DE2158959A1 - Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE2158959A1 DE2158959A1 DE19712158959 DE2158959A DE2158959A1 DE 2158959 A1 DE2158959 A1 DE 2158959A1 DE 19712158959 DE19712158959 DE 19712158959 DE 2158959 A DE2158959 A DE 2158959A DE 2158959 A1 DE2158959 A1 DE 2158959A1
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Description
CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel
Neue Imidazolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel,
welche die neuen Verbindungen enthalten., und deren Verwendung.
Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,
R1
2 GH2 ?H
2) 3
in welcher
A^ eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
A2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und
und
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R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
sowie ihre Additions salze mit anorganischen oder organischen
Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Diese Verbindungen;, insbesondere das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propylj-I-piperazinylj
-äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon und das l-[2-[4-[3-(p-FIuor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]
-äthyl] -S-butyl^-imidazoiidinon. sowie ihre
Säureadditionssalze, z.B. ihre Dihydrochloride, besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen
Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung antiemetisch, wie im Test des
Apomorphin-Erbrechens beim Hund und am Goldhamster festgestellt wurde, ferner sind sie massig zentraldämpfend, z,B„
hemmen sie die Motilität. Sie weisen keine kataleptische Eigenwirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte
Standardversuche [vgl, W. Theobald et al., Arzneimittelforsch.
Γ7_, 561 (1967)1 erfasst werden können, charakterisieren
die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosomatisehen
Störungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind A, und A« als Alkylenreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen die
Aethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe, und A« als
Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen die Tetramethylen-, die Aethyläthylen- oder eine Methyl-tr!methylengruppe. Ferner können
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sowohl R als auch R^ als Alkylgruppe die Methyl-s Aethyl-9 Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder die Sek.buty!gruppe sein.
!lach einem ersten erfindungsgesoSssen Verfahren stellt
man Verbindungen der allgemeinen Formel I lisr3 indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel II,
H-N N-An-N N-R (II)
in welcher A,, A„, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-(p-Fluor-benzoyl)-propanol umsetzt
und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Geeignete reaktionsfähige Ester des 1-(p-Fluor-benzoyl)-propanol
sind beispielsweise Halogenide3 wie das Chlorid oder Bromid,
ferner Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfensäureester oder der
o- oder p-Toluolsulfonsäureester. Diese Ester werden mit den freien
Basen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die
unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, insbesondere Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent
freier Bas·, wird can Moläquivalent S;!urr .^'gespalten. Diese
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Saure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II
oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein sä'urebindendes
Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder
Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triethylamin oder Diisopropyl-äthylamin. Ueberschüssige
tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel ein- ^ gesetzt werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch ein Alkalijodid, insbesondere Kaliumiodid, beschleunigt werden. Die
Reaktionstemperatur liegt bei ca. 50 bis 1500C, vorzugsweise
beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion
anstelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder
Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem
Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch
Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung,
wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und
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Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als
alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithiura oder Butyllithium
eingesetzt.
Als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind z.B. das l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon,
das l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
sowie die entsprechenden 3-Aethyl-verbindungen
bekannt; sie sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten
werden.
Von den unter die zweite Reaktionskomponente fallenden reaktionsfähigen Estern ist z.B. das 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon
[vgl. C. van de Westeringh et al·., Ind.chim. beige 73_, 1073 (I960)] in der Literatur beschrieben.
Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel III,
CO-CH2-CH2-CH2-N N-H (III)
in welcher A, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung eier allgemeinen
Formel IV,
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CH0 CH
I 2 I
HO-A0-N N-R (IV)
in welcher R2, R und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, umsetzt, und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
) Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der
allgemeinen Formel IV sind z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Mechansulfonsäureester
oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate kann in denselben Lösungsmitteln
oder Verdünnungsmitteln und bei denselben Reaktionstemperaturen wie beim ersten Verfahren vorgenommen werden.
Bei der Kondensation von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester wird ein Moläquivalent
freie Säure abgespalten, das an dieselben säurebindenden Mittel wie beim ersten Verfahren gebunden werden kann.
Die Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, werden vorzugsweise
in situ in das erfinderische Verfahren eingesetzt. Die.se AlkaLimetaL!derivate können analog wie die Alkalimetallderivate
des ersten Verfahrens erhalten werden.
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Von den Basen, die unter die allgemeine Formel III fallen, ist das 4'-Fluor-4-(1-piperazinyl)-butyrophenon bekannt.
Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen
der allgemeinen Formel IV. Von diesen Verbindungen sind z.B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon
sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon
bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können
analog hergestellt werden.
Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, deren
Rest A9 eine Aethylengruppe ist, indem man eine Verbindung
der weiter vorne angegebenen Formel III, in welcher A-, eine
Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Y-CH9- CH9 - N CH9
22II2 (V)
0=0 CH-Y
>N i
R H R1
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit Ibis k Kohlenstoffatomen
und
Y Halogen bedeutet,
Y Halogen bedeutet,
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oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Der Rest Y der allgemeinen Formel V ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der L· allgemeinen'Formel III, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit
den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten kann
in denselben Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln und bei denselben Reaktionstemperaturen wie beim ersten Verfahren
vorgenommen werden. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat
werden zwei Moläquivalente Halogenwasserstoff abgespalten, die auch an die gleichen säurebindenden Mittel gebunden werden
können. Beide Reaktionskomponenten werden als Alkalimetall-
ψ derivate, z.B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate,
vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die
Alkalimetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III ist anschliessend an das zweite Verfahren erläutert.
Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel V fällt, ist der l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, den man
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ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den l-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff,
der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe
der allgemeinen Formel V können analog hergestellt werden.
Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel VI,
^CH2-CH2 2I2
X - (CH9) --N N-A9-Ii JJ-R (VI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
(VII)
in welchen A,, A9, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, und eine der beiden Gruppen X oder Z eine Nitril- oder Carbonylhalogenidgruppe und die
andere ein Magnesiumhalogenid- (-MgHaI), Zinkhalogenid-(-ZnHaI)
oder einen metallorganischen Cadmiumrest bedeutet ,
nach Grignard umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz
überführt.
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- IO -
Die im Verfahren eingesetzten Halogenide sind vorzugsweise Chloride, Bromide oder* Jodide.
X ist als metallorganischer Cadmiumrest die Gruppe VIII,
pn /-!tr CH9 CH
/CH2-CH2\ I 2 I
■Cd-(CH2) 3—N N-A-N^ N-R (VIII)
in welcher A,, A2, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, und Z die Gruppe IX
(IX)
Die Zinkhalogenidverbindungen und die cadmiumorganischen Verbindungen werden vorzugsweise mit Carbonylhalogeniden und
die Magnesiumhalogenidverbindungen vorzugsweise mit Nitrilen umgesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter den üblichen Bedingungen der Grignard-Reaktion bei ca. 0 bis 140°C
durchgeführt. Als Reaktionsmedia kann man die üblichen für
die Herstellung der magnesiumorganischen Verbindungen geeigneten ätherartigen Lösungsmittel, wie Aether, Dibutyläther oder
Tetrahydrofuran, verwenden. Gegebenenfalls kann man diesen Lösungsmitteln Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,
beifügen und die Reaktionstemperatür gegen Ende der Umsetzung
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- 15 -
durch Abdestillieren des Aethers steigern. Die Zersetzung der unmittelbaren Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise, z.B.
mit Hilfe von Wasser und verdünnter Salzsäure.
Von den Ausgangsstoffen, die unter die allgemeine Formel VI fallen, können beispielsweise Verbindungen, deren Symbole X
und A, -MgCl bzw. -CH2CH2- bedeuten, wie folgt hergestellt
werden: Man geht von 1-Piperazinpropanol [vgl. S.M. McElvain und
L.W. Bannister, J.Am.Chem.Soc. 76., 1126 (1954)] aus, das man in
Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einem Chlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert. Das Kondensationsprodukt ist eine Verbindung, die unter die allgemeine Formel VI
fallt, deren Symbole X und A1 -OH bzw. -CH2CH2 - sind. Die
erhaltene Verbindung wird in das Dihydrochlorid übergeführt und mit Thionylchlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt,
deren Rest X Chlor ist. Das Chlorid setzt man anschliessend mit Magnesium nach Grignard um. Weitere Ver- · ·
bindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Ferner fallen Verbindungen unter die allgemeine Formel VI, deren Symbole X und A^ -CN bzw. -CH2CH2- sind.
Solche Verbindungen können z.B. aus den entsprechenden Chloriden, deren Herstellung bereits erörtert wurde, mittels
Kaliumcyanid hergestellt werden.
Die unter die allgemeine Formel VII fallenden Ausgang sverbin dung en, deren Symbol Z -CN oder -MgBr ist,
sind in der Literatur beschrieben. Der Ausgangsstoff, welcher
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unter die allgemeine Formel VII fällt und dessen Symbol Z die Gruppe IX ist, kann wie folgt hergestellt werden: Man geht
von ρ-Fluor-phenylmagnesiumbromid aus und setzt dieses in
ätherischer Lösung mit Cadmiumchlorid um.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend
gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit
anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit
es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether,
Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
| Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier
Basen pharmazeutisch annehmbare Sllurcadditionssnlze eingesetzt
werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist
es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I
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können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung
hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der
freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für
Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise
5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung
der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert
man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;
Stärken, wie Kartoffelstärke,. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIy-
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äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die
Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/
oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelöst ist. Diesen lieberzügen können Farbstoffe zugefügt
werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. · '
h Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich
Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln
enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstarke, und/oder
Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls
Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder
Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylen-
W glykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren
zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination
eines Wirkstoffes mit einer Suppositorxengrundmasse bestehen. Als Supposicoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche
oder synthetische Triglyceride·, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen
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sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse
eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise
0,5 - 5%, gegebenenfalls zusammen miC geeigneten Stabilisierungsmittel
und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher
erläutern:
a) 250 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lpiperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure
befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat
und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg
Wirkstoffgehalt, die gewiinschtenfalls mit Teilkerben zur
feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lrpiperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid,
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175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure
stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g
Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu
101OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit
einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und
1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen,
mischt man 25 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon mit 248 g
Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch
ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das
' Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln
der Grosse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]
-S-methyl^-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus
und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt. ' .
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e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-l3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl}-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinondihydrochlorid
in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige
Lösung von 25 mg Wirkstoff.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen
können nach denselben Vorschriften hergestellt werden, wenn man anstelle von l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl~2-imidazolidinon
dieselben Mengen l-!2-[4-[3-(p-Fluor-ben2oyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon
bzw.seines Dihydrochlorides einsetzt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher
nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben und für die Elutions-Chromatographie wird Kieselgel, Merck ^ , KorngrUsse 0,05 0,2
mm verwendet.
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21,2g <0,l Mol) l-[2~(l-Piperazinyl)-äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon,
24,0 g (0,12 Mol) 4-Chlor-4·1·-fluorbutyrophenon
[vgl. C. van de Westeringh et al., Ind.chim.beige
25., 1073 (I960)], 27,6 g (0,2 Mol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat
und 16,6 g (0,1 Mol) gepulvertes Kaliumjodid werden in 200 ml Diäthylketon eingetragen. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Celit^
No. 545 (Markenname der Johns Manville International Corp., New York) filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit
Aceton nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der •Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit
Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den wässrigen Extrakt mit konz. Natronlauge auf pH 13 ein
und nimmt die ausgefallene freie Base in Benzol auf. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
* getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Petroläther um. Das erhaltene reine
l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
schmilzt bei 92-93°.
3,7 g (0,01 Mol) der erhaltenen freien Base werden
in 5 ml Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Dihydrochloridhemihydrat
schmilzt bei 226-230°.
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Analog Beispiel 1 erhalt man ausgehend von 15,0 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon' folgende Endprodukte:
a) mit 11,3 g (0,05 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon
das l-(2-[4-{3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinylJ-äthyl]-3-äthyl-2«imidazolidinon
vom Smp. 65-67°; Smp. des Dihydrochlorid-hemihydrats 236-238°;
b) mit 12,7 g (0,05 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-athyl]-3-butyl-2-imidazolidinon
das rohe l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-athyl]-3-butyl-2-imidazolidinon,
das man mit Hilfe von Elutionschromatographie reinigt. Man verwendet eine Säule von 200 g basischem Silicagel, welches man
zuvor mit 0,5-n. wässrigem Natriumhydroxid imprägnierte und wiedei
trocknete. Als Elutionsmittel setzt man Benzol-Methanol (100:1) ein. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton
gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird aus
Aethanol-Essigsäureäthylester umkristallisiert; es schmilzt bei 235-237°;
c) mit 12,0 g (0,05 Mol) 1-I2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon
das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon
vom Smp. 61-64°; Smp. des Dihydrochlorids 247-250°;
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- 2C -
d) mit 11,3 g (0,05 MoI) l-[3-(l-Piperzinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluorbenzoyl) -propyl] -1-piperazinyl] -propyl] -S-methyl^-imidazolidinon;
die rohe Base wird in 50 ml Aceton gelöst, die Lösung mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton bis zur
sauren Reaktion versetzt und Aether zugefügt; man kristallisiert das ausgefallene l-[3-[4-{3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]
-1-piperazinyl] -propyl] -S-methyl^-imidazolidinondimaleat
aus Aethanol-Essigsäureäthylester um, wonach es bei 164-166° schmilzt;
e) mit 12,0 g (0,05 Mol) l-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon
das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl) propyl]-1-piperazinyl]-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon;
Smp. des Dihydrochloride 244-246°, und
f) mit 13,40 g (0,05 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon
das rohe l-[3-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl) propyl]-1-piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon;
Smp. des Dihydrochloride 236-240°.
209825/1
-" 21 -
a) Analog Beispiel 1 a) erhalt man aus 11,3 g (0,05 Mol) l-[2-(Hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)-ä'thyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
und 15,0 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4f-fluor ·
butyrophenon das rohe l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl]-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon,
welches an einer Säule von 200 g basischem (mit Natriumhydroxid imprägniertem) Silicagel durch Elutionschromatographie
gereinigt wird. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:2). Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, -der
Rückstand (8,0 g) in Aceton gelöst und mit 4,63 g (0,04 Mol) Maleinsäure das Dimaleat gefällt. Man kristallisiert das
Dimaleat aus Methanol-Essigsäureäthylester um, wonach es bei
104-106° schmilzt.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
b) 17,2 g (0,1 Mol) Hexahydro-IH-1,4~diazepin-lcarbonsäureäthylester
[vgl. R.B. Angier et al., J.Med.Chem. 11, 720 (1968)], 19,4g (0,12 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon
und 27,6 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert
man das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, extrahiert den Filterrückstand dreimal mit Benzol' und
dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der
209825/1189
ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der erhaltene
4-i2-(2-Oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl)-äthyll-hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-carbonsäureathylester
siedet bei 17O-18O°/O,O1
Torr; n£5: 1,5030.
c) 25,0 g (0,084 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden mit 200 ml abs. äthanolischer Kaliumhydroxidlösung
(20 g Kaliumhydroxid auf 100 ml Lösung) 20 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ψ und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol und
Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat gesattigt und mit Benzol
extrahiert. Man trocknet den Benzolextrakt über Kaliumcarbonat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den
öligen Rückstand im Hochvakuum. Das reine 1-[2-(HexahydrolH-l,4-diazepin-l-yl)-athyl]-S-methyl^-imidazolidinon
siedet bei 125-128°/O,O1 Torr; nP: 1,5163.
208825/1183
Analog Beispiel 3 a) erhalt man aus 11,3 g (0,05 ΜοΓ
l-{ 2- (3-Methyl-l-piperazinyl) -äthyl] -S-methyl^-imidazolidinor-.
und 15 g (0,075 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon das l-l2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-3-methyl-l-piperazinyl] äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon-dimaleat.
Der Ausgangsstoff, das l-[2-(3-Methyl-l-piperazinyl)-äthyl1-3-methy1-2-imidazolidinon,
Kp. 142°/O,O1 Torr, n^4: 1,5115, wird analog Beispiel
3 b-c) hergestellt. Man geht von 3-Methyl-l-piperazincarbonsäureäthylester
[vgl. J.C. Duff und D.K. Jung, Can.Pharm.J. 95.*
256 (1962)] aus und erhält das Zwischenprodukt 4-[2-(2-Oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl)-äthyl]-3-methyl-l-piperazincarbonsäureäthylester
vom Kp. 17O-18O°/O,O1 Torr; n^5: 1,4996.
209825/1 169
25,0 g (0,1 Mol) 4l-Fluor-4-(l-piperazinyl)-butyrophenon
werden mit 19,4 g (0,12 MoI) l-(2-Chlor-athyl)-3-methyl-2-imidazolidinon
und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat .in 200 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Man filtriert das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter . Diatomeenerde, wäscht den Rückstand dreimal mit heissem Benzol
fc aus und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der
ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert.
Dann stellt man den sauren, wässrigen Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene freie Base
mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert
den erhaltenen Rückstand aus Benzol-Petroläther um, worauf das reine l-[2-[4-i3-(p-Fluor-benzoyl) -propylj -1-piperazinyl] -
\ athyl]-a-methyl^-imidazolidinon bei 92-93° schmilzt.
209825/1169
Analog Beispiel 5 erhält man folgendes Endprodukt:
Aus 25,0 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-4-(l-piperazinyl)-butyrophenon
und 25,7 g (0,12 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon
das rohe l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, welches an
einer Säule von 400 g basischem Silicagel durch Elutionschromatographie
gereinigt wird. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:1). Die gereinigte Base
wird analog Beispiel 2 b) in ihr Dihydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus Aethanol-Essigsäureäthylester
bei 235-237° schmilzt. ,
209825/1 169
a) 12,5 g (0,05 Mol) 4'-FIuOr-A-(1-ρiperazinyl) butyrophenon
werden mit 11,9 g (0,06 Mol) l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff
und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Diäthylcarbonat 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann filtriert man das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, wäscht den Filterrückstand mit heissem Benzol
* nach und dampft die vereinigten Filtrate unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die benzolische Lösung
mit 2-n. Salzsäure ausgezogen, der saure, wässrige Extrakt mit
konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene freie Base mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht den Benzolextrakt
mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol unter Vakuum ab. Der Rückstand wird an einer Säule von
200 g basischem Silicagel chromatographiert. Als Elutionsmittel
verwendet man Benzol-Methanol (100:2). Man dampft die Fraktionen,
welche das Rohprodukt enthalten, ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Pe tro lather um. Das erhaltene reine
l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinylJ-äthyl]r
3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 92-93°.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff
wird wie folgt hergestellt:
209825/1169
b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diethanolamin
werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer Stunde 59,0 g
(1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. han kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten
unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des l-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-athyl)-harnstoffe im
Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das
Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Methyl- ·
3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80° unter Hochvakuum.
209825/1163
a) Analog Beispiel 7 wird folgendes Endprodukt hergestellt:
Aus 12,5 g (0,05 Mol) 4f-Fluor-4-(l-plperazinyL)«
butyrophenon und 14,5 g (0,06 Mol) l-Butyl-3,3-bis-(2-chlorathyl)-harnstoff
das l-i2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-S-butyl^-imidazolidinon.
Die erhaltene rohe Base löst man in Aceton, stellt mit ätherischer Salzsäure
das Dihydrochlorid her und kristallisiert dieses aus abs. Aethanol-Essigsäureäthylester um, Smp. 235-237 .
Der als Ausgangsprodukt verwendete l-Eutyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff
wird wie folgt hergestelltr
b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diethanolamin
werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 101,9 g
(1,03 Mol) Butylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten
unter Rückfluss, kühlt es auf 0° und tropft in die erhaltene
Lösung des 1-Butyl-3,3-bis-(2-hydroxy-ä* thyl)-harnstoffs
Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid
in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man
das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es
209825/116»
im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Butyl-3,3-bis-(2-chlor-athyl)-harnstoff,
8 Stunden bei 70-80° unter Hochvakuum.
2 0 9 8 2 5/1169
- se -
a) 22,6 g (0,1 Mol) l-[2-(-Piperazinyl)-äthyl]-3,4-dimethyl-2-iraidazolidinon,
30,0 g (0,15 Mol) 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon, 27,6 g (0,20 Mol) Kaliumcarbonat und
16,6 g (0,1 Mol) Kaliumjodid werden in 200 ml Diäthylketon
eingetragen und unter gutem Rühren 24 Stunden unter Rückfluss
(R/
gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird über Celit^-7abfiltriert,
der Rückstand mit Aceton 2 mal ausgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt
und der ölige Rückstand in 200 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml 2-n. Natronlauge wird die benzolische Lösung dreimal
mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschliessend mit 200 ml 2-n. Salzsäure ausgezogen,
die wässrigen, sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch (pH 13) eingestellt und erneut mit Benzol ausgezogen.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, ^ über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Aether-Pentan umkristallisiert, worauf das reine l-[2-[4-[3-(p-Fluorbenzoyl)
-propyl] -1-piperazinyl] -äthyl] -3,4-dimethyl-2-imidazolidinon
bei 73-74° schmilzt.
Das Dihydrochlorid wird analog Beispiel 1 erhalten, Smp. 228-235°.
Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon
wird wie folgt erhalten:
209825/1169
b) 17,8 g (0,2 Mol) rac. 2-Methylamino-l-propanol
werden in. 30 ml Methylenchlorid "gelöst und bei 0 tropfenweise
mit einer Lösung von 23,2 g (0,22 Mol) 2-Chloräthyl-isocyanat
in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der I kristallisierte Rückstand aus Aether umkristallisiert.
Der erhaltene l~(2-Hydroxy-l-methyläthyl)-lmethyl-3-(2-chloräthyl)-harnstoff
schmilzt bei 76-78°.
c) 33,4 g (0,172 Mol) des erhaltenen Harnstoffs werden in 80 ml Chloroform gelöst und bei 0 eine Lösung von
22,5 g (0,19 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform unter gutem Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
gebracht und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum möglichst vollständig
entfernt und der erhaltene ölige Rückstand (40 g) 12 Stunden
auf 130-140° erhitzt. Das dunkle Reaktionsprodukt wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit wenig gesättigter,
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum
destilliert, wobei das l-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon
bei 151-153° siedet; η = 1,4871.
209525/1169
d) Analog Beispiel 3 b) werden aus 18,8 g (0,107 Mol)
1-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethyl-2-imidazolidinon und 18,5 g
(0,117 Mol) l-Fiperazincarbonsäureäthylester 26,7 g 4-Γ 2-(2-0x0-3,4-dimethyl-1-imidazoIidinyl)-äthyl]-piperazincarbonsäureäthylester
erhalten; Kp. 17O-18O°/O,O1 Torr; η = 1,4968.
Hieraus erhält man analog Beispiel 3c) 18,2 g 1-[2-(I-Piperazinyl)
-äthyl] -S^-d
Kp. 13O-134°/O,O1 Torr; n = 1,5070.
209825/1169
Sl
a) 17,5 g (0,1 Mol) ρ-Fluorbrombenzol werden langsam bei Rückflusstemperatür zu 2,5 g (0,105 Mol) aktivierten
Magnesiumspänen in 100 ml abs. Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird gekocht, bis fast alles Magnesium verbraucht
ist, danach auf 20° abgekühlt und eine Lösung von \ 27,9 g (0,1 Mol) 1-[2-44-(3-Cyanopropyl)-l-piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten eingetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend
auf eine Mischung von 200 ml Eiswasser und 100 ml 2-n. Salzsäure gegossen. Das erhaltene saure Gemisch wird eine
Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum bei 40 schonend auf ein Volumen von 200 ml eingeengt.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Aether ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit
konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol dreimal ausgeschüttelt. Die benzolischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakumm zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird
in Benzol gelöst und die Lösung über Magnesiumsilikat "Woelm"
filtriert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert. Das reine
l-[2-[4-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-l-piperazinyl]-äthyll-3-methyl-
20 9825/1 169
2-imidazolidinon schmilzt bei 93-96 .
Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-[4-(3-Cyanopropyl)-l··
piperazinyl ]-3thyl]-S-methyl^-imidazolidinon wird wie folgt
erhalten:
b) 21,2 g (0,1 Mol) l-i2-(l-Piperazinyl)-ä-thyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
werden mit 12,6 g (0,13 Mol) 4-Chlorbutyronitril
und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das erhaltene Gemisch wird über Celit ^ filtriert, der Filterrückstand
mit Aceton ausgewaschen, die vereinigten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Essigs'äureäthylester gelöst und mit äthanolischer Salzsäure
das Hydrochlorid gefallt. Nach ttnkristallisation aus Aethanol-Essigsaureäthylester
schmilzt das reine l-[2-[4-(3-Cyanopropyl)-1-piperazinyl]
-äthyl] -S-methyl-Z-imidazolidinon-dihydrochloriddihydrat
bei 208-212°.
209825/1169
Claims (9)
- 2158953PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von neuen Imidazoli dinonderivaten der allgemeinen Formel I,1 · 1F—^ Λ-CO-(CH2) 3-N N-A2-N A-R (I)in welcherA, eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Α« eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R-j Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II,H-N β - A-, - N N-R (II)in welcher A, , A„, R und R-. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfHhigesa Ester des 3-(p-Fluor~ benzoyl) -propanol umsetzt und gegebenenfalls das20982S/1Tftprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
- 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1", dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,.CH9-CH9x»// Yv / 2 2\F_y/ \\_ CO-CH2-CH2-CH2-N N-H (III)Al2-CH2-CH2Alin welcher A-, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,2 CHHO-A2-N N-R (IV) Cι "W 0in welcher A9, R und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssälz überführt.
- 3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 2 definierten allgemeinen Formel IXI, in welcher209825/1 16,9A1 eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomenbedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,Y' - CH0 - CH0 - N CH22I I2 ν r"2C CH-Y (V)in welcherR eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Y Halogen bedeutet,oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. - 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,/CH2-CH f2X - (CH9) ο -N N-A9-N N-R (VI)Ai Iimit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,209825/1 169(VII)in welchen A, , A„, R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und eine der beiden Gruppen X oder Z eine Nitril- oder Carbonylhalogenidgruppe und dieandere ein Magnesiuinhalogenid- (-MgHaI) , Zinkhalogenid-(-ZnHaI) oder einen metallorganischen Cadmiumrest bedeutet,nach Grignard umsetzt und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
- 5. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher A*, A«, R und R, die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 6. Das l-i2-i4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-l-' piperazinyl]-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 7. Das l-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-lpiperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 8. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosotnatischen Störungen, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch definierten allgemeinen Formel I, in welcher A^, A2, R urul R1209825/1189die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
- 9. Behandlung von Emesi von psychosomatischen Störu parenterale Verabreich einer Verbindung dpif im Anspruch 1 Formel I, in jacher A-., A2, R deutung hajren, oder eines ph einer strichen Verbindung.und oderrksamen Menge allgemeinen
dort angegebene Beannehmbaren SalzesEJA/at
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