriumverbindungen mit Dimethyl- sulfat oder Methyljodid in einem organischen Lösungs mittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Hierauf wird in die erhaltenen Methyläther eine niedere Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe R, eingeführt. Dies kann z.
B. durch Überführung des Methyläthers mit Natrium- hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, in seine Natriumver bindung und Umsetzung der letztern mit einem reak tionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allge meinen Formel IV, R6-OH (IV) z. B. mit einem Jodid oder Bromid, erfolgen.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorga nischen und organischen Säuren, die z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronen- säure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenyl essigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt.
Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise. erfolgen. Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der all gemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Ace ton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkom ponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einen gen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, aus gefallene Salz ab.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren werden vor zugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 0,1 und 10 mg/kg. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg eines Indolderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch an wendbaren Säureadditionssalzes, deren Anteil an der Doseneinheitsform vorzugsweise 20 bis 80% ausmacht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 2,65 g (0,010 Mol) 1-Methyl-2-benzoyl-3-methoxy- -indol werden in eine Lösung von 240 mg (0,0l0 Mol) Natriumhydrid in 20m1 2-(Dimethylamino)-äthanol ein getragen. Nach Zusatz von 50 ml abs. Toluol wird das Reaktionsgemisch in einer Destillationsapparatur mit Vigreux-Kolonne während 24 Stunden so zum gelinden Sieden erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60 bis 70 beträgt. Die Lösung färbt sich dunkel und man erhält wenig Destillation.
Nach dem Abkühlen fügt man 500m1 Äther zu und wäscht die dunkle Lösung fünfmal mit je 500m1 Wasser. Hierauf wird die Äther lösung zweimal mit je 100m1 1-n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50m1 Äthylacetat gelöst, mit 6-n isopropanolischer Chlorwasserstofflösung kongosauer gestellt und das entstandene 1-Methyl-2-ben- zoyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)-indol-hydrochlorid mit Äther ausgefällt und im Hochvakuum bei 80 getrock net, Smp. 163 bis 166 .
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-2-benzoyl- -3-methoxy-indol wird wie folgt hergestellt: a) 63 g (0,266 Mol) 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol wer den in 400 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst. Unter Eiskühlung werden bei ca. 10 unter Rühren 14,6 g (0,270 Mol) Natriummethylat in 150 ml abs. Me thanol zugetropft und das Gemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden bei ca. 10 34,3 g (0,272 Mol) Dimethylsulfat in 100 ml Methanol zu getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stun den bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines Produkt ausfällt. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 60 gerührt, wobei wieder alle Substanz in Lösung geht.
Nach dem Abkühlen wird das Reak tionsgemisch auf 1000 ml Eiswasser gegossen und das ausgefallene Rohprodukt in 1000 ml Äther aufgenom men. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und über Natrium sulfat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylen- chlorid-Hexan umkristallisiert, wobei man 55 g (82% der Theorie) 2-Benzoyl-3-methoxy-indol als gelbe Nadeln vom Smp. 143 bis 144 erhält.
b) 3 g (0,125 Mol) Natriumhydrid werden in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst und unter Rüh ren 25,1 g (0,100 Mol) 2-Benzoyl-3-methoxy-indol in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei ca. 20 zu getropft. Das Gemisch färbt sich unter starker Wasser stoffentwicklung tiefrot. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen ist, wird das Gemisch noch 2 Stunden bei 60 gerührt. Nach Abkühlen auf 10 werden 18 g (0,127 Mol) Methyljodid unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch an- schliessend noch eine Stunde bei 40 gerührt, wobei ein Farbumschlag nach Gelb eintritt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 1000 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene Öl in 500 ml Äther aufgenommen, die Äther lösung mehrmals mit Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Hochkavuum destilliert. Bei 180 bis 190 / 0,1 Toll geht das 1-Methyl-2-benzoyl- -3-methoxy-indol über und kondensiert als hellgelbes Öl. Ausbeute 22 g (83% d.Th.).
<I>Beispiel 2</I> 530 mg (0,002 Mol) 1-Methyl-2-benzoyl-3-methoxy- -indol werden in 4,6g (0.040) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol gelöst und unter Rühren (Magnetrührer) mit 24 mg Na- triumhydrid (als 50%ige Suspension in Mineralöl) ver setzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch am absteigen den Kühler in schwachem Stickstoffstrom 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 170 bis 180 erhitzt, darauf das überschüssige 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand nach dem Abkühlen in 100 ml 1-n Salzsäure gelöst.
Durch Filtration mit Kohle durch Hyflo wird die wässrige Lösung geklärt und das Filtrat mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in 50 ml Benzol aufgenommen und nach dem Abtrennen dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die benzolische Lösung durch 10 g basisches Alu miniumoxid filtriert und mit 50 ml Benzol nachgewa schen. Die vereinigten Benzollösungen werden einge dampft. Das als<B>Öl</B> zurückbleibende Reaktionsprodukt in Äthylacetat wird mit 6-n isopropanolischer Chlorwasser- stofflösung ins Hydrochlorid übergeführt und letzteres mit Äther ausgefällt.
Man erhält 580 mg (72% d.Th.) 1-Methyl-2-benzoyl -3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid-mono- hydrat, das bei 127 bis 129 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> 18,5 mg Natrium werden in 4,7 g (0,040 Mol) 2-Di- äthylaminoäthanol gelöst und diese Lösung zu 706 mg (0,002 Mol) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5,6- -methylendioxy-indol (siehe a) gegeben.
Die klare gelbe Lösung wird darauf unter Rühren (Magnetrührer) eine Stunde in einem Bad von 170 am absteigenden Kühler erhitzt und ein schwacher Strom von trockenem Stickstoff eingeleitet. Unter diesen Be dingungen färbt sich das Reaktionsgemisch dunkel, und es destilliert ca. 1 ml eines Methanol-2-Diäthylamino- äthanol-Gemisches ab.
Das restliche 2-Diäthylaminoäthanol wird darauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Ab kühlen in 100 ml 1-n Salzsäure gelöst. Die saure wäss- rige Lösung wird mit Kohle durch Hyflo filtriert, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausge fallene Base in 50 ml Benzol aufgenommen. Die organi sche Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann durch 15 g basisches Aluminiumoxid filtriert.
Nach dem Eindampfen des gelben Eluates erhält man 420 mg (48% d.Th.) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2- -diäthylaminoäthoxy)-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 74 bis 75 .
Die Base wird in Äthylacetat mit 6-n isopropanoli- scher Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Re aktion in das Hydrochlorid übergeführt, das mit Äther gefällt wird. Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohy- drats 145 bis 148 .
In analoger Weise werden hergestellt: 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äth- oxy]-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid- monohydrat vom Smp. 148 bis 152 , ausgehend von 4;6 g (0,040 Mol) 2-(1-Pyrrolidin)-äthanol und 706 mg (0,002 Mol) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy- -5,6-methylendioxy-indol;
1-Äthyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3- 2-diäthylamino-äthoxy)- -5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 188 bis 190 ausgehend von 4,7 g (ca. 0.040 Mol) 2-Diäthylamino-äthanol und 734 g (0,002 Mol) 1-Äthyl- -2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol (analog Beispiel 8a) aus 1-Äthyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3- -hydroxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 117-121 hergestellt).
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-2-(p-äth- oxy-benzoyl)-3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol wird wie folgt hergestellt: a) 6,5 g (0,020 Mol) 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy- -5,6-methylendioxy-indol werden in 100 ml Hexamethyl- -phosphorsäuretriamid gelöst und bei 10 bis 20 mit 3,1 g Natriumamid (als Suspension in 10 ml Toluol) versetzt.
Nach 30 Minuten tropft man innerhalb 10 Minuten 2,5 g (0,020 Mol) Dimethylsulfat in 5 ml Toluol zu und heizt anschliessend während einer Stunde auf 40 bis 50 . Dar auf kühlt man mit einem Eisbad ab und tropft bei 5 bis 10 innerhalb 10 Minuten weitere 2,9 g (0,023 Mol) Di- methylsulfat in 5 ml Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Benzol gegossen.
Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünf mal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trock nen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch <B>100</B> g basisches Aluminiumoxid filtriert und mit 500 ml Benzol nachgewaschen. Die vereinigten gelben Benzol lösungen werden eingedampft und der gelbe Rückstand aus 100 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,8 g (68a/, d.Th.) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy- -5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 138 bis 140 erhält.