DE2158959A1 - Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

Neue Imidazolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten., und deren Verwendung.

Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,

R₁

₂ ^GH2 ?^H

F— (/ \— CO-(CH₂) ₃-N N-A₂-N^ N-R (I)

₂) ₃

in welcher

A^ eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, A₂ eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und

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R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie ihre Additions salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Diese Verbindungen;, insbesondere das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propylj-I-piperazinylj -äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon und das l-[2-[4-[3-(p-FIuor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl] -äthyl] -S-butyl^-imidazoiidinon. sowie ihre Säureadditionssalze, z.B. ihre Dihydrochloride, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung antiemetisch, wie im Test des Apomorphin-Erbrechens beim Hund und am Goldhamster festgestellt wurde, ferner sind sie massig zentraldämpfend, z,B„ hemmen sie die Motilität. Sie weisen keine kataleptische Eigenwirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl, W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7_, 561 (1967)1 erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosomatisehen Störungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind A, und A« als Alkylenreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen die Aethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe, und A« als Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen die Tetramethylen-, die Aethyläthylen- oder eine Methyl-tr!methylengruppe. Ferner können

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sowohl R als auch R^ als Alkylgruppe die Methyl-_s Aethyl-₉ Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder die Sek.buty!gruppe sein.

!lach einem ersten erfindungsgesoSssen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I lisr₃ indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,

H-N N-A_n-N N-R (II)

in welcher A,, A„, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-(p-Fluor-benzoyl)-propanol umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Ester des 1-(p-Fluor-benzoyl)-propanol sind beispielsweise Halogenide₃ wie das Chlorid oder Bromid, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfensäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester. Diese Ester werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, insbesondere Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Bas·, wird can Moläquivalent S;!urr .^'gespalten. Diese

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Saure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein sä'urebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triethylamin oder Diisopropyl-äthylamin. Ueberschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel ein- ^ gesetzt werden.

Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch ein Alkalijodid, insbesondere Kaliumiodid, beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 50 bis 150⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.

Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und

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Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithiura oder Butyllithium eingesetzt.

Als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind z.B. das l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, das l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechenden 3-Aethyl-verbindungen bekannt; sie sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten werden.

Von den unter die zweite Reaktionskomponente fallenden reaktionsfähigen Estern ist z.B. das 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon [vgl. C. van de Westeringh et al·., Ind.chim. beige 73_, 1073 (I960)] in der Literatur beschrieben.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

CO-CH₂-CH₂-CH₂-N N-H (III)

in welcher A, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung eier allgemeinen Formel IV,

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CH₀ CH

I ² I

HO-A₀-N N-R (IV)

in welcher R₂, R und R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

) Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der

allgemeinen Formel IV sind z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Mechansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate kann in denselben Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln und bei denselben Reaktionstemperaturen wie beim ersten Verfahren vorgenommen werden. Bei der Kondensation von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester wird ein Moläquivalent freie Säure abgespalten, das an dieselben säurebindenden Mittel wie beim ersten Verfahren gebunden werden kann.

Die Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, werden vorzugsweise in situ in das erfinderische Verfahren eingesetzt. Die.se AlkaLimetaL!derivate können analog wie die Alkalimetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.

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Von den Basen, die unter die allgemeine Formel III fallen, ist das 4'-Fluor-4-(1-piperazinyl)-butyrophenon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Von diesen Verbindungen sind z.B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, deren Rest A₉ eine Aethylengruppe ist, indem man eine Verbindung der weiter vorne angegebenen Formel III, in welcher A-, eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

Y-CH₉- CH₉ - N CH₉

²²II² (V)

0=0 CH-Y

>_N i

R H R₁

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit Ibis k Kohlenstoffatomen und
Y Halogen bedeutet,

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oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Der Rest Y der allgemeinen Formel V ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der L· allgemeinen'Formel III, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten kann in denselben Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln und bei denselben Reaktionstemperaturen wie beim ersten Verfahren vorgenommen werden. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Halogenwasserstoff abgespalten, die auch an die gleichen säurebindenden Mittel gebunden werden können. Beide Reaktionskomponenten werden als Alkalimetall- ψ derivate, z.B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die Alkalimetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III ist anschliessend an das zweite Verfahren erläutert. Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel V fällt, ist der l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, den man

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ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den l-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können analog hergestellt werden.

Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

^CH₂-CH₂ ²I²

X - (CH₉) --N N-A₉-Ii JJ-R (VI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in welchen A,, A₉, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und eine der beiden Gruppen X oder Z eine Nitril- oder Carbonylhalogenidgruppe und die andere ein Magnesiumhalogenid- (-MgHaI), Zinkhalogenid-(-ZnHaI) oder einen metallorganischen Cadmiumrest bedeutet ,

nach Grignard umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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- IO -

Die im Verfahren eingesetzten Halogenide sind vorzugsweise Chloride, Bromide oder* Jodide.

X ist als metallorganischer Cadmiumrest die Gruppe VIII,

pn /-!tr CH₉ CH

/^CH2-^CH2\ I ² I

■Cd-(CH₂) ₃—N N-A-N^ N-R (VIII)

in welcher A,, A₂, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Z die Gruppe IX

(IX)

Die Zinkhalogenidverbindungen und die cadmiumorganischen Verbindungen werden vorzugsweise mit Carbonylhalogeniden und die Magnesiumhalogenidverbindungen vorzugsweise mit Nitrilen umgesetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter den üblichen Bedingungen der Grignard-Reaktion bei ca. 0 bis 140°C durchgeführt. Als Reaktionsmedia kann man die üblichen für die Herstellung der magnesiumorganischen Verbindungen geeigneten ätherartigen Lösungsmittel, wie Aether, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, verwenden. Gegebenenfalls kann man diesen Lösungsmitteln Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, beifügen und die Reaktionstemperatür gegen Ende der Umsetzung

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durch Abdestillieren des Aethers steigern. Die Zersetzung der unmittelbaren Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Hilfe von Wasser und verdünnter Salzsäure.

Von den Ausgangsstoffen, die unter die allgemeine Formel VI fallen, können beispielsweise Verbindungen, deren Symbole X und A, -MgCl bzw. -CH₂CH₂- bedeuten, wie folgt hergestellt werden: Man geht von 1-Piperazinpropanol [vgl. S.M. McElvain und L.W. Bannister, J.Am.Chem.Soc. 76., 1126 (1954)] aus, das man in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einem Chlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert. Das Kondensationsprodukt ist eine Verbindung, die unter die allgemeine Formel VI fallt, deren Symbole X und A₁ -OH bzw. -CH₂CH₂ - sind. Die erhaltene Verbindung wird in das Dihydrochlorid übergeführt und mit Thionylchlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt, deren Rest X Chlor ist. Das Chlorid setzt man anschliessend mit Magnesium nach Grignard um. Weitere Ver- · · bindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Ferner fallen Verbindungen unter die allgemeine Formel VI, deren Symbole X und A^ -CN bzw. -CH₂CH₂- sind. Solche Verbindungen können z.B. aus den entsprechenden Chloriden, deren Herstellung bereits erörtert wurde, mittels Kaliumcyanid hergestellt werden.

Die unter die allgemeine Formel VII fallenden Ausgang sverbin dung en, deren Symbol Z -CN oder -MgBr ist, sind in der Literatur beschrieben. Der Ausgangsstoff, welcher

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unter die allgemeine Formel VII fällt und dessen Symbol Z die Gruppe IX ist, kann wie folgt hergestellt werden: Man geht von ρ-Fluor-phenylmagnesiumbromid aus und setzt dieses in ätherischer Lösung mit Cadmiumchlorid um.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

| Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier

Basen pharmazeutisch annehmbare Sllurcadditionssnlze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I

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können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke,. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIy-

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äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen lieberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. · '

h Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich

Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstarke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylen-

W glykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorxengrundmasse bestehen. Als Supposicoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride·, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen

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sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5%, gegebenenfalls zusammen miC geeigneten Stabilisierungsmittel und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lpiperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewiinschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lrpiperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid,

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175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch

ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das ' Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl] -S-methyl^-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt. ' .

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e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-l3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl}-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinondihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen können nach denselben Vorschriften hergestellt werden, wenn man anstelle von l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl~2-imidazolidinon dieselben Mengen l-!2-[4-[3-(p-Fluor-ben2oyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon bzw.seines Dihydrochlorides einsetzt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und für die Elutions-Chromatographie wird Kieselgel, Merck ^ , KorngrUsse 0,05 0,2 mm verwendet.

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Beispiel 1

21,2g <0,l Mol) l-[2~(l-Piperazinyl)-äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon, 24,0 g (0,12 Mol) 4-Chlor-4·¹·-fluorbutyrophenon [vgl. C. van de Westeringh et al., Ind.chim.beige 25., 1073 (I960)], 27,6 g (0,2 Mol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat und 16,6 g (0,1 Mol) gepulvertes Kaliumjodid werden in 200 ml Diäthylketon eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 30 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Celit^ No. 545 (Markenname der Johns Manville International Corp., New York) filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der •Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den wässrigen Extrakt mit konz. Natronlauge auf pH 13 ein und nimmt die ausgefallene freie Base in Benzol auf. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat * getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Petroläther um. Das erhaltene reine l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 92-93°.

3,7 g (0,01 Mol) der erhaltenen freien Base werden in 5 ml Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Dihydrochloridhemihydrat schmilzt bei 226-230°.

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Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhalt man ausgehend von 15,0 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon' folgende Endprodukte:

a) mit 11,3 g (0,05 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon das l-(2-[4-{3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinylJ-äthyl]-3-äthyl-2«imidazolidinon vom Smp. 65-67°; Smp. des Dihydrochlorid-hemihydrats 236-238°;

b) mit 12,7 g (0,05 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-athyl]-3-butyl-2-imidazolidinon das rohe l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-athyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, das man mit Hilfe von Elutionschromatographie reinigt. Man verwendet eine Säule von 200 g basischem Silicagel, welches man zuvor mit 0,5-n. wässrigem Natriumhydroxid imprägnierte und wiedei trocknete. Als Elutionsmittel setzt man Benzol-Methanol (100:1) ein. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird aus Aethanol-Essigsäureäthylester umkristallisiert; es schmilzt bei 235-237°;

c) mit 12,0 g (0,05 Mol) 1-I2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon vom Smp. 61-64°; Smp. des Dihydrochlorids 247-250°;

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- 2C -

d) mit 11,3 g (0,05 MoI) l-[3-(l-Piperzinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluorbenzoyl) -propyl] -1-piperazinyl] -propyl] -S-methyl^-imidazolidinon; die rohe Base wird in 50 ml Aceton gelöst, die Lösung mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton bis zur sauren Reaktion versetzt und Aether zugefügt; man kristallisiert das ausgefallene l-[3-[4-{3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] -1-piperazinyl] -propyl] -S-methyl^-imidazolidinondimaleat aus Aethanol-Essigsäureäthylester um, wonach es bei 164-166° schmilzt;

e) mit 12,0 g (0,05 Mol) l-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl) propyl]-1-piperazinyl]-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon; Smp. des Dihydrochloride 244-246°, und

f) mit 13,40 g (0,05 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl) propyl]-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon; Smp. des Dihydrochloride 236-240°.

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-" 21 -

Beispiel 3

a) Analog Beispiel 1 a) erhalt man aus 11,3 g (0,05 Mol) l-[2-(Hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)-ä'thyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 15,0 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4^f-fluor · butyrophenon das rohe l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl]-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon, welches an einer Säule von 200 g basischem (mit Natriumhydroxid imprägniertem) Silicagel durch Elutionschromatographie gereinigt wird. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:2). Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, -der Rückstand (8,0 g) in Aceton gelöst und mit 4,63 g (0,04 Mol) Maleinsäure das Dimaleat gefällt. Man kristallisiert das Dimaleat aus Methanol-Essigsäureäthylester um, wonach es bei 104-106° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:

b) 17,2 g (0,1 Mol) Hexahydro-IH-1,4~diazepin-lcarbonsäureäthylester [vgl. R.B. Angier et al., J.Med.Chem. 11, 720 (1968)], 19,4g (0,12 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 27,6 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, extrahiert den Filterrückstand dreimal mit Benzol' und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der

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ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der erhaltene 4-i2-(2-Oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl)-äthyll-hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-carbonsäureathylester siedet bei 17O-18O°/O,O1 Torr; n£⁵: 1,5030.

c) 25,0 g (0,084 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden mit 200 ml abs. äthanolischer Kaliumhydroxidlösung (20 g Kaliumhydroxid auf 100 ml Lösung) 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ψ und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat gesattigt und mit Benzol extrahiert. Man trocknet den Benzolextrakt über Kaliumcarbonat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Das reine 1-[2-(HexahydrolH-l,4-diazepin-l-yl)-athyl]-S-methyl^-imidazolidinon siedet bei 125-128°/O,O1 Torr; nP: 1,5163.

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Beispiel 4

Analog Beispiel 3 a) erhalt man aus 11,3 g (0,05 ΜοΓ l-{ 2- (3-Methyl-l-piperazinyl) -äthyl] -S-methyl^-imidazolidinor-. und 15 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon das l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-3-methyl-l-piperazinyl] äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon-dimaleat. Der Ausgangsstoff, das l-[2-(3-Methyl-l-piperazinyl)-äthyl1-3-methy1-2-imidazolidinon, Kp. 142°/O,O1 Torr, n^⁴: 1,5115, wird analog Beispiel 3 b-c) hergestellt. Man geht von 3-Methyl-l-piperazincarbonsäureäthylester [vgl. J.C. Duff und D.K. Jung, Can.Pharm.J. 95.* 256 (1962)] aus und erhält das Zwischenprodukt 4-[2-(2-Oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl)-äthyl]-3-methyl-l-piperazincarbonsäureäthylester vom Kp. 17O-18O°/O,O1 Torr; n^⁵: 1,4996.

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Beispiel 5

25,0 g (0,1 Mol) 4^l-Fluor-4-(l-piperazinyl)-butyrophenon werden mit 19,4 g (0,12 MoI) l-(2-Chlor-athyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat .in 200 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter . Diatomeenerde, wäscht den Rückstand dreimal mit heissem Benzol

fc aus und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Dann stellt man den sauren, wässrigen Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Benzol-Petroläther um, worauf das reine l-[2-[4-i3-(p-Fluor-benzoyl) -propylj -1-piperazinyl] -

\ athyl]-a-methyl^-imidazolidinon bei 92-93° schmilzt.

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Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man folgendes Endprodukt:

Aus 25,0 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-4-(l-piperazinyl)-butyrophenon und 25,7 g (0,12 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das rohe l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, welches an einer Säule von 400 g basischem Silicagel durch Elutionschromatographie gereinigt wird. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:1). Die gereinigte Base wird analog Beispiel 2 b) in ihr Dihydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus Aethanol-Essigsäureäthylester bei 235-237° schmilzt. ,

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Beispiel 7

a) 12,5 g (0,05 Mol) 4'-FIuOr-A-(1-ρiperazinyl) butyrophenon werden mit 11,9 g (0,06 Mol) l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Diäthylcarbonat 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, wäscht den Filterrückstand mit heissem Benzol * nach und dampft die vereinigten Filtrate unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die benzolische Lösung mit 2-n. Salzsäure ausgezogen, der saure, wässrige Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene freie Base mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht den Benzolextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol unter Vakuum ab. Der Rückstand wird an einer Säule von 200 g basischem Silicagel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:2). Man dampft die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Pe tro lather um. Das erhaltene reine l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinylJ-äthyl]r 3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 92-93°.

Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt:

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b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diethanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. han kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des l-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-athyl)-harnstoffe im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Methyl- · 3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80° unter Hochvakuum.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel 7 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

Aus 12,5 g (0,05 Mol) 4^f-Fluor-4-(l-plperazinyL)« butyrophenon und 14,5 g (0,06 Mol) l-Butyl-3,3-bis-(2-chlorathyl)-harnstoff das l-i2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-S-butyl^-imidazolidinon. Die erhaltene rohe Base löst man in Aceton, stellt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid her und kristallisiert dieses aus abs. Aethanol-Essigsäureäthylester um, Smp. 235-237 .

Der als Ausgangsprodukt verwendete l-Eutyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestelltr

b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diethanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 101,9 g (1,03 Mol) Butylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0° und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Butyl-3,3-bis-(2-hydroxy-ä* thyl)-harnstoffs Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es

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im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Butyl-3,3-bis-(2-chlor-athyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80° unter Hochvakuum.

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- se -

Beispiel 9

a) 22,6 g (0,1 Mol) l-[2-(-Piperazinyl)-äthyl]-3,4-dimethyl-2-iraidazolidinon, 30,0 g (0,15 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon, 27,6 g (0,20 Mol) Kaliumcarbonat und 16,6 g (0,1 Mol) Kaliumjodid werden in 200 ml Diäthylketon eingetragen und unter gutem Rühren 24 Stunden unter Rückfluss

(R/

gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird über Celit^-⁷abfiltriert, der Rückstand mit Aceton 2 mal ausgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in 200 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml 2-n. Natronlauge wird die benzolische Lösung dreimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschliessend mit 200 ml 2-n. Salzsäure ausgezogen, die wässrigen, sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch (pH 13) eingestellt und erneut mit Benzol ausgezogen. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, ^ über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Aether-Pentan umkristallisiert, worauf das reine l-[2-[4-[3-(p-Fluorbenzoyl) -propyl] -1-piperazinyl] -äthyl] -3,4-dimethyl-2-imidazolidinon bei 73-74° schmilzt.

Das Dihydrochlorid wird analog Beispiel 1 erhalten, Smp. 228-235°.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

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b) 17,8 g (0,2 Mol) rac. 2-Methylamino-l-propanol werden in. 30 ml Methylenchlorid "gelöst und bei 0 tropfenweise mit einer Lösung von 23,2 g (0,22 Mol) 2-Chloräthyl-isocyanat in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der I kristallisierte Rückstand aus Aether umkristallisiert. Der erhaltene l~(2-Hydroxy-l-methyläthyl)-lmethyl-3-(2-chloräthyl)-harnstoff schmilzt bei 76-78°.

c) 33,4 g (0,172 Mol) des erhaltenen Harnstoffs werden in 80 ml Chloroform gelöst und bei 0 eine Lösung von 22,5 g (0,19 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform unter gutem Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum möglichst vollständig entfernt und der erhaltene ölige Rückstand (40 g) 12 Stunden

auf 130-140° erhitzt. Das dunkle Reaktionsprodukt wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit wenig gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei das l-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon bei 151-153° siedet; η = 1,4871.

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d) Analog Beispiel 3 b) werden aus 18,8 g (0,107 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon und 18,5 g (0,117 Mol) l-Fiperazincarbonsäureäthylester 26,7 g 4-Γ 2-(2-0x0-3,4-dimethyl-1-imidazoIidinyl)-äthyl]-piperazincarbonsäureäthylester erhalten; Kp. 17O-18O°/O,O1 Torr; η = 1,4968. Hieraus erhält man analog Beispiel 3c) 18,2 g 1-[2-(I-Piperazinyl) -äthyl] -S^-d

Kp. 13O-134°/O,O1 Torr; n = 1,5070.

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Sl

Beispiel 10

a) 17,5 g (0,1 Mol) ρ-Fluorbrombenzol werden langsam bei Rückflusstemperatür zu 2,5 g (0,105 Mol) aktivierten Magnesiumspänen in 100 ml abs. Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird gekocht, bis fast alles Magnesium verbraucht ist, danach auf 20° abgekühlt und eine Lösung von \ 27,9 g (0,1 Mol) 1-[2-44-(3-Cyanopropyl)-l-piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten eingetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf eine Mischung von 200 ml Eiswasser und 100 ml 2-n. Salzsäure gegossen. Das erhaltene saure Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum bei 40 schonend auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Aether ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol dreimal ausgeschüttelt. Die benzolischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakumm zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung über Magnesiumsilikat "Woelm" filtriert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert. Das reine l-[2-[4-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-l-piperazinyl]-äthyll-3-methyl-

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2-imidazolidinon schmilzt bei 93-96 .

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-[4-(3-Cyanopropyl)-l·· piperazinyl ]-3thyl]-S-methyl^-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

b) 21,2 g (0,1 Mol) l-i2-(l-Piperazinyl)-ä-thyl]-3-methyl-2-imidazolidinon werden mit 12,6 g (0,13 Mol) 4-Chlorbutyronitril und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch wird über Celit ^ filtriert, der Filterrückstand mit Aceton ausgewaschen, die vereinigten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Essigs'äureäthylester gelöst und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefallt. Nach ttnkristallisation aus Aethanol-Essigsaureäthylester schmilzt das reine l-[2-[4-(3-Cyanopropyl)-1-piperazinyl] -äthyl] -S-methyl-Z-imidazolidinon-dihydrochloriddihydrat bei 208-212°.

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Claims (9)

1. 2158953

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazoli dinonderivaten der allgemeinen Formel I,

   ¹ · ¹

   F—^ Λ-CO-(CH₂) ₃-N N-A₂-N A-R (I)

   in welcher

   A, eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Α« eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R-j Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II,

   H-N β - A-, - N N-R (II)

   in welcher A, , A„, R und R-. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfHhigesa Ester des 3-(p-Fluor~ benzoyl) -propanol umsetzt und gegebenenfalls das

   20982S/1Tft

   produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1", dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

   .CH₉-CH_9x

   »// Yv / ^{2 2}\

   F_y/ \\_ CO-CH₂-CH₂-CH₂-N N-H (III)

   ^Al

   ₂-CH₂-CH₂

   ^Al

   in welcher A-, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

   ₂ CH

   HO-A₂-N N-R (IV) C

   ι "

   W 0

   in welcher A₉, R und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssälz überführt.
3. 3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 2 definierten allgemeinen Formel IXI, in welcher

   209825/1 16,9

   A₁ eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen

   bedeutet,
   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

   Y' - CH₀ - CH₀ - N CH

   ²²I I

   2 ν r"2

   C CH-Y (V)

   in welcher

   R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
   Y Halogen bedeutet,

   oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
4. 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

   /CH₂-CH f₂

   X - (CH₉) ο -N N-A₉-N N-R (VI)

   ^Ai Ii

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

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   (VII)

   in welchen A, , A„, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und eine der beiden Gruppen X oder Z eine Nitril- oder Carbonylhalogenidgruppe und die

   andere ein Magnesiuinhalogenid- (-MgHaI) , Zinkhalogenid-(-ZnHaI) oder einen metallorganischen Cadmiumrest bedeutet,

   nach Grignard umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
5. 5. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher A*, A«, R und R, die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. 6. Das l-i2-i4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-l-' piperazinyl]-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. 7. Das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lpiperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
8. 8. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosotnatischen Störungen, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch definierten allgemeinen Formel I, in welcher A^, A₂, R urul R₁

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   die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
9. 9. Behandlung von Emesi von psychosomatischen Störu parenterale Verabreich einer Verbindung dpif im Anspruch 1 Formel I, in jacher A-., A₂, R deutung hajren, oder eines ph einer strichen Verbindung.

   und oder

   rksamen Menge allgemeinen
   dort angegebene Beannehmbaren Salzes

   EJA/at