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Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Säureadditionssalzen
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betrifftRi Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen sowie die Additionssalze solcher Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim "test de la traction", wirken antiemetisch, serotonin-antagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertempelatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf.
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domen joz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120,450 [1959], W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17,561 r1967] und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8,18 [1958]) erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher RI die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancar-
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diges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässerig-alkanolischenAlkalihydroxyd- lösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxyd mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser.
An Stelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch wässerigem oder wässerigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von piger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in zuiger Bromwasserstoffsäure auf zirka 60 bis 700C hydrolysieren.
DieAusgangsstoffe der allgemeinen Formel n werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und R eine niedere Alkylgruppe, die Allyloder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder-benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der vonBraun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw.
Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmit-
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tel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher R'die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel :
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in welcher R2 eine niedere Alkyl-, die Allyl-oder die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalent Bromwasserstoff abgespalten, die an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden werden.
Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV, das 5-Methyl-10, 1l-bis-brommethyl-5H-dibenz- [b, f] azepin, wird beispielsweise wie folgt erhalten : Man geht von 5-MethyI-5, 1l-dihydro-10H-di- benzfb, fjazepin-lO-on aus, welches man mit Natriumamid in das 11-Natrium-derivat überführt. Das Natriumderivatwird mit Methyljodid zum 5, ll-Dimethyl-5, ll-dihydro-10H-dibenz [b, f] azepin-10-on methyliert. Das Methylierungsprodukt liefert nach Grignard mit Magnesium und Methyljodid das
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Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage
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kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu ver- wendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Ver- bindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essig- säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ma- leinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet wer- den.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verab- reicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuel- len Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 mg/kg und 10, 5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheits- formen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dersel- ben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen
1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen
Trägerstoffen, die Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,. ferner Laminariapulver oder Citruspu1penpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, ge- gebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S20s) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigenPolyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole.
Ferner eignen sich auch Gelatine-RektaIkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 22 g 2-Anyl-8-methyl-1, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzo [b, fjpyrrolo [3, 4-djazepin werden in 250 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb von 30 min wird eine Lösung von 9, 5 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Benzollösung wird mit 2n-Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-8-methyl-l, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3, 4-d] azepin vom Smp. 129 bis 1310 auskristallisiert ; b) 18g 2-Carbäthoxy-8-methyl-1, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzoEb, Qpyrrolo [3, 4-d]azepin werden mit einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 180 ml abs. Athanol 6 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rück-
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stand versetzt man mit 200 ml Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung verrührt man mit 100 ml 2n-Salzsäure, wobei das 8-MethyI-1, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzo[b, f]pyrrolo[3, 4-d]azepinhydrochlorid ausfällt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit 2n-Salzsäure, wird das Rohprodukt im Vakuumschrank getrocknet und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 274 bis 2780 (Zersetzung).
Beispiel 2 : Analog Beispiel l a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt und Endprodukt her : aus 13, 8 g 2-Allyl-1, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzo[b, f]pyrrolo[3, 4-d] azepin und 5, 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-1, 2, 3, 8-tetrahydro-dibenzo[b, f]pyrrolo[3, 4-d]- azepin (Rohprodukt), und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 1, 2, 3, 8-Tetrahydro-dibenzo- [b, f]pyrrolo[3, 4-d]azepin vom Smp. 222 bis 2240 (aus Benzol) : Hydrochlorid, Smp. 261 bis 2650 Zers.
(aus Äthanol).