Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher Ri die Cinnamylgruppe oder eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenyl (niederalkyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men, in der die Phenylgruppe mit der niedern Al- kylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Car bonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe,
Alkanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Al kenyliminogruppe oder Alkanoyliminogruppe ver bunden sein kann, R2 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische sowie antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z. B. der Fumarate des 1- [l- (3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons,
1-11- (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-$piperidyl] -1-butanons,
1-. [l- (3-Propionoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperi- dyl]-l-butanons, 1- [l- (2-Anilinoatliyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-butanons,
1- [l- {2- (N-AUyl-anuino)-äthyl}-4-acetonyl-4-piperidyl]-l- -butanons, lUl-Cirmamyl-4-acetonyl-$piperidyl]-l-butanons,
1- [1- (2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons,
1 itl-(2-Benzoyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanons, lässt sich z.
B. durch Messung der durch ihre intraperi toneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten
Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des
Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchs anordnung von H. Friedel und Cl. Reichle, Arch. exp.
Path. und Pharmakol. 226,551 (1955) nachweisen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z. B. des Fumarats des l- [l- {2- (N-Propionamido)-äthyl}-4-acetonyl-4-piperi- dyl]-l-butanons, zeigt sich beispielsweise bei intravenöser
Applikation an Katzen nach der Methode von R. Do menjoz, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 215, 19-24 (1952).
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven
Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reiz hustens von Meerschweinchen : In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden SO2-CO2-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml : 1,5 Liter : 10,5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens, bzw. maximal 120 sec, ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. % aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst.
Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED., in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgas- exposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorver such nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch Inspektion. Aus den bei ver schiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO2 nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der
Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = EDso durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll 298y2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel
I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- salze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische
Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Ver abreichung kann oral, reaktal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri beispielsweise die Cinnamylgruppe, die Ben zylgruppe, die p-Fluor-, o-, m-oder p-Chlor-, p-Brom-,
3,4-Dichlor-, p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4 -Dimethoxy-oder 3,4,5-Trimethoxygruppe, die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3-PhenylpropyI-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4 -Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 3-Hydroxy-3-phenyl- propyl-, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyl- äthyl, 2-Propionoxy-2-phenyläthyl-,
2-Acetoxy-3-phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3-phenylpropyl-oder 4-Acetoxy -4-phenylbutylgruppe oder durch die entsprechenden, im
Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen sub stituierten Gruppen ; durch Äthyl-und n-Propylgruppen, die in ihrer o-Stellung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidino-, p-Toluidino-, 3,4-Xylidino-, 2,6-XyIidino-, Mesidino-, p-Äthyl-anilino-, p-Isopropyl-anilino-, m-Fluor anilino-, p-Fluoranilino-, o-Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, p-Propoxy-anilino-, N-Methylanilino-,
N -Äthyl-anilino-, N-n-Propyl-anilino-, N-Allyl-anilino-, N- -Phenyl-acetamido-, (N-o-Tolyl-acetamido)-, (N-m-Tolyl -acetamido)-, (N-p-Tolyl-acetamido)-, (N-m-Fluorphenyl- -acetamido-, (N-p-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-o-Chlor phenyl-acetamido)-, (N-m-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-p -Chlorphenyl-acetamido)-, (N-3,4-Dichlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Bromphenyl-acetamido)-, (N-m-Methoxyphe- nyl-acetamido)-, (N-p-Methoxyphenyl-acetamido)-gruppe substituiert sind.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der all gemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze behan delt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und Re die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsäure bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, und führt gewünschten- falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Als wasserhaltige Mineralsäure eignet sich beispielsweise 2-84% ige Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzen- tration niedriger gewählt, bei Verwendung von 84% iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 2-10% iger Schwefelsäure bei 50-80 durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen : Durch Umsetzung von Isonipecotamid mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Ri-OH (III) in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Verbindungen, die eine Carbonyl-oder Alkanoyloxygruppe enthalten, und anschliessende Wasserabspaltung, z. B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol oder in Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxid, erhält man in 1-Stel- lung durch eine Gruppe Ri von entsprechend eingeschränkter Bedeutung substituierter Isonipecotonitrile.
Analog können entsprechend substituierte niedere Iso nipecotinsäurealkylester durch Umsetzung von niedern Isonipecotinsäurealkylestem mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit entsprechend eingeschränkter Bedeutung von Ri erhalten werden ; ein weiteres Herstellungsverfahren ist die Quaternisierung von niedern Isonicotinsäurealkylestern mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III und anschliessende katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Rhodium Aluminiumoxid-Katalysatoren. Die 1-substituierten Nitrile bzw.
Ester der Isonipecotinsäure werden in ihre Al- kalimetallderivate übergeführt und letztere mit 2-Propinyl-halogeniden, z. B. dem Bromid oder Jodid zu den entsprechenden 1-substituierten 4- (2-Propinyl)-isonipeco- tonitrilen bzw. 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäureestern umgesetzt. Als Reaktionsmedium für diese Kondensation eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyl- äther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Äthylenglykoldimethyläther). Die benötigten Alkalime tallverbindungen von 1-substituierten Isonipecotonitrilen bzw. Isonipecotinsäurealkylestern werden in situ aus andern geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt.
Das als solche besonders geeignete Triphenylmethylli- thium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch das anschliessend zugefügte I-sub- stituierte Isonipecotonitril bzw. den 1-substituierten Isonipecotinsäureester leicht verfolgen. Anstelle von Triphe nylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium oder-kalium verwendet werden.
Die vorgenannten Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen ; je nach Ausgangsstof fen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Die bei der vorstehend beschriebenen Kondensation erhaltenen l-substituierten 4- (2-Propinyl)-isonipecotoni- trile bzw. 4- (2-Propinyl)-isonipecotinsäure-alkylester werden anschliessend mit Alkylmagnesiumhalogeniden, deren Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, nach Grignard zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt, wobei man die Menge des Alkylmagnesium- halogenids entsprechend erhöht, falls in Ri eine Hydroxyoder Imunogruppe vorliegt.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsge mässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö- sung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Athanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salze ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansul- fonsäure, iithansulfonsäure, 0-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensaure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ben zoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1-10 mg/kg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositoren oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1-100 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
4 g 1-[(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]-1- -butanon werden mit 0,4 g Quecksilbersulfat 3 Stunden in 40 ml 2-n. Schwefelsäure auf 60-70 erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rück- stand im Hochvakuum destilliert. Das l- [ (3-Phenylpro- pyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanon siedet bei 180 190 /0, 02 Torr. Durch Lösen der Base in Ather und Zugabe von ca. 95% der theoretischen Menge Fumarsäure wird das Fumarat hergestellt, Smp. 154-156 .
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-. [l- (3-Phenylpro- pyl)-4- (2-propinyl)-4-piperidyl]-1-butanon wird wie folgt hergestellt : a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Athanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Äthanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert.
Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Äthylester des 4-Carb oxyl-l- (3-phenylpropyl-pyridinium-bromide zuruck. b) 24,1 g des obigen quatemären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5% Rh) in 200ml Athanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rück- stand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chlo- roform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der 1- (3-Phenylpropyl)-isonipe- cotinsäure-äthylester siedet bei 130-132 /0, 08 Torr. c) In einem 350-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100ml abs. Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petroläther gewaschener zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 30 17,1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g 1- (3-Phenyl- propyl)-isonipecotinsäureäthylester in 20ml abs. Äther bei 28 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20ml abs. Ather auf einmal versetzt.
Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Ather gegeben und die erhaltene Atherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der 1-(3-Phenylpropyl > 4-(2- -propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 170 172 /0, 05 Torr.
Fumarat : Smp. 153 (aus Isopropa nol). d) In einem 250-ml-Vierhalskolben wird aus 3, 48 g Magnesium und 17,6 g Propylbromid in 50 ml Ather in üblicher Weise die Grignard-Verbindung hergestellt.
Hierauf werden 13,6 g 1- (3-Phenypropyl)-4- (2-propinyl) -isonipecotinsäure-äthylester in 50 ml Ather zugegeben.
Die Reaktion ist nur schwach exotherm. Dann werden 125ml Toluol zugegeben und der Äther abdestilliert.
Anschliessend wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann mit Wasser und 2-n. Salzsäure unter Eisküh- lung zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit konz. wässriger Ammoniaklösung und gesättigter Na triumchloridlösung durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das l- [1- (3-PhenyIpropyl)-4- (2-propinyl)-4-piperi- dyl]-l-butanon siedet bei 180-187 /0, 02 (Torr). Mit ätherischer Bromwasserstofflösung wird daraus das Fumarat hergestellt, Smp. 170-171 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden hergestellt :
Aus 1- [l- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-4-piperidyl] -1-propanon das l- [l- (3-PhenyIpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-propanon und dessen Fumarat, und aus 1-l1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-4-piperidyl]- -1-pentanon das 1-tl- (3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-pentanon und dessen Fumarat.
Die benötigten Ausgangsstoffe werden analog Beispiel ld) unter Verwendung der entsprechenden Mengen Athylbromid bzw. n-Butylbromid anstelle des Propylbromids hergestellt.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wird aus dem 1-f1-(2-Phenyläthyl)- -4- (2-propinyl)-4-piperidyl]-1-butanon das 1- [1- (2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanon und dessen Fumarat hergestellt ; Smp. 130-133 .
Der Ausgangstoff wird ganz analog zur Reaktionsfolge von Beispiel la) bis d) unter Verwendung von 2 -Phenyläthylbromid anstelle von 3-Phenylpropylbromid bei a) hergestellt. Der analog c) erhaltene 1- (2-PhenyI äthyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotinsäureäthylester siedet bei 139-143 /0, 08 Torr, Hydrochlorid Smp. 212-213 .
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden hergestellt : 1- [1- (2-Anilinoäthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanon, Fumarat, Smp. 142-143 ; 1-tl- (2-Benzoyläthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-1-butanon, Fumarat, Smp. 154-156 ; 1- [1- {2- (N-Propionamido)-äthyl}-4-acetonyl-4-piperidyl]- -I-butanon, Fumarat, Smp. 128-129 ; 1- [l- (3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]- -1-butanon, Fumarat, Smp. 142-145 ; l- (l-Cinnamyl-4-acetonyl-4-piperidyl)-1-butanon, Fumarat, Smp. 163-165 ;
1- [1- (3-Propionoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyI-4-piperi- dyl]-l-butanon, Fumarat, Smp. 156-157 ; l-tl- (2-Phenoxyäthyl)-4-acetonyl-4-piperidyl]-l-butanon, Fumarat, Smp. 146 ; 1- [1- {3- (p-Methoxyphenyl)-propyl}-4-acetonyl-4-piperi- dyl]-l-butanon, Fumarat, Smp. 139-140 ; 1- [1-{3-(p-Fluor-benzoyl) propyl}-4-acetonyl-4-piperidyl]- -1-butanon, Fumarat, Smp. 139-140 ; 1- [l- {2- (N-Allyl-anilino)-athyl}-4-acetonyl-4-piperidyl]- -1-butanon, Fumarat, Smp. 157-158 .