DE1937020A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten - Google Patents

Description

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EIr. F. ZtHHSfeün sen. - Dr. E. Ässenanra Dr.R.Koantgsbergei· - BepLFfefS.El. Kaizbauer ' „ ( Dr. F. Zutnstein fun/

Pattnlnnwfiift S München % IMeiausstraß· 4/W

Verfahren zur Herstellung von neuen

Bie vorliegeEsie Erfindtsng betrifft neue lEdoMeri">?ate mit wertvollen. phaisafcologisciLeii Sigenschaften, deren phanazeutiseri arniehEibareii Salze Bit ianorgaaisciien im:l orgaräscrieii Säuren und Verfahren zur HerstelliäKg dieser neuen Indolierivate.

Es wurde übe rrascfeeniä erweise" getand en, dass neue Indolderivate der allgeneinen Foinel I_r -

^R,

CD

in welcher ' " _ " " -"""" eines der Symbole. R.. und BL. Wasserstoff, Chlor, die Hethjl- oder ..-.-- Ifethoxygruppe und das andere- Wasserstoff,-- oder beide

zusaataen die Ifethylendioxygruppe,, und " R- und R- je eine Alkylgrappe nit höchstens 4- Eohlenstoffatocen oder zusammen Bit den anliegenden Stickstoffatom als -BR₅R^ die 1—Pyrroüdinjl*-. oder Piperidinogruppe be- , ί deuten, . .- - -

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SAB ORlQtNAL

Rc Wasserstoff, Chlor, die Methy!gruppe oder eine

Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!gruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bindungsstelle bedeutet,

und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere anaigetische, sowie tranquillisierende, fc antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R, und R, als Älkylgruppen beispielsweise Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobuty!gruppen, R^ ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äetfaoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und Rg ist z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Ällyl- oder 2-Propiny!gruppe.

Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der all- * gemeinen Formel.I, z.B. des l-Aethyl-2-(p-äthoxy-benzoy!)-3-(2-diäthyl~amina)-äthQxy-5,6-methylendioxy-indols, des l-Mathyl-2-(p-äthoxy-benzoyl) -3- (2-diäthyl-amino-äthoxy-5»6-iQethylendioxy- indols. des !-Methyl-2-(p-Mthoxy-benzoyl)-3-|2-(l-pyrrolidinyl)-ätho3^I-

drochlorid-hydrate

dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z.3. an der Maus nach der von E. Siegnund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.Soc. Exp.Biol.!*ed. °§_f 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syr.droas nötig ist. Weiter kann can die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Force! I 2.3. durch I'essur.g der durch ihre orale Verabreichung an I-iäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung genäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl, Reichle, Arch.exp.Path, ur.-i Pharacakol. 226^ 551 (1955) nachweisen.

Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Ir.iolderivate der allgemeinen ?orn».el I riri z.3. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt.· Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfender. Substanzen per os. !lach 60 Minuten wird jeden Versuchstier sowie einer gleiehg-rosser. oder grcsseren Gruppe von Kcntrolltieren 1 nl einer 6#-igen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körperteile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjekticn werden die Tiere getötet, alle Pfoten"amputiert und die Gevichtsdifferens gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelter. Tiere bentinst. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten

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der Versuchstiergruppen, und der Kontrolltiergruppe ernittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schvrellungsverminderung in $.

Die zentraldänpfende, insbesondere tranquillisierende

Wirksamkeit der Indolderivate der

allgeneinen Formel I₁ z.B. des l-Methyl-2-benzoyl-3-C2-(lpyrrolidinyl)-äthoxy]-indols, und seines Hydrochlorid-hydrats» zeigt sich z.B. in den Resultaten von ausgev/ählten Stanäardver-Buchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z.B. von R. Doaenjoz und W. Theobald, Arch.Int.Phamacodyn. Ii2» ^5O (1959) beschrieben.

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Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem nan eine Metallverbindung eines Indolderivates der allgemeinen Formel II,

,R₃

^l4

(ID

in welcher R., R₃, R_, R. bzw. -NR₅R₄ und R- die unter Forael I angegebene Bedeutung haben, oder ein solches Indolderivat in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsciittels, nit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III, ^:

R₆ - OH (III)

in welcher Rg die unter Forael I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz nit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen ca. 0 und ca. 60 . Als Lösungsmittel kommen, beispielsweise Hexameth3/lphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol in Betracht. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriuaamid, Lithiumamid, Natriunihydrid oder Lithiumhydrid₉ mit welchen man vorzugsweise

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_6 -

das Indolderivat der allgemeinen Formel II in situ in die entsprechende Alkalinetallverbindung überführt. Als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III verwendet nan beispielsweise deren Halogenwasserstoffsäureester, , wie Jodide, Bromide oder, soweit flüssig, Chloride, weiter Arensulfonsaureester, wie z.B.. p-Toluclsulfonsäureester, niedere Alkansulfonsäureester, wie "ethansulfonsäureester, sowie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Als Beispiele von Halogeniden seien I'ethyljodid, Aethyljodid, Aethylbromid _t Propylbromid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylbromid, sek. 3utylbroEiid, Allyljodid, Allylbramid, Allylchlorid, 2-Methyl-allylbroaid, Crotylbromid, 2-Propinylbromid und 2-3utinylbronid genannt.

Die Indolderivate der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, deren Herstellung weiter unten erläutert wird.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel IV,

- X

(IV)

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

T - CH- - CH₅ - N * (V)

^{2 X}

in welchen Formeln

X und Y Atome oder Atongruppen bedeuten, die miteinander unter * Bildung einer Aetherbrücke zwischen der 3-Stellung des Indols und der Aethylengruppe reagieren können,

und R_n, R₀, R_c und R_£ sov;ie R,, R- bzw. -NRtR,, die unter Formel I 12*5 ο 3 4 ; 4

angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewUnschtenfalls ein erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Fornel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure· überführt.

In den allgemeinen Formeln IV und V bedeutet beispielsweise
X Wasserstoff, Natrium, Kalium, Rubidium oder Trialkyl-

ammonium, und
Y Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom, oder eine funktionell , j äquivalente Gruppe, z.B. eine Arensulfonyloxygruppe, wie die Be'nzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Aethylacetat, Diine thylsulf oxid oder Dimethylformamid, oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Gegebenenfalls wird ein Eondensa-

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tionsmittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat oder' Hatriumhydrid, verwendet»

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert.

Nach einem dritten. Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel VI, _f

0 - A

"1

P I M .. _(VI)

ι— "r-

in welcher A einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist und R^, Rg, R^ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

HO - CH₉ - 0K₀ - N ^ (VII)

^R4

in welcher R, und R, die ur.ter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz ir.it einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen

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. durchgeführt, bei denen das freigesetzte Methanol, gegebenenfalls zusammen mit einem Teil des Reaktionsmediums, abdestilliert. 'Als Reaktionsnedium dient beispielsweise ein Ueberschuss an Verbindung der allgemeinen Formel VII allein oder in Mischung nit einem inerten organischen lösungsmittel, wie z.B. Toluol. Als. starke Basen verwendet nan beispielsweise' Alkalimetalle oder Alkalisetallverbindungen, wie" Natrium bzw. Natriumhydrid, mittels welchen man gegebenenfalls.die äqulmolare Ken ge der Verbindung der allgemeinen Formel .711 oder einen Bruchteil derselben vor der Umsetzung mit dem Indolderivat der allgemeinen Formel VI in das entsprechende.Alkoholat umwandelt. Angaben über die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI finden sich weiter unten.

Die als Ausgangsstoffe für die drei vorgenannten Herstellungsverfahren benötigten Ind,olderivate können wie folgt ; erhalten werden: Zur Herstellung der Indolderivate der allgemeinen -Form el II geht man beispielsweise von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₁ und R₂ substituierten Anthranilsäuremethylestem aus, die man mit gegebenenfalls entsprechend der Definition für R_c o-sübstituierten Phenacylhalogeniden der / weiter unten angegebenen allgemeinen Formel X zu N-Phenacyl-

009813/1821 -T

■'■"-■ OFHGINALHSISPECTEO

- ιοί 9 37 O 2 α

anthranilsäure-methylestem kondensiert. Durch Kochen dieser Ester mitITatriunäthylat in Aethanol bewirkt man den Ringschluss zum gegebenenfalls entsprechend der Definition für R_ , Rp und Rc- substituierten 2-3enzoyl-3-hydoxy*-i_vndol der allgemeinen Formel VIII, .

(VIII)

in welcher R,_f R₂ und R,- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Fonel VIII werden analog dein zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Indol.derivate <-. der allgei^einen Formel I - beispielsweise durch Kochen ihrer Mo^kaliumverbindungen miteinen unter die allgemeine Formel 7 fallenden Tertiäraminoäthylhalogenid in Aethylacetat - in basische Aether der allgemeinen Formel II umgewandelt. -

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV kondensiert man zunächst einen N-substituierten Anthranilsäureester der allgemeinen 5Sormel IX, , .,-·.*-.

GO-O-

NH - R,.

(IX)

J-

-U-

in v; eiche r

IL eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Kethylgruppe,, und R₁, Rp und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei Rg vorzugsweise die Kethylgruppe bedeutet, mit einen ?henacylhalogenid der allgemeinen Formel X^

(X)

in welcher

Z Bron oder Chlor bedeutet

und R₁- die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem N-substituierten ?T-Phenacyl-anthranils£ure-alkylester der allgemeinen Formel XI,

CO-O-R₇

(XI)

in welcher R,, R«, R-, Rg und R₇ die unter Pornel I bzw. Porael IX angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation wird beispielsweise durch Erwärmen in Gegenwart eines Ueberschusseö an Anthranilsäureester der allgemeinen Fornel IX, der als

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säurebindendes Mittel dient, vollzogen. *'■'/'

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI lässt man mit, ■ einem alkalischen Kondensationsrcittel in eines.organischen Lb'sungs-. mittel reagieren, wobei sich der Ringschluss zum gewünschten Indolderivat der allgemeinen Forael ITa,

(IVa)

in welcher R,, Rp» R- und Rg die unter Forael I angegebene Bedeutung haben, vollzieht. Z.B. kocht can eine Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einen niederen Alkalialkoholat, z.B. mit Natriummethylat, in einem niederen Alkanol, z.B» Methanol, und setzt aus der unmittelbar entstandenen Alkalimetallverbindur.g durch Ansäuern die Hydroxyverbindung frei.

Um zu Indolderivaten der allgemeinen Forael TI, Aus gangsstoffen für das drittgenannte Verfahren zu gelangen, führt man zunächst 2-Benzoyl—3-hydroxy-indole der allgemeinen Forael VIII in ihre Methyläther über, z.B. durch Umsetzung der Kononatriumverbindungen mit Dimethylsulfat oder Methyljodid in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Hierauf wird in die erhaltenen Kethylather eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe Rg eingeführt. Dies kann ganz analog den erstgenannten Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel I, ζ,Β. , durch UebeipfÜhrung des Methyläthers mit Natriuchydrid in einen * '■";

*■■■' ν ■ ■"--.-'

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•ι I

inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexaiaethyl-phosphorsäuretriamid, in seine Hatriumverbindung und Umsetzung der letztem mit einem reaktionsfähigen Sster einer Hydroxyverbiniung der allgemeinen Formel III _t z.B. mit einem Jodid oder Bronid, erfolgen.

Man kann aber auch ein !-substituiertes 2-Benzoyl-5-hydroxy-indol der allgemeinen Formel IVa auf die oben angegebene Weise in seinen der allgemeinen Formel VI entsprechenden I'ethyläther überführen. i

Die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden nach einem vierten Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

OCH₀CH₂-Z

(XU)

mit einem Atnin der allgemeinen Formel XIII,

ⁿ -^ (XIII)

in welchen Formeln .

Z ein Halogenatom, niedere Alkansulfonyloxygruppe, Arensulffonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy bzw. p-Toluolsulfonyl· oxygruppe, ■

00981371821 ·

R₁ , R₀, Rc und Rj- sowie Ro und R₇ bzw. -NRoR, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. ... *

Um zu Indolderivaten der allg.Formel XII und zu ' Ausgangsstoffen für das vierte Verfahren zu gelangen, lässt man z.B. die Natriumverbindungen der 2-Benzoyl-3-hydroxyindole der allgemeinen Formel IV a mit l-Brom-2-chloräthan reagieren.

Die neuen Indclderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Additionssalze -mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kethansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy— äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Kandelsäure oder Eaibonsäure übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwämte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure eier einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssig- ' keit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab. 009813/1821

»IS-

Die neuen Indolderivate der allgemeinen Forael I ur.i ihre pharaazeutisch anwendbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Sauren werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die,täglichen Dosen für Saugetiere bewegen sich zwischen 0,1 und IO mg/kg. Geeignete Doseneinheitsfornen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 ng eines Indolderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharaazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes, deren Anteil an der Doseneinheitsfora vorzugsweise 20-805» ausmacht.

Zur Herstellung von Doseneinheitsforaen für die ■ perorale Anwendung, die eine Veirbindung der allgemeinen Formel I ' oder ein pharmazeutisch anwendbares 3alz derselben ale* Wirkstoff enthalten, v:ird der Wirkstoff z.3. mit festen, pulverför=igen Trägersubstanzen, wie lactose, Saccharose, Sorbit und Mannit, oder Stärke, wie z.B. Kartoffelstärke, Eisstärke und Amylopektin, gemischt. Ebenso eignen sich X&ninariapulver oder Gitruspulpenpulver. Cellulosederivate oder Gelatine wie auch Gleitmittel, ■ijttS..i5»!B» l^tgnesiuffi- oder Calciumstearat, oder Polyäthylenglykcle von wacheärtiger Konsistenz (Carbowax) können zugefügt werden für die Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen. Die letzteren können z.B. mit konzentrierten Zuckerlösungen überaogen werden* welche arabischen Guinai, Talk und/oder Titandioxid «ntlialten können, oder aber sie können überzogen werden xait einen ! iri leicht fluchtigen organischen !lösungsmitteln oder Lösungs- , ;

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■■:'■■ 193702Ό

mitt elgenis eben gelösten Lack. Farbstoffe, können diesen Ueber- . zügen beigefügt werden, z.B. sur Unterscheidung zwischen ver-<· ' schieden hohem Gehalt an Wirksubstanz. Weiche Gelatinekapseln ' (perlenförsige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen z.B. aus einer Mischung von Gelatine und Glycerin und enthalten beispielsweise Mischungen der Wirksubstanz mit Carbpwax,. und harte Gelatinekapseln enthalten z.3. Granulate der Wirksubstanz ait. festen pulverföraig.en Träger— substanzen, wie z;B. Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit; Stärke wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin; Cellulosederivate oder Gelatine wie auch liagnesiunstearat oder Stearinsäure.

Für die rektale Anwendung werden als Doseneinheits- ; formen Suppositorien verwendet. Diese bestehen aus einer Mischung der Wirksubstanz mit einer ITeutralfett-Grundlage. Ebenfalls für rektale Anwendung eignen sich GeIatinekäpsein, welche aus einer Iiischung der Wirksubstanz nit Polyäthylenglykole'n von wachsartiger Konsistenz bestehen (Carbowax).

Im Nachstehenden wird die Herstellung tjrpisciier Anwendungsfomen der erfindungsgeEässen Indblderivate beschrieben, diese Anwendungsformen stellen jedoch keineswegs die einzigen in Frage kommenden dar.

a) 250 g Wirkstoff, z,B, 1-Methy^

;.3* (2'.-piath-ytramino-S thoxy ) -5,6-me thy lendioxy-indol -hydrochloridhydrat. werden^ mit '

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175»β g lactose trndL 169»"? g Hartaffelstärke geniisekt,, die er·— lialteBie I'SLscfeiEg "arflrd Ext einer* alkorMyliselaeEp. Ii©s^T.iEig "tohl 10 g Stearinsäure "fcef erachtet "ϊεκΕ dTSircfe ein Sieb- gramiliert., 3iac2i des froekmeni w&T-äen 160 g Eartcffelstärnre,, 200 g TaIS:,, 2,5 g -»kg siiiiiiisiiearai; wel<3l 32 g fecsHesiäasles SiliextEndli-cxidl .iiexgeaäLs-ffiäLÜ die !lascteaag 7ärä ia 10¹¹OOOi oiablettea v?€>m |s l©0 Eg Seviicät 25 EDg ¥irkstgsffgeli'fü1.."& gepressü» 3ie tablett es körH

an. die Bensiertmgsvoixseäriftem

b) Aus 250 g.Mirks£©ff, a.B. l-Met±yi-2-(p-Mttoxjijenzoyl)-3-[2— Cl-©yr-Eoliäinyl}--^ätrrasj]—irsdl©!—li^iiroiciilciirid-ajdrat;» 175»9 g

έεαϊ. a er- alfeokolissäeHi H-SsEEEg -rom 10 g Stearinsäare wird eia S-raHKla"fe fiierges'tellii» ZTacSi, des Trocknen. *rxrdi .das S-ranulat iait 5a»6 g fcollDiiälea 5f,J 1.es±gsiicügid,. 1S5 g Talk» 20 g Kartoffelstärke üasd 2_f5 g Efegpesxuiaistearat geniiscät: läsawsis firerdeHL 10¹¹OOO Bragees—IJersie gepresst« Biese ^Ferde erst ait alkahQlisciter' ÜLösisiiig \tom S g 3eäellack_s dann, sit ex lEOBzeritrierteii Sirup aas 502 ₁ 28 g kristallisierter Saccharose,, 10' g Gwifflir?. a±ab±ctHa, 0,22 g Farbstaff vmä. 1,50 g Titandioxid iiberzogen "Etnd danacb. getrocknet. Bie eriialtenea Bxage-es wiegen 120 Bg mt& entiialteri. 25 nsg Wirkstoff. " ''."■'■

vorüegessle ErfiadiiiHg Tttrd diaarcii. die f Beispiele näher· erlaMtert_r sail aber- dadtireh in keiaer ¥eise ."beschränkt"werfen« Bkrin: sind -dlie·"Temperatnren in. GelsiMsgradeßi angegeben«, , * .. _

3 /18 2.1

Beispiel 1.

M -

van 10 g C©„©3©

inäal in. 100 eü Hexasetäyl—p triaaid wLzä niit Ulfe eines 2isfcades aisf 10 ^J geMifiüLt taanici siektig Eiit 6 „7 al 3O5$-iger Satritsaanidl—SuiSpeEcssioia in. T ■(©«.©5© "5»l} "rers^retzt. 3s entsteht so-fort eine tiefrate tMdL --iie feaiperattir¹ steigt aacf 25 - « Bie üSsrang TO-rd: Eac feel Ifeiusni'feesipera'ter geri&r*t. Barüia τ-idLrdI sie M.t-eißei Sisfeadl aage— - kSMLt 'W3d. 4,;g'C©_e©33 MbI) ÄlljrlbroEiidl- in 1© al

lraci verdien iiaseri^lli 15 ES.rnaitea teei 5—10 getropft« Das". HeaSrtioEsgeaiseai ^rird Hoeiii 15 EiaiEEtea liei.' 5-1©

dLamin aaif eiB Qreüuisern λγοπι 50© nl. Eis^asser¹ weiß. 25© 3l gegsssesi« 3ie ©rgsmissaie !hase wirf afcgetreaait,, dreimal Mit Je 25©. al Tfesser ge^rasieäem» zsit.. Eali^cearlioirat getrocknet_c filtriert tmi eimgedaaip)ft„ Ber HüeSrstami _t ein gelfees ©el_E ■■■ad.rS. im Benzol gel®st_r dixe Hosumg ■ äiirefe 5© g .basisches A filtriert miidL &s Pilter'gtit Ext 5©© ^l Beiaaal

MerauEf ^irdL die EeEasoillSsTiEig eingedampft«-. Bäis

ätBiiDxj]-i^

im Aethjlaesetat gelost vmä. ait S—m« isopropanoliscäer wassexiäsTiiiig "bis zxxf kongpsaiaren. Hea&tioa ^rersetst» Bas ctene Hjäreefalor-idi wird duirjeh Ziasatz voBi Äeüäter· .aiasgefällt, as— filtriert._s ia ¥afei.iia; bei '5©^!. von restlieüeat ISsungs^ittel freit umd dann bei KaniabedlinguasgerE bis.stir· ffi steliengelassen. Kkn er&alt 9_wi g (Ti^ d.Bi-) gelbes l-Älljl-2-benzojl—3—£2— (l—pjr'rodidi.niji)-:ä,ttez;y]—inddt&iydracbloridL—£i.^dra.t.

_ratap. 100-105°..- ©asSi3/1:S21 .

BAB ORiQiNAL

' In analoger Weise werden aus den gleichen Indolderivat

hergestellt:

Unter Verwendung von 3,6 g (0,033 Mol) AetHylbronid - das l-Aethyl-2-ben2oyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]ⁱ>-indol und dessen Hydrochlorid-hydrat vom Snp* 107-112°;

unter Verwendung von 3,93 g (0,033-Ko.l) 2-Propinyrbromid das l-(2-Propinyl)-2-ben2oyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol und dessen Hydrochlorid-hydrat von Sap. 125 ;-

tint er Ve -rwendung von 4,06 g( 0,053 KoI)n-Propyrbronid das l'-Propyl-2-ibe-n2oyl-3-[.2-"(l-p.yrrolidinyl)-äthoxy-indol und dessen: Hydroehlorid (in Hochvakuum bei 80° getroclcnet) Von San?. 142-143°} · : j

unter Verwendung von 4,05 g (0,033 I-fol) Isopropylcronid das l-Isopropj^Tl-2-benzoyl-3-[2-(l-p3.^rrrolidinyl)-äthoxy]-indol und dessen Hydrochlorid-hydrat von 3np. 125-130°} '

unter Veniendung von 4,52 g (0,033 Kol) n-Butylcronid das l-Butyl-2-bensoyl-3-[2-(l-pyrrclii!in2rl)-äthoxy]-indcl und • dessen Hydrochlorid '(in Hochvakuua bei 80° getrocknet) vom Snp. 151rl54°.

Ebenfalls in analoger Weise stellt nan unter Verwendung anderer Reaktionskonponenten her:

Ausgehend von 10,1 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-(2-diäthylanino-äthoxy)-indol und 3,6 g (0,033 Mol) Aethylbronid das

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l-Aethyl-2-benzoyl-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-indol und dessen. ;;'.Λ-Hydrochlorid vom Snp. 115-120° (im Hochvakuum 5 Stunden bei 80° '_t >

getrocknet); . , ■■ ' _t

'■■■■■ . ' · *

ausgehend von 10,92 g (0,030. 1·*οΐ) 2-Benzoyl-3-[2-(l-

pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-inethoxy-indol und 3,6 g (0,033 Mol) · / Aethylbroinid das l~Aethyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-methoxy-indOl, und dessen Hydrochlorid-hydrat von Sar>. 194-197°;

ausgehend von 11,34 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-;[2-(l-. pyrrolidinyl)-Äthoxy]-5,6-nethylendioxy-indol und 3,6 g (0,033 Mol) Aethylbt'pQid das l-Aethyl-2-benzoyl-3-C2-(l-pyrrolidin;.'l)-äthoxy]-5,6-nethylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid (in Hbchvakuun 3 Stunden bei 80° getrocknet) vom Snp. 188-190°;

ausgehend von 11,0 g' 2- (p-Methylbenzoyl)-3- [2- (1-pyrrolidinyl) - äthoxy ]-5-methyl-indol und 3,93 g Allylbromid in 1-Ally 1-2-(p-me thylbenzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyD-äthoxy ]- 5-methyl-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 137-142°.

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Das als Ausgangsstoff verwendete 2-3enzoyl-3-[2-(lf pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol wird wie folgt hergestellt:

• . a) 30 g (0,150 Mol) Phenacylbromid in 50 g (0,330 Mol) ' Anthranilsäureaiethylester werden 20 Stunden bei 20 stehengelassen. Die entstandene kristalline Masse erhitzt nan 2 Stunden auf 90°, lasst sie dann abkühlen und .löst sie in 300 abs. Aethanol. Nun gibt man eine Natriuaäthylatlösung aus 6,9 g (0,30 Mol) Natrium und 400 al abs. Aethanol zu und kocht das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss. Dann dampft man das Gemisch ein, löst den Rückstand in 500 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid und filtriert durch Celite und Aktivkohle. Hierauf trennt man die wässrige Phase ab, extrahiert sie viermal mit je 150 ml Methylenchlorid und stellt schliesslich mit 100 ml 2-n. Salzsäure auf pH 1. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Benzoyl-3-hydroxyindol vom Sap. 126° Veträgt 65#. ' _: .

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 30 g - (0,150 Mol) Phenacylbromid mit 59,0 g (0,330 Mol) 5-Methoxv-

anthranilsäure-methylester das 2-Benzoyl-3-hydroxy-5-methoxyindol vom Smp. 154°,

und mit 62,4 g (0,330 Mol) 4,5-Methylendioxy-anthranilsäure-methylester das S-Benzoyl^-hydroxy-Sjö-methylendioxyindol vom Smp. 215°. ,

Ebenfalls in analoger Weise erhält man

ausgehend von 32,0 g (0,150 Mol) ρ-Methyl-phenacylbromid und .54,5 g (0,330 Mol) 5-Methyl-anthranilsäure-methylester das 2-(p-Methylbenzoyl)-3-hydrpxy-5^!i-TQethyl'indol vom Smp. 188°.

009813/182 1 ' .

b) 25,7 g (0,100 Mol) 2-Benzoyl-3-hydro:cy-indol werden; in 300 al Aethylacetat gelöst, 10 ml Wasser und dann 28 g~ (0,203 Hol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dann fügt man bei Raumtemperatur 17,7 g (0,104 KoI) „ l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid zu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach den Abkühlen setzt man 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie dreimal mit je 100 ml 1-n. Natronlauge und dann einmal mit 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und dann mit 6-n. isopropanolischer ChIorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das auskristaliisierte Hydroehlorid des 2-Benzoyl-3-[2-(lpyrrolidinyl)-äthoxy]-ihdöl wird abgesaugt, dreimal mit je \LOÖ ml Isopropanol angeteigt und jedesmal scharf abgesäugt und an Schluss noch mit Äether gewaschen. Man''-erhält so' 50 g (81f? d.Th.) reines . Hydrochlorid vom Smp. 215-217°. - · - -> .

Zur Freisetzung der Base _schüttelt man das Hydrochlorid mit einem geringen .Ueberschuss ,an. verdünnter llatrcnlauge;. und Benzol, bis zwei kläre Phasen entstanden sind, trennt, 4ie Äenzolphase ab, trocknet sie über Kaliuacarbdnat und dampft.]sXß_v iia ,;.-„' Vakuum e'in. Das zurückbleibende 2-Benzoyl-3-t2-(l-pyrrpiid3.n^l,),- * ä.thoxy]-indol schmilzt bei 80-82° und kann direkt weiterverarbeitet werden.

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•SL3-

*In analoger Weise erhält man:

Aue 23_r7 g (O₁IOO Mol) 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol und 17_t9 g (0,104 Mol) 2-Diäthylaaino-äthylchlorid-hydrochlorid das 2-Ben«oyl-3-(2-diäthylaniino-äthoxy)-indol und dessen Hydrochlorid vom Sap. 162°}

aus 26,7 g (0,100 Mol) 2-Berizöyl-3-hydroxy-5-nethoxyindol und 17,7 g (0,104 Mol) l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-

hydrochlorid das 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrroliiinyl)-äthoxy]-5-. aethoxy-indol und dessen Hydrochlorid von Sap, 244°;

28,1 g (0,100 !iol) 2-3enzoyl-3-hydroxy-5,6-eethylendioxy-indol und 17,7 g (0,104 HbI) l-(2-Chloräthyl)·* pyrrolldln-hydrochlorid das 2-BenEoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxjr]-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid voa Sap. 240° (unter Zersetzung);

aus 25,1 g (O.lOOttol) 2-(p-Methylbenzoyl)-3-hydroxy-5-Methyl-indol und 17,7 g (0,104 Mol) 1-(2-Chlor-Mthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid das 2-(p-Methylbenzoyl)-3-(2-(l-pyrrolidinyl)-athoxyl-5-inethyl-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp.23O°,

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'. ' - -Ί ■■'/■

Beispiel 2 ■

• <

2,4 g (0,050 Mol) Natriunhydrid· (50^-ige Suspension in ■ Mineralöl) werden mittels Magnetrührer in 20 al abs. Benzol suspendiert. 10 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-ttthoxy]-indol £ygl. Beispiel la) und b)]_t gelöst in 100 ml Hexa-

t
methyl-phosphorsäuretriamid, werden innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft und das Gemisch noch ■ * eine Stunde bei 40-50° gerührt. Die erhaltene, tiefrote Lösung der Natriumverbindung des Indolderivates wird mit Hilfe eines Eisbades abgekühlt und eine Lösung von 4,7 g (0,033 Mol) Methyljodid in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriaaid innerhalb 15 Minuten bei 5-10° unter Rühren zugetropft, wobei die Farbe des. Reaktionsgemisches nach gelb umschlägt. Each weiteren 15 Minuten Rühren im Eisbad giesst man das Reaktionsgesisch auf 500 al Sis-WÄSser und 250 ml Aether. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 200 ml 0,2-n. Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene, gelbe OeI in 250 ml Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung über 50 g basisches Aluoiniumoxid filtriert, wobei Spuren unmethyliertes Produkt zu- · rückgehalten werden. Das 'Aluminiumoxid wird mit 500 nl Benzol nachgewaschen und die vereinigten Benzollösungen werden eingedampft. Der Rückstand, das rohe l-Kethyl-2-benzoyl-3-[2-(l- ,

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•05-

. pyrrolidinyl)-äthoxyJ-indol, wird in-160-ml Aethylacetat gelöst und die Lösung nit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert sofort aus. Bs wird abfiltriert, zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum (Oelpumpe) auf 50 erwärmt und dann bei Raumbedingungen bis zur Gewichtskonstanz stehengelassen. Man erhält 9 g (75$ d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid-%ydrat vom Smp. 127-129°. '

In analoger Weise erhält man:

Unter Verwendung von 10,92 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy)-iHnethoxy-indal [vgl. Beispiel la) j und Ib)] das l-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-methoxy-indol und dessen Hydrochlorid vom 3mp. 141 (im Hochvakuum bei 80° getrocknet); , -

■ ι

• unter Verwendung von 11,34 g (0,030 Mol) 2-Benzojfl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol [vgl Beispiel la) und Ib)J das l-;iethyl-2-benzoyl-3-[2r(l-pyrrolidinyl) -äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydroohlorid vom Smp_# 182-185° (im Hochvakuum bei 80° getrocknet). ;;

Ebenfalls in analoger Veise werden hergestellt: 'i

Ausgehend von, 10,44_äg,(0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-(2-piperidino-äthoxy)-indol [analog Beispiel Ib) unter Verwendung

009813/1021

von 19,1 g (0,104 Mol) l-(2-Chlojöthyl)-piperidin-hydrochlorid anstelle des l-^-ChloitithylJ-pyrrolidin-hydrochlorid hergestellt, Sap. des Hydrochloride 226°], das l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-piperidino-äthoxy)-indöl und dessen Hydrochlorid vom Snip. 140-142° (im Hochvakuum bei 80° getrocknet)} .

ausgehend von 9,24 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-(2-dimethylamino-äthoxy)-indol [analog Beispiel Ib) unter Verwendung von 15,0 g (0,104 Mol) 2-Dinethylaaino-äthylchloridhydrochlorid anstelle des l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydro- >*ö chlo^rid-hergestellt, 3äp. des Hydrochlorids 220°] ,das 1-Methyl-2-ben2oyl-3-(2-dinethylanino-äthoxy)-indoi und dessen Hsrdröchlorld vom Smp. 163-I€6^a (im .Hochvakuum 3 Stunden bei 80° getrocknet)| :; : : · : ■---.'.. . -

ausgehend von 10,92 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl-3-(2-dipropylamino-athoxy)-indol [analog Beispiel 1 b) unter Verwendung von 20,8 g (0,104 Mol) ^-Dipropylamino-äthylchlorid-hydro- ψ chlorid anstelle des l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlori^

hergestell^, Smp. des Hydrochlorids 112-114°J das \ * -

l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-dipropylamino-athoxy)-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp.172-173° (im Hochvakuum bei 80° getrocknet);

^: : ^:;: ■'■■;- "■"■ - ■.-■ '■ "■ ■■■'""■ ι

ausgehend von 11,72 g (0,030 Mol) 2*-Benzoyl-3-i2-(N- ♦

methyl-butylamino)-athoxy}-5,6-methylendioxy-indol (analog Beispiel 1 b) jjurch Umsetzung von 28,1 g (0,100 Mol) 2-Benzoyl-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol (vgl.Beispiel la), Smp.-215°) und 19,4 g (0,104 Mol) ' ,

2-(N-Methyl-butylamino)-athylchlpEid^llyiKö^hlorid hergestellt, ^f

009813/1821.

ORlGtNAL INSPECTED

χ?«

. V Sip* des Hydrochloride 203-205°I das l-Methyl-2-benzoyl-

|-|?l»(lt-methyl-biitylamino) -athoxy ] -5,6-methylendioxy-indol ' . und dessen Furaarat-vom Smp. 157-159°.

t y,_t? -;■- ' .-

Bgjgplel 5 .

Analog Beispiel 2 werden aus den entsprechenden Inioldirivaten hergestellt: -

Unter Verwendung von 11,1 g (0,030 Mol) 2-ip-Chiorl>eneoyl)-3*tMl-?yrrolidinyl)-äthoxy3-indol das l-Methyl-2-(^-chlorbeneoyl)-3-C2-(l-pyrrolidinyl)-&thoxy3-indol und dessen nydroohlorid von Sap. 167-169° (im Hochvakuum 3 Stunden bei 60° getrocknet);

unter Verwendung von 10,4 g (0,030 !Sol) 2-(p-MethylbinBoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl>-äthoxy]-indol das l-Methyl-2-(p-methylben2oyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy3-indol und dessen tydrochlorid-dihydrat vom Snp. 150-155°;

unter.Verwendung von 11,1 g (0,030 Jtol) 2-BertEoyl-3- |2-(l-pyrrolidinyl)-athoxy]-6-chlor-indol das l-Methyl-2-1»iiEoyl-3· (2-(1-pyrrolidinyl)-athoxy 1-6-chlor-indol und dessen Hydrochloridhydrat vom Smp.138-140°;

003813/1821

Ί937Ο20

unter Verwendung von 11,1 g (0,030 Mol) 2-Benzoyl~3- < [2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-chlor-indol das l-Methyl-2-benzoyl-3-[ 2- (1^-pyrrolidinyl) -äthoxy ]-5-chlo r-indol und d es ε en Hydrochlorid; Smp.207-209°;

unter Verwendung von 11,4 g (0,030 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-[2-(l-?yrrolidinyl)-äthoxy]-5-methyl-indol das l,5-Dimethyl-2-(p- Sthoxybenzoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol und dessen HydroGhloria vom Smp.174-175°.

unter Verwendung von 11,2 g 2-Benzoyl-3-f2-(lpjrrrolldinyl) -äthoxy ]-6-methoxy-indol das l-Methyl^-benzoyl-S-f2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy J -6-methoxy-Indol und dessen Hydrochlorid vom Smp.177-180°.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Indolderivate werden wie folgt erhalten:

a) Analog Beispiel la) werden ungesetzti

j 35»1 g (0,15 "öl) p-Ohlor-phenacylbfocid ait 50 g f .■■".- ' -

(0,?3 Mol) Anthranilsäurecethylester zva 2-(p-0hlorfceiizoyl)-3-

' hydroxy-indol voe Sxo. 168°;

32,0 g (0,15 KoI) p-Kethyl-phenacylbronid cit 50 g (0,33 Mol) Anthranilsäurereth^/lester zua'2-(p-"ethylbenzoyl)-3-hydroxiy-dndol voa Snip. 150-153°ί

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r' ' 30,0 g Phenacylbromid mit 62,0 g (0,33 MoI) 4-Chlor-

■ · anthranilsäuremethylester zum 2-Benzoyl-3-hydroxy-6-chlor-

■ ·■ indol vom Smp. 159-161°,

30,0 g (0,15 Mol) Phenacylbromid mit 62,0 g (0,33 MoI) 5-Chlor-anthranilsaure-methylester zum 2-Benzoyl-3-hydroxy-5-'Chlor-indol vom Smp.142°,

36,4 g (0,15 MoI) p-Aethoxy-phenacylbromid mit 54,5 g (0,33 MoI) 5-Methyl-anthranilsMure-msthylester zum 2-(p-Aethoxy-benzoyl)-3-hydroxy-5-methyl-indol vom Smp.187°;

30,0 g (0,15 MoI) Phenacylbromid mit 59,8 g (0,33 MoI) 4-Methoxy-anthranilsäure-methy!ester zum 2-Benzoyl-'3-hydroxy-6-methoxy-indol vom Smp.l97-199^£l.

I)) Analog Seispiel Ib) werden 17,7 g (0,104 Mol) ^]

l-(2-0hloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid umgesetzt:

- ■ I -

Mit 27,2 g (0,10 MoI) 2-(p-Chlorbenzoyl)-3-hydr<|>xy- j indol zum 2-(p-Chlorbenzoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol und dessen Hydrochlorid von Snp. 240°;

mit 25,1 g (0,10 Mol) 2-(p-Methylbenzoyl)-3-hydroxyindol zua 2-(p-Methylbenzoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-ätho3cy]-■' indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 242°}

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mit 27,2 g (0,10 MoI) 2-Benzoyl-3-hydroxy-6rchlorindol zum 2-Benzoyl-3-:l2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxyl-6-chlorindol und dessen Hydrochlorid vom Smp.225⁰ (Zersetzung)j

rait 27,2 g (0,10 Mol)^-
indol zum 2-Benzoyl-3-i2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxyJ-5-chloriridol und dessen Hydrochlorid vom Smp.229°;

■ · mit 29,5 g (0,10 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methyl-indol zum 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-\2-(1-pyrrolidinyl)· äthoxy]-5-methyl-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp.2O7°;

mit 26,2 g (0,10 Mol) 2-Benzoyl-3-hydroxy-6-methoxyindol zum 2-Benzoyl-3-f2-(l-pyrrolidinyl)äthoxyJ-6-methoxyindol und dessen Hydrochlorid vom Smp.177-180°.

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-Beispiel 4

14,8 g (0,035 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-(2-diäthyl-. amino-äthoxy)-5,6-methylendioxy-lndol werden unter RUhren in 100 ml HexameChyl-phosphorsäuretriamid gelbst.und mit einem Eisbad auf 5° abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man eine Suspension von 3,0 g (0,077 Mol) Natriumamid in 10 ml Toluol, wobei die Temperatur auf 15° ansteigt. Die erhaltene tiefrote Lösung wird noch 30 Minuten bei·30-35° gerührt. Dann wird sie mit einem Eisbad abgekühlt und bei 15-20° eine Lösung von 4,3 g (0,040 Mol) Aethylbromid in 25 ml Rexamethyl-phosphoreäuretriamld zugetropft, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches nach gelb umschlägt. Nach weiteren 30 Minuten RUhren bei 30° glesst man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Aether. Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 250 ml Wasser gewaschen, darauf Über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe OeI wird in 500 ml Benzol gelöst und Über 100 g basisches Aluminiumoxid filtriert, wobei Spuren des Ausgangsstoffs zurückgehalten werden.

Das Aluminiumoxid wird mit 500 ml Benzol nachgewaschen und die vereinigten Benzollösungen eingedampft. Das zurückbleibende

• -

rohe l-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5»6-methylendioxy-indol wird in 200 ml Aethylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongo-

sauren Reaktion versetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert auf. » . - ·

Zusatz von 100 ml Aether aus.

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- '. Es wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und bei 70° · im Hochvakuum getrocknet.

Man erhält 13,2 g l-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,o-methylendioxy-indol-hydrochlorid (777c) vom Smp. 188-190°. " \ "

In analoger Weise erhält man 2,12 g (0,005 Mol) vom gleichen Ausgangsstoff χψά 0,78 g Methyljodid das 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylen-

■ ·

Γ _dioxy-indol-hydrochlorid-hydrat vom Smp. 145-148° (freie Base Smp. 75-78°). , '

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: ^a) - 41 g (0,210 Mol) 4,5-Methylendioxy-anthranilsäuremethylester werden bei 60° in 50 ml Diäthylenglykol-dimethyläther gelöst und unter Rühren (Magnetrlihrer) 24,3 g (0,100 Mol) p-Aethoxy-phenacylbromid zugegeben. Die klare, sehr'dickflüssige Lösung wird bei 60° gerührt. Nach 10 Minuten beginnen Kristalle auszufallen, und nach einer Stunde liegt ein nicht mehr rührbarer Brei vor. Um die Reaktion zu vex-vollst and igen wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden auf 90-100° erhitzt und darauf mit 250 ml abs. Dioxan unter Rückfluss gekocht. Das unlösliche 4,5-Methylendioxy-anthranilsäuremethylestev-hydrobromid wird heiss abgesaugt und nochmals mit 250ml siedendem abs. Dioxan extrahiert. Die vereinigten Dioxanextrakte werden eingedampft und das Rohprodukt dreimal mit je 100 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 27,4 g (78%) N-(p-Aethoxyphenacyl)-4,5-methylendioxy-anthranilsäuremethylester vom Smp. 172-174°. '

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• b) 27,4 g (0,077 MoI) N-(p-Aethoxyphenacyl)-4,5-methylen-^v. dioxy-anthranilsäuremethylester werden in. 700 ml siedendem abs; ·

, Aethanol unter Rühren am Rückflusskühler in einer trockenen Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 1,9 g

. (0,0825 Mol) Natrium in 100 ml abs, Aethanol wird dazugegossen. Nach 5 Minuten Rückfluss ist eine klare, dunkle Lösung entstanden, die noch weitere 10 Minuten gekocht wird. Darauf versetzt man sie mit 100 ml 1-n. Salzsäure und kühlt sofort mit einem Eisbad ab. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und zweimal mit je 100 ml eiskaltem 8O7cigen Aethanol nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 22,4 g (90% d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol als goldgelbe, feine Kristalle vom Smp. 202-205°.

c) 26,3 g (0,081 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6 methylendioxy-indol werden in

800 ml Aethyiacetat gelöst, und bei Raumtemperatur unter Rühren . 25 ml Wasser,

22,4 g.(0,162 Mol) Kaliumcarbonat und

14,6 g (0,085 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat wird die klare, dunkle Aethylacetatphase abgetrennt und dreimal mit je 500 ml 0,4-n. Natron- .!

lauge im Scheidetrichter gewaschen. Anschliessend wird sie zweimal mit je 500 ml 0,4-n. Salzsäure extrahiert und die vereinigten

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sauren Extrakte einmal mit Aethylacetat gewaschen. Nach dem ' Alkalischeteilen mit 2-n. Natronlauge wird die ausgefallene Base in 500 ml Chloroform aufgenommen, diese Chloroformlösung einmal mit 100 ml Wasser gewaschen« Über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rote Rückstand wird in 250 ml siedendem Benzol-Cyclohexan 1:1 gelöst und langsam 250 ml Hexan dazugegossen. Es kristallisieren 29 g (84% d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 121-123°.

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Beispiel 5

4,22 g (0,010 Mol) vom 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol werden in 50 ml Hexamethy 1*· phosphorsäuretriamid unter Rühren gelbst und mit [

, einem Eisbad auf 5° abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man eine Suspension von 900 g (0,023 Mol) Nätriumamid in 3 ml Toluol und rührt die erhaltene tiefrote Lösung noch 30 Minuten bei 30-35°.~Darauf wird die Reaktionslösung mit einem Eisbad abgekühlt und bei 10-20^ö eine Lösung von 1,32 g (0,010 Mol) Dimethylsulfat in 5 ml Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 30° giesst«man das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser und 250 ml Aether. Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 250 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand (Smp.. 97-99°) von rohem l-Methyl-2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-(2-(l-pyrrolidiriyl)-äthoxy]-5,6-methyldioxy-indol wird in 100 ml Aethylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanplischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. ; Das Hydrochlorid kristallisiert auf Zusatz von 20 ml Aether aus. Es wird abfiltriert, zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum auf 50° erhitzt und dann bei Raumbedingungen bis zur Gewichtskonstanz stehen gelassen. Man erhält 4,0 g (85%) 1-Methyl-

- 2-(p-äthoxybenzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methyldioxy-indöl-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 148-152°.

9 813/^1821

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt': . .

·* ' a) 13,0 g (0,040 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6

■■■-.■ · il

methylendioxy-indol [Vergl. Beispiel 4a) und b)J werden in 400 ml Aethylacetat bei 60° gelöst und unter Rühren 11 ml Wasser, 11,1 g Kaliumcarbonat (0,080 Mol) und 7,15 g (0,042 Mol) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren 20 Stunden unter - Rückfluss gekocht. Nach «dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die dunkle Aethylacetatlösung mit Aktivkohle filtriert und im

! . Scheidetrichter zweimal mit je 200 ml 0,5-n. Natronlauge und j einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Darauf wird 6-η. lsopropano-

-

. lische Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion zu-

j gegeben, wobei das Hydrochlorid des 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3- (2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxyl-5,6-methylendioxy-lndol ausfItllt. Es wird abgesaugt und dreimal mit je 50 ml Isopropanol-Aethylacetat 1:1 nachgewaschen. Das Hydrochlorid wird in 250 ml 1-n. Natronlauge und 500 ml Chloroform suspendiert und ge- -rührt (Magnetrührer), bis eine klare,- zweiphasige Lösung vorliegt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und darauf über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Eindampfen bleiben 13,2 g (78% d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3- {2- (l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol vom*Smp. 122-128° zurück.

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.' '■ -■ ■

'· Beispiel 6.

Zu einer Lösung von 17,6 g (0,070 Mol) l-Kethyl-2-benzoyl-3-hydroxy-indol in 500 ml Aethylacetat und 10 nl Wasser werden· zunächst 19,0 g (0,140 liol) Kaliumcarbonat und nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur 12,5 g (0,0735 Mol) l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es einmal mit 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml 1-n. Natronlauge gewaschen und dann zweimal mit je 250 ml 0,5-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten, sauren Auszüge werden einmal mit Aether gewaschen, dann mit Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene OeI in 250 ml Benzol aufgenommen. !lach Waschen mit Wasser und Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch 100 g basisches. Aluminiumoxid- filtriert λχηά das Aluminiumoxid mit 1000 ml Benzol nachgespült. Die Benzo!lösung wird eingedampft, das zurückbleibende, rohe l-Methyl-2-benzoyl-3-L2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indql in 200 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung mit 6-n. isop^opanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallane, gelbe HydroChlorid wird abfiltriert, durch Erwärmen auf 50° im Vakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit und dann bei Raua-.bedingungen bis zur Gewichtskonstanz stehengelassen. Das so erhaltene l-Methyl-2-benzoyl-3-L2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy}-indol-hydro-t chlorid-hydrat schmilzt bei 127-129°, Ausbeute 18,1 g (64$ d.Th.).

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Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-benzibyl-3-hydroxy-indol'wird wie folgt hergestellt:

7,0 g (0,042 Mol) N-Methylanthranilsäuremethylester und 4,0 g (0,020 Hol) Phenacylbromid werden gemischt und die entstandene Lösung bei 3O°-4O° gerührt (Magnetrührer). Nach 48 Stunden wird die kaum mehr rührbare Paste in 100 ml Methanol gelöst, zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 920 mg Natrium in 50 ml Methanol dazugegossen. Die tiefrote Reaktionslösung wird noch 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum verdampft.

Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, dreimal mit je 50 ml Aether gewaschen, um Neutralteile zu entfernen. Die rote wässrige Lösung wird mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.

Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen im Exsillator über Phosphorpentoxid und anschli'essender Kristallisation aus 300 ml Hexan erhalt¹

man 3,2 g (j64% d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-indol vom ; Smp.110-113°.

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.. \' Beispiel ?

SA 8 (0,010 Mol) l-Methyl-2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-Methylendloxy-lndol werden in 100 ml Aethylacetat gelöst und unter* ftuhren (MagnetrUhrer) bei Raumtemperatur 2,76 g (0,020 Mol) Kaliumcarbonat und darauf 3 ml Wasser zugesetzt. Nach 10 Minuten werden hoch 1,9 g (0,011 Mol) 2-DiMthylamlno-athylchlorid-hydrochlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Aethylacetat lösung zunächst dreimal mit je 100 ml 1-n. Natronlauge extrahiert, um noch Spuren vom Ausgangsmaterial zu entfernen, darauf extrahiert man sie dreimal mit Je 100 ml 1-n. Salzsäure und stellt die vereinigten sauren Extrakte mit Ammoniak alkalisch. Die ausgefallene Base wird in lOO ml Benzol aufgenommen, die Benzollösung Abgetrennt und mit Kaliumcarbonat getrocknet.

Nach dem Abdampfen des Benzols bleiben 3,9 g (89 X d.Th.)'l-Methyl-2-(p-athoxybenzoyl)-3-(2-diMthylamino-Sthoxy)-5,6-methylendioxy-indol zurück vom Srap. 75-78°.

Diese Base wird in üblicher Weise analog Beispiel 6 in das ttydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid

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wird nach dem Trocknen bei Raumbedingungen stehen gelassen bis zur Gewichtskonstanz und liefert so das l-Methyl-2-(päthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylendioxyindol-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 146-148°.

In analoger Weise werden das l-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)·

3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylendioxy-indol-hydrochlorid

♦ - ■'

vom Smp. 188-190° und das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-f2-

fc (l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol-hydrochloridmonohydrat vom Smp. 148-152°,hergestellt.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol und die entsprechende 1-Aethy1verbindung werden wie folgt hergestellt:

2,8 g (0,013 Mol) N-Methy1-4,5-methylendioxy-anthranilsäureäthylester werden in 3 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und bei 30-40° mit 1,4 g (0,006 Mol) p-Aethoxyphenacylbromid versetzt. Die entstandene dickflüssige Lösung wird dann während 60 Stunden bei 30-40° gerührt (Magnetrührer), darauf in 20 ml abs. Aethanol gelöst, zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 276 mg (D,012 Mol) Natrium in 10 ml abs. Aethanol versetzt. Die entstandene tiefrote Lösung kocht man noch 10 Minuten unter Rückfluss und giesst sie dann heiss in 200 ml Eiswasser. Die ungelösten Teile werden durch zweimalige Extraktion mit je 100 ml Aether entfernt und die rote alkalische Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert.

* Das ausgefallene braungelbe Produkt wird abgesaugt

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- 4L -

und mit Wasser gewaschen, nach Umkristallisation aus 100 ml Aethanol erhält man 1,35 g (70% d.Th.) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl) -3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol als gelbe Kristalle vom Smp. 136-140°.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 3,0 g (0 ,012 Mol) N-Aethyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure-äthyl-.ester das 1-Aethyl-2-(p~äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxyindol vom Smp. 117-121°.

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Beispiel 8

2,65 g (0,010 Mol) l-Kethyl-2-benzoyl-3-aethoxy-iniol werden in eine Lösung von 240 mg (0,010 Mol) !iatrrumhydrid in 20 ml 2-(Dimethylamine) )-äthanql eingetragen, 27ach Zusatz von 50 ml abs. Toluol wird das Reaktionsgenisch in einer Destilla- w. tionsapparatur mit Vigreux-Eolonne während 24 Stunden so zum· gelinden Sieden erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60-70° beträgt. Die Lesung färbt gich dunkel und nian erhält v;enig Destillat. Nach dea Abkühlen fügt nan 500.nl Aether zu und wäscht die dunkle Lösung fünfmal ait je 500 nl Wasser. Hierauf wird die Aetherlösung sweinal mit je 100 al. 1-n. Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden- mit Ämoniak alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert, die Aetherlösung mit-Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst, ait 6-n. isopropanolischer öhlor-.vasserstofflösung kongosauer gestellt und das entstandene l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-diiiiethylaminoäthoxy)-indol-hydrochlorid init Aether ausgefällt und im Hochvakuum bei 80° getrocknet, Snp. 163-166°. '

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Das als Ausgangsstoff "benötigte l-Kethyl-2-benzoyl-3-nethoxy-indol wird wie folgt hergestellt:

a) 63 g (0,266 KoI) 2-3en3oyl-3-hydroxy-indol [vgl. Beispiel 1 a)] werden in 400 al Hexamethyl-phosphorsäuretriaxid gelöst. Unter Eiskühlung werden bei ca. 10° unter Rühren 14,6 g (0,270-Mol) Natriumaethylat in 150 al abs. Methanol zugetropft und das Genisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden bei ca. 10° 34,3 g (0,272 Mol) Dimethylsulfat in 100 nil Methanol zugetropft und anschli.es.send das Reaktionsgenisch 2 Stunden bei Rauntemperatür gerührt, wobei ein kristallines Produkt ausfällt. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 60° gerührt, wobei wieder alle Substanz in lösung geht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge~isch auf 1000 rnl Eiswasser gegossen und das ausgefallene Rohprodukt in 1000 al Aether aufgenommen. Die Aetherphase wird mehrmals mit Wasser .gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über !Tatriuzsulfat eingedanpft. Der Rückstand wird aus Kethylenchlorid-Hexan unkristallisiert. wobei man 55 g (82^d.Th.) 2-Benzoyl-3-aethoxy-ir.dol als gelbe Nadeln vom Snp. 143-144° erhält.

V) 3g (0,125 Mol) Natriumhydrid werden in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäuretria^id gelöst und unter Rühren 25,1 g (0,100 Mol) 2-Ben2oyl-3-niethoxy-iniol in 100 ml Hexanethylphosphorsäuretrianid bei ca. 20 zugetropft. Das Genisoh färbt >sich unter starker Wasserstoffentvicklung tiefrot. Nachdem die

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⁵ - . *;.·# BAoORfGiNAL

Gasentwicklung abgeklungen ist, wird das Gemisch noch 2 Stunden bei 60° gerührt. ITach Abkühlen auf 10° werden 18 g (0,127 Mol) ■ Methyljodid unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zugetropft und das Reaktionsgemische anschliessend noch eine Stunde bei 40 gerührt, wobei ein Farbumschlag nach Gelb eintritt. .Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 1000 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI in 500 ml Aether aufgenommen, die Aetherlösurig nehmals nit './asser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach den Abdestillieren des Aethers wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Bei 180°-190°/0,l Torr geht das l-I*ethyl-2-bensoyl-3~nethox;/-indol über und kondensiert als hellgelbes OeI. Ausbeute 22 g (83$ d.Th.).

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Beispiel 9

530 mg (0,002 Mol) l-Methyl-2-benzoyl-3-methoxy-indol werden in 4,6 g (0,040 Mol) 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol gelöst und unter Rühr-en (Magnetrlihrer) mit 24 mg Natriumhydrid (als 5O7_aige Suspension in Mineralöl) versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch am absteigenden Kühler in schwachem Stickstoffstrom 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 170-180° erhitzt, darauf das Überschüssige 2-(1-Pyrrolidinyl·)-ethanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand nach dem Abkühlen in 100 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Durch Fiitration mit Kohle durch Hyflo wird die wässrige Lösung geklärt und das Filtrat mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in 50 ml Benzol aufgenommen und nach dem Abtrennen dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die benzolische Lösung durch 10 g basisches Aluminiumoxid filtriert und mit 50 ml Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden eingedampft. Das als OeI zurückbleibende Reaktionsprodukt in Aethylacetat mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid übergeführt und letzteres mit Aether ausgefällt.

Man erhält 580 mg (72% d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-f2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid-monohydrat, das bei 127-129° schmilzt.

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Beispiel 10

18,5 mg Natrium werden in 4,7 g (0,040 Mol) 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und diese Lösung zu 706 mg (0,002 Mol) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol [siehe a)] gegeben,

Die klare gelbe Lösung wird darauf unter Rühren (Magnetrlihrer) eine Stunde in einem Bad von 170° am absteigenden Kühler W erhitzt und ein schwacher Strom von trockenem Stickstoff eingeleitet. Unter diesen Bedingungen färbt sich das Reaktionsgemisch dunkel, und es destilliert ca. 1 ml eines Methanol/2-Diäthylaminoathanol-Gemisches ab.

Das restliche 2-Diäthylaminoathanol wird darauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen in 100 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Die saure xvässrige Lösung wird mit Kohle durch Hyflo filtriert, mit x^ässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 50 ml Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann durch 15 g basisches Aluminiumoxid filtriert.

Nach dem Eindampfen des gelben Eluates erhält man 420 mg (48% d.Th.) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthyiaminoäthoxy)-5 ■,6-methylendioxy-indol vom Smp. 74-75°. Die Base wird in Aethylacetat mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt, das mit Aether gefällt wird. Smp. des Hydrochlorid- '

monohydrats.145-148°. ■ -

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In analoger Weise werden hergestellt:

l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 148-152°1 ausgehend von 4,6 g (0,040 Mol') 2-(l-Pyrrolidin)-! ethanol und 706 mg (0,002 Mol) 1-Methy1-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol;

1-Aethy1-2-(ρ-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 188-190° ausgehend von 4,7 g (ca. 0,040 Mol) 2-Diäthylamino-äthanol und 734 mg (0,002 Mol) 1-Aethyl-2- (p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5 ,.6-methylendioxy-indol (analog Beispiel 8a) aus 1-Aethyl-2-(päthoxybenzöyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 117-121° hergestellt).

Das als Ausgangsstoff benötigte l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl) -3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol wird wie folgt hergestellt:

a) 6,5 g (0,020 Mol) 2-(p-Aethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol werden in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst und bei 10-20° mit 3,1 g Natriumamid (als Suspension in 10 ml Toluol) versetzt. Nach 30 Minuten tropft man innerhalb 10 Minuten 2,5 g (0,020 Mol) Dimethylsulfat in 5.ml Toluol zu und heizt anschliessend während einer Stunde auf 40-50°. Darauf kühlt man mit einem Eisbad ab und tropft bei 5-10° innerhalb 10 Minuten weitere 2,9 g (0,023 Mol) Dimethylsulfat in 5 ml Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerlihrt, auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Benzol gegossen.

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Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 250 ml Wasser"gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat , wird die Benzollösung durch 100 g basisches Aluminiumoxid filtriert und mit 500 ml Benzol nachgewaschen. Die vereinigten gelben Benzollösungen werden eingedampft und der gelbe Rückstand aus 100 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,8 g (68% d.Th.) 1-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-methoxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 138-140° erhält. - . .

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Beispiel 11

23 mg (0,001 Mol) Natrium werden in 8 g (0,070 Mol) 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol bei 80° gelöst und diese Lösung zu 1,42 g (0,004 Mol) 1-Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3-isopropoxy-5,6-methylendioxy-indol gegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wird unter Rühren (Magnetrührer) 2 Stunden in einem Bad vom 170° in einem schwachen Stickstoffstrom am absteigenden Kühler erhitzt. Das freigesetzte Isopropanol destilliert mit wenig Pyrrolidinyläthanol abound die Reaktionslösung färbt sich dunkel. Das überschüssige 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol wird darauf im Vakuum abdestilliertj und der dunkelbraune Rückstand in 100 ml Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann zweimal mit je 100 ml eiskalter 0,2-n. Salzsäure extrahiert.

Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und die dabei als gelbes OeI ausgefallene Base in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Benzols bleiben 1,1g gelbbraunes OeI zurück, das in 50 ml Cyclohexan gelöst durch 15 g basisches Aluminiumoxid filtriert wird. Nach dem Nachspülen mit 50 ml Cyclohexan werden die vereinigten gelben Lösungen eingedampft. Das als hellgelbes, sehr dickflüssiges OeI erhaltene rohe 1-Methyl-2-(pisopropoxybenzoyl)-3-[2-(l-pyrrolidinyl) -äthoxy-5,6-methylendioxyindol wird in 10 ml Aethylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Nach Zusatz von wenig Aether kristallisiert das Hydrochlorid, es wird abgesaugt und mit wenig Aethylacetat gewaschen. Man erhält so 800 mg (447_O el.Th.

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l-Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5 ,o-methylendioxy-indol-hydrochlorid-hydrat vom Smp. 142-145°.

Das als Ausgangsstoff benötigte Indolderivat wird wie folgt hergestellt:

a) 5,85 g (0,028 Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure-methylester werden in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläthet warm gelöst und bei 30° unter Rühren (MagnetrUhrer) 4,3 g

ψ ρ-Hydroxyphenacylbromid zugegeben.

Die Suspension x\rird während 24 Stunden bei 30° gerührt, anschliessend auf 60° erhitzt und die dabei entstandene Lösung .weitere 24 Stunden bei 60° gerlihrt. Die nun kaum mehr rlihrbare Paste wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,24 g (0,060 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol versetzt. Die tiefrote Reaktionslösung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml konz. wässriger Salzsäure angesäuert. Dann wird sie

P im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt, mit 500 ml Eiswasser und dann 2-n.Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Zur Entfernung der ungelösten Bestandteile filtriert man mit Kohle durch Hyflo und säuert das klare rote Filtrat mit 2-n. Salz-

t.

säure an. "

Die braungelbe Ausfällung wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. .

Nach Umkristallisation aus Aethanol-Wasser erhält man 2,8 g (45% d.Th.) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 193-196° als gelbe Kristalle.

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b) - 720 mg Natrtumhydrid (0,015 MoI) (als 50%ige Suspension in Mineralöl) werden in 10 ml abs. Benzol unter Rühren (Magnetrlihrer) suspendiert und auf 50-60° erhitzt.

Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,1 g (0,007 Mol) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten RUhren bei 50-60° ist die Wasserstuffentwicklung beendet, nach Abkühlen mit einem Eisbad werden bei 5-10° 3,4 g Isopropyljodid (0,020 Mol) in 5 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei· 30-35° weitergerlihrt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Aether gegossen, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Darauf wird die gelbe Aetherlösung dreimal mit je 100 ml eiskalter 0,1-n. Natronlauge und dann einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Aethers wird das zurückbleibende gelbe OeI in 100 ml Cyclohexan gelöst und an 100 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Zuerst wird das Mineralöl mit Cyclohexan ausgewaschen und anschiiessend das Reaktionsprodukt mit Benzol-Aether 3:1 eluiert.

Nach dem Eindampfen der Benzol-Aether-Lösung erhält man das l-Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3-isopropoxy-5,6-methylendioxy-indol als gelbes, sehr zähflüssiges OeI (1,5 g, 56% d.Th.), das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

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Beispiel 12

314 mg (0,001 Mol) l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chloräthoxy)-indol werden mit 730 mg (0,0010 Mol) Diäthylamin 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Diäthylamin wird darauf im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 50 ml 1-n. Salzsäure gelöst und mit Kohle durch HyfIo geklärt. Das hellgelbe Filtrat wird mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 50 ml Benzol aufgenommen. Die organische-* Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 50 ml Wasser ge-

waschen; darauf mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand von rohem l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-indol wird in 20 ml Aethylacetat gelöst und mit 6-?n» isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Durch Zusatz von Aether wird das entstandene l-Methyl-2-benzoyl-3-' (2-diäthylamino-äthoxy)-indolhydrochlorid ausgefällt und bei 70° im Vakuum getrocknet. Smp, 146-150°.

In analoger Weise wird unter Verwendung von 710 mg

(0,010 Mol) Pyrrolidin das l-Methyl-2-benzoyl-3- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid vom Smp. 127-129° hergestellt.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 415 mg (0,001 Mol) l-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol mit 730 mg (0,010MoI) Diäthylamin das 1 -Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 188-190°;

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durch Umsetzung von 401 mg (O₅OOl Mol) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendloxy-indol mit 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-dIäthy]aminoäthoxy)-5 ,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 145rl48°; und durch Umsetzung von 401 mg (0,001 Mol) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol mit 710 mg (0,010 Mol) Pyrrolidin das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl·)-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochloridmonohydrat vom Smp. 148-152°.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chloräthoxy)-indol wird wie folgt hergestellt: 290 mg (0,006 Mol) Natriumhydrid (507oige Suspension in Mineralöl) werden mittels Magentrührer in 2 ml abs. Benzol suspendiert. Ί g (0,004 Mol) l-Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-indol, gelöst in 30 ml Hexamethy!-phosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung bei 5-10° innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten- Rühren wird 1 g (0,007 Mol) l-Brom-2-chloräthan in 5 ml Hexamethy!-phosphorsäuretriamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 5-10°, dann weitere .30 Minuten bei 30-40° und schliesslich 30 Minuten bei 70-80° gerührt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser und 100 ml Aether gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Darauf extrahiert man die organische Phase noch dreimal mit je 100 ml

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0,1-n. Natronlauge, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, wäscht noch einmal mit 50 ml Wasser nach und trocknet die hellgelbe organische Phase mit Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende gelbe OeI in 2 ml Cyclohexan gelöst und auf 50 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Hexan, um das noch vorhandene Mineralöl zu entfernen.
^ Durch nachfolgende Eluation mit Benzol-Cyclohexan 1:1 wird das l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor-äthoxy)-indol als hellgelbes, dickflüssiges OeI erhalten, das im Eisschrank nach einigen Tagen kristallisiert. Smp. 54-56°.

Analog erhält man unter Verwendung von 1,41 g (0,004 Mol) 1-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl·)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy- indol (Smp. 117-121°) das 1-Aethyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 122-125°;

* und unter Verwendung vom 1,36 g (0,004 Mol) 1-Methyl-

2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol (Smp. 136-140°) das l-Methyl-2- (p-äthoxybenzoyl)-3- (2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol.

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Beispiel 13

142 mg 1-Methy1-2-benzoy1-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol werden mit 284 mg (0,004 Mol) Pyrrolidin eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Pyrrolidin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 10 ml 1-n. Salzsäure gelöst und mit Kohle durch Hyflo geklärt.

Das gelbe Filtrat wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 20 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird fünfmal mit je 10 ml Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt gibt nach dem Umkristallisieren aus 10 ml Hexan 66 mg (427_C d.Th.)' 1-Methyl-2-benzoy1- 3- [2- (1-pyrrolidinyl)- äthoxy ]- 5 ,6-methylendioxyindol vom Smp. 94-96°.

Diese freie Base wird in Aethylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird durch Zusatz von Aether ausgefällt und bei 50° im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]- 5,6-methylendioxy^indol-hydrochlorid schmilzt bei 182-185°.

Das als Ausgangsstoff notwendige 1-Methyl-2-benzoy 1-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol wird wie folgt hergestellt:

a) 2,9g (0,013 Mol) N-Methy1-4,5-methylendioxy-anthranil-, säureäthylester werden in 3 ml Diäthylenglykol-dimethyläther gelöst und nach der Zugabe von 2 g (0,010 Mol) Phenacylbromid

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3 Tage bei 30-40° gerührt (MagnetrUhrer). Das Reaktionsgemisch ' wird dabei sehr dickflüssig. Hierauf gibt man 100 ml Aethylacetat zu, saugt das Hydrobromid des Reaktionsproduktes ab und wäscht es mit 100 ml Aethylacetat nach. Das Hydrobromid wird in 100 ml eiskaltem Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat zersetzt und die freigesetzte Base in Aethylacetat aufgenommen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie noch einmal mit Wasser'und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 2,5 g (73% d.Th.) gelber zähflüssiger N-Phenacyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure-äthylester zurück.

b) Der erhaltene Ester wird ohne weitere Reinigung in 10 ml abs. Aethylalkohol gelöst und bei Rückflusstemperatür mit 172 mg (0,008 Mol) Natrium gelöst in 10 ml abs. Aethylalkohol versetzt. Die entstandene dunkelrote Lesung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 100 ml Eiswasser gegössen und mit Kohle durch HyfIo filtriert. Das rote Filtrat wird mit 2-n. Salzsäure kongosauer gestellt, die gelbe Fällung abgesaugt und mit Wasser neutral -gewaschen. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 1,85 g (63% d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol als braunrote Kristalle vom Smp. 157-160°.

C-) Eine Lösung von 34 mg (0,0015 Mol) Natrium in 20 ml abs. Aethanol wird bei Raumtemperatur mit 400 mg (0,0014 Mol)

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l-Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid versetzt. Das Aethanol wird im Vakuum bei 40° abgedampft, die restliche Lösung mit 4,3 g 1-Brom-2-chloräthan (0,003 Mol) versetzt und 2 Stunden auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 100 ml Eiswasser und 50 ml Benzol gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser, dann zweimal mit 100 ml 1-n. Natronlauge gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der schwarze, zähflüssige Rückstand wird auf 6 g Kieselgel aufgezogen und mit Benzol-Cyclohexan 1:1 eluiert. Die hellgelbe Benzol-Cyclohexan-Lösung wird eingedampft. Man erhält so 160 mg (33% d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor-äthoxy)-5,6-methylendioxy-indol als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 113-115°.

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Claims (5)

Pat en tans ό riic he

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel I

O -

R^

(D

in welcher

eines der Symbole IL und Rp Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe und das andere Wasserstoff, oder beide zusammen die Methylendicχvgruppe, und

IL. und R. je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als -NR~R. die 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidinogruppe bedeuten,

Wasserstoff, Chlor, die T'ethylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe mit höchstens ^3 Kohlenstoffatomen und eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je *

höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bindungs— stelle bedeutet,

und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Metallvcrbindung

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§A@ OBiGiNAL

eines Indolderivates der allgemeinen Formel II,

,R,

W— R.

(ID

in welcher R,, R₀, IU", R. bzv. -NIUIL und R,- die unter Formel I

JL c. 2 4 JH 0

angegebene Bedeutung haten, oder ein solches Iniolderivat in Gegenwart eines alkalischen Kor.densatior.smittels, ait einen reaktionsfähigen Ester-eiiier Hjrdrox^ercir.dung der allgemeinen Porniel III,

R₆-OH

(III)

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und ge:ninschtenfalls das erhaltene Iniolderivat der allgeneinen Formel I in ein Additionssals nit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass rcan ein Indolderivat der allgemeinen Formel IY,

0 - X

(IV)

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BA© ORIGINAL

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

Y-CH₂- CH₂ - F

(V)

in welchen Po rc ein

• X und Y Atone oder Atomgruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung einer Aetherbrücke zwischen der 3-Stellung des Indols'und der Aethylengruppe reagieren können, und R,, Rp» Rc'und Rg sowie R,, R. bzw. -HR-R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unsetζt und gewünschtenfalls ein • erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Forcel I in ein Additionsealz nit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Abänderung des Verfahrens gexäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass san ein Indolderivat der allgemeinen Forme! VI,

O - A

(VI)

R_r

in welcher A ein Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist und R , R-, R₅ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben _{t m}it einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

HO - CH₂ - CH₂ - 0 0 9 813/1821

^V3 ^l4

r "in welcher R₃ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschten-■' falls ein so erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

OCH₀CH₀Z

^{1 Z} (XII)

in welcher Z ein Halogenatom, eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder Arensulfonyloxygruppe,

Rj, R^, Rc und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel XIII

,*3
H-N_x^ (XIII)

in welcher R₃ und R, bzw. -NR₃R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewUnschtenfalls ein erhaltenes -Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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5. Indolderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Ii in welcher R^, R₂* Ro ι R^, Rc und R die dort angegebenene Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

JMS/mm/hc 10.7.1969

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