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Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin-und Oxepin-derivaten sowie ihrer Säureadditionssalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin-und Oxepin-derivaten sowie ihren Säureadditionssalzen.
Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen Formel :
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder Methylthiogruppe, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.
Die hergestellten Verbindungen wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zen-
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antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim "test de la traction", wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sieAntihistamin-Wirkung auf.
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch, Int.l Pharmacodyn.120 [1959]. S. 450, G.Raynaud, Produits Pharm. 16[1961], S. 99, und W. Theo- bald und R. Domenjoz, Arzneimittelforschung 8 [1958], S. 18) erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs-und Erregungszuständen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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schen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässerig-alkanolischenAlkalihydroxyd- lösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxyd mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. An Stelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässerigem oder wässerigem Medium, z.
B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure auf zirka 60 bis 700C hydrolysieren.
DieAusgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organischesAcylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder-benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederenAlkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt,
wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe Ri entsprechenden
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als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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mit einem Amin der allgemeinen Formel :
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in welcher R eine niedere Alkyl-, die Allyl- und die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, äther artige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden.
Der Ausgangsstoff, 2-Methoxy-10, ll-bis-brommethyl-dibenzo[b, f]thiepin, welcher unter die allgemeine Formel IV fällt, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man geht von 8-Methoxy-dibenzo [b, f] thiepin-10 (llH)-on (vgl. Spofa, franz. Patentschrift Nr. 1. 484. 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid das 8-Methoxy-11-me- thyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (HH)-on liefert. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyl-
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11-dimethyl-lo, 11-dihydro-dibenzo [b, f 1-liumhydroxyd unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy-lO, 11-dimethyl-dibenzo [b, f] thiepin übergeht. Die erhaltene Dimethylverbindung wird schliesslich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd bromiert.
Weitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Formel IV können analog hergestellt werden, beispielsweise das 10, 11-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin durch Bromieren von 10, ll-Dimethyl-dibenzo f]thiepin (vgl. M. M. Urberg und E. T. Kaiser, J. Am. Chem.
Soc. 89 [1967], S.5931), ferner das 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, ausgehend von 8-Chlor-dibenzo [b, f] thiepin-10 (llH)-on (vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift 1228 272) über die
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gehend von Dibenz[b,f]oxepin-10)11H)-on (vgl. R. H. F. Manske und A. E. Ledingham, J. Am. Chem.
Soc. 72 [1950], S. 4797) über die Zwischenprodukte 11-Methyl-dibenz[b,f] oxepin-10(11H) - on, 10, 11-Dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol und 10, ll-Dimethyl-dibenz [b, f] oxepin.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu ver-
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wendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.
B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, demAlter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die peroraleAnwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 9Wo einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Barbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulveri Cellulose derivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
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ten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten kön- nen, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi- schen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung ver- schiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, ge- schlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder
Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaOg) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykol enthalten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 50/0, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 72 g 2-Allyl-2, 3-dihydro-1H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino [ 4, 5-elpyrrol werden in 525 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb 1 h wird eine Lösung von 31 g Chlorameisensäureäthylester in 525 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Benzollösung wird mit 2n-Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-2, 3-dihydro -lH -dibenzo[2,. 3 : 6, 7] thiepino [ 4, 5-c]pyrrol vom Smp. 121 bis 1230 auskristallisiert. b) 60 g 2-Carbäthoxy-2, 3-dihydro-1H-dibenzo[ 2, 3 : 6, 7]thiepino[ 4, 5-c]pyrrol werden mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 600 ml abs. Äthanol 6 h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 600 mI Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedämpft.
Als Rückstand bleibt das 2,3-Di- hydro-lH-dibenzoE 2, 3 : 6, 7] thiepino [ 4, 5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück ; 35 g der erhaltenen Base werden in 100 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 10,4 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 220 bis 2230 schmilzt.
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Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her : aus 13 g 2-Allyl-5-chlor-2, 3-dihydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-clpyrrol und 4, 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy - 5 - chlor -2, 3-dihydro-1H-dibenzo-
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[2, 3 : 6, 7 lthiepino[ 4, 5-c]pyrrol, Smp. 161 bis 1640 (aus Äthanol) ;Beispiel 4: Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her : aus 15 g 2-Allyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, und 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo- -[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Smp. 119 bis 1200 (aus Methanol) ; und durch nachfolgende Verseifung da Endprodukt 5-Methoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo[2,3-: 6, 7] thiepino [4, 5-c]pyrrol ; Hydrochlorid, Smp. 271 bis 2740 (aus Äthanol).