AT282622B

AT282622B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT282622B
Application number: AT169969A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1968-02-21
Filing date: 1969-02-20
Publication date: 1970-07-10
Also published as: FI48472C; BR6906478D0; IE33006B1; DK125327B; IL31659A0; IL31659A; YU38469A; NO122428B; FI48472B; SE354074B; IE33006L; BG15226A3; YU32987B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten und ihren Salzen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen.

Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel
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in welcher
X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe,
R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und n 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.
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ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim "test de la traction". Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicolytische, antiemetische und serotonin-antagonisüsche Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W.

Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120 [1959], S. 450, und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch.

17 [1967], S. 561) erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder die tert. Butylgruppe bedeuten.

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäureester oder der 0- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N, N-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise wie folgt erhalten :
Man geht von 10-Chlor-10, ll-dihydro-dibenzo[b, f] thiepinen aus, die in 8-Stellung durch den Rest X substituiert sind. Solche Verbindungen sind reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV (vgl. weiter unten) ; sie werden mit dem 1-Piperazincarbonsäureäthylester in
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liert werden. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist das lO- (1-Piperazinyl) -10, ll-dí- hydro-dibenzo b, f] thiepin in der Literatur beschrieben.

Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z. B. das 1- (2-Chlor- äthyl)-und l- (3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazoIidinon sowie das l- (2-Chlo !-äthyl)-3-butyl-2-imid- azolidinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel

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in welcher X die unter Formell angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der 0- oder p-Toluolsulfonsäureester. Als Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate mit den reaktionsfähigen Estern kann in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren.

Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.

Die einen Ausgangsstoffe, nämlich reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen For-
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ben.

Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel V, den andern Ausgangsstoffen, z. B. das 1-[ 2- (1-Piperazinyl) -äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon, das 1-[ 3- (1-Piperazinyl) -pro- pyll-3-methyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechenden 3-Äthyl-verbindungen bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typ können analog hergestellt werden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.

Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formell in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formell können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäfhansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheits-

formen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglyko-
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können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaS 0) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern : a) 250 g 1- {2-[4- (S - Chlor -10, 11- dihydro-dibenzo[b, fJ thiepin-10-y1) -1-piperazinyl] -äthy1} - - 3-methyl-2-imidazolidinon werden mit 175, 80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
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10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g krist.

Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 1- {2-[4- (S-Meth- oxy-10, 11-dihydro-dibenzo[ b, f] thiepin -10-y1) -1-piperaziny1] -äthyl} -3-methyl-2-imidazolidinon mit 248, 0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V).

Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartge1atinekap- seln der Grösse 1. d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2, 5 g l- {2- [4- (8-MethyltM. o-10, ll-dihydro-di- benzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon und 167, 5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : a) 8, 5 g 8-Chlor-l0- (1-piperazinyl) -10, ll-dihydro-dibenzo[b, f] thiepin werden in 100 ml1rocke- nem Aceton gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 7,0 g Kaliumcarbonat, erwärmt das Gemisch zum Sieden und tropft innerhalb 1 h eine Lösung von 5, 0 g 1- (2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon in 50 ml trockenem Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 12 h unter Rückfluss weitergerührt, anschlie- ssend abgekühlt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Aceton und dampft die vereinigten Acetonlösungen vollständig ein. Der ölige Rückstand wird in 2n-Phosphorsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Ein Öl fällt aus, das man in Benzol aufnimmt.

Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit wenig Äther versetzt. Das 1- {2-[ 4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-dibenzo[ b. f] thiepin -10-yl) -1-piperazi- nyl] -äthyl} -3-methyl-2-imidazolidinon kristallisiert aus, es schmilzt bei 124 bis 126 .

Zur Herstellung des Dihydrochlorids werden 9,1 g (0, 02 Mol) der erhaltenen Base in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 100 ml Aceton gelöst und bis zur kongosauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Äther wird das ausgefallene Dihydrochlorid abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus 80%gem Äthanol
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bis 2400 schmilzt.

Das Ausgangsprodukt, das 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, wird wie folgt erhalten : b) Man fügt 47,5 g l-Piperazincarbonsäureäthylester zu einer Lösung von 28,12 g 8,10-Dichlor- - 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückfluss gekocht, auf 20 abgekühlt und mit 100 ml 2n-Ammoniak versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid-Äther (1 : 2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man setzt den Rückstand, den 4-(8-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester, als Rohprodukt ein. c) Das nach b) erhaltene Rohprodukt wird in einer Lösung von 61,0 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 350 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht die erhaltene, trübe Lösung 12 h unter Rückfluss, versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther-Methylenchlorid (2 : 1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst die rohe Base in 250 ml Äther und 50 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das 8-Chlor-10- (1-piper- azinyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-dihydrochlorid fällt aus.

Es wird abfiltriert und mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195 bis 2000 schmilzt.

Beispiel 2 : a) Zu einer Lösung von 5,8 g 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin und 2,3 g N, N-Diisopropyl-äthylamin in 50 ml abs. Benzol werden unter Rühren bei 10 bis 150 4,5 g 1-[2- (1-Piperazi- nyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 50 ml trockenem Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 12 h unter Rückfluss weitergerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Man trennt die Benzollösung ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und extrahiert sie viermal mit 2n-Phosphorsäurelösung. Der klare, saure Extrakt wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, wo- bei die freie Base ausfällt. Sie wird abgetrennt und aus Benzol-Äther kristallisiert.

Das erhaltene 1- {2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 124 bis 1260.

Dasselbe Endprodukt kann auch auf folgende Weise erhalten werden : b) Zu einer Lösung von 2,63 g (0,01 Mol) 8-Chlor-l0-hydroxy-l0, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin und 0,87 g (0,011 Mol) Pyridin in 20 ml absolutem Benzol wird bei 00 unter gutem Rühren eine Lösung von 1, 26 g (0, on Mol) Methansulfochlorid in 10 ml absolutem Benzol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei 20 bis 300 gerührt, und anschliessend werden 2,33 g (0,011 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon eingetragen. Nach 15stündigem Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 20 ml 2n-Natronlauge versetzt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 50 ml l-mol. wässeriger Methan-

sulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Der saure wässerige Extrakt wird dann mit 10 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1) ausgeschüttelt. Anschliessend werden die organischen Auszüge mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die erhaltene rohe Base wird in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure
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misch wird 24 h unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man es abkühlen, nutscht die entstandene Suspension ab, wäscht sie mit Methyläthylketon nach und dampft sie im Vakuum bei 400 ein. Man löst den Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser und trennt die wässerige Phase ab.

Die organische Phase wird auf 60 erwärmt und mit auf 600 erwärmter 2n-Salzsäure extrahiert. Die hellgelben Kristalle des 2-Methoxy-dibenzo[ b, f] thiepins, die ausfallen, werden abgenutscht.

Anschliessend kühlt man die salzsaure Lösung auf 200. Sie wird mit konz. Ammoniak alkalisch ge- stellt und die freie ausgefallene Base mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man trocknet den organischen Extrakt über Calciumchlorid und dampft ihn im Vakuum ein, wobei ein helloranges Harz erhalten wird, das kristallisiert. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Acetonitril um, worauf das 1- {2-[ 4- (8-Methoxy- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, flthiepin-10-yl)-1-piperazinyll-äthyll-3-methyl-2-imidazolidinon erhalten wird, das bei 125,5 bis 127, 5 schmilzt. Man löst die erhaltene Base in Methyläthylketon und fügt äthanolische Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu, worauf das Dihydrochlorid ausfällt.

Das erhaltene 1-{2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-3-me- thyl-2-imidazolidinon -dihydrochlorid sclunilzt bei 236 bis 2380.

Beispiel 4: Man löst 10,0 g (0, 034 Mol) 8-Methylthio-10-chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 75 ml abs. Benzol und tropft zu dieser Lösung 14, 4 g (0,068 Mol) 1-[2- (1-Piperazinyl) - - äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon bei 00 zu. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gekocht und mit einem Gemisch von 5 ml 2n-Natronlauge und 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 100 ml molarer Citronensäure extrahiert. Aus dem sauren Extrakt fällt man mit Natronlauge die rohe freie Base aus und extrahiert sie mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1). Die Äther-Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Aceton, verdünnt die Lösung mit 350 ml Äther und versetzt sie mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion.

Das ausgefalleneDihydrochlorid wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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22,6 g (0, 1 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 100 ml abs. Toluol und kocht das Gemisch 20 h unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge versetzt, gut geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase fünfmal mit je 200 ml Wasser und zieht sie anschliessend mit einer 1-mol. wässerigen Methansulfonsäurelösung aus. Der saure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1) ausgezogen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand, die erhaltene rohe Base, wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Das erhaltene
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(aus 90obigem Äthanol und Äther) schmilzt, b) aus 13,0 g (0,05 Mol) 8-Methyl-10-chlor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, n thiepin und 21,2 g (0, 1 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das 1- {2-[4-(8-Methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-3-methyl- - 2-imidazolidinon vom Smp. 129 bis 131 , dessen Dihydrochlorid bei 208 bis 210 schmilzt, und

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fJthiepin- 3-methyl-2-imidazolidinon.

Beispiel 6 : Man kocht 16,5 g (0,05 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo- [b, fJ thiepin, 10, 6 g (0,06 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13, 8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Diäthylketon 36 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 1-mol. wässeriger Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren wässerigen Extrakte werden dann mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1) extrahiert.

Nach dem Waschen mit Wasser werden die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die erhaltene ölige Rohbase wird inAceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Nach Zugabe von Äther wird das Produkt abfiltriert, mit Aceton-Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Eine Umkristallisation aus abs. Äthanol und Äther liefert das reine 1- {3-[4- (8-Chlor-10, ll-dihydro- -dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl}-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 208 bis 2100.

Beispiel 7 : Analog Beispiel 6 erhält man folgendes Endprodukt : a) aus 6, 2 g (0,018 Mol) 8-Methylthio-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin und
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(3-Chlorpropyl) -3-methyl-2-imidazolidinonthiepin wird wie folgt hergestellt : b) 26,9 g (0,092 Mol) 8-Methylthio-10-chlor-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin vom Smp. 106 bis 1090 werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und 47,4 g (0,3 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h unter Rückfluss gekocht, auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit 800 ml einer Mischung von Äther-Methylenchlorid (2 : 1) extrahiert. Man wäscht den organischen Extrakt sechsmal mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein.

Der erhaltene 4- (8-Methylthio-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazin-carbonsäureäthylester wird als Rohprodukt eingesetzt. c) 42,0 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in eine Lösung von 64, 0 g Kaliumhydroxyd in 400 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss. Anschlie- ssend destilliert man das Äthanol aus dem Gemisch ab, giesst den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf 8 eingestellt ist. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml abs.

Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96.). gem Äthanol-Äther umkristal-
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bis 1810 schmilzt (aus Äthanol-Essigsäureäthylester).

Beispiel 9 : Analog Beispiel 6 wird aus 17, 1 g (0, 05Mol) 8-Methylthio-10- (1-piperazinyl)- - 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin und 9, 75 g (0,06 Mol) 1- (2-Chloräthyl) -3-methyl-2-imidazoli- dinon das

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nol und Äther) gewonnen.

Beispiel 10 : Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt : a) aus 11, 6 g (0, 035 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und
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ester).

Das als Ausgangsstoff benötigte 1-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt :
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a) aus 13, 2 g (0, 04 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 9,85 g (0, 048 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das
1- {2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-3-butyl- - 2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 205 bis 2080 (aus Äthanol-Äther).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt : b) 292 g (2,5 Mol) N-Butylaminoäthanol werden mit 295 g (2, 5 Mol) Diäthy1carbonat unter Zusatz von 1 g Natrium langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wird kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert.

Im Verlaufe von 3 bis 4 h wird die Kolbentemperatur auf 1500 gesteigert, wobei 215 g Äthanol destilliert aufgefangen werden.
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b) Das alsAusgangsprodukt benötigte 1-(3-Chlorpropyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel 10 b) aus 60 g (0, 52 Mol) N-Äthyl-2-oxazoIidinon und 68 g (0,57 Mol) 3-Chlorpropyl-isocyanat
EMI8.5

Beispiel 13 : Analog Beispiel 6 wird aus 12,1 g (0,037 Mol) 8-Methoxy-10- (1-piperazinyl) - -10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 8,5 g (0, 048 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das
1- {3-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl}-3-me- thyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 195 bis (aus Äthanol-Äther) hergestellt.

Beispiel 14 : Analog Beispiel 6 wird aus 12,1 g (0,037 Mol) 8-Methoxy-10- (1-piperazinyl) - - 10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin und 9, 15g (0,048 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon das
EMI8.6

Claims

{3- [4- (8-Methoxy-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] fhiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl}-3-äthyl-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und n 2 oder 3 bedeuten, EMI9.2 EMI9.3 in welcher X die unter Formel l angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.4 EMI9.5 in welcher R und n die unter Formell angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

2. Abänderung des Verfahrens nachanspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.6 in welcher X die im Anspruch 1 unter Formel t angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgenleinet ormel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen X Wasserstoff, Chlor oder die Methoxygruppe, n die Zahl 2 und R die Methylgruppe bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen X die Methylthiogruppe, n die Zahl 2 und R die Methylgruppe bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen X Wasserstoff, Chlor, die Methoxy-oder Methylthiogruppe bedeutet und n und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.