DE1901177A1

DE1901177A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: DE1901177A1
Application number: DE19691901177
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Kuehnis; Dr Ulrich Renner
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-01-11
Filing date: 1969-01-10
Publication date: 1969-07-31
Also published as: BR6905483D0; NL6900119A; US3579513A; AT289116B; AT289114B; CH491919A; BE726779A; GB1257213A; FR2000161A1; IL31397A0; IL31397A; CH491918A

Description

J. R. GEIGY A.G. BASEL 21 -1901177

Dr. F. Zumsteirt - Dr. E. Assmann

Dr. R. Kccnigsberoer
Dipl. Fhyz. ?.. Ho ::Lj-jer

KeTCr-IaV-VaHe 4 -2758"'

München 2, Bräuhausstralje 4/ili

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, sowie pharma zeutische Zubereitungen und deren Anwendung.

Es wurde Uberrraschenderweise gefunden, dass Piperidin derivate der allgemeinen Formel I,

CH₀ - CO
³ I

CO - R₂

H₀C ' CH₀

H₂C CH₂
N

in welcher

R-, die Cinnamylgruppe oder eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(r.iederalkyl)-gruppe

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mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe mit der niedern Alkylgruppe statt direkt auch Über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alkenyliminogruppe oder Alkanoylimino gruppe verbunden sein kann,

R^ eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische sowie antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z.B. der Fumarate des 1-[1-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons, 1-[1-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons, 1-[1-(3-Propionoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidy1 ] 1-butanons,

l-[l-(2-Anilinoäthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons, 1-[1-[2 -(N-Alkyl-anilino)-äthyl]-4-acetonyl-4-piperidyl ] 1-butanons,

1 - [l-Cinnamyl-4 -acetonyl -4 -piperidyl ] -1 -butanons , l-[l-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons, l-[l-(2-Benzoyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidy1]-1-butanons , lässt sich z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der

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Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path, und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.

Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z.B. der Fumarat des 1-(1-12-(N-Propionamido) -äthyl] -^-acetonyl-A-piperidyl] 1-butanons, zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp. Path, und P_harmakol. 215., 19-24 (1952).

Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prlifsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden SO„-CO«-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml : 1,5 Liter : 10,5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens, bzw. maximal 120 see, ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die PrUfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED₁-Q in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher

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Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prlifsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch Inspektion. Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO« nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = ED₅₀ durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schlill 298 1/2 ermittelt.

Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eigenen sich als Wirkstoffe flir pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, reaktal oder parenteral erfolgen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, beispielsweise die Cinnamylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy- oder 3,4,5-Trimethoxygruppe, die im Benzolkern ünsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Pheny!butyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenylethyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4-pheny!butyl-, 2-Acetoxy-2-phenyläthyl-, 2 -Propionoxy-2-phenylethyl-, 2-Acetoxy-3-phenyl -

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propyl-, S-Propionoxy-S-phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder durch die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen; durch Aethyl- und n-Propylgruppen, die in ihrer 00 -Stellung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidinq-, ρ-Toluidino-, 3,4-Xylidino-, 2,6-Xylidino-, Mesidino-, ρ-Aethyl-anilino-, p-Isopropyl-anilino-, m-Fluoranilino-, ρ-Fluoranilino-, ο-Chloranilino-, m-Chloranilino-, ρ-ChI or anilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, ρ-Propoxy-anilino-, N-Methylanilino-, N-Aethyl-anilino-, N-n-Propyl-anilino-, N-Allylanilino-, N-Phenyl-acetamido-, (N-ο-Tolyl-acetamido)-_s (N-m-Tolyl-acetamido)-, (N-ρ-Tolyl-acetamido)-, (N-m-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-ρ-Fluor phenyl-ac et amido) -, (N-o-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-m-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-3,4-Dichlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Bromphenyl-acetamido)-, (N-m-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Methoxyphenyl-acetamido)-gruppe substituiert sind.

Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

- CO I

CH₉ CO - R₉ ¹ / ^L

H₀C CH

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-D-

in welcher R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

R₁-OH (III)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um und führt gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, Aceton, Diäthylketon oder Dimethylformamid. GewUnschtenfalls wird sie durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, und/oder von Katalysatoren, wie z.B. Kaliumiodid, beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonsäureester. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, deren Herstellung weiter unten erläutert ist.

Gemäss einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

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HC ξ C

(IV)

H₉C CH₀

²I I ²
H₀C CH₀

N
I

^Rl

in welcher R-, und R,- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsäure bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur behandelt, und gewlinschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt. Als wasserhaltige Mineralsäure eignet sich beispielsweise 2-84%ige Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt, bei Vervendung von 84%iger. Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtempertur, mit 2-10%iger Schwefelsäure bei ^r>f'-80° durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV Pr das erste, bzw. das zweite Verfahren lassen sich beispiels-Vv!se wie folgt herstellen: Durch Umsetzung von Isonipecotamid rr.i einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen For-mel III, mit Ausnahme von Verbindungen, die eine Carbonyl- > er Alkanoyloxygruppe enthalten, analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ^ ■ schliess nde Wasεerabspaltung, z.B. durch Kochen mit

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Thionylchlorid in Benzol oder in .Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxid, erhält man in 1-Stellung durch eine Gruppe R, von entsprechend eingeschränkter Bedeutung substituierter Isonipecotonitrile. Analog können entsprechend substituierte niedere Isonipecotinsäurealkylester durch Umsetzung von niedern Isonipecotinsäurealkyiestern mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit entsprechend eingeschränkter Bedeutung von R-, erhalten werden; ein weiteres Herstellungsverfahren ist die Quaternisierung von niedern Isonicotinsäurealkylestern mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III und anschliessende katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren. Die 1-substituierten Nitrile bzw. Ester der Isonipecotinsäure werden in·ihre Alkalimetallderivate übergeführt und letztere mit 2-Propinyl-halogeniden, z.B. dem Bromid oder Jodid zu den entsprechenden 1-substit-uierten 4~(2-Propinyl)-isonipecotonitrilen bzw. 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäureestern umgesetzt. Als Reaktionsmedium für diese Kondensation eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Aethylenglykoldimethyläther). Die benötigten Alkalimetallverbindungen von 1-substituierten Isonipecotonitrilen bzw. Isonipecotinsäurealkyiestern werden in situ aus andern geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet,

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indem man z.B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch das anschliessend zugefügte 1-substituierte Isonipecotonitril bzw. den 1-substituierten Isonipecotinsäureester leicht verfolgen. Anstelle von Triphenylmethyllithiam kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium oder -kalium verwendet werden. Die vorgenannten Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen; je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.

Die bei der vorstehend beschriebenen Kondensation erhaltenen 1-substituierten 4-(2-Propinyl)~isonipecotonitrile bzw. 4-(2-Propinyl)-isonipecoiinsäure-alkylester werden anschliessend mit Alkylmagnesiumhalogeniden, deren Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, nach Grignard zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt, wobei man die Menge des Alkylmagnesiumhalogenids entsprechend erhöht, falls in R, eine Hydroxy- oder Imunogruppe vorliegt.

Um zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zu gelangen, setzt man beispielsweise zunächst niedere Isonipecotirisäurcalkylest er oder Isonipecotaini d mit Chlorameisensäurebonzylest er anstatt mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen dor allgemeinen Formel III um, führt die so erhaltenen

0 9 8 3 1/15 4 2 ^{BAD 0RIG}'NAL

l-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäureester bzw. das nach anschliessender ¥asserabspaltung aus dem Amid erhaltene 1-Carbobenzyloxy-isonipecotonitril analog der oben angegebenen Reaktions folge in ihre Alkalimetallderivate über und kondensiert letztere mit 2-Propinylhalogeniden. Die erhaltenen 4-(2-Propinyl )-l-benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäurester bzw. -isonipecotonitrile werden entweder direkt mit Alkylmagnesiumhalogeniden nach Grignard zu l-[_l-Benzyloxycarbonyl-4-(2-propinyl )-4-piperidyl|—1-Alkanonen umgesetzt, letztere analog dem zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hydratisiert und im gleichen Arbeitsgang oder anschliessend, dann z.B. durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig und/oder Kochen mit verdünnter Salzsäure die 1-Benzyloxycarbonylgruppe abgespalten. Nach einer anderen Variante spaltet man schon vor der Grignard-Reaktion die Benzyloxycarbonylgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig bei Raumtemperatur ab, verwendet dann bei der anschliessenden Grignard-Reaktion die doppeltmolare Menge an Alkylmagnesiumhalogenid und führt zuletzt die Hydratisierung der 4-ständigen 2-Propinylgruppe durch.

Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivat es der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthy lather, Methanol oder Aethanol, mit. der als Salzkomponcn t c

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gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salze ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel J kann z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäre, Mandelsäure, Embonsaurt', 1, 5-Naphthalindisulf onsäure oder Cyclohexylaminsulfonst = :rt verwendet werden.

Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verab- r> icht. Die tuglichen Dosen von freien Basenoder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 - 10 mg/kg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositoren oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1 - 100 mg eines Piperidinderivates der all— ·■:;·« men Forinl I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes (].- s.-;i' 1 hell .

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Doseneinheitsforraen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen Vfo und 90$ eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu Ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, · pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls, unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglyko1en, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit kon-

i
zentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen.Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. · Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z.B. auch Lutschtabletten sowie, nicht-einzeldosierte orale Applikations-

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formen, wie z.B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Supposi"torien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseh, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyätbylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteral en, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern:

a) 5 g Wirkstoff, z.B. 1-Ql- (3-Phenylpropyl )-4-acetonyl-4-piperidylj-1-butanon-fumarat, 30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnosiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 60 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt gepresst.

b) 5 g Wirkstoff, z.B. 1-[_1-(2-Anilinoaethy 1-4-acetonyl-

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4-piperidylJ—1—butanon-fumarat, 15 g Lactose und 20 g Stärke werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Talk und 0,5 Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden anschiiessend mit einem konzentrierten Sirup aus 26,66 g krist. Saccharose, 17,5 g Talk , 1 g Schellack, 3,75 g arabischem Gummi, 1 g hochdisperser Kieselsäure und 0,090 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 110 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 5 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 5 g 1-[_1- (2-Phenyläthyl )-4-acetonyl-4-piperidyl -1—butanon-fumarat mit 268 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Supposi torienmasse aus 1,0 g 1-(1- Cinnamyl-4-acetonyl-4-piperidyl) -1-butanon-fumarai und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mil je 10 mg Wirkstoffgehalt.

e) 500 mg 1-[l-(3-Phcny1-3-hydroxypropy1)-4-aceionyl-4-piper idy Ij-1-bu tanon-f umarat und 2,2 g Glycerin worden in destilliertem Wasser zu 100 ml gelöst und die Losung in 100

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BAD ORlGfNAL

Ampullen von je 1 ml mit je 5 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel

4 g l-[(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-l-butanon werden mit 0,4 g Quecksilbersulfat 3 Stunden in 40 ml 2-n. Schwefelsäure auf 60-70° erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösurig wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das l-[(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-butanon siedet bei 180-190° / 0,02 Torr. Durch Lösen der Base in Aether und Zugabe von ca. 95% der theoretischen Menge Fumarsäure wird das Fumarat hergestellt, Smp. 154-156°.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-l-butanon wird wie folgt hergestellt:

a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Aethanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Aethanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Aether extrahiert. Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Aethylester des 4-Carboxy1-1-(3-phenylpropyl)-pyridinium-bromide zurück.

b) 24,1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5% Rh) in 200 ml Aethanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

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Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der l-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130-132°/0,08 Torr.

c) In einem 350 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml abs. Aether unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petroläther gewaschener zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 30° 17,1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1,2-Dirnethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g l-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäureäthylester in 20 ml abs. Aether bei 28° zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2]/₂ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfallt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit

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10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Aether gegeben und die erhaltene Aetherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 17O-172°/O,O5 Torr. Fumarat: Smp. 153° (aus Isopropanol).

d) ¹In einem 250 ml Vierhalskolben wird aus 3,48 g Magnesium und 17,6 g Propylbromid in 50 ml Aether in üblicher Weise die Grignard-Verbindung hergestellt. Hierauf werden 13,6 g l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester in 50 ml Aether zugegeben. Die Reaktion ist nur schwach exotherm. Dann werden 125 ml Toluol zugegeben und der Aether abdestilliert. Anschliessend wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann mit Wasser und 2-n. Salzsäure unter Eiskühlung zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit konz. wässriger Ammoniaklösung und gesättigter TIatriumchloridlösung durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das l-[l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-l-butanon siedet bei 180-187°/0,02 (Torr) Mit ätherischer Bromwasserstofflösung wird daraus das Fumarat hergestellt, Smp. 170-171°.

BAD ORIGiNAL 9 0 9 8 3 1/15 4 2

Beispiel 2

Analog Beispiel l werden hergestellt:

Aus l-[l-(3-I^>henylpropyl)-4-(2~propinyl)-4-piperidyl]-1-propanon das

l-[l-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-propanon und dessen Fumarat,

und aus l-[l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-lpentanon das

l-[l-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-pentanon und dessen Fumarat.

Die benötigten Ausgangsstoffe werden analog Beispiel Id) unter Verwendung der entsprechenden Mengen Aethylbromid bzw. n-Butylbromid anstelle des Propylbromids hergestellt.

9 0 9 8 3 1 1 1 5 % 2

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wird aus dem l-[l-(2-Phenyläthyl)~4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-l-butanon das

l-[l-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-butanon und dessen Fumarat hergestellt $ Smp. 130-133°.

Der Ausgangsstoff wird ganz analog zur Reaktionsfolge von Beispiel la) bis d) unter Verwendung von 2-Phenyläth3'Tbromid anstelle von 3-Phenylpropylbromid bei a) hergestellt. Der analog c) erhaltene l-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäureäthylester siedet bei 139-145°/0,08 Torr, Hydrochlorid Smp. 213-213°«

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T901177

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden hergestellt: 1-jjL- (2-Anilin ο äthyl )-4-acetonyl-4-piperidylj -1-butanon, Pumarat ,

Smp. 142 - 143°; 1- j_l— (2-Benzoyläthyl )-4-acetonyl-4-piperidylJ -1-butanon, Fumarat ,

Smp. 154 - 156°; l-[_l-£ 2-(N-Propionamido )-äthylf--4-acetonyl-4-piperidy3j -1-butanon,

Fumarat ,Smp. 128-129°; l-|_l-(3-Hydroxy-3-phenyl -propyl )-4-acetonyl-4-piperidyl I -1-butanon,

Fumarat ,Smp. 142-145°; 1-(1-Cinnamyl—4-acetony1-4-piperidyl)-1-butanon, Fumarat,

Smp. 163-165°; 1-|_1-( S-Propionoxy-S-phenylpropyl)-4-ac etonyl-4-piperidy Ij-1-butanon,

Fumarat, Smp. 156-157 J 1- LJ-- (2-Phenoxy äthyl )-4-acetonyl-4-piperidy IJ -1-butanon,

Fumarat, Smp. 146 ; 1- |_1-{3-(p-Methoxyphenyl)-propyIj-4-acetony 1-4-piperidyIj -1-butanon,

Fumarat, Smp. 139-140°; 1- [1-73-(P-FIuOr-benzoyl)-propyl/-4-acetony 1-4-piperidyIJ -1-butanon,

Fumarat, Smp. 139-140°;

1- [1--J 2-(N-Al Ij 1-anil ino)-äthylj'-4-acetony 1-4-pi .peridyl] -1-butanon,

Fumarat.

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Beispiel 5

5 g l-(4-j2-Propinyl )-4-piperidyIJ-1-butanon werden mit 50 ml 2 η Salzsäure und 2,5 g Quecksilbersulfat 6 Stunden auf 60 - 65 erhitzt. Dann wird vom Quecksilbersulfat abdekantiert, die Lösung unter Kühlung mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid dreimal ausgezogen, getrocknet und verdampft. Dabei bleibt das 1-(4-Acetonyl-4-piperidyl)-l-butanon zurück, das sofort weiter umgesetzt wird. 4,2 g des oben erwähnten Produktes werden mit 4,5 g 3-Phenylpropylbromid und 6 g Pottasche in 60 ml Diäthylketon 20 Stunden am Bückfluss erhitzt. Hierauf wird das Kaliumcarbonat abgenutscht, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat

am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel in Chloroform-Methanol 95 : 5 chromatographiert, und aus dem reinen Produkt in gewohnter Weise das Fumarat hergestellt. Das 1—;1—(3—Phenyl— propyl)-4-acetonyl-4-piperidylj-1-butanon Fumarat zeigt einen Schmelzpunkt von 154 - 156 , identisch mit einem auf anderem Weg hergestellten Produkt.

Auf ähnliche Weise werden dargestellt: 1-|_1- (2-Phenyläthyl )-4-acetonyl—4-piperidy l] -1—butanonon, Fumarat,

Smp. 130 - 133°; 1- [l-(2-Anilinoäthyl)-4-acetonyl-4-piperidylJ -1-buianon, Fumarat,

Smp. 142 - 143°; 1-[_1- (2-ßenzoyläthy 1 )-4-acetonyl-4-piperidyll -1-butanon , Fumarat ,

Smp. 154- 15 6°; l-|_l-i 2- (N-Propionamido )-äthylj-4-ace tony I —Λ -pi peri dy lj-1- but anon ,

Fumarat , Snip. J 28-1 29° ;

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1-il-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-acetonyl-4-piperidylj-1-butan

on, Fumarat, Smp. 142-145 ;

l-(l-Cinnamyl-4-acetonyl-4-piperidyl)-1-butanon, Fumarat,

Smp. 163 - 165°;

l-|_l-(3-Propionoxy-3-phenylpropyl )-4-acetonyl-4-piperidyl ■ -1-butan

on, Fumarat, Smp. 156-157 ;

1- |_1- (2-Phenoxyäthyl )-4-acetonyl-4-piperidylJ -1-butanon , Fumarat,

Smp. 14.6 ;
1-Ll-) 3- (p-Methoxyphenyl )-propylj ^-acetonyl^-piperidylj-l-butanon,

Fumarat, Smp. 139 - 140°;

1- [j·-/ 3-(p-Fluorbenzoyl )-propyl? -4-acetonyl-4-piperidy IJ- 1-but anon,

Fumarat, Smp. 139 - 140°; 1- [_l-( 2- (N-Al IyI -anil in ο )-ät hy I^ -4-acetonyl-4-piperidylJ -1-butanon,

Fumarat.

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Claims

-■ 24 -

Patentansprüche.

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

der allgemeinen Formel I,

CH₃ - CO

CH₀ CO - R₉

²X/ ²

H₀C CH₀ (I)

²I I

₀ ·

_{0 0}

²I I

H₀C CH

N"

R₁
in welcher

R, die Cinnamylgruppe oder eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe, mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen in der die Phenylgruppe mit der· niedern Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alkenyliminogruppe oder Alkanoyliminogruppe verbunden sein kann, und R₀ eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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CH₃ - CO

CH₀ CO - R₀

²X / ²

H₀C CH₀ /ttv

H₀C CH₀

²X/ ²

in welcher

R₀ ■ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat;

mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

R₁ - OH (III)

in welcher

R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mil einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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HC= C

CH₀ CO - R₀

²XX ²

^H2^C ?^H2 (IV)

H₂C CH₂

^Rl -

in welcher

Rj und R₂ die im A^nsP^rucn 1 angegebene Bedeutung haben,

mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsäure bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Piperidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, und R₂ die dort angegebene Bedeutung haben und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

4. Therapeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Piperidinderivat der im Anspruch 1 definierten allg. Formel I, in welcher Rj und R₂ die dort angegebene Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz

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einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

J.B. GEIGI A.G.

31.13/Sa/mbl (D)
19.12.1968

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