DE1695087A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,kondensierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

T. R. GEIGY A.G. BASEL 21

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - ΟΐρΓ. Phyc. R. Holzhauer

Dr. F. Zumstain jtm, Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Neue vollständige

2253*

Verfahren zur Herstellung von neuen,, kondensierten heterocyclischen Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclisehen Verbindungen, diese Verbindungen als neue Stoffe, solche enthaltende Arznei-, mittel sowie deren Anwendung. . -■

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

- GO-CH-

(I)

in welcher
R-, und Rp

R₄ und

je Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome,

ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, je niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Benzylgruppen, wovon eine im j^^nylkern, substituiert sein kann.

durch insgesamt höchstens zwei der folgenden Gruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxy-, Hydroxy-, Halogenoder die Methylendioxygruppen, oder R, und Rr zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom den

Piperidino-, l-Pyrrolidlnyl-, Morpholino- oder A-Methyl-1-piperazinyl-j Tetrahydroisochinolin-1-yl' ■oder Tetrahydro!soindolin-2-yl-rest und η 1, 2 oder 3 bedeuten,,

sind bisher nicht bekannt geworden» Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen,ihre Ädditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, ihre quaternären Salze, sowie ihre N-Qxide, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende, analgetische, hypotenslve, spasmolytische, sedative und antitussive Wirksamkeit. Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z.B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schnrerzen,_; "von Hustenreizen oder Erregung szuständen verschiedener Genese verabreicht werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den _; zugehörigen Zwischenprodukten sind EL und Rp als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, z.B. die Methyl-, Aethyl-, n~Prbpyl-_r Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe bzw. die Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder sek. Butoxygruppe, und als Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Eine niedere Alkylgruppe R^ ist beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe. R^ und R₁- sind unabhängig voneinander z.B. durch Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-» η-Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyi-,,. 3-Hydroxypropyl-j 2-Hydroxy-lmethyläthyl-, 2-FIydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-,

-'■"■■■■■■^■>v--ri" 009834/1887 _

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2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 3-Hydroxy-l-methylpropyl-, Benzyl-, o-Fluorbenzyl-, m-Fluorbenzyl~, p-Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, m~Methylbenzyl-, p-Propylbe.nzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Aethoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Methyleiidioxybenzyl-, m-Hydroxybenzyl- oder 3-Methoxy-4-hydroxybenzylgruppen verkörpert.

/ Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung eier: ccxi-greineinen. Formel 11,

(II)

- CO - CH - OH

in welcher fu , R₂, R₃ und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, einen Arensulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, , .

(III)

in welcher R. und Rc unabhängig voneinander, wie auch zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, und führt gewürischtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder in ein quaternäres Ammoniumsalz oder in das N-Oxid über,

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Die Umsetzungenwerden beispielsweise bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca. 120° in geeigneten Losungs- oder Verdünnungsmitteln, wie überschüssigem Amin, Wasser, Alkanolen, Dialkyläthern, Dioxan,. Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel dient vorzugsweise ein Ueberschuss an Amin der allgemeinen Formel III, ferner kann z.B. auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dirnethylanilin oder Pyridin, Verwendung finden.

Die heterocyclischen Ausgangsstoffe, d.h. die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II, sind ihrerseits z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher'R-,, R, und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niedern α-Halogen-, α-Arensulfonyl- oder α-Methansulf onyloxyalkansäur en in An- oder Abwesenheit geeigneter Losungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid, in der Wärme, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, herstellbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen z.B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel V,

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ORlOlNAL

(ν)

CO-OH ^R2
mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI,

H₂N -CH₂,- CCHg)_n - NH₂ -(VI), -

wobei R-,,. Rp und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen, von 120-18Ό¹³, in An- oder Abwesen- * l heit von organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chlorbenzol, ο-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol, ■'■■;■-·

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden änschllessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen ■ und organischen Säuren oder in. quate-rnäre Ammoniumsalze oder N-Oxide· übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen "Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung orga- ™ nische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Aethanol, Methänol/Diäthyläther oder Aethanol/ Diäthyläther.

Zur Herstellung von quaternären-Salzen können Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit niederen· Alkyl- oder Benzylhalogenideh, insbesondere Jodiden, Bromiden und Chloriden oder mit niederen Alkylestern der Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt .... _t, 009834/18-87 m. bad

■werden. Andererseits lassen sich quaternäre Salze und Säüreadditionssalze. auch in einem Arbeitsgang aus einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewinnen, indem man diesen mit einem Amin der allgemeinen Formel IHa,

R₄-N-R₅
I

(HIa)

umsetzt, in welcher R, und R^ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rg Wasserstoff oder eine wie R/ definierte Gruppe bedeutet.

Zur Herstellung von HJ-Oxiden können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem sauerstoffabgebenden Mittel, beispielsweise wässrigem Wasserstoffperoxid, behandelt werden. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen gegenüber dem Oxidationsamittel genügend stabil ist, wie z.B. Aethanol, durchgeführt.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle

freier Basen'nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner 1st es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kämm z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Sehwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure,

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Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet -werden.

Ebenfalls eignen sich zur Verwendung als Arzneistcf:f·;-quaternärer Salze z.B. die Methohalogenide und Methosulfate, Aethohalogenide und-sulfate, die Propohalogenide und die Eutohal;-genide, ,sOwie die N-Oxide der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähn::,^: peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen,von nicht-toxischen Säureadditionssalzen, quaternären Salzen oder N-Oxiden derselben bewegen sich zwischen und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikatinnsformen, wie Sirups, in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I , eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes, quaternären Salzes oder N-Oxides einer solchen.· Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmig en. Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaIciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organi sehen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst Lack.

Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen,

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien,, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines· Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern :

a) 1000 g l-(N,N-Dimethylglycyl)-llb-phenyl-l,2,3,4,5-

llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino[2,1-a]isoindöl-7-on werden mit

Lactose und 339,40 g '

351,60 g^Kartoffelstärke vermischt,, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20= g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 320 g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5,00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciümdioxyd δμ und presst die Mischung zu 10,000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfaIls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g l-(N-Methyl-N-äthylglycyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat

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mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, Q,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der heuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ' -

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Beispiel 1 · , .⁼

'32,7g l-Chlorac etyl-9b-phenyl-l,2, ^9b-tetrahydro-5H-imidaao[2_pl-a]isoindol-5-on (s. unten) werden in 20 ml Dioxan angeschlämmt und mit 3.3 g einer 41$igen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt, wobei die Temperatur von ca. 20° auf 40° ansteigt. Während der Ausgangsstoff in Lösung geht, bilden sich zwei flüssige Phasen. Man rührt das G-anze 15 Minuten und leitet anschliessend Wasserdampf hindurch, bis der Amingeruch P verschwunden ist., Beim Erkalten kristallisiert das 1-(N,N-Dimethylglycyl) -9b-phenyl-l ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [ 2»1-a] isoindol—5-on aus. Es wird bei 20 abgenutscht. Nach einer Umkristallisation aus je 150 ml Wasser und Methanol schmilzt es bei 147-150°. '.

Analog wird das l-(N-Aethyl-N-methylglycyl)-9b-phenyll,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2^JL-a]isoindol-5-on vom Smp. 120-123° hergestellt. ■

Die im obigen Beispiel benötigte 1-Chloracetyl-Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt:

22,6 g o-Benzoylbenzoesäure werden in 7,2 g Aethylendiamin eingetragen und die Mischung allmählich auf 140 erhitzt, wobei das Überschüssige Aethylendiamin und das bei der Reaktion, freigesetzte Wasser abdestillieren. Nach zweistündigem Rühren bei 140° wird die Schmelze erkalten gelassen und durch Zugabe von wenig Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 9b-Phenyl-

. BAP ORIGINAL

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1,2,3,9b-tetrahy4ro-5H*-iÄidaizo[2,l~a]isoindol--5-on vom Smp. 150-151°. ·

25 g des vorgenannten Produktes werden mit 34,2 g Chloressigsäureänhydrid in löö al Ohlorbenzol 30 Minuten· unter Rückfluss gekocht. Hacli dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Aethylacetat umkriatalliöiert, wobei man das l-Ohlorac etyl-9b-phenyl-l, 2, J -, Sb-tatrahydro-^ii-imidazo [ 2,1-a] isolndol-5*on vom Smp. 156-158° erhält.

StrukturforiQel des ersteji Endstoffes von Beispiel 1;

CO - CH₂ -

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_BAD

Beispiel 2

32,7 g l-Ghloracetyi-Sb-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol~5»on (vgl. Beispiel I₅ Nachsatz) werden mit 22 g Diäthylamln 100% in 50 ml Dioxan während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Diäthylammoniumchlorid kristallisiert dabei teilweise aus. Nun wird Wasserdampft durchgeleitet, bis das überschüssige Amin und das Dioxan entfernt sind, während das .Rohprodukt. als .Harz zurückbleibt. Nach dem Erkalten gibt man Natronlauge bis zu phenolphthaleinalkalischer Reaktion zu und .löst das Reaktionsprodukt unter Schütteln in 100 ml Aether. Die ätherische Lösung wird bei ca. 30° mit 30 ml 2n Bromwasserstoffsäure extrahiert, und die saure Lösung mit 30 ml frischem Aether gewaschen. Beim Abkühlen auf ca. 5° kristallisiert das 1-(N,N-Diäthylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol-5-on-hydröbromid aus. Es wi-rd in 100 ml wasserfreiem Aethanol gelöst und durch Zugabe von Aether wieder ausgefällt. Man erhält so reines Hydrobromid vom Smp. 225-229° (unter Zersetzung). Analog werden hergestellt :

a) l-(N,N-Dipropylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo " [2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 227-230°.

b) l-(N-Methyl-N-butylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazoi 2,1-a]-isoindol-5-o.n-hydrochlorid vom Smp. 204-206°.

c) l-(N,N-Dibutylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 206-209°.

d) l-(N,N-Diisopropylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 263-265° (unter Zersetzung).

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Beispiel 3

32,7 g l-Qhloracetyl-9b~phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H~imidazoC2,1-a]isoindol-5-on (vgl. Beispiel 1, Nachsatz) werden mit 50 ml Dioxan angeschlämmt und mit 25,4 g Piperidin versetzt, Die Temperatur steigt dabei spontan auf ca» 75°. Man hält noch 10 Minuten bei 85-90°, lässt dann erkalten und gibt 200 ml Wasser zu. Das Rohprodukt fällt dabei als hqrzähnliche Masse aus. Sie wird mit viel Wasser durchgeknetet, dann zuletzt in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung auf pH 4 und auf ein Volumen von 2 Liter gebracht. Beim Zutropfen von verdünnter Natronlauge kristallisiert die freie Base wieder aus. Sie wird nochmals in ca. ™ 90 ml In Salzsäure gelöst und die Lösung auf pH 4 gestellt. Nach einiger Z-eit fällt das Hydrochlorid des l-(Piperidinoacetyl).-9bphenyl-1, 2, 3,,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-on kristallin aus. Nach dem Absaugen und Umkristallisation aus Aethanol und Aether erhält man reines Hydrochlorid vom Smp. 240-250^σ (unter· Zersetzung). Die freie Base schmilzt bei 96-99°.

Analog wird das !-(Morpholinoacetyli^b-phenyl-l, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on vom Smp. 86-89° (aus Methanol) hergestellt. . %

Beispiel 4

34,1 g l--ChlOracetyl-10b--phenyl-l,3,.4,10b-tetrahydropyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on (s, unten) werden in 50ml Dioxan angeschlämmt und mit 33. g einer 41$igen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt, wobei die Temperatur von ca. 20° auf 4Ό° ansteigt und sich zwei Schichten bilden. Man erwärmt auf 85-90° und leitet hierauf Wasserdampft durch das Reaktionsgemisch, bis alles Dimethyjamin entfernt 1st. Beim Erkalten kristallisiert das

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[ 2,l-a]iso.indol-6(2H)-on aus und wird'bei 20° abgenutscht.

Nach einer Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhält man reine Base vom Smp. 172-175°.

Analog werden erhalten :

a) l-(Morpholinoacetyl)-10b-phenyl-l,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido [2,l-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 169-172° (aus Methanol-Wasser);

b) !-(PiperidinoacetyD-lOb-phenyl-lja^jlOb-tetrahydro-pyrimido [2,l-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 182-185°;

c) l-(N,N-Diäthylglycyl)-10b-phenyl-l,3,4,10a-tetrahydro-pyrimido [2,l-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 101-104°;

d) !-(N-Methyl-N-äthylglycyD-lOb-Cp-methoxyphenyD-ljS^jlObtetrahydro-pyrimido[ 2,1-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 120-123°;

e) !-(NjN-DimethyllycyD-lOb-Cp-methoxyphenyD-ljS^^Öb-tetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 155-157°;

f) !-(N^N-DiäthylglycyD-lOb-Cp-methoxyphenyD-ljS^jlOb-tetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 122-124°.

Die 1-Chloracetyl-verbindungen zur Herstellung obiger Endstoffe werden z.B. wie folgt erhalten :

22,6 g o-Benzoylbenzoesäure und 8,9 g 1,3-Propandiamin werden innerhalb einer Stunde auf 140° erhitzt und eine Stunde- bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt aus ca. 300 ml Aethyl'acetat umkristallisiert. Man erhält so das lOb-Phenyl-1,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido[2,1-a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 17 6-177°.

26,4 g dieser Verbindung werden mit 100 ml Dimethylformamid und 34,2 g Chloressigsäureanhydrid 30 Minuten auf 90-95° erhitzt. Hierauf wird die Lösung mit viel Wasser versetzt und das amorph ausfallende Rohprodukt in Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. g^p ORIGINAL·

"""'■■■'^- - 008834/18"87 :"

Der Rückstand wird aus einem Gemisch von je ca. 40 ml Methanol und Cyclohexan. umkristallisiert. Man erhält das 1-Chlo.racetyl-10b-phenyl-1,3,4,lOb-tetrahydro-pyrimido[2,1-a]1soindol-6(2H)-on vom Smp. 157°.

Analog wird unter Verwendung von o-(p-Anisoyl)-benzoesaure das 10b- (p -Methoxyphenyl) -1, 3, 4,lOb-tetrahydro-pyri mido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 162-163°, und daraus das l-Chloracetyl-iOb-Cp-methoxyphenyl)-!,3,4,lOb-tetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on vom Smp, 135-138° erhalten.

Strukturformel des ersten Endstoffes von Beispiel 4:

- GH - N

CH,

Beispiel 5

34,1 g l-Chloracetyl-10b~phenyl-l,3,4,10b~tetrahydropyrimido[2,l-aJisoindol-6(2H)-on (vgl. Beispiel 4, Nachsatz) werden in 70- ml Dioxan angeschlämmt und mit 30,0 g 1-Methylpiperazin versetzt-. Man erwärmt innerhalb von 30 Minuten auf 95-100° und hält diese Temperatur während 15 Minuten bei. Hierauf wird die Lösung mit Natronlauge versetzt und das schmierig abgeschiedene Produkt nach dem Erkalten durch mehrmaliges Schütteln mit Aether gelöst. Die Aethorlösungen worden mit Natriumsulfat getrocknet άίΜι eingedampft; Ö 0 -9 8 3 A / 1 8 8 7 .

Das glasartige Rohprodukt wird aus ca. 1500 ml Metliylcyclohexan umkristallisiert. Man erhält das 1-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOb-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido [2,l-a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 135-137°.

Beispiel 6

35,5 g l-

hydro~7H-l,3-diazepino[ 2,l-a]isoindol-7-on werden in 40 ml Dioxan A angeschlämmt und mit 33 g einer 41%igen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt. Man erwärmt innerhalb von 30 Minuten auf 90°' und leitet hierauf .Wasserdampft durch die Lösung, bis alles Dimethylamin entfernt ist. Das zuerst schmierig ausfallende Produkt kristallisiert beim Erkalten. Es wird abfiltriert und zuerst aus Methanol, dann aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das l-(N,N-Dimethylglycyl)-llb-phenyl-l,2,3,4,5,llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino[2_rl-a]isoindol-7-on vom Smp. 205-207°. . Analog werden erhalten :

a) l-(Morpholinoacetyl)-lib-phenyl-1,2,3,4,5,llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino[2,l-a]isoindol-7-on, Smp. 220-223° (aus Methanol);

b) l-(Piperidinoacetyl)-llb-phenyl-l,2,3,4,5,llb-hexahydro~7H-

1,3-4ίαΖβρίηο[2,1^]ϊ3θίηαο1-7-οη, Smp. 211-213° (aus Methanol);

c) l-(N,N'Diäthylglycyl)-llb-phenyl-l,2,3,4,5,llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino[2,l-a]isoindöl-7-on, Smp. 135-141°;

d) !-(N-Methyl-N-athylglycyD-llb-phenyl-l, 2, 3, 4, 5,llb-hexahydro-7H-1,3-diazepino[2,l-a]isoindol-7-on, Smp. 160-165°.

Zur Herstellung der l-Chloracetyl-verbindung dieses Beispiels werden 22,6 g o-Benzoylbenzoesäure und 10,1 g 1,4-Butandiamin mit 100 g o-Dichlorbenzol innerhalb von 2 Stunden auf 179° erwärmt,- wobei das Reaktionswasser mit wonig o-Dichlorbenzol

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abdestilliert. Nach dexri Eindampfen im Vakuum wird der kristalline Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das reine llb-Phenyl-1,2,3,4,5,llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino{ 2,l-a]isoindol-7-on vom Smp. 180-181°.

27,8 g dieser "Verbindung werden mit 34,2 g Chloressigsäureanhydrid in 100 ml Dimethylformamid 30 Minuten auf 90-95° erhitzt. Die Lösung wird'hierauf in 1000 ml Wasser gegossen und das teilweise kristallisierte Produkt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Chloracetyl-llb-phenyl-l,2,3,4,5, llb-hexahydro-7H-l,3-diazepino[2,l-a]isoindol-7-on vom Smp. 203-207°.

Strukturformel des ersten Endstoffes von Beispiel 6:

ΓΟΟ OO

CO OO OO O O

co -

,CH

Beispiel

39,9 g l-(2-Brombutyryl)~9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (s. unten): werden- in 50 ml Dioxan angeschlämmt und mit 34 g einer Alfoigen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann mittels Wasserdampft vom überschüssigen Dimethylamin befreit. Das amorph ausgefallene Rohprodukt wird durch Zugabe von wenig. M^itiianol zur Kristallisation gebracht und arischliessend aus verdünntem Methanol umkristallisiert» BAD

Man-erhält das l-[2-(Dimethylamino)-butyryl]-9b-phenyl-1,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[ 2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 142-144,5°. Analog wird

a) l-[ 2- (Methyl-äthyl-amino) -butyryl]-9b-phenyl-1,2, 3,-9b-tetrahydro-5H-imiidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 108-112° und

b) l-(2-Morpholino-butyryl)-9b-phenyl-l,2,3,9b~tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 120-122° erhalten.

Zur Herstellung der l-(2-Brombutyryl)-verbindung kocht man 25 g 9b-Phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (siehe Nachsatz zu Beispiel 1) und 18,5 g 2-Brombutyrylchlorid in 100 ml Chlorbenzol eine Stunde unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird mit Wasser mehrmals gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält l-(2-Brombutyryl·)- · 9b-*phenyl-l,2,3,9h-tetrahydro-5R-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 161-164°.

Beispiel 8

39,9 g 1-(J-Brombutyryl)-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro■ 5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (s. Beispiel 7, Nachsatz) werden, in 65 ml Dioxan angeschlämmt und mit 22 g Diäthylamin eine Stunde unter R'ickfluss gekocht. Die Lösung wird in 500 ml Wasser gegossen und das amorph ausfallende Rohprodukt in Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird auf ca. 50 ml eingeengt und stehengelassen, wobei sich als Nebenprodukt wenig l-Crotonyl^b-phenyl-l, 2, 3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a']isoindol-5-ön abscheidet.

Die filtrierte Aetherlösung wird eingedampft, der Rückstand in 2n Bromwasserstoff säure gelöst und auf 0·° abgekühlt.

009834/1887 BAD ORIGINAL

Dabei kristallisiert das Hydrobromid des l-(2~Diäthylamino-*butyryl) 9b-phenyl-l,2,3,9b-teträhydro~-5H-imidazo[2,l~a]isoindol-5-on. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol-Aether erhält man reines Hydrobromid vom Smp. 223-225° (unter Zersetzung).

Beispiel 9

38,5 g l-(2-Brompropionyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindoi-5-on (Smp. 157-159°, Herstellung analog dem im Nachsatz zu Beispiel 7 beschriebenen Verfahren) werden in 50 ml Dioxan angeschlämmt und mit 34 g einer Alfoigen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt. Die Mischung wird 20 Minu- ten unter Rückfluss gekocht, nach dem Erkalten mit 500 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen und nach dem Abtrennen des Waschwassers mit Natriumsulfat getrocknet und.im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt kristallisiert beim Verreiben mit frischem Aether. Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-Hexangemisch erhält man das l-(N,N-Dimethylalanyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydrQ-5H-imidazo[2,l-a]isQindo.l-5~on vom Smp, .139-141°.

Analog werden hergestellt :

a) l-(N-Methyl-N-äthylalanyl)' -9h-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 150-153°;

b) 1-(N,N-Diäthylalanyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 205-215° (unter Zersetzung) . ' -

00 98 34/1887

• BAD

- 2Q- 1695Ö87

Beispiel 10

36,1 g l-Chloracetyl-gb-ip-chlorphenyl)-1,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (Smp, 163-165,5°., s. unten.) werden in 40 ml Dioxan angeschlämmt und nach Zugabe von 34 g einer 41%igön wässrigen Dirne thylaminlösung 15 Minuten unterRückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im-Vakuum eingedampft. Das erhaltene honigartige Rohprodukt wird in wasserfreiem Aether gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid verwandelt. Dieses wird aus- Aethanol-A-ethergemisch umkristallisiert. Man erhält das !-(NjW-Dimethylglycyli-gti-Cp-chlorphenyD-l, 2,3,9b-tetrahydra-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on~hydrochlorid. (Zersetzungspunkt ca. 255°). .

Analog werden hergestellt :

a) l-(N,N-Diäthylglycyl)-9'b-(p-chlorphenyl)-l, 2, 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid, Smp. 225-232° (unter Zersetzung) ; . ■

b) 1-(N-Methyl-N-äthylglycyD-gb-ip-chlorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid, Smp. 213-220° (unter Zersetzung). =

Die für dieses Beispiel benötigte l-Chloracetyl-ver- . bindung wird ausgehend von o-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäure über das 9b-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on Vom Smp. 166-168° analog dem im Nachsatz zu Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

0 0 9 B 3 4 / 1 8 8 7 BAD ORlQtNAL

Beispiel 11 .

35, 6 g l-Chloracetyl-^b-(ρ-methoxyphenyl)-1,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on· (kristallisiert nicht, s. unten) werden mit 40 ml Dioxan und 34 g einer 41$igen. wässrigen Dirnethyiaminlösung 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Aether ve.rdünnt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der honigartige Rückstand wird in 500 ml wasserfreiem Aether gelöst. Dann wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Das Hydrochlorid des !-(NjN-DimethylglycylJ-gb-Cp-methoxyphenyl)-!^,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on kristallisiert sofort aus. Es wird aus Aethanol-Aethergemisch umkristallisiert, Smp. 240-243° (unter Zersetzung).

Analog werden hergestellt :

a) l-(N-Methyl-N-äthylglycyl)-9b-(p-methoxyphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid, Smp. 225-228° (unter Zersetzung );

b) !-(!^,I-DiäthylglycyD-gb-ip-methoxyphenyD-l^, 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrOchlorid, Smp. 210-220° (unter Zersetzung);

c) l-(N_iN-OimethylglyQyl)-9l>-(p-ätboxyphenyl)-l_i2_i3_i 9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid) Smp. 225-230° (unter Zersetzung); '

d) l-(N-Methyl-N-äthylglycyl)-9b-(p-äthoxyphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid, Smp. 230° (unter Zersetzung);

e) 1-(N,W-Diäthylglycyl)-9b-(p-äthoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-On-hydrochlorid, Smp. 220° (unter

BAD OBlGlNAU 009834/1887

~ OO -

Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der-obengenannten Verbindungen werden analog der im Nachsatz zu Beispiel !beschriebenen Reaktionsfolge ausgehend von o-(p-Anisoyl)-benzoe-

säure bzw. ο-(p-Aethoxybenzoyl)-benzoesäure und Aethylendiamin über das 9b-(p-Methoxyphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindol-5-on vom Smp. 160-161° bzw. über das 9b-(p-Aethoxyphenyl)-l,2,3,9h-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]lsoindol-5-on vom Smp. 158-159° erhalten. Das l-Chloracetyl-Sb-Cp- äthoxyphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on als unmittelbarer Ausgangsstoff für die· unter c)γ d) und e) genannten Verbindungen schmilzt bei 132-135°.

Beispiel 12 ' '

35,5 g l-Chloracetyl-gb-(3,4-xylyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-on werden in 40 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 34 g einer 41^igen wässrigen Lösung von Dimethylamin 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Aether verdünnt und die Lösung mit Wasser gewaschen. Dabei kristallisiert das l-(N,N-Dimethylglycyl)-9b-(3,4-xyIyI)-1,2, 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol-5-on, Smp. ■" 157-160° aus Aethanol.

Analog wird

a) T-(N-Methyl-N-äthylglycyl)-9b-(3,4-xylyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-

5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 230-235° (unter Zersetzung) und

b) 1-(N,N-Diäthylglycyl)-9b-(3,4-xylyi)-l,2,3,9b-tetrahydro-5R-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 230-235°

(unter Zersetzung), hergestellt. ,

009834/1887

Die als Ausgangsstoff benötigte :f.-Chloraeetyl-verbin dung wird analog der nach Beispiel -1 beschriebenen Reaktionsfqige ausgehend von q-(3,4-Xyloyl)-benzoesäure und Aethylendiamin über das 9b-(3, 4-XyIyI)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidaZQ[ 2,1-a] isoindol-5-on vom Smp. 149-152° hergestellt.

Beispiel 13 ■ .

34,1 g l-Chloraeetyl-10b*-phehyl-l,3,4,10b-tetrahydro~ pyriraidoC25l-a]isoindol-6(2E)-on (vgl. Beispiel 4, Fachsatz) werden in 25 ml Dioxan gelöst und mit 22,5 g 2-Methylaminoäthanol versetzt. Es wird 15 Minuten auf 9Q-1OO⁰ erhitzt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der amorphe Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in Aethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das langsam auskristallisierende Rohprodukt wird zuerst aus Aethylacetat dann aus Benzol.-Hexangemisch umkristallisiert. Man erhält das l-[N-(2-Hydroxyäthyl)-W-methylglycyl] -lOb-phenyl-1, 3,4,10"b-tetrahydro-pyrimido[2,l-a}isoindol-6(2K)-on vom Smp. 114-117°.

Beispiel 14

32,7 g l-

5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (Herstellung siehe Beispiel 1) werden mit 40,5 g N-Aethyl-benzylamin und 40 ml Dioxan auf 100° erhitzt. Nach 15 Minuten lässt man erkalten und schüttelt mit 20 ml Wasser und 300 ml Aether aus. Aus der Aetherschicht kristallisiert beim Einengen das l-(N-Aethyl-N-benzylglycyl)-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-iiniäazo[ 2,1-a] isoindol-5-on vom Smp. 126-128° (aus Aethylacetat und Hexan). 0 0 9 8 3 A / 18 8 7 Analog werden hergestellt :

_ 24 -^:

a) l-(I-Methyl-K-lDenz.yIglycyl)-9b-pllenyl·-L,2,3,9b-tetΓahyaΓ0-'5H-imidazo[2,l-a]isOtnd;ol-5-on, Smp. 157-159;°; ·

b ) 1-[N-Ae thyl-N- (ρ -chlorbenzyl) -gly cyl] -9b-phenyl-1, 2, 3, 9-b-t et rahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]tsoindol-S-on ;

c) l-[Ni-Methyl-N-ip:-chlo.rbenzyl) -glycyl] -gb-phenyl-l, 2, 3,9b-tetrahyaro-5H-imidaz'a[2,l-a]isoindol-5-Qn vom Smp. 112-115·°";

d) !-[N-Methyl-N-Cp-methoxybenzyD-glycyll-gb-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,,l-a]lsoindol-5-on vom Smp. 117-120°;

e) l·-[N:-A■ethyl·-N-Cp-methoxybenzyl·)-glyeyl].-9b-phenyl·-l,2,.3,9b-tetr^hyd 5H-imidazo[2,l-a]Isoindol-5-on-hydrochlorld v.om Smp.. 254° unter Zersetzung ;,

f) l-(N-Propyl-N-benzylglycyl).-9b-phenyl-l, 2, 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 117-119°;

g) 1-(N-Aethyl-N-benzylglycyl)-9b-(p-chlorphenyl)-1,2,3_r9b-tetra- hydro-5H-imidazo[ 2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 95-100°;

h) l-CN-Methyl-N-benzylglycyl)-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,9b-

tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorld; Smp. 195-195° (unter Zersetzung);
1) !-(N-Aethyl-N-benzylglycyli-gb-iS^-dimethoxyphenyD-l^jSjgb-

te'trahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid ; Smp. 223-225° (unter Zersetzung);
k) l-[N-Methyl-N-(p-methoxybenzyl)-glycyl]-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid ;

Smp. 218-220° (unter Zersetzung);
1) !-[N-Aethyl-N-ip-methoxybenzylJ-glycyl·]-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid

vom Smp. 179-180°;
m) l-[N-Methyl-N-(p-chlorbenzyl)-glycyl]-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid

_; 0 0 9 8 3 4/1687

BAD ORIGINAL

η) 1-[ ii-Äeöiyl-ίί- (3? 4-dime-thoxybenzyl;)-glycyl] -9b-(3., 4^v-dimethoxyphenyl)-1,2, 3, 9b-tetrahyüro-5H-imida-ZQ_;[2jl-a] isoindDl-5-on-

hydrochlorid ; . ·

ο) l-(N-PrO.p,yl-Kr-benzylglyeyl)-9b>(3,4-dijiiethoxyphenyl)-l, 2, 3, 9b- · tetrahydro-5H--imidazo[2_:, 1-aJIsoindol-S-OB-hydrochlorid. vom

Smp. xKW&p 230-232° (unter Zersetzung)! ρ) 1 -[ N-Methyl-IT- (3, 4-dimethoxybenzyl) -glyeyl] -9b-(3, 4-dimethoxyphenyl)-1,2,3₃3b-tetrahydro-5H-imIdazo[2,1-a]Isoindol-5-on-

hydiochlorid \ - '

q) l-[ N-Äethyl-ϊί-ί3j 4-methylendloxybenzyl)-glyeyl] -9b- (3, 4-diinethoxyphenyl)-!, 2, 3,9b-tet.rahydro-5H-imidazo[ 2,1-a] isoindol-5-on-

hydrochlorid ; ·

r) l-(N-Äethyl-N-benzylalanyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-

imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 19$-198°-j s) 1-[W-Aethyl-N-(3, 4-dlmethoxybenzyl)-glycyl]-9b-phenyl-l, 2,-3,9b-

tetrahydro-5H-lmidazo[2,1-a]isoindol-5-on ; t) 1 -[ N-Methyl-N--(p-methoxybenzyl) -glycyl] -9b-(p-methoxyphenyl) l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on vom Smp.

130-131°;
u) l-[N-Methyl-N-(3,4-methylendioxybenzyl)-9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-.l, 2, 3,9b~tetrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]isoindol-5-onhydrochlorid vom Smp, 192-193°.

009834/1887

Beispiel 15

34,0 g l-Chloracetyl-lOb-phenyl-l,S^ pyrimid.ot 2,l-a]isoindol-6 (2H)-on (Herstellung siehe Beispiel 4) werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 36,3 g N-Methyl-benzylamin während 10 Minuten auf -100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit . 20 ml Wasser und 300 ml Aether geschüttelt. Aus" der Aetherphase isoliert man beim Einengen das l-(N-Methyl-N-benzyl-glycyi)-10bphenyl-1,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido[2$l-a]isoindol~6(2H)-on vom Smp. 126-127,5° (aus Aethylacetat und Hexan).

Analog" wird hergestellt :

l-(N-Aethyl-N-benzylglycyl)-10b-phenyl-l,3,4,10b-tetrahydro-pyri mido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 141-144°.

Beispiel 16 · '·.

a) 33,5 g l-(N,Iί-Dimetήyl·glycyl)-9br..phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on (hergestellt nach Beispiel 1) werden, in 500 ml Aethylacäat gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 g Methyljodid versetzt. Das quaternäre Ammoniumsalz fällt sofort ölig aus und kristallisiert beim Waschen mit Hexan, Smp. 233° unter Zersetzung. - '

b) Das Methochlorid erhält man beim Umsetzen von

32,7 g l-Chloracetyl-gb-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a isoindol-5-on mit einer Lösung von 50 ml Trimethylamin in 500 ml Aether. ■

009834/1887 _BADor_)G,nau

Beispiel 17 ·

-34,1 g 1-Chloracetyl-lOb-phenyl-l,3,4,lOb-tetrahydropyrimido[ 2,l-a]isoindol-6(2H)-on werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 36 g N-Methyl-diathanolamin während 1 Stunde auf 90° erhitzt, pfoch dem Erkalten wird das Rohprodukt mit Petroläther ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 1-(N,N-bishydroxyäthyl-glycyl)-10b-phenyl-l,3,4,lOb-tetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on-methochlorid vom Zersetzungspunkt 200°.

Beispiel 18

36,3 g l-(N,N-Diäthylglycyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetra-hydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on (siehe Beispiel 1) werden in 250 ml Aethanol gelöst und mit 12 ml einer 28$igen- wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird^-2 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim vorsichtigen Einengen kristallisiert das N-Oxid aus.

Ö09834/188·/

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen*Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(D

- CH- N

R>

in welcher

R-, und

R₄ und

je Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome,

ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, je niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Benzylgruppen, ■ wovon eine im Phenylkern substituiert sein kann durch insgesamt höchstens zwei der folgenden Gruppen : niedere Alkyl und/oder Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder durch die Methylendioxygruppe, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, den Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino-, 4-Methyl-Ϊ-piperazinyl-, Tetrahydroisochinolin-1-yl- oder Tetrahydroisoindolin-2-ylrest und

1, 2 oder 3 bedeuten, ·

und ihren Säureadditionssalzen, ihren quaternären Salzen und N-oxiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, äaq QBlGlNAL.

009834/1887

R₄ und

(II)

■Ν - CO - CH - OH

in welcher

R-,, B.21 ^R3 ^{und n} die unter Formel.I angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher

R, und Rr unabhängig voneinander, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein SaI. mit einer.-anorganischen oder organischen Säure oder in ein quaternäres Ammoniumsalz oder in das N-Oxid überführt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, zur Herstellung von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa,

B₆ - W

(HIa)

0 ü 9 8 3 A 7 18 8 7

in welcher
R, und Η,-

unabhängig, voneinander, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und

Wasserstoff oder einen wie R. definierten Rest bedeutet.

umsetzt.

5· Neue, kondensierte, heterocyclische Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I,

R,

N - CO - CH - N

Rr

(D

in welcher η, R^, R^, R^j R/, und Er die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalae, quaternären Salze und N-Oxide.

4» Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeine Formel I, -

-CO- CH -

(I)

in welcher n, R,-, R₂^ R^₁ H₂, und E₅- die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, oder ihrer quaternären Sal&e oder N-Oxide.

GQ9834/188 7

ORIGINAL