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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivatemitwertvollenpharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel
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bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 sec ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (etwa2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten etwa 24 h nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED50 in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 und 90 min nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wieder durch Inspektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SQ nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = ED50 durch graphische Interpolation ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formell und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure- additionssalze eignen sich als Wirkstiffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt man auf eine Alkalimetallverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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einen reaktionsfähigen Ester des Allylalkohols oder des 2-Propin-1-ols einwirken und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Ester des Allylalkohols bzw. des 2-Propin-l-ols kommen insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfonsäure- und Arensulfonsäureester, wie der Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht.
Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Di- äthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1, 2-Dimethoxyäthan (Äthylenglykoldimethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel 11 werden in situ aus andern geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1, 2-Dimethoxyäthan zufügt.
Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch das anschliessend zugefügte Isonipeconitril leicht verfolgen. An Stelle von Tripheny lmethyllithium kann beispielsweise auch Triphe- nylmethylnatrium oder-kalium verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen ; je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemischnötigenfalls auch gekühlt werden können.
Gewünschtenfalls werden die nach demerfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch an-
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nehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milch- säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 2 und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées,. Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1 bis 100 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z. B. auch Lutschtabletten sowienicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirupe und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 50/0, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : In einem 200 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 4, 5 g Brombenzol in 60 ml abs. Äther unter Rühren 0, 40 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 6, 35 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur werden 5,5 g l- (2-Phenyläthyl) -isonipecotonitril in 5 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3, 4 g Allylbromid in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die
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sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das 1- (2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotonitril siedet bei 126 bis 1390/0, 2 Torr. Das mit Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 293 bis 2940.
Analog erhält man unter Verwendung des entsprechenden l-substituierten Isonipecotonitrils das 1- - (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotomtril, Hydroehlorid Fp. 219 bis 2200.
Die Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt : a) 35, 0 g Isonipecotinsäureamid werden mit 2 - Phenyläthylbromid, 46, 0 g Natriumcarbonat und 0, 3 g Natriumjodid in 200 ml Diäthylketon 4 hunter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und das Nutschgut mehrmals mit heissem Aceton ausgewaschen. Das gesamte Filtrat wird in Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol-Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1- (2-Phenyläthyl)-isonipecotinsäureamid schmilzt bei 178 bis 1790.
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sung vorsichtig mit insgesamt 50 ml Thionylchlorid versetzt, wobei sich die Lösung erhitzt. Anschlie- ssend wird sie noch 5 h unter Rückfluss gekocht.
Dann dampft man im Vakuum Chloroform und Thionylchlorid ab, zersetzt den Rückstand unter Kühlung mit Wasser, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1- (2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril geht unter0, 01 Torr beil24
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In analoger Weise wird das 1- (3-Phenylpropyl)-isonipeconitril, Kp. 128bis 1390/0, 07 Torr Hydrochlorid Smp. 177 bis 1780, hergestellt.
Beispiel 2 : In einem 200 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff 5, 5 g Brombenzol in 50 ml abs. Äther unter Rühren 0, 49 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 7, 6 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur werden 6,4g 1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril(s.
Beispiell) in 5 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4, 0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs.
Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das l- (2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril geht bei 141 bis 1700/0, 05 Torr über.
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Torr (Luftbad), Hydrochlorid 208 bis 2100.